PL183629B1 - Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny - Google Patents

Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL183629B1
PL183629B1 PL96314253A PL31425396A PL183629B1 PL 183629 B1 PL183629 B1 PL 183629B1 PL 96314253 A PL96314253 A PL 96314253A PL 31425396 A PL31425396 A PL 31425396A PL 183629 B1 PL183629 B1 PL 183629B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
opt
hydrogen
substd
guanidine
Prior art date
Application number
PL96314253A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314253A1 (en
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Joachim Brendel
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Hans Jochen Lang
Udo Albus
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL314253A1 publication Critical patent/PL314253A1/xx
Publication of PL183629B1 publication Critical patent/PL183629B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/10—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

1 . Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze I, w którym R (1 ) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifiuoro metyl lub -SO2-C1 -C 6 - a lk il R (2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C1 -C6 -alkil, - O - C 1 - C 4 - a lk il, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R(3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C1 -C8 -alkil, trifhiorometyl lub -SO2 -C1 -C6 - alkil, R (4) oznacza atom wodom lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjatkiem zwiazków o ogólnym wzorze 1 , w którym podstawniki R(1 ) - R(5) jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru, a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzylok sykaibonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorom etyl lub -S02 -C 1 -C6-alkil, R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C1 -C8 -alkil, -O-C1 -C6 -alkil, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoli- loksyl lub chinaldynyloksyl, R (3) oznacza atom wodom, atom fluoru, C1 - C8 -alkil, trifluorometyl lub -SO2 -C2 -C6 -alkil, R(4) oznacza atom wodom lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjatkiem zwiazków o ogólnym wzorze 1 , w którym podstawniki R(1) - R(5) jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru, a takze ich femaaceutycznie dopuszczalnych solu znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R(1 ) - R(5) maja wyz e j podane znaczenie, a L' oznacza atom chloru, etoksyl, izobutoksyl, benzo- triazol-1 --oksyl lub 1 -inudazolil, poddaje sie reakcji z guanidyna, przy czym produkt reakcji wyodrebnia sie ewentualnie w postaci soli. 6. Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna i substancje pomocnicze, znamienny tyra, ze jako substancje czynna zawiera nowa podsta- wiona pochodna benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1 , w którym R (1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorometyl lub -S02 -C1 -C6 -alkil R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C1 -C8 ,-alkil, -0-C1 -C8 -akil, fenoksyl, pirydy- loksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R(3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C1 -C8 -alkil, tnfluorometyl lub -SO2 ,-C1 -C6 -alkil, R(4) oznacza atom wodom lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjatkiem zwiazków o ogólnym wzorze 1 , w którym podstawniki R(1 ) - R(5) jednoczesnie oznaczaja atomy wodoru, wzglednie jej farmaceutycznie dopusz- czalna sól Wzór 1 Wzór 4 ( 5 4 ) Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz srodek farmaceutyczny (51) IntCl7 C07C 279/24 C07C 317/46 C07D 213/30 C07D 215/14 A61K 31/155 A61K 31/144 A 61P9/06 Opis patentowy przedrukowano ze wzgledu na zauwazone bledy PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5091394 są znane farmakologicznie czynne benzoiloguanidyny, natomiast nigdzie dotąd nie ujawniono alkanoiloguanidyn, zwłaszcza o działaniu hamującym mechanizm wymiany komórkowej Na+/H+.
Nieoczekiwanie okazało się, że silnymi inhibitorami tego mechanizmu są związki według wynalazku, to jest nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorometyl lub -SO2-C,1 C6-alkil, R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C,-C8-alkil, -O-C,-C6-alkil, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R(3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C,-C8alkil, trifluorometyl lub -SO2-C1-C6-alkil, R(4) oznacza atom wodoru lub atom fluoru, a R (5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) jednocześnie oznaczają atomy wodoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R (1) oznacza -SO-metyl, R(2) oznacza CrC4-alkil lub -O-C,-C3-alkil, aR(3) oznacza C,-C4-alkil lub -SO2-metyl.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym R(1) oznacza -S02-metyl, R(2) oznacza Cj-C4-alkil, metoksyl, etoksyl, pirydyloksyl lub chinoliloksyl, a R(3) oznacza C,-C4-alkil. . ,
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki wybrane z grupy obejmującej dichlorowodorek 2 -[4-(3-yirydyloksy)-3-trifluorometylobenzyloksykabonylo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(6-chinaldyyloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykabonylo]-guarndyy, dichlorowodorek 2 -[4-(6-chinaldynyloksy)-3-trifluorometylobenzyloksykabonnlo]guanidyy, chlorowodorek 2-[4-izoyroyylo-3-metylosulfonylobenzyloksykabonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[3-izoyroyylobenzyloksykabonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[2-chloro-5-trifluorometylobenzyloksykabonylo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[3,5-diflunrnbeyzyloksykar0oyyln]guayidyyy, chlorowodorek 2-[2,5-diflunrobenzylnksykarbnnylo]guanidyyy, chlorowodorek 2-[2,3,6-trifluorobenzyloksykabonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[4-izoyroyylo-3-metylosulfonylobenzyloksykabonylo]guayidyyy, metanosulfonian 2-[3-metylosulfonylo-4-enoksybenzyloksykabonylo]guanidyyy, chlorowodorek 2-[2-chloro-5-tiflpormetylobenzyloksykabonylo]guayidyny, chlorowodorek 2-[3-izoyroyylobenzyloksykabonylo]guayidyyy, chlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonylobeyzyloksykabonylo]guanidyyy i chlorowodorek 2-[3-trif porometylo-4-metoksybeyzyloksykabnnylo]guanidyny.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) - R(5) mają wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) jednocześnie oznaczają atomy wodoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym
183 629 podstawniki R (1) - R (5) mają wyżej podane znaczenie, a L' oznacza atom chloru, etoksyl, izobutoksyl, benzotriazol-1-oksyl lub 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną, przy czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancje czynną zawiera nową podstawioną pochodną benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) mają wyżej podane znaczenie .
