JP4383343B2 - フッ素化シクロアルキル誘導体化ベンゾイルグアニジン及び薬物としてのそれらの使用 - Google Patents

フッ素化シクロアルキル誘導体化ベンゾイルグアニジン及び薬物としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、フッ素化シクロアルキル誘導体化ベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、それらの薬物としての使用、及びそれらを含む薬物に関する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 0004383343
 の化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
上記式中、
Ｘは酸素、硫黄又はＮＲ6であり；
Ｒ6は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、又は（ＣＨ2)k−ＣＦ3であり；
ｋは０、１、２又は３であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｐは０、１、２又は３であり；
ｑは１、２又は３であり；
ｒは０、１、２又は３であり；
この場合、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計は少なくとも２であり；
Ｒ1は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(7)、−ＮＲ(8)Ｒ(9)又は−ＣsＦ2s+1であり；
Ｒ(7)、Ｒ(8)及びＲ(9)は互いに独立して水素、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル又は（ＣＨ2)t−ＣＦ3であり；
ｓは１、２、３又は４であり；
ｔは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ2は水素、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ3は水素、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ3又はＳＯuＲ10であり；
ｕは０、１又は２であり；
Ｒ10は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、又はＮＲ11Ｒ12であり；
Ｒ11及びＲ12は互いに独立して水素又は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ4は水素、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(13)、−ＮＲ(14)Ｒ(15)又は−ＣvＦ2v+1であり；
Ｒ(13)、Ｒ(14)及びＲ(15)は互いに独立して水素、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル又は（ＣＨ2)w−ＣＦ3であり；
ｖは１、２、３又は４であり；
ｗは０、１、２、３又は４であり；
Ｒ5は水素又はＦである。
好ましいのは、式中、
Ｘは酸素、硫黄又はＮＲ6であり；
Ｒ6は水素、メチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは０、１又は２であり；
ｐは０、１又は２であり；
ｑは１又は２であり；
ｒは０、１又は２であり；
この場合、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計は少なくとも２であり；
Ｒ1は水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(7)、−ＮＲ(8)Ｒ(9)又は−ＣＦ3であり；
Ｒ(7)、Ｒ(8)及びＲ(9)は互いに独立して水素、メチル、ＣＦ3又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ2は水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル又はＣＦ3であり；
Ｒ3は水素、Ｆ、Ｃｌ、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル、ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3又はＳＯ2ＮＨ2であり；
Ｒ4は水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(13)、−ＮＲ(14)Ｒ(15)又は−ＣＦ3であり；
Ｒ(13)、Ｒ(14)及びＲ(15)は互いに独立して水素、メチル、ＣＦ3又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ5は水素又はＦである
式Ｉの化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩である。
特に好ましいのは、式中、
Ｘは酸素、硫黄又はＮＲ6であり；
Ｒ6は水素、メチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０、１又は２であり；
ｐは０又は１であり；
ｑは１又は２であり；
ｒは０又は１であり；
この場合ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒの合計は少なくとも２であり；
Ｒ1は水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(7)、−ＮＲ(8)Ｒ(9)又は−ＣＦ3であり；
Ｒ(7)はメチル、ＣＦ3又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ(8)及びＲ(9)は互いに独立して水素、メチル又はＣＨ2−ＣＦ3であり；
Ｒ2は水素、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ3はＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3又はＳＯ2ＮＨ2であり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は水素又はＦである
式Ｉの化合物、及びそれらの薬理学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物は、例えばその置換基Ｒ1ないしＲ4は１つ又はそれ以上の不斉合成を含みそしてそれにより、それらは互いに独立して、Ｓ又はＲ配置の化合物であり得る。化合物は光学異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ化合物として又はそれらの混合物として存在し得る。
本発明は式Ｉ及びIIの化合物のすべての互変異性体形体を包含する。
