JP4516965B2 - ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬又は診断薬としてのそれらの使用及び該化合物を含有する医薬品 - Google Patents
ペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬又は診断薬としてのそれらの使用及び該化合物を含有する医薬品 Download PDFInfo
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Description
R1及びR1’は、互いに独立に、水素、炭素原子を1、2、3、又は4個有するアルキル、炭素原子を1、2、3、又は4個有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR5R6、−Oa−(CH2)b−(CF2)c−CF3又は−(SOd)e−(CH2)f−(CF2)g−CF3であり;ここで、
R5及びR6は、互いに独立に、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
dは、0、1又は2であり;
a、b、c、e、f及びgは、互いに独立に、0又は1であり;
1、2、3又は4個の水素原子は、フッ素原子;無置換の、又はF、Cl、Br、I、−Oo−(CH2)p−CF3、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルコキシ、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル及び−SO2CH3からなるグループから選択される1、2又は3個の基で置換された−(CH2)n−フェニル;又は無置換の、若しくは、F、Cl、Br、I、−Ol−(CH2)s−CF3、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルコキシ、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル及び−SO2CH3からなるグループから選択される1、2又は3個の基で置換された−(CH2)q−ヘテロアリールで置換されてもよく;
R5及びR6は、互いに独立に、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
a、b及びcは、互いに独立に0又は1であり;
hは、0、1又は2であり;
kは、0又は1であり;
lは、0、1、2、3又は4であり;
m及びoは、お互いに独立に0又は1であり;
pは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、3又は4であり;
rは、0又は1であり;
sは、0、1、2又は3であり;
qは、0、1、2、3又は4であり;
tは、0又は1であり;
uは、0、1、2又は3であり;
R4は、水素、F、Cl、Br、I、−CN、−SO2CH3、NR5R6、−(SOv)w−(CH2)x−(CF2)y−CF3、−Oz−(CH2)aa−(CF2)bb−CF3、炭素原子を1、2、3、4、5又は6個有するアルキル、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルコキシ又は炭素原子を3、4、5、6、7又は8個有するシクロアルキルであり、ここで
1、2、3又は4個の水素原子がフッ素原子で置換されてもよく;
R5及びR6はお互いに独立に、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
vは、0、1又は2であり;
xは、0、1、2、3又は4であり;
w、y、z、aa及びbbは、お互いに独立に、0又は1であり;
R4は、無置換の、若しくは、F、Cl、Br、I、−Odd−(CH2)ee−CF3、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルコキシ、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル及び−SO2CH3からなるグループから選択される1、2又は3個の基で置換された−(CH2)cc−フェニルであり;ここで、
ddは、0又は1であり;
eeは、0、1、2又は3であり;
ccは、0、1、2、3又は4であり;
又は、
R4は、無置換の、若しくは、F、Cl、Br、I、−Ogg−(CH2)hh−CF3、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルコキシ、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル及び−SO2CH3からなるグループから選択される1、2又は3個の基で置換された−(CH2)ff−ヘテロアリールであり;ここで、
ggは、0又は1であり;
hhは、0、1、2又は3であり;
ffは、0、1、2、3又は4であり;
Xは、直接の結合、O、NR7、S(O)kkであり;ここで、
R7は、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル、−(CH2)mm−CF3又は−SO2CH3であり;
kkは、0、1又は2であり;
mmは、0、1、2又は3であり;
ここで、R1、R1’、R2及びR2’の定義における−Oa−(CH2)b−(CF2)c−CF3は互いに独立に選択され、そして、R1、R1’、R2、R2’及びR4の定義におけるNR5R6は、互いに独立に選択される;
のペンタフルオロスルファニルフェニル−置換ベンゾイルグアニジン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
R1及びR1’は、互いに独立に、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR5R6、−O−CH2−CF3又は−(SOd)e−(CH2)f−CF3であり;ここで、