Korzystny jest środek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną jeden z powyżej wymienionych korzystnych związków o ogólnym wzorze 1.
W związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
Grupy alkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Związek o ogólnym wzorze 2, w którym R (1) - R (5) mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji redukcji lub podstawienia C-nukleofilem, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 3, w którym R(1) - R(5) mają wyżej podane znaczenie.
Pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza grupę aminową grupę alkiloaminową lub grupę guanidynową, względnie alkoksyl, korzystnie metoksyl, lub fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierający azot pierścień heterocykliczny, korzystnie 1-imidazolil, korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych (wzór 2, L = Cl), które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych (wzór 2, L = OH), np. z użyciem chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2 (L = Cl) można też wytworzyć znanym sposobem inne pochodne kwasowe o wzorze 2, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego (wzór 2, L = OH). Przykładowo ester metylowy o wzorze 2, w którym L = OCH3, można wytworzyć działając gazowym HC1 w metanolu, imidazolid o wzorze 2 można wytworzyć działając karbonylodiimidazolem [L = 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 2 można wytworzyć przy użyciu O-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo).metyleno)amino]-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (TOTU) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, pod red. E. Giralt i D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, 3 edycja (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Na związki o wzorze 3 działa się odpowiednią pochodną kwasu węglowego, korzystnie fosgenem, difosgenem (estrem trichlorometylowym kwasu chloromrówkowego), trifosgenem (estrem bistrichlorometylowym kwasu węglowego), estrem etylowym kwasu chloromrówkowego, estrem izobutylowym kwasu chloromrówkowego, węglanem bis( 1-hydroksy-1Hbenzotriazolilu) lub N,N'-karbonylodiimidazolem, w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku, korzystnie w DMF, THF lub toluenie, w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 4, w którym R (1) - R (5) mają wyżej podane znaczenie, a L', w zależności od użytej pochodnej kwasu węglowego, oznacza atom chloru, etoksyl, izobutoksyl, benzotriazol-l-oksyl lub 1-imidazolil.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania związków o wzorze 1 drogą reakcji związku o wzorze 4 z guanidyną prowadzi się w tym samym rozpuszczalniku w temperaturze 0 60°C, bez dalszego oczyszczania.
Nowe związki o wzorze 2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów. Przykładowo kwas 4-chlorowco-3-chlorosulfonylobenzoesowy przeprowadza się działaniem amoniaku lub aminy w kwas 3-aminosulfonylo-4-chlorowcobenzoesowy, ewentualnie z użyciem słabego środka redukującego, takiego jak wodorosiarczyn sodowy, a następnie powstały związek
183 629 alkiluje się z wytworzeniem kwasu 3-alkilosulfonylo-4-chlorowcobenzoesowego, po czym realizuje się jeden z wyżej opisanych wariantów postępowania prowadzących do wytworzenia związków o wzorze 1.
Wprowadzenia podstawników alkilowych lub arylowych dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenków arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków cynkoorganicznych, związków cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych lub związków boroorganicznych.
Benzyloksykarbonyloguanidyny o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwas tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, askorbiniany, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Jak już wspomniano, zaskakujące jest to, że związki według wynalazku wykazują silne działanie hamujące mechanizm wymiany komórkowej Na+H, a przy tym, wbrew informacjom ze stanu techniki dotyczących takich związków, mają podwyższoną odporność na solwolizę.
Tak więc związki o ogólnym wzorze 1, względnie ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, według wynalazku formułuje się w postać środka farmaceutycznego, który oprócz tej substancji czynnej może zawierać inne substancje pomocnicze.
Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza wywoływanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+ZH+ w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określo6
183 629 nych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowe, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników. Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10 %, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz .płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 100 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 jako środków przeciwarytmicznych i chroniących mięsień sercowy wykazano w poniższych próbach.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zawartości 2 % cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na+H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na++H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono jąniekrzepllwąprzy użyciu 25 IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowywanie. Podwielokrotne części próbki po 100 pl służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
183 629
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amilorid, 100 μΐ każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmole/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w 37°C. Erytrocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgCl2-Ouabain (mmole/1: 112 MgCl2, 0,1 Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej .
Dopływ Na netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 x 104 mola/l. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku. Stwierdzono, że w przypadku związku z przykładu 1 wartość IC5 wynosiła < 1 jamola/litr.
Przykłady 1 - 10 i 13 - 18 ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, przykłady 11 i 12 ilustrują zaś sposób syntezy zgodnie z którym wytworzono związek z przykładu 17.