アルキル基は直鎖又は分枝鎖であり得る。これは又それらが置換基を有するか又は他の基の置換基として存在する場合、例えばフルオロアルキル基又はアルコキシ基の場合にも適用される。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（＝１−メチルプロピル）及びｔｅｒｔ−ブチル（＝１,１−ジメチルエチル）である。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。アルキル基の１個又はそれ以上の、例えば、１、２、３、４又は５個の水素原子はフッ素原子により置換され得る。そのようなフルオロアルキル基の例はトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。置換されたアルキル基は任意の位置で置換され得る。
好ましい式Ｉの化合物は、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ及びｒの合計が２ないし６であるものである。
本発明は更に式Ｉの化合物の製造方法にも関し、この方法はＲ(1)ないしＲ(5)及びｍないしｒが既述の意味を有し、そしてＬが容易に求核置換を受けることができる脱離基である式II
Figure 0004383343
 の化合物をグアニジンと反応させることから成る。
Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化された酸誘導体は、基礎となるカルボニルクロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から熟練した技術者に既知の方法により都合よく得られ、同様に前記カルボニルクロリド自身は基礎となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から熟練した技術者に既知の方法により、例えば塩化チオニルを使用して製造することができる。
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（“ＴＯＴＵ”）［Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991］を使用する安息香酸の活性化が可能であるように、式IIのカルボニルクロリド（Ｌ＝Ｃｌ）の外に、基礎となる安息香酸（式II；Ｌ＝ＯＨ）から直接それ自体既知の方法により、その他の式IIの活性化された酸誘導体をつくることも可能であり、例えばメタノール中でガス状ＨＣｌで処理することによるＬ＝ＯＣＨ3の式IIのメチルエステル、カルボニルイミダゾールで処理することによる式IIのイミダゾリド［Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)］、不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下でのＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5又は塩化トシルとの混合無水物が可能である。式IIの活性化されたカルボン酸誘導体を作るための多くの適当な方法が J. March, Advanced Organic Chemistry, third edition (John Wiley & Sons, 1985), page 350 に示されており、源文献が記載されている。
式IIの活性化されたカルボン酸誘導体のグアニジンとの反応はプロトン性又は非プロトン性の、極性であるが不活性の有機溶媒中で熟練した技術者に既知の方法により行われる。安息香酸メチル（II；Ｌ＝ＯＣＨ3）とグアニジンとの反応に適当なことが明らかにされている前記溶媒とはメタノール、イソプロパノール又はＴＨＦであり、温度は２０℃からこれら溶媒の沸点までである。化合物IIと塩の無いグアニジンとの大部分の反応はＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン又はＤＭＦのような非プロトン性不活性溶媒中で都合よく実行される。しかしながら、IIとグアニジンとの反応における溶媒としては又、例えば、ＮａＯＨのような塩基の存在下で水を使用することも可能である。
ＬがＣｌである場合、例えば過剰のグアニジンの形体で、酸捕捉剤を添加してハロゲン化水素酸を結合するのが好都合である。
式IIのカルボン酸誘導体は式IIIの化合物から製造することができる。基礎となる式IIIの安息香酸誘導体のあるものは既知でありそして文献に記述されている。式IIIの未知の化合物は文献から既知の方法により製造することができる。
Figure 0004383343
フルオロシクロアルキル求核剤の４位への導入は求核性芳香族置換により行われる。例えば、メチル又はエチルエステルのような式IIIの適当に保護された安息香酸誘導体がこの場合に使用される。Ｌ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯ−ＳＯ2ＣＦ3のような求核性芳香族置換により容易に置き換えることができる脱離基である。
得られた式IIの安息香酸誘導体は次に上述の改変方法の一つにより反応させて本発明の式Ｉの化合物を得る。
式Ｉのベンゾイルグアニジンは一般に弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成することが可能である。適当な酸付加塩はすべての薬理学的に許容される酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
式Ｉの化合物は置換されたアシルグアニジンであり、そして細胞ナトリウム−プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+−交換体、ＮＨＥ）を阻害する。
式Ｉの本発明の化合物は、既知のベンゾイルグアニジンと比較して著しく好ましいＡＤＭＥ（吸収分配代謝排泄）性を、Ｎａ+／Ｈ+交換の阻害における優れた活性と共に有する点で識別され；これらの有利な性質はフッ素化シクロアルキル基に依存する。
既知のアシルグアニジンとは対照的に、本明細書に記述した化合物は望ましくないそして不都合な塩分排泄性を示さない。
ＮＨＥ−阻害性の理由から、式Ｉ及び／又はIIの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩はＮＨＥの活性化又は活性型ＮＨＥにより引き起こされる病気、及びＮＨＥ−関連損害により二次的に引き起こされる病気の予防及び治療に適当である。
ＮＨＥ阻害剤は主として細胞ｐＨ調節に与えるそれらの効果により作用するので、それらは一般に細胞内ｐＨを調節する他の化合物と有利に組み合わせることができ、適当な組み合わせパートナーとしては炭酸脱水酵素群の阻害剤、重炭酸イオンを輸送する系、例えば重炭酸ナトリウム組み合わせ輸送体（ＮＢＣ）又はナトリウム依存性クロリド−ビカルボナート交換体（ＮＣＢＥ）の阻害剤、及び他のＮＨＥ亜型に対して阻害作用を有するＮＨＥ阻害剤があり、その理由はそれらにより本明細書に記述したＮＨＥ阻害剤の薬理学的に適切なｐＨ−調節効果を増強し又は変調することが可能となるからである。
本発明の化合物の使用は獣医及びヒト医療における急性及び慢性疾患の予防及び治療に関する。
すなわち、本発明のＮＨＥ阻害剤は虚血及び再潅流により引き起こされる病気の治療に適当である。
本明細書に記述した化合物はそれらの抗不整脈薬物としての薬理学的性質の理由から適当である。