R5及びR6は、互いに独立に、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
dは、0、1又は2であり;
e及びfは、互いに独立に0又は1であり;
R2及びR2’は、互いに独立に、水素、F、Cl、−SO2CH3、−(SOh)k−(CH2)l−CF3、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル又は炭素原子を3、4、5、6又は7個有するシクロアルキルであり、ここで、
1、2、3又は4個の水素原子は、フッ素原子;無置換、又はF、Cl、−Oo−(CH2)p−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル及び−SO2CH3 からなるグループから選択される1から2個の基で置換されたフェニル;又は無置換;若しくは、F、Cl、−Or−(CH2)s−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル及び−SO2CH3からなるグループから選択される1から2個の基で置換されたヘテロアリールで置換されていてもよく;
hは、0、1又は2であり;
kは、0又は1であり;
lは、0、1、2、3又は4であり;
oは、0又は1であり;
pは、0、1、2又は3であり;
rは、0又は1であり;
sは、0、1、2又は3であり;
tは、0又は1であり;
uは、0、1、2又は3であり;
R4は、水素、F、Cl、−SO2CH3、−(SOv)w−(CH2)x−CF3、−Oz−(CH2)aa−CF3、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル、メトキシ、エトキシ又は炭素原子を3、4、5、6又は7個有するシクロアルキルであり、ここで
1、2、3又は4個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく;
vは、0、1又は2であり;
w、x、z及びaaは、互いに独立に、0又は1であり;
又は、
R4は、無置換、又はF、Cl、−Odd-(CH2)ee−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を1、2、3若しくは4個有するアルキル及び−SO2CH3からなるグループから選択される1から2個の基で置換されたフェニルであり;ここで、
dd及びeeは、互いに独立に、0又は1であり;
又は、
R4は,無置換、又はF、Cl、−Ogg−(CH2)hh−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を1、2、3若しくは4個有するアルキル及び−SO2CH3からなるグループから選択される1から2個の基で置換されたヘテロアリールであり;ここで、
gg及びhhは、互いに独立に、0又は1であり;
Xは、直接の結合、O、NR7、S(O)kkであり;ここで、
R7は、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル、−CH2−CF3
又は−SO2CH3であり;
kkは、0、1又は2である;
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
R1及びR1’は、互いに独立に、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、NR5R6、−O−CH2−CF3又は−(SOd)e−(CH2)f−CF3であり;ここで、
R5及びR6は、互いに独立に、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
dは、0、1又は2であり;
e及びfは、互いに独立に0又は1であり;
R2及びR2’は、互いに独立に、水素、F、Cl、−SO2CH3、−(SOh)k−(CH2)l−CF3、メチル、炭素原子を3、4、5、6又は7個有するシクロアルキルであり;ここで、
1、2、3又は4個の水素原子は、フッ素原子;無置換、又はF、Cl、−Oo−(CH2)p−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を1、2、3若しくは4個有するアルキル及び−SO2CH3からなるグループから選択される1個の基で置換されたフェニル;又は無置換、若しくは、F、Cl、−Or−(CH2)s−CF3、メトキシ、エトキシ、炭素原子を1、2、3若しくは4個有するアルキル及び−SO2CH3からなるグループから選択される1個の基で置換されたヘテロアリールで置換されていてもよく;
hは、0、1又は2であり;
k、l、o、p、r及びsは、互いに独立に、0又は1であり;
t及びuは、互いに独立に、0又は1であり;
R4は、水素、F、Cl、−SO2CH3、−(SOv)w−(CH2)x−CF3、−Oz−(CH2)aa−CF3、メチル、メトキシ、エトキシ又は炭素原子を3、4、5、6又は7個有するシクロアルキルであり;ここで、
1、2、3又は4個の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく;
vは、0、1又は2であり;
w、x、z及びaaは、互いに独立に、0又は1であり;
Xは、直接の結合、O、NR7又はS(O)kkであり;ここで、
R7は、水素、メチル、エチル、−CH2CF3又は−SO2CH3であり;
kkは、0、1又は2である;
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
R1及びR1’は、互いに独立に、水素、メチル、F、Cl、−CF3又は−O−CH2−CF3であり;
R2及びR2’は、互いに独立に、水素、F、Cl、−SO2CH3、−SO2−CF3、CF3又はメチルであり;
R3及びR3’は、互いに独立に、水素、F、Cl、−SO2CH3、メチル、−CF3又は−O−CH2−CF3であり;