W poniższych przykładach zastosowano następujące skróty:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetyloformamid
TMU N,N,N',N'-tetrametylomoc/nik
El bombardowanie elektronami
DCI jonizacja chemiczną z desorpcjąjonów
EE octan etylu (EtOAc)
DIP eter diizopropylowy
MTB eter metylowo-t-butylowy
t.t. temperatura topnienia
HEP n-heptan
FAB bombardowanie szybkimi atomami
CH2Cl2 dichlorometan
THF tetrahydrofuran
ES jonizacja strumieniem elektronów
Me metyl
Et etyl
Przykład 1. Dichlorowodorek 2-[4-(piryd-3-yloksy)-3-trifluorometylobenzyloksykarbonylojguanidyny o wzorze 5
a) Ester metylowy kwasu 4-(piiyd-3-yloksy)-3-trifluorometylobenzoesowego
W 15 ml bezwodnego THF mieszano w temperaturze 110°C przez 1,5 godziny ester metylowy kwasu 4-fluoro-3-tnlluoiOmetyloben/oesowego (2 mmole), 3-hydroksypirydynę (2 mmole) i K2C02 (4 mmole). Mieszaninę wlano do 100 ml wody i wyekstrahowano ją EE (3 x 50 ml). Po wysuszeniu (Na2SO4), rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 500 mg bezbarwnego produktu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania. RfMTB) = 0,33; MS (ES): 298 (M + 1).
b) Alkohol 4-(piryd-3-yloksy)-3-trifluorometylobenzylowy
Ester metylowy' kwasu 4-(piryy-3-34o0sy)-3--rifuorymetylo0enzybSOwego (0,9 g) roopusycyono w 1 ml THF, a potem w 0°C dodano L1AIH4 (235 mg) i całość mieszano w temperaturo- pokojowej pro-y 3 godziny. Mieszaninę wlano do 50 ml IN roztworu Na2CC3 i wyekstrahowano troyyrotnie 50 ml EE. Po wysuszeniu (Na2S04) i usunięciu robzuszyzalnika pod próżnią otroymanb bez dalszzgo oczyszczania 780 mg białej suustancCi stałej. T.t. = 96°C. Rf (MTB) = 0,22; MS(EI) : 269 (M + 1+.
c) Dichlorowodorek 2- [4-(piryd-3 -yloksy)-3 -tri fluorometylobenzyloksykarbonylo] guanidyny
W 10 ml DME rozpuszczono alkohol 4-(piryd-3-yloksy)-3-trifluorometyloben/ylowy (600 mg) i CDI (360 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie dodano 660 mg guanidyny i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie produkt odsączono. Produkt wyekstrahowano 50 ml 0,1N
183 629 wodnego roztworu HC1 i wodę oraz nadmiar HC1 usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 750 mg dichlorowodorku.
T.t. = 130°C (rozkład), RfEE/MeOH 10:1) = 0,08; MS (ES): 355 (M+H)+
Przykłady 2-7. Poniższe związki wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1.
2. Dichlorowodorek 2-[4-(6-chinaldynyloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 6 RfEE/MeOH 3:1) = 0,25; MS (ES): 429 (M+H)+
3. Dichlorowodorek 2-[4-(6-chinaldynyloksy)-3-trifluorometylobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 7
RfEE/MeOH 3:1) = 0,44; MS (ES) 419 (M + 1)+
4. Chlorowodorek 2-[4-izopropylo-3-meeylosulfonylobemzylo]ksykarbonylolguanidyny o wzorze 8 MS (ES): 314 (M + 1)+.
5. Chlorowodorek 2-[3-iz.opropγlo-berl;zylo-<sykarbonyl<-]guanidyny o wzorze 9 MS (ES) 236 (M + 1)+.
6. Chlorowodorek 2-[2-chloro-5-'trifluorometylobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 10 MS (ES): 296 (M + 1)+.
7. Dichlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonyłobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 11 MS (ES): 415 (M +1)+.
Przykłady 8-10.
Ogólny sposób: Do 1 równoważnika odpowiedniego alkoholu benzylowego w THF (1 ml/mmol) wkroplono w 0°C roztwór karbonylodiimidazolu w THF (1,1 równoważnika CDI, 3 ml/mmol THF). Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej (zwykle przez 30 minut), a następnie dodano 1,5 równoważnika guanidyny i całość mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez 1-2 godziny. THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej i dodano wody, po czym wartość pH doprowadzono od 6 do 8 z użyciem 2N roztworu HCl i odsączono guanidynę. Tak otrzymaną benzyloksykarbonyloguanidynę można przez dodanie wodnego, metanolowego lub eterowego roztworu kwasu solnego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego przeprowadzić w odpowiednia sól.
Z użyciem tego ogólnego sposobu wytworzono następujące związki.
8. Chlorowodorek 2-[3,5-difluorobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 12
Alkohol 3,5-difluorobenzylowy poddano reakcji z CDI, a następnie z gunidyną zgodnie z powyższym ogólnym sposobem i produkt wyodrębniono jako chlorowodorek.
T.t. = 177°C; MS (CI): 230 (M + 1)+.
9. Chlorowodorek 2-[2,5-difluorobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 13
Alkohol 2,5-difluorobenzylowy poddano reakcji z CDI, a następnie z gunidyną zgodnie z powyższym ogólnym sposobem i produkt wyodrębniono jako chlorowodorek.