それらの心臓保護成分により、式Ｉ及び／又はIIのＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、梗塞予防及び梗塞治療並びに狭心症の治療に顕著に適しており、この場合それらは又虚血誘発損害の発生、特に虚血誘発心臓不整脈の誘発に関連する病理生理学的過程を予防的に抑制し又は大幅に軽減もする。それらの病理的低酸素症及び虚血状態に対する保護効果の故に、本発明の式Ｉ及び／又はIIの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構の阻害の理由から、すべての急性又は慢性の虚血誘発損害又はそれにより一次的又は二次的に誘発される病気の治療のための医薬として使用することができる。
これは又それらの外科的介入のための薬物としてのそれらの使用にも関する。すなわち、本化合物は臓器移植の間に使用することができ、化合物は供給者の臓器を摘出する前及びその最中の両方の間に保護するため、摘出した臓器をそれを使用しての処置又はそれを生理的浴液中での保存の間に、そして受容者体内への移植の間に保護するため使用することが可能である。
本発明の化合物は血管形成外科的介入を実行する際、例えば末梢器官及び血管に対してのみならず心臓に対する場合も同様に保護効果を有する有用な薬物である。
本発明の化合物は生命を脅かす不整脈の非常に有効な薬物であることが明らかになってきた。心室細動は終わりそして心臓の生理的洞律動は回復する。
ヒトの組織及び臓器、特に心臓のＮＨＥ１阻害剤は虚血及び再潅流により生ずる損害に対してのみならず、特に癌療法及び自己免疫疾患の療法に使用されるような薬物の細胞毒作用に対しても有効に保護するので、式Ｉ及び／又はIIの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩との組み合わせ投与は前記化合物の細胞毒、特に心臓毒副作用を抑制するのに適している。ＮＨＥ１阻害剤との組み合わせ投薬によって生ずる細胞毒作用、特に心臓毒性の軽減によって更に細胞毒治療剤の用量を増やすことが可能となり、及び／又はそのような薬物を使用する療法を延長することが可能になる。そのような細胞毒療法の治療上の利益はＮＨＥ阻害剤との組み合わせによりかなりの程度増大させることができる。
更に、式Ｉ及び／又はIIの本発明のＮＨＥ１阻害剤及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、心臓に損害を与える甲状腺ホルモンの過剰生産、甲状腺中毒がある場合、又は、甲状腺ホルモンの外部供給の際に使用することができる。式Ｉ及び／又はIIの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩はかくして心臓毒薬物を使用する療法を改良するために適当である。
虚血誘発損害に対するそれらの保護効果により、本発明の化合物は神経系、特に中枢神経系の虚血の治療のための薬物としても適当であり、例えば発作の又は脳浮腫の治療に適当である。
式Ｉ及び／又はIIの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は又、中枢神経系の過興奮性により誘発される病気及び障害の療法及び予防のため、特に癲癇性障害、中枢誘発の慢性及び緊張性の痙縮、心内性鬱病の状態、不安障害及び精神病の治療のためにも適当である。これらの場合本明細書に記述したＮＨＥ阻害剤は単独で又は他の抗癲癇活性を有する物質若しくは抗精神病活性成分、若しくは炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミド、及びＮＨＥの又はナトリウム−依存性クロリド−ビカルボナート交換体（ＮＣＢＥ）の他の阻害剤と組み合わせて使用することが可能である。
本発明に使用される式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は更に、例えば、アレルギー性、心臓発生性、血液量減退性のような型のショック及び細菌性ショックの治療にも同様に適当である。
式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、血栓性障害の予防及び治療にも同様に使用することができ、これはそれらが、ＮＨＥ阻害剤として、血小板凝集自体を抑制する能力があるからである。それらは更に虚血及び再潅流の後に起こる炎症及び凝固の媒介体、特にフォンビルブラント因子及び血栓形成性セレクチンタンパク質の過剰な放出を阻害し又は防止する能力がある。かくしてそれは重大な血栓形成性因子の病原性作用を軽減しそして除去することが可能である。本発明のＮＨＥ阻害剤は従って、例えば、組換え体又は自然の組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビン拮抗体、Ｘａ因子拮抗体、線維素溶解活性を有する医薬物質、トロンボキサン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、VIIａ因子拮抗体、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン（ticlopidine）などのような他の抗凝血物質及び／又は血栓溶解活性成分と組み合わせることができる。本ＮＨＥ阻害剤とＮＣＢＥ阻害剤との及び／又は、例えば、アセタゾラミドのような炭酸脱水酵素の阻害剤との併用が特に有益である。
本発明に使用される式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は更に、細胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖及び血管平滑筋細胞の増殖に対する強い抑制作用により特徴付けられる。従って式Ｉ及び／又はIIの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、細胞増殖が一次的又は二次的原因を表す病気の有用な治療剤として適当であり、そしてそれ故に抗アテローム性動脈硬化症薬、慢性腎不全、癌の薬剤として使用することができる。
本発明の化合物により細胞移動が抑制されることを示すことが可能であった。従って式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、例えば、転移の著しい傾向を有する癌のような細胞移動が一次的又は二次的原因を表す病気の有用な治療剤として適当である。
式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は更に、線維形成障害の抑制又は防止により特徴付けられる。かくしてそれらは心臓線維症の、そして肺線維症、肝線維症、腎線維症及びその他の線維形成障害の治療のための優れた薬剤として適当である。すなわちそれらは臓器肥大及び過形成、例えば心臓及び前立腺のそれの治療に使用することができる。従ってそれらは、心不全（鬱血性心不全＝ＣＨＦ）の予防及び治療並びに前立腺過形成又は前立腺肥大の治療及び予防に適当である。
