PL183629B1 - Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL183629B1 PL183629B1 PL96314253A PL31425396A PL183629B1 PL 183629 B1 PL183629 B1 PL 183629B1 PL 96314253 A PL96314253 A PL 96314253A PL 31425396 A PL31425396 A PL 31425396A PL 183629 B1 PL183629 B1 PL 183629B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- opt
- hydrogen
- substd
- guanidine
- Prior art date
Links
- FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical class NC(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title description 2
- -1 benzoyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 19
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- XOZVHVVFSDGFSY-UHFFFAOYSA-N (3-propan-2-ylphenyl)methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=CC(COC(=O)N=C(N)N)=C1 XOZVHVVFSDGFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(N)=N CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JSLYYHPOYAYOCZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluorophenyl)methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)OCC1=CC(F)=CC=C1F JSLYYHPOYAYOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLQORRVYRJPAAN-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)OCC1=CC(F)=CC(F)=C1 SLQORRVYRJPAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCOWUCRWGRQSKH-UHFFFAOYSA-N (3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylphenyl)methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=C(COC(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O SCOWUCRWGRQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BJFILYACUCTLKB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroguanidine Chemical compound NC(N)=NCl BJFILYACUCTLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxomethylidene)guanidine Chemical compound NC(=N)N=C=O KWCPQPFOPUCWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101100173726 Arabidopsis thaliana OR23 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 abstract 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- NLPRXDKTULOVCK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(C)(=O)=O)=C1 NLPRXDKTULOVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- FMOOEJZQTMGEFK-UHFFFAOYSA-N (3-methylsulfonyl-4-quinolin-6-yloxyphenyl)methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(COC(=O)N=C(N)N)=CC=C1OC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 FMOOEJZQTMGEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORQKKOLRTFWVNP-UHFFFAOYSA-N (3-methylsulfonyl-4-quinolin-6-yloxyphenyl)methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(COC(=O)N=C(N)N)=CC=C1OC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 ORQKKOLRTFWVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDZUBIFFXUJCKF-UHFFFAOYSA-N (3-propan-2-ylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 MDZUBIFFXUJCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZTPHEMZYFRQGB-UHFFFAOYSA-N (3-propan-2-ylphenyl)methanol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(CO)=C1 LZTPHEMZYFRQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1 VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTTLASLZGMTEBH-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)OCC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl ZTTLASLZGMTEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMKIADKIUILBFL-UHFFFAOYSA-N [4-methoxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(COC(=O)N=C(N)N)C=C1C(F)(F)F RMKIADKIUILBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCDVXXHOFGQKQK-UHFFFAOYSA-N [4-pyridin-3-yloxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(COC(=O)N=C(N)N)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 VCDVXXHOFGQKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLJJBBZFQIXGCR-UHFFFAOYSA-L disodium;5-carboxy-2-chlorobenzenesulfinate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S([O-])=O)=C1.OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S([O-])=O)=C1 MLJJBBZFQIXGCR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PZKODARYMJLRTH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylsulfonyl-4-quinolin-6-yloxybenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(N=CC=C2)C2=C1 PZKODARYMJLRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDXFTILZIXUGKL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-propan-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(C)C)=C1 FDXFTILZIXUGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DWOWBLURUYIVOU-UHFFFAOYSA-N (2,3,6-trifluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(F)C=CC(F)=C1F DWOWBLURUYIVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNINTZTVHIJZNQ-UHFFFAOYSA-N (2,3,6-trifluorophenyl)methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)OCC1=C(F)C=CC(F)=C1F RNINTZTVHIJZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIKCAPPVFQLOIU-UHFFFAOYSA-N (2,5-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=CC=C1F KIKCAPPVFQLOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGIHEKXJKHXEC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=CC(F)=C1 LOGIHEKXJKHXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZZOJJJYKYKBNH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C=O)=C1 OZZOJJJYKYKBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXRKCGYQAKHSJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl WLXRKCGYQAKHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJSYSWRPCCSQI-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1I HNJSYSWRPCCSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOPLIOPJEJRFST-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WOPLIOPJEJRFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZUQNIFVTXJNH-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1S(C)(=O)=O HRZUQNIFVTXJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTBFOJKVQGWRSR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfinobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(O)=O)=C1 XTBFOJKVQGWRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DOOUMOMSIXOYFO-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylquinolin-6-yl)oxy-3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC2=NC(C)=CC=C2C=C1OC1=CC=C(COC(=O)N=C(N)N)C=C1C(F)(F)F DOOUMOMSIXOYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANCPDUJJHRYJZ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylquinolin-6-yl)oxy-3-methylsulfonylphenyl]methyl n-(diaminomethylidene)carbamate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC2=NC(C)=CC=C2C=C1OC1=CC=C(COC(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O MANCPDUJJHRYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONDPGJBEBGWAKI-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;propane Chemical compound CCC.C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 ONDPGJBEBGWAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAOOKWQMNNMWGW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(C(F)(F)F)=C1 FAOOKWQMNNMWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFZPIZBIMGNTE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-pyridin-3-yloxy-3-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 RVFZPIZBIMGNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/10—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Abstract