T:t. = 169°C; MS (ES): 230 (M + 1)+
10. Chlorowodorek 2-[2,3,6-trifluorobenzyloksykarbonylo]guanidyny o wzorze 14
Alkohol 2,3,6-trifluorobenzylowy poddano reakcji z CDI, a następnie z guanidyną zgodnie z powyższym ogólnym sposobem i produkt wyodrębniono jako chlorowodorek.
T.t. = 180°C; MS (ES): 248 (M + 1)+.
11. Chlorowodorek 2-[N-(3,4 -dichlorobenzylo)-N-metyłoaminokarbonylo]guanidyny o wzorze 15
Do roztworu 3,0 g 3,4-dichlorobenzylometyloaminy w 110 ml THF dodano 3,5 g CDI i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie dodano 4,6 g guanidyny i mieszaninę ponownie mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość zmieszano z 120 ml wody. Wytrącony osad odsączono i odparowano pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu i 7 ml metanolu. Po dodaniu eterowego roztworu kwasu solnego i odsączeniu wytrąconego produktu otrzymano 3,8 g chlorowodorku 2[N-3,4-dichlorobenzy]o--N-mety-omlmok<ub>onylo]guatnidyny; t.t. = 198-199°C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3,05 (3H); 4,6 (2H); 7,3 (1H); 7,6 (1H); 7,7 (1H); 8,25 (2H); 8,65 (2H); 10,7 (1H).
183 629
Przykład 12. Chlorowodorek 2-[N-(2-chloro-5-trifluorometylobenzylo)-N-metyloaminokarbonylojguanidyny o wzorze 16
a) W temperaturze pokojowej mieszano przez 2 godziny 2,1 g 2-chloro-5-trifluorometylobenzaldehydu, 15 ml metyloaminy i 2 g siarczanu magnezowego, po czym nadmiar metyloaminy odparowano. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem, przesączono i zatężono pod próżnią. Tak otrzymaną metylobenziminę rozpuszczono w 15 ml THF i wkroplono do suspensji 1,5 g borowodorku sodowego w 15 ml THF. Całość mieszano przez noc, a potem wlano 30 ml metanolu, całość mieszano jeszcze przez 30 minut i zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym. Po ekstrakcji eterem t-butylometylowym fazę wodną zalkalizowano i jeszcze dwukrotnie przeprowadzono ekstrakcję eterem t-butylometylowym. Po zatężeniu ekstraktów otrzymano 1,0 gN-(2-chloro-5ttriflurromttylobenzylo--N-metyloimimy.
b) Analogicznie jak w przykładzie 11 1,0 g N-(2-chloro-δ-trifluor0metylobeeιzylo)-Nmetyloaminy poddano reakcji z 0,75 g CDI i 1,1 g guanidyny. Otrzymano 0,6 g chlorowodorku 2[N-(2-chloro-5-triffuoromeeyloben;zylo)-N-metyloamieokarboeyl.o]guanidyey; t.t.: 178 - 179°C.
’H-NMR (DMSO-d6) : δ [ppm] = 3,1 (3H), 4,7 (2H), 7,6 (1H), 7,75 (2H), 8,2 (2H),
8,6 (2H), 10,6 (1H).
Przykład 13. Chlorowodorek 2-[4-izopropylo-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylojguanidyny o wzorze 17
a) Kwas 4-izopropylobeezoesowy otrzymano drogą utlenienia 4-izopropylobenzaldehydu z użyciem borowodorku sodowego w kwasie octowym w 50°C; t.t. 118°C.
b) Kwas 4-izopropylo-3-chlorosulfonylobeezoesowy otrzymano ze związku a) drogą ogrzewania z chlorkiem sulfurylu w 95°C przez 3 godziny; t.t. 203 - 204°C.
c) Kwas 2-izopropylo-5-karboksybenzeeosulfieowy otrzymano ze związku b) drogą redukcji z użyciem siarczynu sodowego w 60°C w wodnym roztworze NaOH (pH — 9 - 10); t.t.: 205 -207°C.
d) Kwas 4-izopropylo-3-metylosulfoeylobenzoesowy otrzymano ze związku c) drogą alkilowania z użyciem bromku metylu w obecności NaOH w dMf w 60°C w ciągu 3 godzin; t.t.: 209 -211°C.
e) Do roztworu 4,8 g kwasu 4-izopropylo-3-metylo-sulfonylobenzoesowego i 2,1 g trietyloaminy w 40 ml THF wkroplono w -10°C 2,3 g chloromrówczseu etylu w 5 ml THF. Całość mieszano przez 1 godzinę, po czym odsączono pod próżnią wytrącony osad i przesącz wkroplono w 5°C do roztworu 2,3 g borowodorku sodowego w 25 ml wody. Całość mieszano przez 5 godzin, mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym i wyekstrahowano ją eterem, a potem fazę organiczną przemyto 10% NaOH. Po zatężeniu otrzymano 3,1 g alkoholu 4-izopropylo-3-metylosulfoeylobenzylowego.
f) W 50 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez noc 2,3 g alkoholu 4-izopropylo-3-metylosulfonylobenzylowego. Po dodaniu 3 g guanidyny całość mieszano przez 4 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono z użyciem wyparki obrotowej. Pozostałość wlano do 250 ml wody i całość mieszano przez 1 godzinę, po czym krystaliczny produkt odsączono pod próżnią. Po przeprowadzeniu produktu w chlorowodorek otrzymano 1,5 g chlorowodorku 2[4 -izopropylo-3-metylosulfoeylobenzyloksykarboeylo]guaeidyey; t.t.: 159 - 160°C.