R4は、水素、F、Cl、−SO2CH3、−O−CH2−CF3又はメチルであり;
Xは、直接の結合、O、NR7又はS(O)kkであり;ここで、
R7は、水素、メチル、エチル、−CH2−CF3又は−SO2CH3であり;
kkは、0、1又は2である;
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明は、R2及びR2’が互いに独立に、水素、F、Cl、−SO2CH3、−SO2CF3、−CF3又はメチルであると記載される式I及びIIの化合物に関し、そして、特に好ましくは、R2及びR2’が、互いに独立に、水素又は−SO2CH3であると記載される化合物に関する。
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明はR4が水素、F、Cl、−SO2CH3、−O−CH2−CF3又はメチルであると記載される式I及びIIの化合物に関し、そして、特に好ましくは、R4が水素であると記載される化合物に関する。
更なる別の実施態様において、好ましくは、本発明は、Xが直接の結合、又はO、NR7若しくはS(O)kkであり、ここで、R7は、水素、メチル、エチル、−CH2−CF3又は−SO2CH3、好ましくは水素又はメチルであり、そしてkkは、0、1又は2、好ましくは0又は2であると記載される式I及びIIの化合物に関する。
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(3−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ)ベンゾイル]グアニジン;
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ)ベンゾイル]グアニジン;
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル)ベンゾイル]グアニジン;
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル)ベンゾイル]グアニジン;
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ)ベンゾイル]グアニジン;
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ)ベンゾイル]グアニジン;
N−{5−メタンスルホニル−2−メチル−4−[メチル−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)アミノ]ベンゾイル}グアニジン;
N−{5−メタンスルホニル−2−メチル−4−[メチル−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニル)アミノ]ベンゾイル}グアニジン;
N−(2−メタンスルホニル−5−メチル−4’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−4−カルボニル)グアニジン;
N−(2−メタンスルホニル−5−メチル−3’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−4−カルボニル)グアニジン;及び
N−(2−メタンスルホニル−5,2’−ジメチル−4’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−4−カルボニル)グアニジン;
から選択される化合物に関する。
Halは、F、Cl、Br又はIであり;
R8は水素、又は炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキル基である;
に示されるように、
a)式III又は式IVのフェノールを式Vの芳香族化合物と反応させて、式VIa又は式VIIaの化合物を得ること;及び
b)式VIa又はVIIaの化合物をグアニジンと反応させて、式Ia又はIIaのアシルグアニジンを得ること;
を含む方法に関する。
式III、IV及びVの出発化合物は市販品を入手することができ、又は文献に記載され当業者に公知の方法と同様にして製造することができる。
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR7は、上記の意味を有し;そして、
Halは、F、Cl、Br又はIであり;
R8は、水素又は炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキルである;
に示されるように、
a)式VIII又は式IXのアニリンを、例えば、メタン塩化スルホニルの様な塩化スルホニルでスルホン化させて、式X又は式XIの化合物を得ること;
b)式X又はXIの化合物を式Vの芳香族化合物と反応させて、式VIb又はVIIbの化合物を得ること;
c)R7が水素と異なる式Ib又はIIbの化合物を製造するために、式VIb又はVIIbの化合物を誘導して、式VIc又はVIIcの化合物を得ること;
d)式VIb/c又はVIIb/cの化合物とグアニジンを反応させて、式Ib又はIIbのアシルグアニジンを得ること;
を含む方法に関する。
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びkkは、上記の意味を有し;そして、
Halは、F、Cl、Br又はIであり;
R8は、水素又は炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキルである;
に示されるように、
a)式XII又はXIIIのチオフェノールを式Vの芳香族化合物と反応させて、式VIe又はVIIeの化合物を得ること;
b)kkが0とは異なる式Ic又はIIcの化合物を製造するために、式VIe又はVIIeの化合物を酸化して、式VIf又はVIIfの化合物を得ること;及び
c)式VIe/f又はVIIe/fの化合物をグアニジンと反応させて、式Ic又はIIcのアシルグアニジンを得ること;
を含む方法に関する。