1 . Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze I, w którym R (1 ) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifiuoro metyl lub -SO2-C1 -C 6 - a lk il R (2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C1 -C6 -alkil, - O - C 1 - C 4 - a lk il, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R(3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C1 -C8 -alkil, trifhiorometyl lub -SO2 -C1 -C6 - alkil, R (4) oznacza atom wodom lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjatkiem zwiazków o ogólnym wzorze 1 , w którym podstawniki R(1 ) - R(5) jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzylok sykaibonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorom etyl lub -S02 -C 1 -C6-alkil, R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C1 -C8 -alkil, -O-C1 -C6 -alkil, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoli- loksyl lub chinaldynyloksyl, R (3) oznacza atom wodom, atom fluoru, C1 - C8 -alkil, trifluorometyl lub -SO2 -C2 -C6 -alkil, R(4) oznacza atom wodom lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjatkiem zwiazków o ogólnym wzorze 1 , w którym podstawniki R(1) - R(5) jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru, a takze ich femaaceutycznie dopuszczalnych solu znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R(1 ) - R(5) maja wyz e j podane znaczenie, a L' oznacza atom chloru, etoksyl, izobutoksyl, benzo- triazol-1 --oksyl lub 1 -inudazolil, poddaje sie reakcji z guanidyna, przy czym produkt reakcji wyodrebnia sie ewentualnie w postaci soli. 6. Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna i substancje pomocnicze, znamienny tyra, ze jako substancje czynna zawiera nowa podsta- wiona pochodna benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1 , w którym R (1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorometyl lub -S02 -C1 -C6 -alkil R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C1 -C8 ,-alkil, -0-C1 -C8 -akil, fenoksyl, pirydy- loksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R(3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C1 -C8 -alkil, tnfluorometyl lub -SO2 ,-C1 -C6 -alkil, R(4) oznacza atom wodom lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjatkiem zwiazków o ogólnym wzorze 1 , w którym podstawniki R(1 ) - R(5) jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru, wzglednie jej farmaceutycznie dopusz- czalna sól Wzór 1 Wzór 4 ( 5 4 ) Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny (51) IntCl7 C07C 279/24 C07C 317/46 C07D 213/30 C07D 215/14 A61K 31/155 A61K 31/144 A 61P9/06 Opis patentowy przedrukowano ze wzgledu na zauwazone bledy PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5091394 są znane farmakologicznie czynne benzoiloguanidyny, natomiast nigdzie dotąd nie ujawniono alkanoiloguanidyn, zwłaszcza o działaniu hamującym mechanizm wymiany komórkowej Na+/H+.
Nieoczekiwanie okazało się, że silnymi inhibitorami tego mechanizmu są związki według wynalazku, to jest nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorometyl lub -SO2-C,1 C6-alkil, R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C,-C8-alkil, -O-C,-C6-alkil, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R(3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C,-C8alkil, trifluorometyl lub -SO2-C1-C6-alkil, R(4) oznacza atom wodoru lub atom fluoru, a R (5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) jednocześnie oznaczają atomy wodoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R (1) oznacza -SO-metyl, R(2) oznacza CrC4-alkil lub -O-C,-C3-alkil, aR(3) oznacza C,-C4-alkil lub -SO2-metyl.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R(1) oznacza -S02-metyl, R(2) oznacza Cj-C4-alkil, metoksyl, etoksyl, pirydyloksyl lub chinoliloksyl, a R(3) oznacza C,-C4-alkil. . ,
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki wybrane z grupy obejmującej dichlorowodorek 2 -[4-(3-yirydyloksy)-3-trifluorometylobenzyloksykabonylo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(6-chinaldyyloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykabonylo]-guarndyy, dichlorowodorek 2 -[4-(6-chinaldynyloksy)-3-trifluorometylobenzyloksykabonnlo]guanidyy, chlorowodorek 2-[4-izoyroyylo-3-metylosulfonylobenzyloksykabonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[3-izoyroyylobenzyloksykabonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[2-chloro-5-trifluorometylobenzyloksykabonylo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[3,5-diflunrnbeyzyloksykar0oyyln]guayidyyy, chlorowodorek 2-[2,5-diflunrobenzylnksykarbnnylo]guanidyyy, chlorowodorek 2-[2,3,6-trifluorobenzyloksykabonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[4-izoyroyylo-3-metylosulfonylobenzyloksykabonylo]guayidyyy, metanosulfonian 2-[3-metylosulfonylo-4-enoksybenzyloksykabonylo]guanidyyy, chlorowodorek 2-[2-chloro-5-tiflpormetylobenzyloksykabonylo]guayidyny, chlorowodorek 2-[3-izoyroyylobenzyloksykabonylo]guayidyyy, chlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonylobeyzyloksykabonylo]guanidyyy i chlorowodorek 2-[3-trif porometylo-4-metoksybeyzyloksykabnnylo]guanidyny.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) - R(5) mają wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) jednocześnie oznaczają atomy wodoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym
183 629 podstawniki R (1) - R (5) mają wyżej podane znaczenie, a L' oznacza atom chloru, etoksyl, izobutoksyl, benzotriazol-1-oksyl lub 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną, przy czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancje czynną zawiera nową podstawioną pochodną benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) mają wyżej podane znaczenie .
Korzystny jest środek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną jeden z powyżej wymienionych korzystnych związków o ogólnym wzorze 1.
W związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
Grupy alkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Związek o ogólnym wzorze 2, w którym R (1) - R (5) mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji redukcji lub podstawienia C-nukleofilem, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 3, w którym R(1) - R(5) mają wyżej podane znaczenie.
Pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza grupę aminową grupę alkiloaminową lub grupę guanidynową, względnie alkoksyl, korzystnie metoksyl, lub fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierający azot pierścień heterocykliczny, korzystnie 1-imidazolil, korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych (wzór 2, L = Cl), które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych (wzór 2, L = OH), np. z użyciem chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2 (L = Cl) można też wytworzyć znanym sposobem inne pochodne kwasowe o wzorze 2, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego (wzór 2, L = OH). Przykładowo ester metylowy o wzorze 2, w którym L = OCH3, można wytworzyć działając gazowym HC1 w metanolu, imidazolid o wzorze 2 można wytworzyć działając karbonylodiimidazolem [L = 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 2 można wytworzyć przy użyciu O-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo).metyleno)amino]-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (TOTU) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, pod red. E. Giralt i D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, 3 edycja (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Na związki o wzorze 3 działa się odpowiednią pochodną kwasu węglowego, korzystnie fosgenem, difosgenem (estrem trichlorometylowym kwasu chloromrówkowego), trifosgenem (estrem bistrichlorometylowym kwasu węglowego), estrem etylowym kwasu chloromrówkowego, estrem izobutylowym kwasu chloromrówkowego, węglanem bis( 1-hydroksy-1Hbenzotriazolilu) lub N,N'-karbonylodiimidazolem, w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku, korzystnie w DMF, THF lub toluenie, w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 4, w którym R (1) - R (5) mają wyżej podane znaczenie, a L', w zależności od użytej pochodnej kwasu węglowego, oznacza atom chloru, etoksyl, izobutoksyl, benzotriazol-l-oksyl lub 1-imidazolil.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania związków o wzorze 1 drogą reakcji związku o wzorze 4 z guanidyną prowadzi się w tym samym rozpuszczalniku w temperaturze 0 60°C, bez dalszego oczyszczania.