Ή-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) = 1,3 (6H), 3,3 (3H), 3,8 (1H), 5,3 (2H), 7,75 (2H), 7,95 (1H), 8,1 (2H), 8,5 (2H), 11,6 (1H).
Przykład 14. Metaeosulfoniae 2-[3-metylosulfoeylo ^-fenoksybenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 18
Analogicznie jak w przykładzie fenoksybenzoesowego metaeosulfoniae nylojguanidyny; t.t.: 177°C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2,35 (3H), 3,4 (3H), 5,3 (2H) , 7,05 (1H), 7,15 (2H), 7,3 (1H), 7,5 (2H), 7,75 (1H), 7,9 (2H), 8,0 (1H), 8,2 (2H), 11,3 (1H).
a. Kwas 4-chlorro3-chlorrrulffnylo0eemoeeslal
W ciągu 10 minut do 28,05 kg (16 1) kwasu chlorosulfonowego dodano w trakcie mieszania 4,4 kg kwasu 4-chloro-beez:oesowego (bez ogrzewania). Przez 90 minut ogrzewano mieszaninę reakcyjną w 130 - 135°C, przy czym w trakcie ogrzewania wywiązywał się HC1.
otrzymano z kwasu 3-metylosulfonylo-42-[3-metylosulfonylo-4-fenoksybenzyloksyksrbo10
183 629
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w tej temperaturze przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją i odstawiono na noc. Mieszaninę reakcyjną wlano następnie w trakcie mieszania do mieszaniny 70 kg lodu i 30 kg wody tak, by temperatura nie przewyższyła 10°C. Produkt odsączono pod próżnią przemyto 40 kg wody i wysuszono pod próżnią w 40°C. Otrzymano 6,2 kg (86,5%) surowego produktu, którego nie poddano dalszemu oczyszczaniu.
b. Kwas 4-chloro-3-hydroksysulfinylobenzoesowy
W 725 ml wody rozpuszczono 157,55 g (1,25 mola) siarczynu sodowego i ogrzano do 70°C. W tej temperaturze dodano porcjami 255,08 g chlorku kwasu 5-karboksy-2chlorobenzosulfonowego i wartość pH (elektroda) doprowadzono do 8-10 przez ciągłe dodawanie 320 ml półnasyconego roztworu wodorotlenku sodowego (reakcja lekko egzotermiczna). Po zakończeniu dodawania całość mieszano przez 2 godziny w 70°C. Po zakończeniu reakcji dodano 5 g węgla aktywnego i po 30 minutach mieszaninę przesączono przez warstwę klarującą i rozcieńczono 600 ml wody. Roztwór ochłodzono do 15 - 20°C, zakwaszono do pH 0 z użyciem 250 ml stężonego kwasu solnego, powstałą suspensję mieszano przez 30 minut na łaźni lodowej, po czym osad szczelnie zamknięty umieszczono na weekend w lodówce. Po odsączeniu osadu pod próżnią przemyto go jeszcze raz 100 ml 2N kwasu solnego i wysuszono na powietrzu, a potem w 50°C pod próżnią. Otrzymano 280 g surowego produktu, który zawierał jeszcze duże stężenie soli, która wytrąciła się wraz z nim. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.
c. Sól disodowa kwasu 4-chloro-3-hydroksysulfinylobenzoesowego
W 250 ml wody rozpuszczono 80,0 g (2 mole) płatków NaOH, roztwór rozcieńczono 250 ml metanolu i dodano doń porcjami 220 g (1 mol) kwasu 5-karboksy-2chlorosulfinowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przesączono ją pod próżnią przez warstwę klarującą i przesącz zatężono. Pozostałość roztworzono w 500 ml acetonu, dokładnie zmieszano i przesączono pod próżnią. Osad roztarto czterokrotnie z około 200 ml acetonu i odsączono do całkowitego odciągnięcia cieczy. Sól disodową wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 260 g surowego produktu nadal zawierającego nadmiar NaOH. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.
d. Ester metylowy kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego
W temperaturze pokojowej wytworzono suspensję 250 g soli disodowej kwasu 4chloro-3-hydroksysulfmylobenzoesowego w 500 ml dimetyloformamidu i po dodaniu 218 ml (3,5 mola) jodku metylu ogrzano mieszaninę reakcyjną do 60°C i mieszano ją w tej temperaturze przez 4 godziny, po czym odstawiono ją na noc. Po ochłodzeniu mieszaniny uległa ona zestaleniu, po czym ogrzano ją do 70°C, rozcieńczono 250 ml dimetyloformamidu i całość mieszano przez 3 godziny w 70°C. Roztwór poddano destylacji, a pozostałość rozcieńczono 1000 ml wody i całość mieszano przez 3 minuty na łaźni wodnej, a następnie przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, trzykrotnie przemyto około 200 ml wody, odsączono do sucha i wysuszono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 175,2 g (10,7 mola) surowego produktu, który poddano krystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymano 171,5 g żądanego związku.