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’及びR4は上記の意味を有し;そして、
Y及びY’は、互いに独立に、Cl、Br又Iであり;
R8は、水素又は炭素原子を1、2、3又は4個含むアルキルである;
に示されるように、
a)式XIV又はXVのハロゲン化物を、Suzukiカップリング反応で式Vaの安息香酸エステルとカップリングさせ、式VIg又はVIIgのビフェニル誘導体を得ること;及び
b)式VIg及びVIIgの化合物をグアニジンと反応させて、式Id又はIIdのアシルグアニジンを得ること;
を含む方法に関する。
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及びXは、上記の意味を有し;そして、
R8は、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキルである;
の前駆体及びそれらの塩、及び、例えば、式I又はIIの化合物、及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の様な、活性医薬成分を製造するための合成中間体としてのそれらの使用も包含する。
ADMET:吸収・分布・代謝・排泄・毒性
ビス(ピナコラト)ジボロン:4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン
CDI:ジイミダゾール−1−イルメタノン
DIP : ジイソプロピル エーテル
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EA:酢酸エチル(EtOAc)
eq.:当量
HEP:n−ヘプタン
HOAc:酢酸
KOtBu:カリウム2−メチルプロパン−2−オラート
MeOH:メタノール
mp:融点
mCPBA:3−クロロ過安息香酸
MTB:tert−ブチルメチルエーテル
NMP:1−メチルピロリジン−2−オン
Pd(dppf)2: [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド−塩化メチレン錯体(1:1)
RT:室温
TBTMG:N”−tert−ブチル−N,N,N’,N’−テトラメチルグアニジン
THF:テトラヒドロフラン
TMEDA:N,N,N’N’−テトラメチルエタン−1,2−ジアミン
Rf(EA/HEP=1:10)=0.15、MS(EI):220。
Rf(DIP)=0.27、MS(ES+):446。
塩化グアニジン(385mg)を無水DMF(10ml)中のKOtBu(377mg)と一緒に室温で30分間撹拌した。この懸濁液に、無水DMF(5ml)中の5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(3−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ)安息香酸メチル(300mg)を加え、室温で5時間放置した。混合物をEA(30ml)で希釈し、各回5mlの水で3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し、残留物をEA/MeOH=10:1の溶媒とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離した。無色の非晶質固体(200mg)を得た。DIP/MTB=3:1の溶媒から再結晶し、mp=166〜168℃の無色の結晶を得た。
Rf(EA/MeOH=10:1)=0.26、MS(ES+):473。
Rf(DIP/HEP=1:1)=0.73。
Rf(CH2Cl2/DIP=1:2)=0.85。
KOtBu(41mg)及び塩化グアニジニウム(42mg)を無水DMF(1ml)中で、室温で30分間攪拌した。その後、無水DMF(1ml)中の5メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル)安息香酸メチル(34mg)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌し、次いで水(10ml)で希釈し、pHをHCl水溶液で8に調節した。生成物を吸引濾過した。室温で減圧乾燥し、非晶質の固体(35mg)を得た。
Rf(EA)=0.16、MS(ES+):490。
Rf(CH2Cl2)=0.29。
KOtBu(114mg)と塩化グアニジニウム(116mg)を無水DMF(5ml)中で、室温において30分間攪拌した。次いで、無水DMF(5ml)中の5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル)安息香酸メチル(100mg)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌し、次いで水(15ml)で希釈し、pHをHCl水溶液で8に調節し、生成物を吸引濾過した。室温で減圧乾燥し、非晶質の固体(30mg)を得た。
Rf(EA)=0.14、MS(ES+):1043(2M+H)+ 。
MS(EI):375。
mp=80−82℃、MS(EI):297。
Rf(DIP)=0.29、MS(EI):445。
Rf(EA)=0.47、MS(ES-):430。
5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ)安息香酸(220mg)を無水DMF(2ml)中に溶解し、次いでCDI(108mg)を加えた。その後、混合物を室温で6時間攪拌した。塩化グアニジウム(290mg)とKOtBu(290mg)を一緒に無水DMF(2ml)に溶解し、室温で30分間攪拌した。このグアニジン懸濁液に活性化した酸誘導体、イミダゾール−1−イル−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ)フェニル]メタノンを加え、そして、室温で20時間放置した。この反応混合物に、水(50ml)を注ぎ、HCl水溶液でpH=8に調節し、各回30mlのEAで3回抽出した。MgSO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後、残留物をEA/MeOH=10:1とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離した。無色の泡状体(170mg)を得た。