Nowe związki o wzorze 2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów. Przykładowo kwas 4-chlorowco-3-chlorosulfonylobenzoesowy przeprowadza się działaniem amoniaku lub aminy w kwas 3-aminosulfonylo-4-chlorowcobenzoesowy, ewentualnie z użyciem słabego środka redukującego, takiego jak wodorosiarczyn sodowy, a następnie powstały związek
183 629 alkiluje się z wytworzeniem kwasu 3-alkilosulfonylo-4-chlorowcobenzoesowego, po czym realizuje się jeden z wyżej opisanych wariantów postępowania prowadzących do wytworzenia związków o wzorze 1.
Wprowadzenia podstawników alkilowych lub arylowych dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenków arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków cynkoorganicznych, związków cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych lub związków boroorganicznych.
Benzyloksykarbonyloguanidyny o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwas tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, askorbiniany, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Jak już wspomniano, zaskakujące jest to, że związki według wynalazku wykazują silne działanie hamujące mechanizm wymiany komórkowej Na+H, a przy tym, wbrew informacjom ze stanu techniki dotyczących takich związków, mają podwyższoną odporność na solwolizę.
Tak więc związki o ogólnym wzorze 1, względnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, według wynalazku formułuje się w postać środka farmaceutycznego, który oprócz tej substancji czynnej może zawierać inne substancje pomocnicze.
Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza wywoływanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+ZH+ w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określo6
183 629 nych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowe, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników. Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10 %, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz .płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 100 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 jako środków przeciwarytmicznych i chroniących mięsień sercowy wykazano w poniższych próbach.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zawartości 2 % cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na+H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na++H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono jąniekrzepllwąprzy użyciu 25 IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowywanie. Podwielokrotne części próbki po 100 pl służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
183 629
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amilorid, 100 μΐ każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmole/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w 37°C. Erytrocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgCl2-Ouabain (mmole/1: 112 MgCl2, 0,1 Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej .
Dopływ Na netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 x 104 mola/l. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku. Stwierdzono, że w przypadku związku z przykładu 1 wartość IC5 wynosiła < 1 jamola/litr.
Przykłady 1 - 10 i 13 - 18 ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, przykłady 11 i 12 ilustrują zaś sposób syntezy zgodnie z którym wytworzono związek z przykładu 17.
W poniższych przykładach zastosowano następujące skróty:
| MeOH | metanol |
| DMF | N,N-dimetyloformamid |
| TMU | N,N,N',N'-tetrametylomoc/nik |
| El | bombardowanie elektronami |
| DCI | jonizacja chemiczną z desorpcjąjonów |
| EE | octan etylu (EtOAc) |
| DIP | eter diizopropylowy |
| MTB | eter metylowo-t-butylowy |
| t.t. | temperatura topnienia |
| HEP | n-heptan |
| FAB | bombardowanie szybkimi atomami |
| CH2Cl2 | dichlorometan |
| THF | tetrahydrofuran |
| ES | jonizacja strumieniem elektronów |
| Me | metyl |
| Et | etyl |
Przykład 1. Dichlorowodorek 2-[4-(piryd-3-yloksy)-3-trifluorometylobenzyloksykarbonylojguanidyny o wzorze 5
a) Ester metylowy kwasu 4-(piiyd-3-yloksy)-3-trifluorometylobenzoesowego
W 15 ml bezwodnego THF mieszano w temperaturze 110°C przez 1,5 godziny ester metylowy kwasu 4-fluoro-3-tnlluoiOmetyloben/oesowego (2 mmole), 3-hydroksypirydynę (2 mmole) i K2C02 (4 mmole). Mieszaninę wlano do 100 ml wody i wyekstrahowano ją EE (3 x 50 ml). Po wysuszeniu (Na2SO4), rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 500 mg bezbarwnego produktu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. RfMTB) = 0,33; MS (ES): 298 (M + 1).
b) Alkohol 4-(piryd-3-yloksy)-3-trifluorometylobenzylowy
Ester metylowy' kwasu 4-(piryy-3-34o0sy)-3--rifuorymetylo0enzybSOwego (0,9 g) roopusycyono w 1 ml THF, a potem w 0°C dodano L1AIH4 (235 mg) i całość mieszano w temperaturo- pokojowej pro-y 3 godziny. Mieszaninę wlano do 50 ml IN roztworu Na2CC3 i wyekstrahowano troyyrotnie 50 ml EE. Po wysuszeniu (Na2S04) i usunięciu robzuszyzalnika pod próżnią otroymanb bez dalszzgo oczyszczania 780 mg białej suustancCi stałej. T.t. = 96°C. Rf (MTB) = 0,22; MS(EI) : 269 (M + 1+.
c) Dichlorowodorek 2- [4-(piryd-3 -yloksy)-3 -tri fluorometylobenzyloksykarbonylo] guanidyny
W 10 ml DME rozpuszczono alkohol 4-(piryd-3-yloksy)-3-trifluorometyloben/ylowy (600 mg) i CDI (360 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie dodano 660 mg guanidyny i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie produkt odsączono. Produkt wyekstrahowano 50 ml 0,1N
183 629 wodnego roztworu HC1 i wodę oraz nadmiar HC1 usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 750 mg dichlorowodorku.