e. Kwas 4-fenoksy-3-metylosulfonylobenzoesowy W temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu 65,9 g (0,7 mol) fenolu rozpuszczono w 340 ml absolutnego dimetyloformamidu, dodano 269,6 g (1,95 mola) zmielonego i wysuszonego węglanu potasowego i całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 161,6 g (0,65 mola) estru metylowego kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego w 340 ml absolutnego dimetyloformamidu całość mieszano przez 14 godzin i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (150°C). Rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość roztworzono w 1500 ml wody, zakwaszono stężonym roztworem kwasu solnego (pienienie), odstawiono na noc w temperaturze pokojowej i odsączono pod próżnią. Osad przemyto trzykrotnie 200 ml 1N kwasu solnego i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 185,4 g surowego produktu, który rozpuszczono w 1000 ml dioksanu. Po dodaniu roztworu 24 g (0,6 mola) NaOH w 300 ml wody całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dioksan oddestylowano, a pozostałość rozpuszczono w 1300 ml wody i po zakwaszeniu 2N roztworem kwasu solnego mieszano przez 30 minut, a potem odsączono pod próżnią i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 176,7 g produktu (wydajność 93 %); t .Ł: 182 - 184°C.
183 629
Przykład 15. Chlorowodorek 2-[2-chloro-5-trifluorometylobenzyloksykarbonylo] guanidyny o wzorze 19
Analogicznie jak w przykładzie 13 z kwasu 2-chloro-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano chlorowodorek 2-[2-chloro-5-trifluorometylobenzylooksykarbonylo]guanidyny; t.t.: 170°C.
'H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) = 5,4 (2H), 7,8 (2H), 7,95 (1H), 8,15 (2H), 8,65 (2H), 11,9(1H).
Przykład 16. Chlorowodorek 2-[3-izopropylo benzyloksykabonylojguanidyny
O wzorze 20
a. Ester 3-izopropylofenylowy kwasu trifluorometanosulfonowego
W 1 litrze CH2C12 rozpuszczono 100 g 3-izopropylofenolu i w -30°C dodano 95 g lutydyny, a następnie 18 g 4-dimetyloaminopirydyny. W tej samej temperaturze powoli wkroplono 150 ml bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, wlano do 2 1 nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, oddzielono CH2C12 i pozostałość wyekstrahowano dwukrotnie 300 ml tego samego rozpuszczalnika. Całość wysuszono nad Na^25O4 i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/Hep 1:8 otrzymano 181 g bezbarwnego oleju. RfEE/HEP 1:8) = 0,56.
b. Ester metylowy kwasu 3-izopropylobenzoesowego
W 340 ml metanolu i 670 ml DMF rozpuszczono 180 g estru 3-izopropylofenylowego kwasu trifluorometanosułfonowego, dodano 187 ml trietyloaminy, 1,5 g octanu Pd(II) i 2,8 g l,3-bis(difenylofosfma)propanu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze CO przez 8 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano działaniu 1 litra nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i 1 litra wody i całość trzykrotnie wyekstrahowano 500 ml MTB, a potem wysuszono nad Na^iSO,, i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Po chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem EE/HEP 1:8 otrzymano 25 g bezbarwnego oleju. RfEE/HEP 1:8) = 0,22
c. Z 1,0 g estru metylowego kwasu 3-izopropylobenzoesowego otrzymano w reakcji z glinowodorkiem litu 0,8 g alkoholu 3-izopropylobenzylowego.
d. Z 0,7 g alkoholu 3-izopropylobenzylowego, 1 g CDI i 1,3 g guanidyny otrzymano analogicznie jak w przykładzie 13b 0,6 g chlorowodorku 2-[3-izopropylobenzyloksykarbonylo]guanidyny; t.t.: 112°C.
‘H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) = 1,2 (6H), 2,9 (1H), 5,2 (2H), 7,3 (4H), 8,15 (2H), 8,55 (2H), 11,65.
Przykład 17. Chlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylojguanidyny o wzorze 21
Analogicznie jak w przykładzie 12 z estru metylowego kwasu 4-(6-chinoIiloksy)-3metylosulfonylobenzoesowego otrzymano chlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylo]guanidyny; t.t.: 170°C.
a. Ester metylowy kwasu 4 -(6-chinoliloksy)-3-metylosulfonylobenzoesowego
W 20 ml bezwodnego DMF mieszano w 130°C przez 2 godziny 2 mmole estru metylowego kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylobenzoesowego, 2 mmole 6-hydroksychmoliny i 6 mmoli K2C03. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO-, i trzykrotnie wyekstrahowano 100 ml EE, a potem wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania. RfMTB) = 0,15 MS (DCI): 358 (M +1)+.
Przykład 18. Chlorowodorek 2-[3-trifluorometylo-4-metoksybenzyloksykarbonylojguanidyny o wzorze 22
a) W 250 ml DMF ogrzewano przez 5 godzin w 160°C 9,7 g estru metylowego kwasu
3-jodo-4-metoksybenzoesowego, 9,4 g trifluorooctanu potasowego i 12,9 g jodku miedzi(I). Mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml roztworu NaHCO3, odsączono pcd próżnią wytrącony osad, po czym osad i fazę wodną wyekstrahowano octanem. Połączone fazy organiczne zatężono i pozostałość poddano chromatografii rzutowej z użyciem heksanu/octanu 3:1. Otrzymano 6 g estru metylowego kwasu 3-trifluoronm^^t;^ło-4-metoksybenzoesowego; t.t.: 77 - 79°C.
183 629
b) Analogicznie jak w przykładzie 16 przeprowadzono ester metylowy kwasu 3trifluorometylo-4-metoksybenzoesowego w chlorowodorek 2-[3-trifluorometylo-4-metoksybenzyloksykarbonylojguanidyny; t.t.: 143 - 144CC.
