JP2008519783A - 置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造法及び医薬又は診断薬としての使用、並びにそれらを含む医薬 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR13R14、−O−(CH2)n−(CF2)o−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−(CF2)s−CF3であり;
R13及びR14は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mは、0、1又は2であり;
n、o、q、r及びsは、互いに独立に、0又は1であり;
R2は、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR15R16、−O−(CH2)u−(CF2)v−CF3又は−(SOw)x−(CH2)y−(CF2)z−CF3であり;
R15及びR16は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
wは、0、1又は2であり;
u、v、x、y及びzは、互いに独立に、0又は1であり;
R9及びR10は、 互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
b、c、e及びgは、互いに独立に、0又は1であり;
dは、0、1又は2であり;
fは、0、1、2、3又は4であり;
又は、
R3は、−(CH2)h−フェニル又は−O−フェニルであり、ここで、フェニル基は無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Oj−(CH2)k−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1、2若しくは3個の基により置換され;
jは、0又は1であり;
kは、0、1、2又は3であり;
hは、0、1、2、3又は4であり;
又は、
R3は、−(CH2)aa−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Obb−(CH2)cc−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基により置換され;
bbは、0又は1であり;
ccは、0又は1、2若しくは3であり;
aaは、0、1、2、3又は4であり;
R11及びR12は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
ee、ff、hh及びkkは、互いに独立に、0又は1であり;
ggは、0、1又は2であり;
jjは、0、1、2、3又は4であり;
又は、
R4は、−(CH2)ll−フェニル又は−O−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Omm−(CH2)nn−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換される;
mmは、0又は1であり;
nnは、0、1、2又は3であり;
llは、0、1、2、3又は4であり;
又は、
R4は、−(CH2)oo−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Opp−(CH2)rr−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループ選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
ppは、0又は1であり;
rrは、0、1、2又は3であり;
ooは、0、1、2、3又は4であり;
R7及びR8は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7若しくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Oss−(CH2)tt−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
ssは、0又は1であり;
ttは、0、1、2又は3であり;
又は、
R7及びR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、3、4、5、6、7又は8個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し;
Xは、−CH2−又は−NR17−であり、
R17は、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7若しくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CH2−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Ouu−(CH2)vv−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
uuは、0又は1であり;
vvは、0、1、2又は3であり;
Yは、結合、又は1、2若しくは3個の炭素原子を有するアルキレン鎖である;
の置換ベンゾイルグアニジン化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
R1は、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、NR13R14、−O−(CH2)n−(CF2)o−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−(CF2)s−CF3であり;
R13及びR14は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又はCH2−CF3であり;
mは、0、1又は2であり;
n、o、q、r及びsは、互いに独立に、0又は1であり;
R2は、水素、メチル、メトキシ、F、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3又は−S−CF3であり;
R3は、水素、F、Cl、−CN、−SO2CH3、メトキシ、エトキシ、NR9R10、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−SO2CF3、−S−CF3、−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、1、2、3若しくは4個の水素原子はフッ素原子で置換することができ;
R9及びR10は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又は−CH2−CF3であり;又は、
R3は、フェニル又は−O−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
R5及びR6は、互いに独立に、水素、メチル又はエチルであり;
R7及びR8は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
又は、
R7及びR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、3、4、5又は6個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し;
Xは、−CH2−又は−NR17−であり;
R17は、水素、メチル、エチル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CH2−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
Yは、結合又は−CH2−である;
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
R1は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3又は−S−CF3であり;
R2は、水素、F、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3又は−S−CF3であり;
R3は、F、Cl、−CN、−SO2CH3、−CF3、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−SO2CF3、−S−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、1、2、3若しくは4個の水素原子はフッ素原子で置換することができ;
又は、
R3は、フェニル又は−O−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1若しくは2個の基で置換され;