本態性高血圧症においてはＮＨＥにおける著しい上昇があるので、式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は高血圧及び心臓血管系障害の予防及び治療に適当である。これらの場合それらは単独で又は高血圧及び心臓血管系障害の治療に適当な組み合わせ及び処方パートナーと共に使用することができる。従って、例えば、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）、インダパミド（indapamide）、ポリチアジド（polythiazide）、フロセミド（furosemide）、ピレタニド（piretanide）、トラセミド（torasemide）、ブメタニド（bumetanide）、アミロリド（amiloride）、トリアムテレン（triamterene）、スピロノラクトン（spironolactone)又はエプレロン（eplerone）のようなチアジド様作用を有する利尿薬、ループ系利尿薬、アルドステロン及びシュードアルドステロン拮抗薬の１つ又はそれ以上と組み合わせることができる。本発明のＮＨＥ阻害剤は更にベラパミル（verapamil）、ジルチアゼム（diltiazem）、アムロジピン（amlodipine）又はニフェジピン（nifedipine）のようなカルシウムチャンネル遮断薬と、そして、例えば、ラミプリル（ramipril）、エナラプリル（enalapril）、リシノプリル（lisinopril）、ホシノプリル（fosinopril）又はカプトプリル（captopril）のようなＡＣＥ阻害剤と組み合わせて使用することができる。更に有益な組み合わせパートナーはメトプロロール（metoprolol）、アルブテロール（albuterol）などのベータ遮断薬、ロサルタン（losartan）、イルベサルタン（irbesartan）、バルサルタン(valsartan）、オマパトリラット（omapatrilat）、ゲモパトリラット（gemopatrilat）のようなアンギオテンシン受容体及びその受容体亜類型拮抗薬、エンドテリン拮抗薬、レニン阻害剤、アデノシン受容体作動薬、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリメピリド（glimepiride）、ジアゾキシド（diazoxide）、クロマカリム（cromakalim）、ミノキシジル（minoxidil）及びそれらの誘導体のようなカリウムチャンネルの阻害剤及び活性化剤、ミトコンドリアＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル（mitoK(ATP)channel）の活性化剤、Ｋｖ１.５の阻害剤などである。
式ＩのＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、顕著な抗炎症効果を有しそしてそれにより抗炎症薬として使用できることが明らかになった。炎症の媒介体の放出の阻害がこの関連において顕著である。従ってこの化合物は慢性及び急性の炎症障害の予防又は治療のため単独で又は抗炎症薬と組み合わせて使用することができる。組み合わせパートナーとしてはステロイド性及び非ステロイド性抗炎症薬が有利に使用される。本発明の化合物は又原生動物により引き起こされる障害の、マラリアの及び家禽のコクシジウム症の治療に使用することもできる。
更に式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、血清リポタンパク質に対して有益な効果を示すことが分かった。一般に高リポタンパク質血症と称する過度に高い血中脂質濃度は、動脈硬化性血管障害、特に冠状動脈心臓病の発病の本態的危険因子を表す。従って上昇した血清リポタンパク質の減少はアテローム性動脈硬化性障害の予防及
び緩解にとって例外的な重要性を有する。総血清コレステロールの減少の外に、この総コレステロールの特定のアテローム発生性脂質画分、特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の比率を減らすことが特に重要であり、何故ならこれらの脂質画分がアテローム発生性危険因子を表すからである。対照的に、冠状動脈心臓病に対する保護機能は高密度リポタンパク質に帰せられる。従って、脂質低下薬は総コレステロールのみならず、特にＶＬＤＬ及びＬＤＬ血清コレステロール画分を減らすことが可能でなければならない。今回ＮＨＥ阻害剤は血清脂質濃度に影響を与える事と関連して有利な治療上利用可能な性質を示すことが見出された。すなわち、それらは、例えば、コレステロール及び脂質に富む飲食物の摂取の増加により又は病理学的な代謝変化、例えば、遺伝学的に関連する高脂質血症の場合に観察されるようなＬＤＬ及びＶＬＤＬの上昇した血清中濃度を著しく下げる。従ってそれらは原因となる危険因子を除くことによりアテローム性動脈硬化性障害の予防及び緩解のために使用することができる。本明細書では一次的高脂質血症のみならず、例えば、糖尿病に関連して起こるある種の二次的高脂質血症をも含む。その上、式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、代謝異常により誘発される梗塞形成の顕著な減少及び、特に、誘発された梗塞の大きさ及びその重症度の著しい減少に導く。
従って本発明の化合物は高コレステロール血症の治療のための薬物を製造するため；アテローム発生の予防のための薬物を製造するため；アテローム性動脈硬化症の予防及び治療のための薬物を製造するため、上昇したコレステロール濃度により誘発される病気の予防及び治療のための薬物を製造するため、内皮機能不全により誘発される病気の予防及び治療のための薬物を製造するため、アテローム性動脈硬化症誘発高血圧症の予防及び治療のための薬物を製造するため、アテローム性動脈硬化症誘発血栓症の予防及び治療のための薬物を製造するため、高コレステロール血症誘発及び内皮機能不全誘発虚血損害及び虚血後再潅流損害の予防及び治療のための薬物を製造するため、高コレステロール血症誘発及び内皮機能不全誘発心臓肥大及び心筋症及び鬱血性心不全（ＣＨＦ）の予防及び治療のための薬物を製造するため、高コレステロール血症誘発及び内皮機能不全誘発冠動脈痙攣及び心筋梗塞の予防及び治療のための薬物を製造するため、前記障害の治療のため血圧降下性物質、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンギオテンシン受容体拮抗薬と組み合わせた薬物を製造するため有利に使用される。式ＩのＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの医薬的に許容される塩の、血中脂質濃度を下げる活性成分との、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばロバスタチン（lovastatin）又はプラバスタチン（pravastatin））との組み合わせは、後者が低脂質血効果をもたらし、そしてそ
れにより式ＩのＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの医薬的に許容される塩の低脂質血性を増強し、活性成分の高められた効果及び使用減少を実現する好ましい組み合わせであることが判明している。