Rf(EA/MeOH=10:1)=0.13、MS(ES+):473。
mp=106〜109℃、MS(ES-):430。
5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ)安息香酸(65mg)を無水DMF(3ml)に溶解し、CDI(37mg)を加えた。そして混合物を室温で4時間放置した。塩化グアニジニウム(87mg)とKOtBu(85mg)を一緒に、DMF(3ml)中で室温で30分間攪拌した。この懸濁液に、活性化した酸誘導体であるイミダゾール−1−イル−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ)フェニル]メタノンを加えて、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水(80ml)を注ぎ、HCl水溶液でpH=8に調節し、各回20mlのEAで2回抽出した。残留物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した後、EA/MeOH=10:1とシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで分離し、無色の泡状体(32mg)を得た。
Rf(EA/MeOH=10:1)=0.31、MS(ES+):473。
Rf(DIP)=0.24、MS(ES+):460。
KOtBu(146mg)及び塩化グアニジニウム(150mg)を、無水DMF(3ml)中で、室温で30分間攪拌した。次いで、5−メタンスルホニル−2−メチル−4−[メチル−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)−アミノ]安息香酸メチル(120mg)を加えて、室温で2時間攪拌し、室温で15時間放置した。反応混合物に水(50ml)を注ぎ、そしてHCl水溶液でpH=8に調節した。室温で30分間攪拌した後、続いて各回20mlのEAで2回抽出した。そして、有機相を、各回5mlの水で2回洗浄した。MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、薄黄色の泡状体(53mg)を得た。
Rf(EA/MeOH=10:1)=0.17、MS(ES+):973(2M+H)+。
Rf(HEP)=0.50、MS(EI):284。
Rf(DIP)=0.28、MS(Cl):430。
塩化グアニジニウム(186mg)及びKOtBu(182mg)を無水DMF(5ml)中、室温で30分間撹拌した。この懸濁液に、2−メタンスルホニル−5−メチル−4’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−4−カルボン酸メチル(140mg)を加えて、室温で4時間撹拌した。続いて、水(20ml)を注いで、HCl水溶液でpHを8に調節した。次いで、沈澱した生成物を吸引濾過して、白色の結晶(100mg)を得た。
mp=238〜240℃、Rf(EA/MeOH=10:1)=0.32、MS(ES+):458。
MS(ES+):943(2M+H)+。
NHE−1阻害活性のIC50は、ヒトNHE−1を発現する遺伝子移入細胞内のpHi回収量を測定するFLIPRアッセイで測定した。
本アッセイは、底が透明で黒い壁面を持つ96穴(ウェル)のマイクロタイタープレートを装着したFLIPR(蛍光イメージングプレート読み取り装置)で行った。種々のNHEサブタイプを発現する遺伝子移入細胞株(親株のLAP−1は、突然変異後に選別したため内因性のNHE活性を持たない)を、前日に、約25,000細胞/ウェルの細胞密度で播種した。
移入細胞の増殖用培地(Iscove培地+10%牛胎児血清)には、更に移入した遺伝子配列の存在を確認するための選択用抗生物質として、G418を添加した。
非蛍光染料である前駆物質のBCECF−AMは、エステルとして膜を透過できる。実際の染料のBCECFは膜を透過しないが、エステラーゼによって細胞内に遊離される。
細胞外アンモニウムイオン(NH4 +)の除去及び次の急速なアンモニア(NH3)の細胞膜通過により、細胞内アンモニウムイオン(NH4 +)のアンモニア(NH3)とプロトン(H+)の平衡が壊わされ、結果的に洗浄工程が細胞内にプロトン(H+)を滞留させ、それが細胞内酸性化の原因となる。この細胞内酸性化が長引けば最終的に細胞死が起こる。
実施例 NHE1阻害、IC50(nM)
1 3.9
2 1.9
3 4.7
4 4675
5 6.4
6 27.1
7 14.5
8 3.7
9 2.1
10 38.8
11 81.5
露光データ及び半減期は、特徴的薬物動態データとして以下のように測定した。
本発明の2つのNHE1阻害剤(実施例1及び実施例9)並びに既知のNHE−1対照物(カリポリド):
化合物 半減期(時間)
実施例1 20.2
実施例9 39.9
比較例カリポリド 4.1
図1は、実施例1、実施例9及びカリポリドを約1mg/kg投与後の犬血漿における濃度−時間のプロットを示し、Y軸は測定化合物の血漿中の濃度(μg/mL)を、X軸は時間を表す。
Claims (18)
- 以下のグループ:
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(3−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ)ベンゾイル]グアニジン;
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェノキシ)ベンゾイル]グアニジン;