R5及びR6は、互いに独立に、水素又はメチルであり;
R7及びR8は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1若しくは2個の基で置換され;
又は、
R7及びR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5又は6個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し;
Xは、−CH2−又は−NR17−であり;
R17は、水素、メチル、エチル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CH2−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
Yは、結合、又は−CH2−である;
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
R1は、水素、メチル、−O−CH2−CF3又は−S−CF3であり;
R2は、水素であり;
R3は、−CN、−SO2CH3、−CF3、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−SO2CF3又は−S−CF3であり;
R4は、水素であり;
R5及びR6は、水素であり;
R7は、水素であり;
R8は、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3又はフェニルであって、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2
CH3シリーズから成るグループから選択される1若しくは2個の基で置換され;
Xは、−CH2−であり;
Yは、結合又は−CH2−である;
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
R1は、水素、メチル、−O−CH2−CF3又は−SCF3であり;
R2は、水素であり;
R3は、−CN、−SO2CH3、−CF3、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−SO2CF3又は−S−CF3であり;
R4は、水素であり;
R5及びR6は、互いに独立に、水素又はメチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
Xは、−CH2−又は−NR17−であり;
R17は、水素、メチル、エチル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−CH2−CF3であり;
Yは、結合又は−CH2−である;
化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3シリーズから成るグループから選択される1若しくは2個の基で置換される化合物であり;特別に好ましいものは、R3が、−CN、−SO2CH3、−CF3、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−SO2CF3、−S−CF3で記載される化合物であり、更に特に好ましいものは、−SO2CH3又は−CF3である。
る化合物である。更なる実施態様において、Xは、好ましくは、−CH2−である。更なる実施態様において、好ましくは、式Iの化合物であって、ここで、Yは、結合又は−CH2−で記載される化合物である。
N−[4−(1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(1,1−ジオキソ−4−フェニルイソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−{4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル]−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル}グアニジン;
N−[4−(1,1−ジオキソ−4−フェニル−1−[1,2]チアジナン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(5−シクロプロピル−1,1−ジオキソ−1−[1,2,5]チアジアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(6−シクロプロピル−1,1−ジオキソ−1−[1,2,6]チアジアジナン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(1,1−ジオキソ−1−イソチアゾリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(1,1−ジオキソ−1−[1,2]チアジナン−2−イル)−3−トリフルオロメチルベンゾイル]グアニジン;
から選択される化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩である。
アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であっても良い。このことは、又、それらが置換基を持っているか、又は、別の基の置換基として存在している場合、例えば、フルオロアルキル基又はアルコキシ基の場合にも適用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(=1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(=2−メチルプロピル)、sec−ブチル(=1−メチルプロピル)、tert−ブチル(=1,1−ジメチルエチル)、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル及びヘキシルがある。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルである。アルキル基における、1つ又はそれ以上の、例えば、1、2、3、4若しくは5個の水素原子をフッ素原子で置換することができる。その様なフルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルがある。置換アルキル基は、いかなる位置で置換されても良い。
回、同一の又は異なった基で置換されても良い。フェニル基が置換されている場合、それは1個又は2個の、同一の又は異なった置換基を有することが好ましい。このことは、又、例えば、フェニルアルキル又はフェニルオキシ等の基における置換フェニル基にも当てはまる。一置換フェニル基における置換基は、2位、3位又は4位であっても良い。二置換フェニルは、2、3位、2、4位、2、5位、2、6位、3、4位又は3、5位で置換されても良い。三置換フェニル基における置換基は、2、3、4位、2、3、5位、2、4、5位、2、4、6位、2、3、6位又は3、4、5位であっても良い。
R1からR8は、式Iの化合物と同じ意味を有し;そして、
Lは求核的置換反応を受ける脱離基である;
の化合物を、グアニジンと反応させることを含む製造方法に関する。
R1からR8、X及びYは、指示された意味を有し;そして、
Eは、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ又はフェノキシであり;
Gは、F、Cl、Br又はIである。
3549; Tetrahedron 59, (2003) 6051)。
1998, 41, 3736; J. Med. Chem. 1997, 40, 2017; Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003), 4085; Eur. J. Org. Chem. 2002, 1490に記載された公知の方法と類似の方法により合成することができる。
R1からR8、X及びYは、式Iの化合物において定義した通りであり;そして、
Lは、上記で定義した通りである;
の化合物であって、R1、R2、R3及びR4が同時に水素であり、そしてXが−CH2−である式IIの化合物は除き、そして、以下の化合物:
4−(1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル)−3−メチル安息香酸メチル;
4−(1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル)−3−メチル安息香酸;
4−(1,1−ジオキソ−1−[1,2,6]チアジアジナン−2−イル)−3−メチル安息香酸メチル;
4−(1,1−ジオキソ−1−[1,2,6]チアジアジナン−2−イル)−3−メチル安息香酸;及び、
3−クロロ−4−(1,1−ジオキソ−1−[1,2]チアジナン−2−イル)安息香酸;
を除いた化合物に関する。
、増強する又は調節することが可能であるからである。