T.t. = 130°C (rozkład), RfEE/MeOH 10:1) = 0,08; MS (ES): 355 (M+H)+
Przykłady 2-7. Poniższe związki wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1.
2. Dichlorowodorek 2-[4-(6-chinaldynyloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 6 RfEE/MeOH 3:1) = 0,25; MS (ES): 429 (M+H)+
3. Dichlorowodorek 2-[4-(6-chinaldynyloksy)-3-trifluorometylobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 7
RfEE/MeOH 3:1) = 0,44; MS (ES) 419 (M + 1)+
4. Chlorowodorek 2-[4-izopropylo-3-meeylosulfonylobemzylo]ksykarbonylolguanidyny o wzorze 8 MS (ES): 314 (M + 1)+.
5. Chlorowodorek 2-[3-iz.opropγlo-berl;zylo-<sykarbonyl<-]guanidyny o wzorze 9 MS (ES) 236 (M + 1)+.
6. Chlorowodorek 2-[2-chloro-5-'trifluorometylobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 10 MS (ES): 296 (M + 1)+.
7. Dichlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonyłobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 11 MS (ES): 415 (M +1)+.
Przykłady 8-10.
Ogólny sposób: Do 1 równoważnika odpowiedniego alkoholu benzylowego w THF (1 ml/mmol) wkroplono w 0°C roztwór karbonylodiimidazolu w THF (1,1 równoważnika CDI, 3 ml/mmol THF). Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej (zwykle przez 30 minut), a następnie dodano 1,5 równoważnika guanidyny i całość mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez 1-2 godziny. THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej i dodano wody, po czym wartość pH doprowadzono od 6 do 8 z użyciem 2N roztworu HCl i odsączono guanidynę. Tak otrzymaną benzyloksykarbonyloguanidynę można przez dodanie wodnego, metanolowego lub eterowego roztworu kwasu solnego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego przeprowadzić w odpowiednia sól.
Z użyciem tego ogólnego sposobu wytworzono następujące związki.
8. Chlorowodorek 2-[3,5-difluorobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 12
Alkohol 3,5-difluorobenzylowy poddano reakcji z CDI, a następnie z gunidyną zgodnie z powyższym ogólnym sposobem i produkt wyodrębniono jako chlorowodorek.
T.t. = 177°C; MS (CI): 230 (M + 1)+.
9. Chlorowodorek 2-[2,5-difluorobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 13
Alkohol 2,5-difluorobenzylowy poddano reakcji z CDI, a następnie z gunidyną zgodnie z powyższym ogólnym sposobem i produkt wyodrębniono jako chlorowodorek.
T:t. = 169°C; MS (ES): 230 (M + 1)+
10. Chlorowodorek 2-[2,3,6-trifluorobenzyloksykarbonylo]guanidyny o wzorze 14
Alkohol 2,3,6-trifluorobenzylowy poddano reakcji z CDI, a następnie z guanidyną zgodnie z powyższym ogólnym sposobem i produkt wyodrębniono jako chlorowodorek.
T.t. = 180°C; MS (ES): 248 (M + 1)+.
11. Chlorowodorek 2-[N-(3,4 -dichlorobenzylo)-N-metyłoaminokarbonylo]guanidyny o wzorze 15
Do roztworu 3,0 g 3,4-dichlorobenzylometyloaminy w 110 ml THF dodano 3,5 g CDI i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie dodano 4,6 g guanidyny i mieszaninę ponownie mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość zmieszano z 120 ml wody. Wytrącony osad odsączono i odparowano pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu i 7 ml metanolu. Po dodaniu eterowego roztworu kwasu solnego i odsączeniu wytrąconego produktu otrzymano 3,8 g chlorowodorku 2[N-3,4-dichlorobenzy]o--N-mety-omlmok<ub>onylo]guatnidyny; t.t. = 198-199°C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3,05 (3H); 4,6 (2H); 7,3 (1H); 7,6 (1H); 7,7 (1H); 8,25 (2H); 8,65 (2H); 10,7 (1H).
183 629
Przykład 12. Chlorowodorek 2-[N-(2-chloro-5-trifluorometylobenzylo)-N-metyloaminokarbonylojguanidyny o wzorze 16
a) W temperaturze pokojowej mieszano przez 2 godziny 2,1 g 2-chloro-5-trifluorometylobenzaldehydu, 15 ml metyloaminy i 2 g siarczanu magnezowego, po czym nadmiar metyloaminy odparowano. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem, przesączono i zatężono pod próżnią. Tak otrzymaną metylobenziminę rozpuszczono w 15 ml THF i wkroplono do suspensji 1,5 g borowodorku sodowego w 15 ml THF. Całość mieszano przez noc, a potem wlano 30 ml metanolu, całość mieszano jeszcze przez 30 minut i zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym. Po ekstrakcji eterem t-butylometylowym fazę wodną zalkalizowano i jeszcze dwukrotnie przeprowadzono ekstrakcję eterem t-butylometylowym. Po zatężeniu ekstraktów otrzymano 1,0 gN-(2-chloro-5ttriflurromttylobenzylo--N-metyloimimy.
b) Analogicznie jak w przykładzie 11 1,0 g N-(2-chloro-δ-trifluor0metylobeeιzylo)-Nmetyloaminy poddano reakcji z 0,75 g CDI i 1,1 g guanidyny. Otrzymano 0,6 g chlorowodorku 2[N-(2-chloro-5-triffuoromeeyloben;zylo)-N-metyloamieokarboeyl.o]guanidyey; t.t.: 178 - 179°C.
’H-NMR (DMSO-d6) : δ [ppm] = 3,1 (3H), 4,7 (2H), 7,6 (1H), 7,75 (2H), 8,2 (2H),
8,6 (2H), 10,6 (1H).