かくして、式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、種々の起源の内皮損害に対する有効な保護をもたらす。この内皮機能不全の症候群に対する血管の保護は、式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩が冠動脈痙攣、末梢血管疾患、特に間欠性跛行症、アテローム発生及びアテローム性動脈硬化症、左心室肥大及び拡張心筋症並びに血栓性障害の予防及び治療のための有用な薬物であることを意味する。
更に式Ｉのベンゾイルグアニジン及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に適当であることが見出されたが、前記疾患の場合インシュリン抵抗性は抑制される。これに関連して本発明の化合物については、抗糖尿病活性及び効果の種類を増大させるために、メトホルミン（metoformin）のようなビグアニドと、グリブリド（glyburide）、グリメピリド（glimepiride）、トルブタミド（tolbutamide）などのような抗糖尿病性スルホニル尿素と、グルコシダーゼ阻害剤と、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）などのようなＰＰＡＲ作動薬と、異なる投与形体のインシュリン製品と、ＤＢ４阻害剤と、インシュリン抵抗性改善薬と又はメグリチニド（meglitinide）と組み合わせるのが有益であり得る。
急性抗糖尿病効果の外に、式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は糖尿病の後期合併症の発病を妨げ、そしてそれ故に糖尿病性腎症、糖尿病性神経病、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症及び糖尿病の結果として起こるその他の障害のような糖尿病に起因する後期損害の予防及び治療のための薬物として使用することができる。これに関連して、それらはＮＩＤＤＭ治療に関して記述した抗糖尿病薬と有利に組み合わせることができる。インシュリンの好ましい投薬形体との組み合わせはこの点で特に重要であり得る。
式Ｉの本発明のＮＨＥ阻害剤及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は、等しく激しく侵襲する急性の虚血事象及びそれに続く再潅流事象に対する保護効果の外に、長期に亙って進行する老化過程の出現と関係しそして急性の低潅流状態とは無関係でありそして正常な非虚血条件下で起こる全哺乳動物の障害及び欠陥に対する直接の治療的に利用可能な効果も示す。現在ＮＨＥ阻害剤で治療することができる、老化の長期間に亙って誘発されるこれらの病理学的加齢性現象、例えば病気、不健康及び死は、生命の維持に重要な器官及びそれらの機能における加齢性変化に決定的に起因する障害及び欠陥を含み、そして老齢の生物においてますます重大なものとなる。
加齢性の機能欠陥と、加齢性の器官の衰えの徴候と関連する障害の例は、収縮及び弛緩反応と関連する血管の不適当な応答性及び反応性である。心臓血管系において必須の過程であり、そしてそれ故に生命及び健康の必須の過程である、緊縮及び弛緩刺激に対する血管反応性における加齢性の低下は、ＮＨＥ阻害剤により顕著に減少させるか又は無くすことができる。血管反応性の重要な機能及び維持の指標は、内皮機能不全の加齢性の進行の遮断又は減速であり、この進行はＮＨＥ阻害剤により大いにはっきりと廃することができる。従って式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は内皮機能不全、特に間欠性跛行症の加齢性の進行の治療及び予防に優れて適している。
もう一つの老化過程を特徴付ける変動性の例は心臓の収縮性における減少及び心臓の必要なポンピング動作に対する心臓の適応における減少である。老化過程から起こる心臓のこの効率低下は大部分の場合心臓の機能障害と関係があり、これはとりわけ心臓組織の中の結合組織の沈着により起こる。この結合組織の沈着は心臓の重量における増加により、心臓の肥大によりそして心臓の制限された機能により特徴付けられる。そのような心臓器官の老化を事実上完全に抑制することが可能であったことは驚くべきことであった。式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩はかくして心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）の治療及び予防に優れて適している。
先行する特許及び特許出願は既に起こった多くの型の癌の治療を特許請求しているが、今回極めて驚くべきことにＮＨＥ阻害剤により既に起こった癌を増殖の抑制により治癒させることができるのみならず、加齢性の癌の発生の頻発を防ぎそして高度に有為に遅らせることができた。特に注目すべき発見は、ある種の型の癌のみではなく、すべての器官に加齢性の形で起こる障害が抑制されるか又はその発生が高度に有意に遅延されることである。従って式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は加齢性の型の癌の治療及び、特に、予防に優れて適している。
現在では心臓、血管、肝臓などを含むすべての研究した器官の加齢性障害の発生において、時間的に高度に有意に移動しそして統計的に正常の程度を超えた遅延のみならず、その上加齢性の癌の高度に有意な遅延も見出されている。それどころか反対に、驚くべきことに、今日までいずれの他の薬物の群によっても又はいずれの自然産物によっても達成し
得なかった程度に至るまで、生命を延長することもある。このＮＨＥ阻害剤の特異な効果は又、活性成分の人及び動物への単独での使用の外に、これらのＮＨＥ阻害剤を、老人学で使用される、及び異なる作用機構に基づく、他の活性因子、指標、物質及び自然産物と組み合わせることを可能にする。そのような老人学的療法において使用される活性成分の種類は、特にビタミン及び抗酸化剤活性を有する物質である。カロリー負荷又は食物摂取及び老化過程の間には相関があるので、食事処置との、例えば食欲制限剤との組み合わせが可能である。
ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体拮抗薬、利尿剤、Ｃａ+2拮抗薬などのような血圧降下性薬物との、又はコレステロール低下剤のような代謝正常化薬物との組み合わせも同様に考慮に値する。
かくして式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩は加齢性組織変化の予防のため及び高い生活の質を維持しながら生命を延長するために優れて適している。
本発明の化合物は細胞ナトリウム／プロトン対向輸送体（Ｎａ／Ｈ交換体）の有効な阻害剤であり、前記対向輸送体は多くの障害（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において、測定の容易な細胞、例えば、赤血球、血小板又は白血球内でも上昇する。本発明の化合物は従って、優れたそして簡単な科学的手段として、例えば特定の種類の高血圧のみならずアテローム性動脈硬化症の、糖尿病及び糖尿病の後期合併症の、増殖性障害などの測定及び識別のための診断補助薬としてのそれらの使用に適当である。