それらの心臓保護成分の故に、NHE阻害剤は、梗塞予防及び梗塞治療に、並びに狭心症の治療に非常に適しており、この場合、それらは、虚血誘発障害、とりわけ虚血が誘発する心不整脈の発生に関連する病態生理学的過程を予防的に阻害し又は大きく低減する。病的低酸素及び虚血状態に対する保護効果の故に、本発明に従って使用される式Iの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩は、細胞Na+/H+交換機構の阻害の故に、全ての急性又は慢性虚血誘発障害又はそれによって一時的又は二次的に誘発される疾患の治療用医薬として使用することができる。
本発明の化合物は、命にかかわる不整脈のための医薬としても興味深い。心室細動が治り、心臓の生理的洞律動が回復する。
化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故に、心毒性医薬を用いる治療を改善するのに適している。
の虚血の治療用の医薬として適しており、例えば、脳卒中又は脳浮腫の治療に適している。
、例えば、チアジド様作用を有する1つ又はそれ以上の利尿薬、ループ利尿薬、アルドステロン及びヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン又はエプレロンのようなシュードアルドステロン拮抗薬を併用することができる。本発明のNHE阻害剤は、更に、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピン又はニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬、及び、例えば、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル又はカプトプリルのようなACE阻害剤と併用して使用することができる。更に有益な併用パートナーは、メトプロロール、アルブテロール等のようなβ−遮断薬、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、オマパトリラート、ゲモパトリラートのようなアンギオテンシン受容体及びその受容体サブタイプの拮抗薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害剤、アデノシン受容体作用薬、例えばグリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル及びこれらの誘導体のようなカリウムチャンネルの阻害剤及び活性化剤、ミトコンドリアATP感受性カリウムチャンネル(mitoK (ATP)のチャンネル)の活性化剤、Kv1.5の阻害剤、等である。
化症誘発血栓症の予防及び治療用の医薬を製造するために;高コレステロール血症誘発及び内皮機能不全誘発虚血性障害及び虚血再かん流後障害の予防及び治療用の医薬を製造するために;高コレステロール血症誘発及び内皮機能不全誘発心臓肥大及び心筋症並びにうっ血性心不全(CHF)の予防及び治療用の医薬を製造するために;高コレステロール血症誘発及び内皮機能不全誘発冠攣縮性狭心症及び心筋梗塞症の予防及び治療用の医薬を製造するために;低血圧物質、好ましくはアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤及びアンギオテンシン受容体拮抗薬と併用した前記障害の治療用医薬を製造するために、有利に使用される。式IのNHE阻害剤及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩と血中脂肪レベルを低下させる有効成分、好ましくはHMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えば、ロバスタチン又はプラバスタチン)、後者は脂質低下作用と、それにより、式IのNHE阻害剤及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩のNHE阻害剤の脂質低下特性をもたらす、との併用は、有効成分の増強された効果及び使用量の減少を示す好ましい組み合わせであることを証明している。
齢に関連した進行の遮断又は遅延であり、それらは、NHE阻害剤によって非常に顕著に取り除くことができる。式Iの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩は、それ故、内皮不全における加齢に関連した進行、特に間欠跛行の治療及び予防に、非常に適している。
又、特許請求されるものは、ヒト、動物又は植物の保護的使用のための医薬であって、式Iの化合物及び/又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を、薬学的に許容される担体及び添加物と共に、単独で又は他の薬理学的に有効な成分又は医薬と併用して含む医薬である。
ADMET:吸収−分布−代謝−排泄−毒性;
t−BuOH:2−メチルプロパン−2−オール;
DCI:脱離化学イオン化;
DIP:ジイソプロピルエーテル;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EA:酢酸エチル;
ES:電子スプレー;
KOtBu:カリウム2−メチルプロパン−2−オラート;
MeOH:メタノール;
mp:融点;
MTB:tert−ブチルメチルエーテル;
NMP:N−メチル−2−ピロリドン;
RT:室温;
TBTMG:N”−tert−ブチル−N,N,N',N’−テトラメチルグアニジン;
THF:テトラヒドロフラン;
実験の部
イソチアゾリジン1,1−ジオキシド(182mg)(Journal of Organic Chemistry (1987), 52(11), 2162)、4−フルオロ−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル(369mg)(Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(13), 2017)及びCs2CO3(1.466g)を、無水DMF(7.5ml)中で、4時間30分撹拌した。反応混合物を半飽和のNaHCO3水溶液(120ml)中に注ぎ、そして、EA(毎回80ml)を用いて3回抽出した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。
Rf(MTB)=0.44;MS(DCI):348。
グアニジニウムクロリド(726mg)を無水DMF(5ml)中に溶解し、そして、室温でKOtBU(711mg)の無水DMF(5ml)溶液を加えた。室温で10分間撹拌した後、4−(1,1−ジオキソ−1−イソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル(440mg)の無水DMF(5ml)溶液を室温で加えた。次いで、混合物を室温で4時間45分撹拌し、16時間室温に放置し、そして、室温で更に90分間撹拌した。反応混合物を半飽和のNaHCO3水溶液(102ml)中に注ぎ、そして、EA(毎回80ml)を用いて3回抽出した。Na2SO4で乾燥
し、溶媒を減圧下で除去し、非晶性の固体(367mg)を得た。
エテンスルホン酸フェニル(9.43g)及び2−ニトロプロパン(4.60ml)の混合物を80℃に加熱し、そして、80℃において、エチルジイソプロピルアミン(0.89ml)を滴下し、混合物を80℃で4時間30分撹拌し、室温で16時間放置し、次いで、80℃で更に2時間撹拌した。室温に冷却し、続いて2NのHCl水溶液(250ml)を加え、そして、EA(毎回150ml)を用いて3回抽出した。Na2SO4で乾燥し、続いて、減圧下で溶媒の除去を行った後、トルエン(毎回100ml)を用いて3回共沸蒸留した。淡黄色の油状物質(13.47g)を得た。
Rf(EA/HEP=1/4)=0.23。
3−メチル−3−ニトロブタン−1−スルホン酸フェニル(13.42g)を、MeOH(40ml)に溶解し、中性になるまで洗浄したRaneyニッケル(2.9g)を加えた。水素化を水素圧5bar下、室温で、20時間行った。次いで、触媒を濾別し、溶媒を減圧
下で除去した。非晶性固体(11.58g)を得た。Rf(EA/MeOH=5/1)=0.17;MS(DCI):244。
3−アミノ−3−メチルブタン−1−スルホン酸フェニル(11.58g)及びKOH(5.34g)を、THF/水=240ml/95ml中で、還流下、7時間沸騰させた。その後、更に、KOH(2.7g)、水(50ml)及びTHF(120ml)を加え、そして混合物を再び還流下で7時間沸騰させた。その後、更に、KOH(5.34g)を加え、混合物を再び、還流下で3時間沸騰させた。冷却し、次いで、2NのHCl水溶液(300ml)を加え、そして、混合物を、EA(毎回250ml)を用いて5回抽出した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。EA/HEP=1/1を用いた、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色結晶体(3.82g)を得た。融点:72℃。