Przykład 13. Chlorowodorek 2-[4-izopropylo-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylojguanidyny o wzorze 17
a) Kwas 4-izopropylobeezoesowy otrzymano drogą utlenienia 4-izopropylobenzaldehydu z użyciem borowodorku sodowego w kwasie octowym w 50°C; t.t. 118°C.
b) Kwas 4-izopropylo-3-chlorosulfonylobeezoesowy otrzymano ze związku a) drogą ogrzewania z chlorkiem sulfurylu w 95°C przez 3 godziny; t.t. 203 - 204°C.
c) Kwas 2-izopropylo-5-karboksybenzeeosulfieowy otrzymano ze związku b) drogą redukcji z użyciem siarczynu sodowego w 60°C w wodnym roztworze NaOH (pH — 9 - 10); t.t.: 205 -207°C.
d) Kwas 4-izopropylo-3-metylosulfoeylobenzoesowy otrzymano ze związku c) drogą alkilowania z użyciem bromku metylu w obecności NaOH w dMf w 60°C w ciągu 3 godzin; t.t.: 209 -211°C.
e) Do roztworu 4,8 g kwasu 4-izopropylo-3-metylo-sulfonylobenzoesowego i 2,1 g trietyloaminy w 40 ml THF wkroplono w -10°C 2,3 g chloromrówczseu etylu w 5 ml THF. Całość mieszano przez 1 godzinę, po czym odsączono pod próżnią wytrącony osad i przesącz wkroplono w 5°C do roztworu 2,3 g borowodorku sodowego w 25 ml wody. Całość mieszano przez 5 godzin, mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym i wyekstrahowano ją eterem, a potem fazę organiczną przemyto 10% NaOH. Po zatężeniu otrzymano 3,1 g alkoholu 4-izopropylo-3-metylosulfoeylobenzylowego.
f) W 50 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez noc 2,3 g alkoholu 4-izopropylo-3-metylosulfonylobenzylowego. Po dodaniu 3 g guanidyny całość mieszano przez 4 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono z użyciem wyparki obrotowej. Pozostałość wlano do 250 ml wody i całość mieszano przez 1 godzinę, po czym krystaliczny produkt odsączono pod próżnią. Po przeprowadzeniu produktu w chlorowodorek otrzymano 1,5 g chlorowodorku 2[4 -izopropylo-3-metylosulfoeylobenzyloksykarboeylo]guaeidyey; t.t.: 159 - 160°C.
Ή-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) = 1,3 (6H), 3,3 (3H), 3,8 (1H), 5,3 (2H), 7,75 (2H), 7,95 (1H), 8,1 (2H), 8,5 (2H), 11,6 (1H).
Przykład 14. Metaeosulfoniae 2-[3-metylosulfoeylo ^-fenoksybenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 18
Analogicznie jak w przykładzie fenoksybenzoesowego metaeosulfoniae nylojguanidyny; t.t.: 177°C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2,35 (3H), 3,4 (3H), 5,3 (2H) , 7,05 (1H), 7,15 (2H), 7,3 (1H), 7,5 (2H), 7,75 (1H), 7,9 (2H), 8,0 (1H), 8,2 (2H), 11,3 (1H).
a. Kwas 4-chlorro3-chlorrrulffnylo0eemoeeslal
W ciągu 10 minut do 28,05 kg (16 1) kwasu chlorosulfonowego dodano w trakcie mieszania 4,4 kg kwasu 4-chloro-beez:oesowego (bez ogrzewania). Przez 90 minut ogrzewano mieszaninę reakcyjną w 130 - 135°C, przy czym w trakcie ogrzewania wywiązywał się HC1.
otrzymano z kwasu 3-metylosulfonylo-42-[3-metylosulfonylo-4-fenoksybenzyloksyksrbo10
183 629
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w tej temperaturze przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją i odstawiono na noc. Mieszaninę reakcyjną wlano następnie w trakcie mieszania do mieszaniny 70 kg lodu i 30 kg wody tak, by temperatura nie przewyższyła 10°C. Produkt odsączono pod próżnią przemyto 40 kg wody i wysuszono pod próżnią w 40°C. Otrzymano 6,2 kg (86,5%) surowego produktu, którego nie poddano dalszemu oczyszczaniu.
b. Kwas 4-chloro-3-hydroksysulfinylobenzoesowy
W 725 ml wody rozpuszczono 157,55 g (1,25 mola) siarczynu sodowego i ogrzano do 70°C. W tej temperaturze dodano porcjami 255,08 g chlorku kwasu 5-karboksy-2chlorobenzosulfonowego i wartość pH (elektroda) doprowadzono do 8-10 przez ciągłe dodawanie 320 ml półnasyconego roztworu wodorotlenku sodowego (reakcja lekko egzotermiczna). Po zakończeniu dodawania całość mieszano przez 2 godziny w 70°C. Po zakończeniu reakcji dodano 5 g węgla aktywnego i po 30 minutach mieszaninę przesączono przez warstwę klarującą i rozcieńczono 600 ml wody. Roztwór ochłodzono do 15 - 20°C, zakwaszono do pH 0 z użyciem 250 ml stężonego kwasu solnego, powstałą suspensję mieszano przez 30 minut na łaźni lodowej, po czym osad szczelnie zamknięty umieszczono na weekend w lodówce. Po odsączeniu osadu pod próżnią przemyto go jeszcze raz 100 ml 2N kwasu solnego i wysuszono na powietrzu, a potem w 50°C pod próżnią. Otrzymano 280 g surowego produktu, który zawierał jeszcze duże stężenie soli, która wytrąciła się wraz z nim. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.