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルファニル)ベンゾイル]グアニジン;
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニルスルホニル)ベンゾイル]グアニジン;
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ)ベンゾイル]グアニジン;
N−[5−メタンスルホニル−2−メチル−4−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニルアミノ)ベンゾイル]グアニジン;
N−{5−メタンスルホニル−2−メチル−4−[メチル−(3−ペンタフルオロスルファニルフェニル)アミノ]ベンゾイル}グアニジン;
N−{5−メタンスルホニル−2−メチル−4−[メチル−(4−ペンタフルオロスルファニルフェニル)アミノ]ベンゾイル}グアニジン;
N−(2−メタンスルホニル−5−メチル−4’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−4−カルボニル)グアニジン;
N−(2−メタンスルホニル−5−メチル−3’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−4−カルボニル)グアニジン;及び
N−(2−メタンスルホニル−5,2’−ジメチル−4’−ペンタフルオロスルファニルビフェニル−4−カルボニル)グアニジン;
から選択される請求項1に記載の式I又はIIの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩。 - XがNR7である式I又はIIの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
a)式VIII又はIXのアニリンを塩化スルホニルでスルホン化して、式X又はXIの化合物を得ること;
b)式X又はXIの化合物を式Vの芳香族化合物と反応させて、式VIb又はVIIbの化合物を得ること;
c)R7が水素とは異なる式Ib又はIIbの化合物を製造するために、式VIb、VIIbの化合物を誘導して、式VIc又はVIIcの化合物を得ること;及び
d)式VIb/c又はVIIb/cの化合物をグアニジンと反応させて、式Ib又はIIbのアシルグアニジンを得ること;
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及びR7は、請求項1で示された意味を有し、そして、
Halは、F、Cl,Br又はIであり;
R8は、水素又は炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキルである)
を含む、上記方法。 - XがS(O)kkである式I又はIIの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
a)式XII又はXIIIのチオフェノールを式Vの芳香族化合物と反応させて、式VIe又はVIIeの化合物を得ること;
b)kkが0とは異なる式Ic又はIIcの化合物を製造するために、式VIe又はVIIeの化合物を酸化して、式VIf又はVIIfの化合物を得ること;及び
c)式VIe/f又はVIIe/fの化合物をグアニジンと反応させて、式Ic又はIIcのアシルグアニジンを得ること;
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及びkkは、請求項1で示された意味を有し;そして、
Halは、F、Cl、Br又はIであり;
R8は、水素又は炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキルである)
を含む、上記方法。 - Xが直接の結合である式I又はIIの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法であって、
a)式XIV又はXVのハロゲン化物を、式Vaの安息香酸エステルを用いるSuzukiカップリング反応でカップリングさせて、式VIg又はVIIgのビフェニル誘導体を得ること;及び
b)式VIg及びVIIgの化合物をグアニジンと反応させて、式Id又はIIdのアシルグアニジンを得ること;
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’及びR4は、請求項1で示された意味を有し;そして、
Y及びY’は、互いに独立に、Cl、Br又はIであり;
R8は、水素、炭素原子を1、2、3又は4個有するアルキルである)
を含む、上記方法。 - 医薬品として使用するための請求項1又は2に記載の式I及び/又はIIの化合物、及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩。
- 急性若しくは慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象によって起こる器官若しくは組織の障害、又は間接的な続発症の治療又は予防のための医薬品の製造のための、不整脈、生命にかかわる心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のための医薬品の製造のための、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態、又は脳卒中若しくは末梢の器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のための医薬品の製造のための、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的原因である疾患、癌、転移癌、前立腺肥大及び前立腺過形成症、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝障害、高血圧症、本