Rf(EA/HEP=1/2)=0.14;MS(DCI):150。
4−フルオロ−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル(339mg)(Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(13), 2017)及び3,3−ジメチルイソチアゾリジン1,1−ジオキシド(206mg)を無水のNMP(7ml)に溶解し、そして、室温で、N”−tert−ブチル−N,N,N',N'−テトラメチルグアニジン(0.42ml)を加えた。混合物を120℃で7日間撹拌し、次いで16時間放置し、その後、再び120℃で1時間30分撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、EA(120ml)で希釈し、2NのHCl水溶液(毎回80ml)を用いて3回、次いでNaCO3飽和水溶液(毎回80ml)で3回、そして最後にNaCl飽和水溶液(80ml)で1回洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。クロマトグラフィー(下記条件):
カラム:Varian Polaris C18-A;
溶出液:水+0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル=9/1;
流速:T=0分〜3分:50ml/分;T=3分〜:150ml/分;
を行い、無色の油状物質(50mg)を保持時間15.5分で得た。
MS(DCI):376。
グアニジニウムクロリド(69mg)を無水DMF(2ml)に溶解し、そして、室温でKOtBu(67mg)の無水DMF(2ml)溶液を加えた。室温で10分間撹拌した後、4−(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−1−イソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル(45mg)の無水DMF(2ml)溶液を室温で加えた。次いで、混合物を室温で3時間撹拌し、16時間室温で放置し、そして室温で更に3時間撹拌した。反応混合物を半飽和のNaHCO3水溶液(80ml)に注ぎ、MTB(毎回70ml)を用いて3回抽出した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。EAを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、粘調な油状物質(22.5mg)を得た。
Rf(EA/MeOH=5/1)=0.31;MS(ES+):402。
N−[4−(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン(22.5mg)をアセトン(5
ml)に取り込み、そして、4NのHCl水溶液(0.5ml)を加えた。揮発性成分を減圧下で除去し、次いで、トルエン(毎回5ml)を用いて、3回共沸蒸留した。非晶質の固体(23.9mg)を得た。
4−フルオロ−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル(600mg)(Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(13), 2017)、4−フェニル−イソチアゾリジン1,1−ジオキシド(600mg)(Pharmaceutical Chemistry Journal (Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) (2000), Volume Date 1999, 33(11), 598)、及びCs2CO3(2.379g)を、無水DMF(20ml)中において、室温で4時間撹拌した。反応混合物を半飽和のNaHCO3水溶液(220ml)中に注ぎ、そして、EA(140ml)を用いて3回抽出した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。DIPを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、無色の油状物質(865mg)を得た。
Rf(DIP)=0.32;MS(DCI):424。
4−(1,1−ジオキソ−4−フェニルイソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル(860mg)を、実施例1b)と類似の方法で反応させ、無色の非晶質固体(737mg)を得た。
Rf(EA/MeOH=10/1)=0.54;MS(ES+):450。
N−[4−(1,1−ジオキソ−4−フェニルイソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン(737mg)をアセトン(20ml)に溶解し、2NのHCl水溶液(2ml)を加えた。次いで、揮発性成分を減圧下で除去した。引き続いて、トルエン(毎回20ml)を用いて3回共沸蒸留し、そして最後に、中程度の減圧下で乾燥した。白色結晶(728mg)を得た。融点:259℃(分解)。
ンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン・塩酸塩、エナンチオマーA:白色結晶(22mg)。
保持時間(Chiralpack AD/H 32 250×4.6、及び、HEP/EtOH/MeOH=1/1/1):5.76分。
保持時間(Chiralpack AD/H 32 250×4.6、及び、HEP/EtOH/MeOH=1/1/1):13.05分。
SO2Cl2(227ml)を3℃に冷却した無水DMF(257ml)に滴下し、その
間温度が33℃に上昇した。室温で30分間撹拌し、次いで、1−フルオロ−4−ビニルベンゼン(223ml)を滴下し、その間溶液の温度が32℃に上昇した。反応混合物を浴温60℃にゆっくり温め、内部温度が72℃に到達した。70℃で3時間45分撹拌し、次いで、反応混合物を氷(4kg)の中に、少しずつ注いだ。続いて、MTBを用い、1lで1回、そして800mlで5回抽出した。Na2SO4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、粘調な油状物質(163g)を得、これを、更に精製することなく、次の反応に使用した。
Rf(EA/HEP=1/4)=0.49。
2−(4−フルオロフェニル)エテンスルホニルクロリド(163g)を、トルエン(1.5l)に溶解し、そして、室温でフェノール(69.64g)を加えた。次いで、室温でトリエチルアミン(103ml)を滴下し、その間、温度が44℃に上昇した。混合物を室温で90分間撹拌し、16時間放置し、更に室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、粗生成物をEA(2.5l)に取り込んだ。飽和のNaHCO3水溶液(750ml)で3回洗浄し、次いで、2NのHCl水溶液(毎回750ml)で3回洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。生成物をHEP(350ml)中で1時間撹拌し、冷却して生成物を結晶化させ、そしてHEPで洗浄し、中程度の減圧下で乾燥した。白色結晶(145.0g)を得た。融点:108℃。
Rf(EA/HEP=1/6)=0.26;MS(DCI):279。
ナトリウムメタノラート(56.3g)を、DMSO(1l)中に取り込み、
室温でニトロメタン(56.3ml)を滴下した。この間、内部温度が40℃に上昇した。次いで、26℃から30℃の温度で、2−(4−フルオロフェニル)エテンスルホン酸フェニル(145.0g)のDMSO(1l)溶液を滴下した。室温で1時間撹拌した後、室温で16時間放置し、次いで、室温で更に6時間30分撹拌した。反応混合物を氷(8kg)に注ぎ、EA(毎回2l)を用いて5回抽出した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。EA/HEP=1/5を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、無色の油状物質(77.35g)を得た。
Rf(EA/HEP=1/5)=0.19。
2−(4−フルオロフェニル)−2−ニトロエタンスルホン酸フェニル(71.00g)を、MeOH(200ml)及びTHF(50ml)に溶解し、中性になるまで洗浄したRaneyニッケル(2g)を加えた。水素化を、水素圧5.5bar下、室温で40時間行った。次いで、触媒を濾別し、そして、溶媒を減圧下で除去した。非晶質固体(61.01g)を得た。
Rf(EA/MeOH=5/1)=0.38;MS(ES+):309。