c. Sól disodowa kwasu 4-chloro-3-hydroksysulfinylobenzoesowego
W 250 ml wody rozpuszczono 80,0 g (2 mole) płatków NaOH, roztwór rozcieńczono 250 ml metanolu i dodano doń porcjami 220 g (1 mol) kwasu 5-karboksy-2chlorosulfinowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przesączono ją pod próżnią przez warstwę klarującą i przesącz zatężono. Pozostałość roztworzono w 500 ml acetonu, dokładnie zmieszano i przesączono pod próżnią. Osad roztarto czterokrotnie z około 200 ml acetonu i odsączono do całkowitego odciągnięcia cieczy. Sól disodową wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 260 g surowego produktu nadal zawierającego nadmiar NaOH. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.
d. Ester metylowy kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego
W temperaturze pokojowej wytworzono suspensję 250 g soli disodowej kwasu 4chloro-3-hydroksysulfmylobenzoesowego w 500 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 218 ml (3,5 mola) jodku metylu ogrzano mieszaninę reakcyjną do 60°C i mieszano ją w tej temperaturze przez 4 godziny, po czym odstawiono ją na noc. Po ochłodzeniu mieszaniny uległa ona zestaleniu, po czym ogrzano ją do 70°C, rozcieńczono 250 ml dimetyloformamidu i całość mieszano przez 3 godziny w 70°C. Roztwór poddano destylacji, a pozostałość rozcieńczono 1000 ml wody i całość mieszano przez 3 minuty na łaźni wodnej, a następnie przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, trzykrotnie przemyto około 200 ml wody, odsączono do sucha i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 175,2 g (10,7 mola) surowego produktu, który poddano krystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano 171,5 g żądanego związku.
e. Kwas 4-fenoksy-3-metylosulfonylobenzoesowy W temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu 65,9 g (0,7 mol) fenolu rozpuszczono w 340 ml absolutnego dimetyloformamidu, dodano 269,6 g (1,95 mola) zmielonego i wysuszonego węglanu potasowego i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 161,6 g (0,65 mola) estru metylowego kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego w 340 ml absolutnego dimetyloformamidu całość mieszano przez 14 godzin i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (150°C). Rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość roztworzono w 1500 ml wody, zakwaszono stężonym roztworem kwasu solnego (pienienie), odstawiono na noc w temperaturze pokojowej i odsączono pod próżnią. Osad przemyto trzykrotnie 200 ml 1N kwasu solnego i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 185,4 g surowego produktu, który rozpuszczono w 1000 ml dioksanu. Po dodaniu roztworu 24 g (0,6 mola) NaOH w 300 ml wody całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dioksan oddestylowano, a pozostałość rozpuszczono w 1300 ml wody i po zakwaszeniu 2N roztworem kwasu solnego mieszano przez 30 minut, a potem odsączono pod próżnią i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 176,7 g produktu (wydajność 93 %); t .Ł: 182 - 184°C.
183 629
Przykład 15. Chlorowodorek 2-[2-chloro-5-trifluorometylobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 19
Analogicznie jak w przykładzie 13 z kwasu 2-chloro-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano chlorowodorek 2-[2-chloro-5-trifluorometylobenzylooksykarbonylo]guanidyny; t.t.: 170°C.
'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) = 5,4 (2H), 7,8 (2H), 7,95 (1H), 8,15 (2H), 8,65 (2H), 11,9(1H).
Przykład 16. Chlorowodorek 2-[3-izopropylo benzyloksykabonylojguanidyny
O wzorze 20
a. Ester 3-izopropylofenylowy kwasu trifluorometanosulfonowego
W 1 litrze CH2C12 rozpuszczono 100 g 3-izopropylofenolu i w -30°C dodano 95 g lutydyny, a następnie 18 g 4-dimetyloaminopirydyny. W tej samej temperaturze powoli wkroplono 150 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, wlano do 2 1 nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, oddzielono CH2C12 i pozostałość wyekstrahowano dwukrotnie 300 ml tego samego rozpuszczalnika. Całość wysuszono nad Na^25O4 i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/Hep 1:8 otrzymano 181 g bezbarwnego oleju. RfEE/HEP 1:8) = 0,56.
b. Ester metylowy kwasu 3-izopropylobenzoesowego
W 340 ml metanolu i 670 ml DMF rozpuszczono 180 g estru 3-izopropylofenylowego kwasu trifluorometanosułfonowego, dodano 187 ml trietyloaminy, 1,5 g octanu Pd(II) i 2,8 g l,3-bis(difenylofosfma)propanu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze CO przez 8 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano działaniu 1 litra nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i 1 litra wody i całość trzykrotnie wyekstrahowano 500 ml MTB, a potem wysuszono nad Na^iSO,, i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/HEP 1:8 otrzymano 25 g bezbarwnego oleju. RfEE/HEP 1:8) = 0,22
c. Z 1,0 g estru metylowego kwasu 3-izopropylobenzoesowego otrzymano w reakcji z glinowodorkiem litu 0,8 g alkoholu 3-izopropylobenzylowego.
d. Z 0,7 g alkoholu 3-izopropylobenzylowego, 1 g CDI i 1,3 g guanidyny otrzymano analogicznie jak w przykładzie 13b 0,6 g chlorowodorku 2-[3-izopropylobenzyloksykarbonylo]guanidyny; t.t.: 112°C.
‘H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) = 1,2 (6H), 2,9 (1H), 5,2 (2H), 7,3 (4H), 8,15 (2H), 8,55 (2H), 11,65.
Przykład 17. Chlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylojguanidyny o wzorze 21
Analogicznie jak w przykładzie 12 z estru metylowego kwasu 4-(6-chinoIiloksy)-3metylosulfonylobenzoesowego otrzymano chlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylo]guanidyny; t.t.: 170°C.
a. Ester metylowy kwasu 4 -(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonylobenzoesowego
W 20 ml bezwodnego DMF mieszano w 130°C przez 2 godziny 2 mmole estru metylowego kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego, 2 mmole 6-hydroksychmoliny i 6 mmoli K2C03. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO-, i trzykrotnie wyekstrahowano 100 ml EE, a potem wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania. RfMTB) = 0,15 MS (DCI): 358 (M +1)+.