更に、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物及び／又はそれらの医薬的に許容される塩の有効量を、医薬的に許容される担体及び添加物と共に、単独で又は他の薬理学的に活性の成分又は薬物と組み合わせて成るヒト、動物又は植物防護に使用するための薬剤を特許請求する。
更に化合物Ｉから成る薬物は例えば経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸内に、経皮的に又は吸入により投与することができ、好ましい投与は障害の特定の状況による。更に化合物Ｉは単独で又は医薬用賦形剤と共に、動物薬及び人体用薬の両方に使用することができる。薬物は一般に式Ｉの活性成分及び／又はそれらの医薬的に許容される塩の用量単位当たり０.０１ｍｇないし１ｇの量を含む。
所望の医薬処方物に適当な賦形剤は熟練した技術者にとってその専門的知識に基づいて熟知されている。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基材、錠剤用賦形剤及び他の活性成分担体の外に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、マスキングフレーバー、保存料、可溶化剤又は色素も使用することが可能である。
経口使用のための形体については、活性化合物を担体、安定化剤又は不活性希釈剤のようなこの目的に適当な添加物と混合し、そして慣用的な方法で錠剤、被覆錠剤、ツーピースカプセル、水性、アルコール性又は油性液剤のような適当な剤型に加工する。使用することができる不活性担体の例はアラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又は澱粉、特にコーンスターチである。更に製造は乾式及び湿式顆粒の両方で行うことができる。適当な油性担体又は溶媒の例はヒマワリ油又は魚肝油のような植物又は動物油である。
皮下又は静脈内投与のためには、希望により可溶化剤、乳化剤又は他の賦形剤のようなこの目的に常用される物質と共に溶液、懸濁液又は乳濁液に加工する。適当な溶媒の例は、水、生理的塩類溶液又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、並びにグルコース又はマンニトール溶液のような糖溶液、又は今述べた種々の溶媒の混合物である。
エーロゾル又は噴霧剤の形体での投与に適当な医薬処方物は、特に、エタノール又は水、又はそのような溶媒の混合物のような医薬的に許容される溶媒中の式Ｉの活性成分の、例えば、溶液、懸濁液又は乳濁液である。
処方物はもし必要なら界面活性剤、乳化剤及び安定化剤、並びに噴霧用ガスのようなその他の医薬用賦形剤も含んでよい。そのような製剤は通常活性成分を重量で約０.１ないし１０、特に約０.３ないし３％の濃度で含む。
投与される式Ｉの活性成分の投与量及び投与の頻度は、使用する化合物の作用の効力及び持続時間；又治療される障害の性質及び重症度、並びに治療される哺乳動物の性別、年齢、体重及び個々の応答にも依る。
平均して、体重７５ｋｇの患者に対する式Ｉの化合物の１日当たり用量は体重の、少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ、最大１０ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは１ｍｇ／ｋｇである。障害の急性の症状発現の場合、例えば心筋梗塞に罹患直後においては、より高い投与量が必要なこともあり得る。特に静脈内使用の場合、例えば集中治療設備における梗塞患者の場合、１日当たり７００ｍｇまで必要なこともあり得る。１日当たり用量は数回、例えば４回までの個別用量に分割することができる。
略語のリスト：
ＡＤＭＥ 吸収−分配−代謝−排泄
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＥＩ 電子衝撃
ｅｑ 当量
ＥＳ エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ エチル
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＫＯｔＢｕ ２−メチルプロパン−２−オレイン酸カリウム
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｐ 融点
ＮＭＰ １−メチルピロリジン−２−オン
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｎ−［４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジン
Figure 0004383343
 ａ）（３,３−ジフルオロシクロブトキシメチル）ベンゼン
２０ｇの３−ベンジルオキシシクロブタノン（Bull. Chem. Soc. Jpn.(1984), 57(6), 1637）を１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして３０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の２５.０ｇの［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファ トリフルオリドの溶液を室温で一滴づつ添加した。室温で５時間撹拌後、１２.０ｇのジエチルアミノサルファ トリフルオリドを添加した。室温で更に２０時間撹拌後、反応混合物をそれぞれ１００ｍｌの水で３回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除いた。ＥＡ／ＨＥＰ ３：１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィー及びその後の球管蒸留により２７.６ｇの無色油状物を得た。
ｂ）３,３−ジフルオロシクロブタノール
２２.４ｇの（３,３−ジフルオロシクロブトキシメチル）ベンゼンを１００ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、そして１.４ｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを添加する。水素化を室温で２０バールの水素ガス下で５時間実行した。触媒を１０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、そして溶液を蒸留した。１４.０ｇの製造物（沸点８０℃）がジエチルエーテル及びトルエンとの混合物として得られた。この混合物を更に精製することなく反応させた。
ｃ）４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル
３７０ｍｇの４−フルオロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル、２９７ｍｇの３,３−ジフルオロシクロブタノール及び１.４７ｇのＣｓ2ＣＯ3を１０ｍの無水ＮＭＰに溶解しそして６０℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を１２５ｍｌの５０％濃度ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈しそしてそれぞれ１００ｍｌのＥＡで３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除いた。ＤＩＰを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより３８０ｍｇの無色油状物を得た。
Ｒｆ（ＤＩＰ）＝０.２１ ＭＳ（ＤＣｌ）：３３５
ｄ）Ｎ−［４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル］グアニジン
５６６ｍｇの塩化グアニジニウムを５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解しそして５ｍｌの無水ＤＭＦ中の６０４ｍｇのＫＯｔＢｕの溶液に添加した。このようにして調製したＤＭＦ中のグアニジンの溶液を５ｍｌのＤＭＦ中の３６０ｍｇの４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチルの溶液に添加しそして室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１２５ｍｌの５０％濃度ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈しそしてそれぞれ８０ｍｌのＥＡで３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除いた。ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより１７５ｍｇの無色結晶を得、ｍｐ ２７３℃（分解を伴う）であった。
Ｒｆ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.５０ ＭＳ（ＥＳ+）：３６２
ＮＨＥ−１阻害を次のように測定した：
ヒトＮＨＥ−１を発現する移入セルラインにおけるｐＨiの回復の測定によるＮＨＥ−１阻害剤を測定するためのＦＬＩＰＲ定量
この定量は透明な底面の黒色壁９６ウェルマイクロタイタープレートを使用してＦＬＩＰＲ（蛍光形成画像解析プレートリーダー）により実行する。種々のＮＨＥ亜型を発現する移入セルライン（親セルラインＬＡＰ−１は内因性ＮＨＥ活性を示さず変異及び引き続く選別の結果得られる）を先立つ日に〜２５０００細胞／ウェルの濃度で接種する。
［移入細胞用成長培地（Iscove ＋１０％ウシ胎児血清）は更に移入配列の存在を確実に
するため選別用抗生物質としてＧ４１８を含む。］
実際の定量は成長培地の除去及びウェル当たり１００μｌの負荷緩衝液（２０ｍＭ ＮＨ4Ｃｌ中５μＭ ＢＣＥＣＦ−ＡＭ［２’,７’−ビス（カルボキシエチル）−５−（及び−６）−カルボキシフルオレセイン、アセトキシメチルエステル］、１１５ｍＭ 塩化コリン、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース；ｐＨ７.４［ＫＯＨで調節］）の添加を以て開始する。次いで細胞を３７℃で２０分間インキュベートする。このインキュベーションは細胞への蛍光の負荷をもたらし、この蛍光強度はｐＨi、及び細胞を僅かにアルカリ性にするＮＨ4Ｃｌに依存する。
［非蛍光色素前駆物質のＢＣＥＣＦ−ＡＭはエステルとして膜透過性である。膜透過性でない実際の色素ＢＣＥＣＦはエステラーゼにより細胞の内側で遊離される。］
この２０分間のインキュベーションの後、ＮＨ4Ｃｌ及び遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭを含む負荷緩衝液を細胞洗浄器（Tecan Columbus）中でそれぞれの場合４００μｌの洗浄緩衝液（１３３.８ｍＭ 塩化コリン、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース；ｐＨ７.４［ＫＯＨで調節］）で３回洗浄する。ウェル中に残る残留液量は９０μｌ（５０−１２５μｌが可能）である。この洗浄段階は遊離のＢＣＥＣＦ−ＡＭを除きそして外部ＮＨ4 +イオンの除去の結果として細胞内酸性化が生ずる（〜ｐＨi６.３−６.４）。
細胞内ＮＨ4 +のＮＨ3及びＨ+との平衡は細胞外ＮＨ4 +の除去、そして引き続くＮＨ3の細胞膜を通しての瞬間的通過により妨げられ、洗浄過程は細胞の内側にＨ+が残存する結果となり、これが細胞内酸性化の原因となる。これは十分に長時間持続する場合結局細胞死に至り得る。
この時点では洗浄緩衝液がナトリウムを含まないこと（＜１ｍＭ）が重要であり何故なら細胞外ナトリウムイオンはクローン化されたＮＨＥアイソフォームの活性によりｐＨiの瞬間的な回復を起こし得るからである。
同様に使用するすべての緩衝液（負荷緩衝液、洗浄緩衝液、回復緩衝液）は少しのＨＣＯ3 -イオンも含まないことが重要であり、何故なら重炭酸塩の存在は親ＬＡＰ−１セルラインに存在する重炭酸イオン−依存性ｐＨi制御系を妨害する系の活性化を起こし得るからである。
酸性化細胞を有するマイクロタイタープレートを次に（酸性化後２０分まで）ＦＬＩＰＲに移す。ＦＬＩＰＲにおいて、細胞内蛍光色素はアルゴンレーザーより発生する４８８ｎｍの波長の光により励起され、そして測定パラメーター（レーザー出力、照射時間及びＦＬＩＰＲに組み込まれたＣＣＤカメラの口径）をウェル当たりの平均蛍光シグナルが３０,０００及び３５,０００相対蛍光単位の間となるように選ぶ。
ＦＬＩＰＲにおける実際の測定はソフトウェア制御の下で２秒毎にＣＣＤカメラにより写真を撮ることにより開始する。１０秒後、細胞内ｐＨの回復を９０μｌの回復緩衝液（１３３.８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１.２５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.９７ｍＭ Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ グルコース；ｐＨ７.４［ＮａＯＨで調節］）をＦＬＩＰＲに組み込まれた９６ウェルピペッターを使用して添加することにより開始する。
正対照ウェル（１００％ＮＨＥ活性）は純粋な回復緩衝液を添加したそれであり、一方負対照ウェル（０％ＮＨＥ活性）には洗浄緩衝液を入れる。試験物質の２倍濃度を含む回復緩衝液をすべての他のウェルに添加する。ＦＬＩＰＲにおける測定は６０測定（２分）の後終了する。
粗データを ActivityBase プログラムに投入する。このプログラムは最初に各試験物質濃度につきＮＨＥ活性を計算しそして、これらから、各物質につきＩＣ50値を算出する。ｐＨi回復の過程は試験を通じて線形でなく、最後により高いｐＨi値においてＮＨＥ活性が減少することにより低下することから、正対照の蛍光の増加が線形である部分を測定値の評価のため選択することが重要である。
Figure 0004383343

Claims (11)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004383343
    のフッ素化シクロアルキル誘導体化ベンゾイルグアニジン、及びそれらの薬理学的に許容される塩。
    上記式中、
    Ｘは酸素又はＮＨであり；
    ｍは１であり；
    ｎは１であり；
    ｐは０であり；
    ｑは０であり；
    ｒは１であり；
    Ｒ1は１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ2は水素であり；
    Ｒ3はメタンスルホニルであり；
    Ｒ4は水素であり；
    Ｒ5は水素である。
  2. 薬物としての使用のためのＮ−[４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル]グアニジン又はその医薬的に許容される塩。
  3. 虚血事象又は再潅流事象により引き起こされる臓器及び組織の急性又は慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防のための、不整脈の、生命を脅かす心臓の心室細動の、心筋梗塞の、狭心症の治療又は予防のための、心臓の虚血状態の、末梢及び中枢神経系の虚血状態の又は卒中の又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のための、ショック状態の、又は細胞増殖が一次的若しくは二次的原因を表す病気の、癌の、転移の、前立腺肥大の若しくは前立腺過形成の、アテローム性動脈硬化症の又は脂質代謝の欠陥の、高血圧、特に本態性高血圧症の、中枢神経系の障害の、特に癲癇若しくは中枢誘発けいれんのようなＣＮＳ（中枢神経系）過興奮性により発生する障害の、中枢神経系の障害の、特に不安状態、鬱病若しくは精神病の治療又は予防のための、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）若しくは糖尿病の後期障害の、血栓症の、内皮機能障害により発生する障害の、間欠性跛行症の治療又は予防のための、内部器官の線維障害、肝臓の線維障害、腎臓の線維障害、血管の線維障害及び心臓の線維障害の治療又は予防のための、心不全の若しくは鬱血性心不全、急性若しくは慢性炎症障害の、原生動物により引き起こされる障害の、マラリアの及び家禽のコクシジウム症の治療又は予防のための並びに外科手術及び臓器移植における使用のための、外科的処置のための移植臓器の保存及び回復のための、加齢性組織変化を防ぐための薬物の製造における、老化防止又は生命を延長するための、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療及び軽減のための薬物の製造における又は診断補助薬の製造におけるＮ−[４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル]グアニジン又はその医薬的に許容される塩の使用。
  4. 虚血事象又は再潅流事象により引き起こされる臓器及び組織の急性又は慢性の損傷、障害又は間接的続発症の治療又は予防のための、不整脈の、生命を脅かす心臓の心室細動の、心筋梗塞の、狭心症の治療又は予防のための、心臓の虚血状態の、末梢及び中枢神経系の虚血状態の又は卒中の又は末梢器官及び組織の虚血状態の治療又は予防のための、ショック状態の、又は細胞増殖が一次的若しくは二次的原因を表す病気の、癌の、転移の、前立腺肥大の若しくは前立腺過形成の、アテローム性動脈硬化症の又は脂質代謝の欠陥の、高血圧、特に本態性高血圧症の、中枢神経系の障害の、特に癲癇若しくは中枢誘発けいれんのようなＣＮＳ（中枢神経系）過興奮性により発生する障害の、中枢神経系の障害の、特に不安状態、鬱病若しくは精神病の治療又は予防のための、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）若しくは糖尿病の後期障害の、血栓症の、内皮機能障害により発生する障害の、間欠性跛行症の治療又は予防のための、内部器官の線維障害、肝臓の線維障害、腎臓の線維障害、血管の線維障害及び心臓の線維障害の治療又は予防のための、心不全の若しくは鬱血性心不全、急性若しくは慢性炎症障害の、原生動物により引き起こされる障害の、マラリアの及び家禽のコクシジウム症の治療又は予防のための並びに外科手術及び臓器移植における使用のための、外科的処置のための移植臓器の保存及び回復のための、加齢性組織変化を防ぐための薬物の製造における、老化防止又は生命を延長するための、甲状腺中毒症における心臓毒性作用の治療及び軽減のための薬物の製造における又は診断補助薬の製造における他の薬物又は活性成分と組み合わせたＮ−[４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル]グアニジン又はその医薬的に許容される塩の使用。
  5. 軽減された心臓毒性及び細胞毒性の性質を有する薬物の製造における心臓毒性及び細胞毒性薬物又は活性成分と組み合わせた請求項４に記載のＮ−[４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル]グアニジン又はその医薬的に許容される塩の使用。
  6. 虚血事象により又は再潅流事象により引き起こされる臓器及び肢の急性及び慢性の欠陥、障害又は間接的二次的障害の治療又は予防のための薬物の製造における、単独で又は他の薬物又は活性成分と組み合わせた、請求項３又は４に記載のＮ−[４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル]グアニジン又はその医薬的に許容される塩の使用。
  7. 生命を脅かす心臓の心室細動の治療のための薬物の製造における、単独で又は他の薬物又は活性成分と組み合わせた、請求項３又は４に記載のＮ−[４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル]グアニジン又はその医薬的に許容される塩の使用。
  8. 転移の治療又は予防のための薬物の製造における、単独で又は他の薬物又は活性成分と組み合わせた、請求項３又は４に記載のＮ−[４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル]グアニジン又はその医薬的に許容される塩の使用。
  9. 線維性心疾患の、心不全の又は鬱血性心不全の治療又は予防のための薬物の製造における、単独で又は他の薬物又は活性成分と組み合わせた、請求項３又は４に記載のＮ−[４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル]グアニジン又はその医薬的に許容される塩の使用。
  10. 医薬的に許容される担体及び添加剤と共に、Ｎ−[４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル]グアニジン又はその医薬的に許容される塩の有効量から成る、ヒト又は動物に使用するための薬剤。
  11. 他の薬理学的に活性の成分又は薬物と組み合わせた、医薬的に許容される担体及び添加剤と共に、Ｎ−[４−（３,３−ジフルオロシクロブトキシ）−５−メタンスルホニル−２−メチルベンゾイル]グアニジン又はその医薬的に許容される塩の有効量から成る、ヒト又は動物に使用するための薬剤。
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