態性高血圧症、中枢神経系の疾患、癲癇又は中枢誘導性痙攣等のCNSの過興奮性から起こる疾患、中枢神経系の疾患、不安神経症、うつ病又は精神病の治療又は予防のための医薬品の製造のための、非インシュリン依存性の糖尿病(NIDDM)又は糖尿病から来る後期損傷、血栓症、内皮不全症から起こる疾患、間欠性跛行の治療又は予防のための医薬品の製造のための、線維性内臓疾患、肝の線維性疾患、腎の線維性疾患、脈管の線維性疾患及び心臓の線維性疾患の治療又は予防のための医薬品の製造のための、心不全又はうっ血性心不全、急性又は慢性の炎症性疾患、原虫によって起こる疾患、マラリア又は家禽のコクシジウム病の治療又は予防のための医薬品の製造のための、手術処置用の移植器官の保存及び貯蔵のための医薬品の製造のための、加齢に関連した組織変化の防止のための医薬品の製造のための、加齢対策又は生命延長を指向した医薬品の製造のための、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療若しくは低減のための医薬品の製造のための、又は診断補助剤の製造のための、請求項1又は2に記載の式I及び/又はIIの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
- 急性若しくは慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象で起こる器官若しくは組織の障害、又は間接的な続発症の治療又は予防のための医薬品の製造のための、不整脈、生命にかかわる心室細動、心筋梗塞、狭心症の治療又は予防のための医薬品の製造のための、心臓の虚血状態、末梢及び中枢神経系の虚血状態又は脳卒中或いは末梢の器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のための医薬品の製造のための、ショック状態、細胞増殖が一次的又は二次的原因である疾患、癌、転移癌、前立腺肥大及び前立腺過形成症、アテローム性動脈硬化症又は脂質代謝障害、高血圧症、本態性高血圧症、中枢神経系の疾患、癲癇又は中枢誘導性痙攣等のCNSの過興奮性から起こる疾患、中枢神経系の疾患、不安神経症、うつ病又は精神病の治療又は予防のための医薬品の製造のための、非インシュリン依存性の糖尿病(NIDDM)又は糖尿病から来る後期損傷、血栓症、内皮不全症から起こる疾患、間欠性跛行の治療又は予防のための医薬品の製造のための、線維性内臓疾患、肝の線維性疾患、腎の線維性疾患、脈管の線維性疾患及び心臓の線維性疾患の治療又は予防のための医薬品の製造のための、心不全又はうっ血性心不全、急性又は慢性の炎症性疾患、原虫によって起こる疾患、マラリア又は家禽のコクシジウム病の治療又は予防のための医薬品の製造のための、手術処置用の移植器官の保存及び貯蔵のための医薬品の製造のための、加齢に関連した組織変化の防止のための医薬品の製造のための、加齢対策又は生命延長を指向した医薬品の製造のための、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療又は低減のための医薬品の製造のための、又は診断補助剤の製造のための、請求項1又は2に記載の式I及び/又はIIの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の、他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
- 心臓毒性及び細胞毒性を低減した医薬品を製造するための、請求項9に記載した式I及び/又はIIの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の、心臓毒性及び細胞毒性を有する医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
- 急性若しくは慢性の損傷、虚血若しくは再潅流事象で起こる器官及び組織の障害又は間接的な続発症を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項8又は9に記載の式I及び/又はIIの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
- 生命にかかわる心室細動を治療する医薬品を製造するための、請求項8又は9に記載の式I及び/又はIIの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
- 転移を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項8又は9に記載される式I及び/又はIIの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
- 心臓の線維性疾患、心不全又はうっ血性心不全を治療又は予防する医薬品を製造するための、請求項8又は9に記載される式I及び/又はIIの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の、単独又は他の医薬品又は活性成分との組み合せによる使用。
- 請求項1又は2に記載される少なくとも1つの式I及び/又はIIの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を、薬学的に許容される担体及び添加剤と共に含む、ヒト、獣医学及び/又は植物防護に使用するための医薬品。
- 請求項1又は2に記載される少なくとも1つの式I及び/又はIIの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を、少なくとも1つの他の薬理活性成分又は医薬品と配合して、薬学的に許容される担体及び添加剤と共に含む、ヒト、獣医学及び/又は植物防護に使用するための医薬品。
- 請求項17に記載の式VI又はVIIの化合物の、合成中間体としての使用。
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