Przykład 18. Chlorowodorek 2-[3-trifluorometylo-4-metoksybenzyloksykarbonylojguanidyny o wzorze 22
a) W 250 ml DMF ogrzewano przez 5 godzin w 160°C 9,7 g estru metylowego kwasu
3-jodo-4-metoksybenzoesowego, 9,4 g trifluorooctanu potasowego i 12,9 g jodku miedzi(I). Mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml roztworu NaHCO3, odsączono pcd próżnią wytrącony osad, po czym osad i fazę wodną wyekstrahowano octanem. Połączone fazy organiczne zatężono i pozostałość poddano chromatografii rzutowej z użyciem heksanu/octanu 3:1. Otrzymano 6 g estru metylowego kwasu 3-trifluoronm^^t;^ło-4-metoksybenzoesowego; t.t.: 77 - 79°C.
183 629
b) Analogicznie jak w przykładzie 16 przeprowadzono ester metylowy kwasu 3trifluorometylo-4-metoksybenzoesowego w chlorowodorek 2-[3-trifluorometylo-4-metoksybenzyloksykarbonylojguanidyny; t.t.: 143 - 144CC.
Ή-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) = 3,9 (3H), 5,25 (2H), 7,3 (1H), 7,75 (2H), 8,1 (2H), 8,5 (2H), 11,6 (1H).
R(4)
R(4)
Wzór 2
R(4) Wzór 3
183 629
ο νη2
Wzór 5
so2ch3 χ2 HCI
γΝ^ΝΗ2
Ο νη2
Wzór 6
183 629
x2 HCI ΟγΝγΝΗ2 ο νη2 h3cso2
Wzór 8 χ HCI
ΝγΝΗ2 Ο ΝΗ„
χ HCI
ΟγΝγΝΗ2 Ο ΝΗ„
Wzór 9 Cl
χ HCI γΝγΝΗ2 Ο ΝΗ.
Wzór 10
183 629
Wzór 11
S°2CH3 χ 2 HCI γΝΗ2 O NHn x HCI
O^N^NH, O NH„
Wzór 12 x HCI
Ck JMH
o nh2 Wzór 13 p x HCI
Ο^ΝγΝΗ2 O NH„
Wzór 14
183 629
Cl
Cl
CHa x HCI
Wzór 15
Cl , n^n^nh, O NH„ x HCI
N^N^NH, O NHO
Wzór 16 CH-
Wzór 17 x HCI o^n^nh, O NH„ x h3cso3h o^n^nh2
O NH2 Wzór 16
Wzór 21
ΟγΝγΝΗ2 O nh2 Wzór 22 x HCI
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorometyl lub -S32-C1-C6-alkil, R (2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, CrC8-alkil, -0-C,-C6-alkil, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R(3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C,-C8-alkil, trifluorometyl lub -SO2-C1-C6-alkil, R (4) oznacza atom wodoru lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) jednocześnie oznaczają atomy wodoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza -SO2-metyl, R(2) oznacza C1-C4alkil lub -0-CrC3-alkil, aR(3) oznacza C,-C4-alkil lub -SO2-metyl.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym R (1) oznacza -S02-metyl, R(2) oznacza C-C4alkil, metoksyl, etoksyl, pirydyloksyl lub chinolinoksyl, a R(3) oznacza C^-alkil.
- 4. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej dichlorowodorek 2-[4-(3-pirydyloksy)-3-trifluorometyloberzylloksykarbonylo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(6-chinaldynyloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykatbonylo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(6-chinaldynyloksy)-3-trifluorometylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[4-izopropylo-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[3-izopropylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[2-chloro-5- trifluorometylobenzyloksykarbonylo] guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(6-chinofifoksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[3,5-difluorobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[2,5-difluorobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[2,3,6-trifluorobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[4-izopropyfo-3-metylosuffonyfobenzyloksykarbonylo]guanidyny, metanosulfonian 2-[3-metylosuffonylo-4-fenoksybenzyfoksykarbonyfo] guanidyny, chlorowodorek 2-[2-chloto-5-trifluotmetylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[3-izopropylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metyfosuffonylobenzyloksykarbonylo]guanidyny i chlorowodorek 2-[3-trifluorometylo-4-metoksybenzyloksykarbonylo]guanidyny.
- 5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorometyl lub -SO2-C1-C6-alkil, R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C^Cg-alkil, -O-C,-C6alkil, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R (3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, CrCg-alkil, trifluorometyl lub -SO2-C1-C6-alkil, R(4) oznacza atom wodoru lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) jednocześnie oznaczają atomy wodoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R(1) - R(5) mają wyżej podane znaczenie, a L' oznacza atom chloru, etoksyl, izobutoksyl, benzotriazoł-1-oksyl lub 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną, przy czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
- 6. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową podstawioną pochodną benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorometyl lub -SO2-C1-C6-alkil, R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, CrCgalkil, -0-C|-C6-alkil, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R(3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C,-Cg-alkil, trifluotometyf lub -SO2-C,-C6-alkil, R(4) oznacza atom wodoru lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru,183 629 z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) jednocześnie oznaczają, atomy wodoru, względnie jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza -SO2-metyl, R(2) oznacza C,-C4-alkil lub -O-C,-C3-alkil, a R(3) oznacza C,-C|-alkil lub -SO2-metyl.