Ή-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) = 3,9 (3H), 5,25 (2H), 7,3 (1H), 7,75 (2H), 8,1 (2H), 8,5 (2H), 11,6 (1H).
R(4)
R(4)
Wzór 2
R(4) Wzór 3
183 629
ο νη2
Wzór 5
so2ch3 χ2 HCI
γΝ^ΝΗ2
Ο νη2
Wzór 6
183 629
x2 HCI ΟγΝγΝΗ2 ο νη2 h3cso2
Wzór 8 χ HCI
ΝγΝΗ2 Ο ΝΗ„
χ HCI
ΟγΝγΝΗ2 Ο ΝΗ„
Wzór 9 Cl
χ HCI γΝγΝΗ2 Ο ΝΗ.
Wzór 10
183 629
Wzór 11
S°2CH3 χ 2 HCI γΝΗ2 O NHn x HCI
O^N^NH, O NH„
Wzór 12 x HCI
Ck JMH
o nh2 Wzór 13 p x HCI
Ο^ΝγΝΗ2 O NH„
Wzór 14
183 629
Cl
Cl
CHa x HCI
Wzór 15
Cl , n^n^nh, O NH„ x HCI
N^N^NH, O NHO
Wzór 16 CH-
Wzór 17 x HCI o^n^nh, O NH„ x h3cso3h o^n^nh2
O NH2 Wzór 16
Wzór 21
ΟγΝγΝΗ2 O nh2 Wzór 22 x HCI
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorometyl lub -S32-C1-C6-alkil, R (2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, CrC8-alkil, -0-C,-C6-alkil, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R(3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C,-C8-alkil, trifluorometyl lub -SO2-C1-C6-alkil, R (4) oznacza atom wodoru lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) jednocześnie oznaczają atomy wodoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R(1) oznacza -SO2-metyl, R(2) oznacza C1-C4alkil lub -0-CrC3-alkil, aR(3) oznacza C,-C4-alkil lub -SO2-metyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R (1) oznacza -S02-metyl, R(2) oznacza C-C4alkil, metoksyl, etoksyl, pirydyloksyl lub chinolinoksyl, a R(3) oznacza C^-alkil.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej dichlorowodorek 2-[4-(3-pirydyloksy)-3-trifluorometyloberzylloksykarbonylo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(6-chinaldynyloksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykatbonylo]guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(6-chinaldynyloksy)-3-trifluorometylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[4-izopropylo-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[3-izopropylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[2-chloro-5- trifluorometylobenzyloksykarbonylo] guanidyny, dichlorowodorek 2-[4-(6-chinofifoksy)-3-metylosulfonylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[3,5-difluorobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[2,5-difluorobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[2,3,6-trifluorobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[4-izopropyfo-3-metylosuffonyfobenzyloksykarbonylo]guanidyny, metanosulfonian 2-[3-metylosuffonylo-4-fenoksybenzyfoksykarbonyfo] guanidyny, chlorowodorek 2-[2-chloto-5-trifluotmetylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[3-izopropylobenzyloksykarbonylo]guanidyny, chlorowodorek 2-[4-(6-chinoliloksy)-3-metyfosuffonylobenzyloksykarbonylo]guanidyny i chlorowodorek 2-[3-trifluorometylo-4-metoksybenzyloksykarbonylo]guanidyny.
  5. 5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorometyl lub -SO2-C1-C6-alkil, R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C^Cg-alkil, -O-C,-C6alkil, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R (3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, CrCg-alkil, trifluorometyl lub -SO2-C1-C6-alkil, R(4) oznacza atom wodoru lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru, z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) jednocześnie oznaczają atomy wodoru, a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R(1) - R(5) mają wyżej podane znaczenie, a L' oznacza atom chloru, etoksyl, izobutoksyl, benzotriazoł-1-oksyl lub 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną, przy czym produkt reakcji wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
  6. 6. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nową podstawioną pochodną benzyloksykarbonyloguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R (1) oznacza atom wodoru, atom fluoru, trifluorometyl lub -SO2-C1-C6-alkil, R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, CrCgalkil, -0-C|-C6-alkil, fenoksyl, pirydyloksyl, chinoliloksyl lub chinaldynyloksyl, R(3) oznacza atom wodoru, atom fluoru, C,-Cg-alkil, trifluotometyf lub -SO2-C,-C6-alkil, R(4) oznacza atom wodoru lub atom fluoru, a R(5) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub atom chloru,
    183 629 z wyjątkiem związków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R(1) - R(5) jednocześnie oznaczają, atomy wodoru, względnie jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  7. 7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza -SO2-metyl, R(2) oznacza C,-C4-alkil lub -O-C,-C3-alkil, a R(3) oznacza C,-C|-alkil lub -SO2-metyl.
  8. 8. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1, w którym R(1) oznacza -SO2-metyl, R(2) oznacza Cj-C^alkil, metoksyl, etoksyl, pirydyloksyl lub chinolinoksyl, aR(3) oznacza C,-C4-alkil.
PL96314253A 1995-05-17 1996-05-15 Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny PL183629B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19518073A DE19518073A1 (de) 1995-05-17 1995-05-17 Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314253A1 PL314253A1 (en) 1996-11-25
PL183629B1 true PL183629B1 (pl) 2002-06-28

Family

ID=7762133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96314253A PL183629B1 (pl) 1995-05-17 1996-05-15 Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5753710A (pl)
EP (1) EP0748795B1 (pl)
JP (1) JP3962110B2 (pl)
KR (1) KR960040130A (pl)
CN (1) CN1062555C (pl)
AR (1) AR002741A1 (pl)
AT (1) ATE195726T1 (pl)
AU (1) AU701567B2 (pl)
BR (1) BR9602337A (pl)
CA (1) CA2176796C (pl)
CZ (1) CZ288332B6 (pl)
DE (2) DE19518073A1 (pl)
DK (1) DK0748795T3 (pl)
ES (1) ES2149403T3 (pl)
GR (1) GR3034573T3 (pl)
HR (1) HRP960221B1 (pl)
HU (1) HUP9601321A3 (pl)
IL (1) IL118278A (pl)
MY (1) MY115805A (pl)
NO (1) NO306156B1 (pl)
NZ (1) NZ286583A (pl)
PL (1) PL183629B1 (pl)
PT (1) PT748795E (pl)
RU (1) RU2188191C2 (pl)
SI (1) SI0748795T1 (pl)
SK (1) SK282010B6 (pl)
TR (1) TR199600400A2 (pl)
TW (1) TW355705B (pl)
ZA (1) ZA963893B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19960204A1 (de) * 1999-12-14 2001-06-28 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6740776B2 (en) 2001-07-16 2004-05-25 Novartis Ag Air oxidation of an aromatic aldehyde to an aromatic acid
SG193307A1 (en) 2011-03-15 2013-10-30 Astellas Pharma Inc Guanidine compound
WO2013113715A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113787A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113776A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
JP2015511940A (ja) 2012-02-03 2015-04-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 殺菌性ピリミジン化合物
WO2013113716A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113773A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013135672A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
SG11201608114QA (en) * 2014-03-28 2016-11-29 Kaneka Corp Method for producing tri-carbobenzoxy-arginine
ES2844926T3 (es) * 2016-05-12 2021-07-23 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridinilo, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos como inhibidores de AOC3
CN109111376B (zh) * 2018-09-18 2021-09-14 四川医立特生物医药有限公司 一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
BE844832A (fr) * 1976-08-03 1977-02-03 Rorer Inc William H Nouvelles amidinourees, leur preparation et leur emploi
GB8523606D0 (en) * 1985-09-25 1985-10-30 Shell Int Research Pesticidal benzoylurea compounds
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CA2032420A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
DK0612723T3 (da) * 1993-02-20 1998-03-30 Hoechst Ag Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
AU5229496A (en) 1996-11-28
HRP960221A2 (en) 1997-12-31
IL118278A (en) 2001-06-14
NO962006D0 (no) 1996-05-15
AR002741A1 (es) 1998-04-29
JPH08311012A (ja) 1996-11-26
CN1062555C (zh) 2001-02-28
GR3034573T3 (en) 2001-01-31
PL314253A1 (en) 1996-11-25
TW355705B (en) 1999-04-11
NO306156B1 (no) 1999-09-27
HU9601321D0 (en) 1996-07-29
CA2176796C (en) 2009-09-29
EP0748795A2 (de) 1996-12-18
JP3962110B2 (ja) 2007-08-22
EP0748795B1 (de) 2000-08-23
HUP9601321A3 (en) 1998-04-28
ATE195726T1 (de) 2000-09-15
CZ141596A3 (en) 1997-08-13
TR199600400A2 (tr) 1997-03-21
DK0748795T3 (da) 2000-12-18
US5753710A (en) 1998-05-19
NZ286583A (en) 1997-10-24
ES2149403T3 (es) 2000-11-01
RU2188191C2 (ru) 2002-08-27
ZA963893B (en) 1997-11-17
HUP9601321A2 (en) 1997-05-28
HRP960221B1 (en) 2002-02-28
MY115805A (en) 2003-09-30
PT748795E (pt) 2001-01-31
EP0748795A3 (de) 1997-03-19
DE59605782D1 (de) 2000-09-28
CZ288332B6 (en) 2001-05-16
US6022899A (en) 2000-02-08
BR9602337A (pt) 1998-09-01
CA2176796A1 (en) 1996-11-18
SI0748795T1 (en) 2001-02-28
SK62996A3 (en) 1996-12-04
AU701567B2 (en) 1999-02-04
IL118278A0 (en) 1996-09-12
DE19518073A1 (de) 1996-11-21
NO962006L (no) 1996-11-18
CN1145360A (zh) 1997-03-19
SK282010B6 (sk) 2001-10-08
KR960040130A (ko) 1996-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100376194B1 (ko) 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
US5708034A (en) Substituted sulfonimidamides, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
KR100360127B1 (ko) 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
PL183629B1 (pl) Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny
PL183431B1 (pl) Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny
PL183439B1 (pl) Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
PL185754B1 (pl) Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
PL185757B1 (pl) Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
KR100498799B1 (ko) 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
KR100476796B1 (ko) 오르토치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
JP4410564B2 (ja) ジヒドロチアフェナントレンカルボニルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断補助剤としてのそれらの使用
SK12797A3 (en) Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same
PL185751B1 (pl) Nowe pochodne benzoiloguanidyny, ich zastosowanieoraz środek farmaceutyczny
PL189605B1 (pl) Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
SK148796A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
JPH09169718A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