3−アミノ−2−フェニルプロパン−1−スルホン酸フェニル(61.01g)をTHF(800ml)に溶解し、そして、水(80ml)及びKOH(22.23g)を加えた。室温で15時間撹拌し、次いで、還流下で5時間沸騰させた。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物を飽和のNaHSO4(1l)に取り込み、EA(毎回500ml)を用いて3回抽出した。MgSO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。DIPを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、無色の結晶(29.00g)を得た。融点:155℃。
Rf(DIP)=0.18;MS(DCI):215。
4−(4−フルオロフェニル)イソチアゾリジン1,1−ジオキシド(18.00g)、4−フルオロ−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル(20.59g)(Journal of Medicinal Chemistry (1997), 40(13), 2017)及びCs2CO3(81.75g)を無水DMF(500ml)中、室温で5時間撹拌した。次いで、更に、4−フルオロ−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル(2.00g)を加え、そして、混合物を室温で1時間撹拌し、室温で15時間放置した。反応混合物を水(1,800ml)に注ぎ、室温で1時間撹拌し、そして、生成物を吸引濾過した。次いで、生成物をEA(1l)中に溶解し、溶液をMgSO4及び活性炭と混合し、室温で15分間撹拌した。次いで、それを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。無色の泡状体(35.00g)を得た。
Rf(DIP)=0.21;MS(ES-):441。
KOtBu(44.48g)を無水DMF(800ml)に溶解し、そして、室温でグアニジニウムクロリド(45.44g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、その溶液を、4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル]−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル(35.00g)の無水DMF(300ml)溶液に注いだ。次いで、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、それを水(2l)中に注ぎ、HCl水溶液でpH=8に調節し、そして、EA(毎回300ml)を用いて5回抽出した。MgSO4で乾燥後、溶媒を減圧下で除去した。EAからの再結晶により無色の結晶(27.50g)を得た。融点:177〜178℃。
Rf(EA/MeOH=10/1)=0.45;MS(ES+):468。
N−{4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル]−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル}グアニジン(562mg)をアセトン(20ml)に溶解し、4NのHCl水溶液(2ml)を加えた。揮発性成分を減圧下で除去し、次いで、トルエン(毎回20ml)を用いて3回共沸蒸留し、そして、最後に中程度の減圧下で乾燥した。白色結晶(587mg)を得た。融点:250℃(分解)。
a)N−{4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル]−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル}グアニジン、エナンチオマーA;上記システムでの保持時間:16.5分。
白色結晶(12.2g);[α]25℃ D=−49.3。
N−{4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル]−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル}グアニジン、エナンチオマーA(84mg)を、実施例7h)と類似の方法で塩酸塩に転換し、白色結晶(90mg)を得た。
a)N−{4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル]−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル}グアニジン、エナンチオマーB;上記システムでの保持時間:22.0分。
白色結晶(11.8g);[α]25℃ D=+49.4。
N−{4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル]−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル}グアニジン、エナンチオマーB(5.00g)を、実施例7h)と類似の方法で塩酸塩に転換し、白色結晶(5.32g)を得た。
MS(DCI):237。
MS(DCI):263。
Rf(DIP)=0.13;MS(DCI):389。
リジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン
KOtBu(191mg)を無水DMF(10ml)に溶解し、室温で、グアニジニウムクロリド(260mg)を加えた。室温で30分間撹拌した後、溶液を4−(5−シクロプロピル−1,1−ジオキソ−[1,2,5]チアジアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチル安息香酸メチル(220mg)に注いだ。次いで、混合物を室温で5時間撹拌した。それを水(50ml)に注ぎ、HCl水溶液を用いてpH=8に調節し、EA(毎回30ml)を用いて3回抽出した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。EA/MeOH=10/1を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、非晶質の固体(163mg)を得た。
Rf(EA/MeOH=10/1)=0.28;MS(ES+):415。
Rf(EA/MeOH=10/1)=0.53;MS(ES+)351。
4−フルオロ−3−トリフルオロメチル安息香酸(5g)及びSOCl2(9ml)をMeOH(50ml)中、60℃で8時間撹拌した。次いで、揮発性成分を減圧下で除去し、無色の油状物質(5.1g)を得、それを更に精製することなく次の工程で用いた。
Rf(EA/MeOH=10/1)=0.74;MS(DCI)223。
Rf(EA/MeOH=10/1)=0.62。
NHE−1阻害に対する阻害濃度IC50は、以下のようにして測定された。
NHE−1阻害に対するIC50は、ヒトNHE−1を発現するトランスフェクト細胞株において、pHi回復の測定によるFLIPRアッセイで測定された。
アッセイは、透明な底面を有する黒壁の96ウエルマイクロタイタープレートを用いてFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)で実施した。種々のNHEサブタイプを発現するトランスフェクト細胞株(親細胞株LAP−1は、変異処理とその後の選択の結果、内因性NHE活性は示さなかった)を〜25,000細胞/ウエルの密度で前日に播種した。
トランスフェクト細胞に対する増殖培地(Iscove +10%ウシ胎仔血清)は、トランスフェクト配列の存在を確実にするために選択抗生物質としてG418を追加的に含有した。
非蛍光染料前駆体BCECF−AMは、エステルとしては膜透過性である。実際の染料BCECFは膜透過性でなく、エステラーゼによって細胞の内側に遊離される。
、洗滌バッファー(133.8mM・塩化コリン、4.7mM・KCl、1.25mM・MgCl2、1.25mM・CaCl2、0.97mM・K2HPO4、0.23mM・KH2PO4、5mM・HEPES、5mMグルコース、pH7.4(KOHで調節))毎回400μlで、3回洗滌することによって除去した。ウエル中に残った残存容量は90μl(50〜125μlが可能)であった。この洗浄工程では、遊離のBCECF−AMが除去され、外部NH4 +イオンの除去の結果として、細胞内の酸性化がもたらされた(〜pHi6.3〜6.4)。
陽性対照ウエル(100%NHE活性)は、純回復バッファーを加えたものであり、これに対し陰性対照(0%NHE活性)は洗滌バッファーであった。被検物質の2倍の濃度を有する回復バッファーを、全ての他のウエルに加えた。FLIPRでの測定は、60回の測定(2分間)後に停止した。
の減少のため最後には低下したので、陽性対照の蛍光の増加が直線の部分を選択することが、測定の評価のために重要であった。
曝露データ及び半減期を特徴的な薬物動態データとして以下のようにして測定した。
の製剤10mlを、単一ボーラスとして、絶食した雄性ビーグル犬の頚静脈にカテーテルによって投与した(投与量:イヌの体重1kg当たり各物質約1mgを投与した)。血液試料を、5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、8時間及び24時間後に第2カテーテルによって採取し、ヘパリン処理した血漿を適切な血漿チューブ中で、1000
×Gにて遠心分離して調製した。
図1:各々の場合において、実施例9の化合物及びカリポリドのおよそ1mg/kgを投与後、イヌの血漿における濃度−時間プロット。
y軸:血漿中の測定された化合物の濃度、μg/ml。
x軸:時間(h)。
Claims (18)
- 式I:
式中、
R1は、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR13R14、−O−(CH2)n−(CF2)o−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−(CF2)s−CF3であり;
R13及びR14は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
mは、0、1又は2であり;
n、o、q、r及びsは、互いに独立に、0又は1であり;
R2は、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、Br、I、−CN、NR15R16、−O−(CH2)u−(CF2)v−CF3又は−(SOw)x−(CH2)y−(CF2)z−CF3であり;
R15及びR16は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
wは、0、1又は2であり;
u、v、x、y及びzは、互いに独立に、0又は1であり;
R3は、水素、F、Cl、Br、I、−CN、−SO2CH3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、NR9R10、−O−(CH2)b−(CF2)c−CF3、−(SOd)e−(CH2)f−(CF2)g−CF3、1、2、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するアルキル又は3、4、5、6、7若しくは8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、1、2、3若しくは4個の水素原子はフッ素原子で置換することができ;
R9及びR10は、 互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
b、c、e及びgは、互いに独立に、0又は1であり;
dは、0、1又は2であり;
fは、0、1、2、3又は4であり;
又は、
R3は、−(CH2)h−フェニル又は−O−フェニルであり、ここで、フェニル基は無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Oj−(CH2)k−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1、2若しくは3個の基により置換され;
jは、0又は1であり;
kは、0、1、2又は3であり;
hは、0、1、2、3又は4であり;
又は、
R3は、−(CH2)aa−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Obb−(CH2)cc−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基により置換され;
bbは、0又は1であり;
ccは、0又は1、2若しくは3であり;
aaは、0、1、2、3又は4であり;
R4は、水素、F、Cl、Br、I、−CN、−SO2CH3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、NR11R12、−O−(CH2)ee−(CF2)ff−CF3;−(SOgg)hh−(CH2)jj−(CF2)kk−CF3、1、2、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するアルキル、又は3、4、5、6、7若しくは8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、1、2、3若しくは4個の水素原子はフッ素原子で置換することができ;
R11及びR12は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル又は−CH2−CF3であり;
ee、ff、hh及びkkは、互いに独立に、0又は1であり;
ggは、0、1又は2であり;
jjは、0、1、2、3又は4であり;
又は、
R4は、−(CH2)ll−フェニル又は−O−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Omm−(CH2)nn−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
mmは、0又は1であり;
nnは、0、1、2又は3であり;
llは、0、1、2、3又は4であり;
又は、
R4は、−(CH2)oo−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Opp−(CH2)n−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
ppは、0又は1であり;
rrは、0、1、2又は3であり;
ooは、0、1、2、3又は4であり;
R5及びR6は、互いに独立に、水素、又は1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキルであり;
R7及びR8は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7若しくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Oss−(CH2)tt−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
ssは、0又は1であり;
ttは、0、1、2又は3であり;
又は、
R7及びR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、3、4、5、6、7又
は8個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し;
Xは、−CH2−又は−NR17−であり、
R17は、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5、6、7若しくは8個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CH2−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニルは無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−Ouu−(CH2)vv−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
uuは、0又は1であり;
vvは、0、1、2又は3であり;
Yは、結合、又は1、2若しくは3個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。 - 式I中、
R1は、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、F、Cl、NR13R14、−O−(CH2)n−(CF2)o−CF3又は−(SOm)q−(CH2)r−(CF2)s−CF3であり;
R13及びR14は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又はCH2−CF3であり;
mは、0、1又は2であり;
n、o、q、r及びsは、互いに独立に、0又は1であり;
R2は、水素、メチル、メトキシ、F、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3又は−S−CF3であり;
R3は、水素、F、Cl、−CN、−SO2CH3、メトキシ、エトキシ、NR9R10、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−SO2CF3、−S−CF3、−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、1、2、3若しくは4個の水素原子はフッ素原子で置換することができ;
R9及びR10は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又は−CH2−CF3であり;又は、
R3は、フェニル又は−O−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
R4は、水素、F、Cl、−CN、−SO2CH3又はメチルであり;
R5及びR6は、互いに独立に、水素、メチル又はエチルであり;
R7及びR8は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
又は、
R7及びR8は、それらが結合している炭素原子と一緒になり、3、4、5又は6個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し;
Xは、−CH2−又は−NR17−であり;
R17は、水素、メチル、エチル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CH2−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
Yは、結合又は−CH2−である;
請求項1に記載の式Iの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。 - 式I中、
R1は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、F、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3又は−S−CF3であり;
R2は、水素、F、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3又は−S−CF3であり;
R3は、F、Cl、−CN、−SO2CH3、−CF3、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−SO2CF3、−S−CF3、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、又は3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、1、2、3若しくは4個の水素原子はフッ素原子で置換してもよく;
又は、
R3は、フェニル又は−O−フェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1若しくは2個の基で置換され;
R4は、水素又はFであり;
R5及びR6は、互いに独立に、水素又はメチルであり;
R7及びR8は、互いに独立に、水素、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1若しくは2個の基で置換され;
又は、
R7及びR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5又は6個の炭素原子を有するシクロアルキルを形成し;
Xは、−CH2−又は−NR17−であり;
R17は、水素、メチル、エチル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、−CH2−CF3又はフェニルであり、ここで、フェニルは、無置換であり、又はF、Cl、Br、I、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3から成るグループから選択される1、2若しくは3個の基で置換され;
Yは、結合、又は−CH2−である;
請求項1又は2に記載の式Iの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。 - 式I中、
R1は、水素、メチル、−O−CH2−CF3又は−S−CF3であり;
R2は、水素であり;
R3は、−CN、−SO2CH3、−CF3、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−SO2CF3又は−S−CF3であり;
R4は、水素であり;
R5及びR6は、水素であり;
R7は、水素であり;
R8は、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、CF3又はフェニルであり、ここで、フェニル基は、無置換であり、又はF、Cl、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−S−CF3、メトキシ、エトキシ、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有するアルキル及び−SO2CH3のシリーズから成るグループから選択される1若しくは2個の基で置換され;
Xは、−CH2−であり;
Yは、結合又は−CH2−である;
請求項1、2又は3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。 - 式I中、
R1は、水素、メチル、−O−CH2−CF3又は−S−CF3であり;
R2は、水素であり;
R3は、−CN、−SO2CH3、−CF3、−O−CF3、−O−CH2−CF3、−SO2CF3又は−S−CF3であり;
R4は、水素であり;
R5及びR6は、互いに独立に、水素又はメチルであり;
R7は、水素であり;
R8は、水素であり;
Xは、−CH2−又は−NR17−であり;
R17は、水素、メチル、エチル、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル又は−CH2−CF3であり;
Yは、結合又は−CH2−である;
請求項1、2又は3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。 - 以下:
N−[4−(1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(1,1−ジオキソ−[1,2]チアジナン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(1,1−ジオキソ−4−フェニルイソチアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−{4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル]−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル}グアニジン;
N−[4−(1,1−ジオキソ−4−フェニル−1−[1,2]チアジナン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(5−シクロプロピル−1,1−ジオキソ−1−[1,2,5]チアジアゾリジン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(6−シクロプロピル−1,1−ジオキソ−1−[1,2,6]チアジアジナン−2−イル)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾイル]グアニジン;
N−[4−(1,1−ジオキソ−1−イソチアゾリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチルベンゾイル]グアニジン;及び
N−[4−(1,1−ジオキソ−1−[1,2]チアジナン−2−イル)−3−トリフルオロメチルベンゾイル]グアニジン;
から選択される請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、及び薬学的に許容されるその塩。 - 式II:
ここで、
R1からR8、X及びYは、請求項1、2、3、4又は5において定義した通りであり;そして、
Lは、請求項7において定義した通りである;
の化合物であって、但し、R1、R2、R3及びR4が同時に水素であり、そしてXが−CH2−である式IIの化合物は除き、そして、以下の化合物:
4−(1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル)−3−メチル安息香酸メチル;
4−(1,1−ジオキソイソチアゾリジン−2−イル)−3−メチル安息香酸;
4−(1,1−ジオキソ−1−[1,2,6]チアジアジナン−2−イル)−3−メチル安息香酸メチル;
4−(1,1−ジオキソ−1−[1,2,6]チアジアジナン−2−イル)−3−メチル安息香酸;及び、
3−クロロ−4−(1,1−ジオキソ−1−[1,2]チアジナン−2−イル)安息香酸;
を除いた化合物。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の、薬物として使用するための式1の化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩。
- 虚血又は再潅流事象に起因する器官及び組織の急性若しくは慢性の損傷、障害又は間接的後遺症の治療、又は予防のための、不整脈の、命にかかわる心室細動の、心筋梗塞の、狭心症の治療、又は予防のための、心臓の虚血状態の、末梢及び中枢神経系の虚血状態の、脳卒中の、又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療、又は予防のための、ショック状態
の、細胞増殖が一次的若しくは二次的原因である疾患の、癌の、転移の、前立腺肥大の、前立腺過形成の、アテローム性動脈硬化の、脂質代謝の障害の、高血圧の、本態性高血圧の、中枢神経系の障害の、CNS、てんかん若しくは中枢性誘発痙攣の過剰興奮性に由来する障害の、中枢神経系の障害の、特に不安状態、うつ病若しくは精神病の治療、又は予防のための、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)若しくは糖尿病による遅発損傷の、血栓症の、上皮不全に由来する障害の、間欠跛行の治療、又は予防のための、内部器官の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症及び心臓の線維症の治療、又は予防のための、心不全の、うっ血性心不全の、急性若しくは慢性炎症性障害の、原虫に起因する障害の、マラリアの及び家畜におけるコクシジウム症の治療、又は予防のための、及び外科手術及び臓器移植のために使用するための、外科的処置のための移植臓器を保存及び貯蔵するための、バイパス手術において使用するための、心停止後の蘇生において使用するための、加齢に伴う皮膚の変化を予防するための、加齢に対向するため又は延命のための医薬の製造のための、甲状腺機能亢進症における心臓中毒作用の治療又は低減のための、又は診断補助薬を製造するための、医薬を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩の使用。 - 虚血又は再潅流事象に起因する器官及び組織の急性若しくは慢性損傷、障害又は間接的後遺症の治療、又は予防のための、不整脈の、命にかかわる心室細動の、心筋梗塞の、狭心症の治療、又は予防のための、心臓の虚血状態の、末梢及び中枢神経系の虚血状態の、脳卒中の、又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療、又は予防のための、ショック状態の、細胞増殖が一次的若しくは二次的原因である疾患の、癌の、転移の、前立腺肥大の、前立腺過形成の、アテローム性動脈硬化の、脂質代謝の障害の、高血圧の、本態性高血圧の、中枢神経系の障害の、CNS、てんかん若しくは中枢性誘発痙攣の過剰興奮性に由来する障害の、中枢神経系の障害の、特に不安状態、うつ病若しくは精神病の治療、又は予防のための、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)若しくは糖尿病による遅発損傷の、血栓症の、上皮不全に由来する障害の、間欠跛行の治療、又は予防のための、内部器官の線維症、肝臓の線維症、腎臓の線維症、血管の線維症及び心臓の線維症の治療、又は予防のための、心不全の、うっ血性心不全の、急性若しくは慢性炎症性障害の、原虫に起因する障害の、マラリアの及び家畜におけるコクシジウム症の治療、又は予防のための、及び外科手術及び臓器移植のために使用するための、外科的処置のための移植臓器を保存及び貯蔵するための、バイパス手術において使用するための、心停止後の蘇生において使用するための、加齢に伴う皮膚の変化を予防するための、加齢に対向するため又は延命のための医薬の製造のための、甲状腺機能亢進症における心臓中毒作用の治療又は低減のための、又は診断補助薬を製造するための、医薬を製造するための、他の医薬又は有効成分と併用される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 低減した心臓毒性及び細胞傷害特性を有する医薬を製造するための、心毒性医薬及び細胞障害性医薬又は有効成分と併用される、請求項10に記載の式Iの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 虚血又は再潅流事象に起因する器官及び組織の急性若しくは慢性損傷、障害又は間接的後遺症の治療、又は予防のための医薬を製造するための、請求項9又は10に記載の式Iの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩の、単独での又は他の医薬若しくは有効成分と組み合わせての使用。
- 命にかかわる心室細動の治療のための医薬を製造するための、請求項9又は10に記載の式Iの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩の、単独での又は他の医薬若しくは有効成分と組み合わせての使用。
- 転移の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項9又は10に記載の式Iの化合物、及び/又はその薬学的に許容される塩の、単独での又は他の医薬若しくは有効成分と組み合わせての使用。
- 心臓の線維症の、心不全の又はうっ血性心不全の治療、又は予防のための医薬を製造するための、請求項9又は10に記載の式Iの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩の、単独での又は他の医薬若しくは有効成分と組み合わせての使用。
- 薬学的に許容される担体及び添加物と一緒に、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩の有効量を含む、ヒト、動物及び/又は植物の保護に使用するための医薬。
- 他の薬理学的有効成分又は医薬と組み合わせた薬学的に許容される担体及び添加物と一緒に、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩の有効量を含む、ヒト、動物及び/又は植物の保護に使用するための医薬。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06228082A (ja) * | 1992-09-22 | 1994-08-16 | Hoechst Ag | ベンゾイルグアニジン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
WO2003039543A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Merck Patent Gmbh | Derivate des phenoxy-n-'4-(isothiazolidin-1,1-dioxid-2yl)pheny!-valerian-säureamids und andere verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen und tumoren |
WO2004082687A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000030624A2 (en) * | 1998-11-26 | 2000-06-02 | Merck Patent Gmbh | Use of benzoylguanidines for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
DE10226462A1 (de) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Aventis Pharma Gmbh | Fluorierte Cycloalkyl-derivatisierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
US7371743B2 (en) * | 2004-02-28 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06228082A (ja) * | 1992-09-22 | 1994-08-16 | Hoechst Ag | ベンゾイルグアニジン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
WO2003039543A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Merck Patent Gmbh | Derivate des phenoxy-n-'4-(isothiazolidin-1,1-dioxid-2yl)pheny!-valerian-säureamids und andere verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen und tumoren |
WO2004082687A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011527677A (ja) * | 2008-07-08 | 2011-11-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Nhe−1阻害剤として有用なピロリジニル及びピペリジニル化合物 |
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