- 8. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza -SO2-metyl, R(2) oznacza Cj-C^alkil, metoksyl, etoksyl, pirydyloksyl lub chinolinoksyl, aR(3) oznacza C,-C4-alkil.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19518073A DE19518073A1 (de) | 1995-05-17 | 1995-05-17 | Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL314253A1 PL314253A1 (en) | 1996-11-25 |
| PL183629B1 true PL183629B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=7762133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96314253A PL183629B1 (pl) | 1995-05-17 | 1996-05-15 | Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5753710A (pl) |
| EP (1) | EP0748795B1 (pl) |
| JP (1) | JP3962110B2 (pl) |
| KR (1) | KR960040130A (pl) |
| CN (1) | CN1062555C (pl) |
| AR (1) | AR002741A1 (pl) |
| AT (1) | ATE195726T1 (pl) |
| AU (1) | AU701567B2 (pl) |
| BR (1) | BR9602337A (pl) |
| CA (1) | CA2176796C (pl) |
| CZ (1) | CZ288332B6 (pl) |
| DE (2) | DE19518073A1 (pl) |
| DK (1) | DK0748795T3 (pl) |
| ES (1) | ES2149403T3 (pl) |
| GR (1) | GR3034573T3 (pl) |
| HR (1) | HRP960221B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9601321A3 (pl) |
| IL (1) | IL118278A (pl) |
| MY (1) | MY115805A (pl) |
| NO (1) | NO306156B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ286583A (pl) |
| PL (1) | PL183629B1 (pl) |
| PT (1) | PT748795E (pl) |
| RU (1) | RU2188191C2 (pl) |
| SI (1) | SI0748795T1 (pl) |
| SK (1) | SK282010B6 (pl) |
| TR (1) | TR199600400A2 (pl) |
| TW (1) | TW355705B (pl) |
| ZA (1) | ZA963893B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19960204A1 (de) * | 1999-12-14 | 2001-06-28 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US6740776B2 (en) | 2001-07-16 | 2004-05-25 | Novartis Ag | Air oxidation of an aromatic aldehyde to an aromatic acid |
| HUE034860T2 (en) | 2011-03-15 | 2018-03-28 | Astellas Pharma Inc | Guanidin Compound |
| WO2013113776A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
| WO2013113788A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
| WO2013113720A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
| BR112014018812A8 (pt) | 2012-02-03 | 2017-07-11 | Basf Se | Compostos, processo para preparar os compostos i, composição agroquímica, método para combater fungos nocivos fitopagênicos, uso dos compostos de fórmula i e semente |
| US9055750B2 (en) | 2012-02-03 | 2015-06-16 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
| WO2013113716A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
| WO2013113773A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
| WO2013135672A1 (en) | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Basf Se | Fungicidal pyrimidine compounds |
| US10202337B2 (en) * | 2014-03-28 | 2019-02-12 | Kaneka Corporation | Method for producing tri-carbobenzoxy-arginine |
| MX2018013701A (es) * | 2016-05-12 | 2019-05-02 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de piridinilo, composiciones farmaceuticas y sus usos como inhibidores aoc3. |
| CN109111376B (zh) * | 2018-09-18 | 2021-09-14 | 四川医立特生物医药有限公司 | 一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2734904A (en) * | 1956-02-14 | Xcxnhxc-nh | ||
| BE844832A (fr) * | 1976-08-03 | 1977-02-03 | Rorer Inc William H | Nouvelles amidinourees, leur preparation et leur emploi |
| GB8523606D0 (en) * | 1985-09-25 | 1985-10-30 | Shell Int Research | Pesticidal benzoylurea compounds |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ATE157351T1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1995
- 1995-05-17 DE DE19518073A patent/DE19518073A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-05-13 EP EP96107586A patent/EP0748795B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 PT PT96107586T patent/PT748795E/pt unknown
- 1996-05-13 AT AT96107586T patent/ATE195726T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 DK DK96107586T patent/DK0748795T3/da active
- 1996-05-13 DE DE59605782T patent/DE59605782D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 ES ES96107586T patent/ES2149403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 SI SI9630255T patent/SI0748795T1/xx unknown
- 1996-05-15 NZ NZ286583A patent/NZ286583A/en unknown
- 1996-05-15 PL PL96314253A patent/PL183629B1/pl unknown
- 1996-05-15 US US08/648,499 patent/US5753710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-15 SK SK629-96A patent/SK282010B6/sk unknown
- 1996-05-15 CN CN96107454A patent/CN1062555C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-15 NO NO962006A patent/NO306156B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 TR TR96/00400A patent/TR199600400A2/xx unknown
- 1996-05-15 HR HR960221A patent/HRP960221B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 RU RU96109706/04A patent/RU2188191C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 AU AU52294/96A patent/AU701567B2/en not_active Ceased
- 1996-05-15 CZ CZ19961415A patent/CZ288332B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-15 AR ARP960102580A patent/AR002741A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-05-15 IL IL11827896A patent/IL118278A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 KR KR1019960016312A patent/KR960040130A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-05-16 ZA ZA9603893A patent/ZA963893B/xx unknown
- 1996-05-16 HU HU9601321A patent/HUP9601321A3/hu unknown
- 1996-05-16 JP JP12142196A patent/JP3962110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-16 MY MYPI96001851A patent/MY115805A/en unknown
- 1996-05-16 CA CA002176796A patent/CA2176796C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-17 BR BR9602337A patent/BR9602337A/pt active Search and Examination
- 1996-06-14 TW TW085107134A patent/TW355705B/zh active
-
1998
- 1998-01-09 US US09/005,163 patent/US6022899A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-06 GR GR20000402262T patent/GR3034573T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100376194B1 (ko) | 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| KR100360127B1 (ko) | 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제 | |
| US5708034A (en) | Substituted sulfonimidamides, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| FI106856B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| PL183629B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny | |
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| PL183439B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| HUT72089A (en) | Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them | |
| JPH08259515A (ja) | 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| PL185754B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| PL185757B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| KR100498799B1 (ko) | 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| KR100476796B1 (ko) | 오르토치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제 | |
| RU2161604C2 (ru) | Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера | |
| JP4410564B2 (ja) | ジヒドロチアフェナントレンカルボニルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断補助剤としてのそれらの使用 | |
| SK12797A3 (en) | Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| PL185751B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, ich zastosowanieoraz środek farmaceutyczny | |
| PL189605B1 (pl) | Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| SK148796A3 (en) | Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them | |
| SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| JPH09169718A (ja) | 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |