KR100476796B1 - 오르토치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제 - Google Patents

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Abstract

화학식 1의 오르토 치환된 벤조일구아니딘은 심장보호 성분을 갖는 부정맥 치료제로서 경색증의 예방과 치료 및 협심증의 치료에 적합하다.
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R(2)와 R(3)은 명세서에서 정의하는 바와 같다.
이들은 또한, 예방법에 있어서, 허혈 유발된 손상의 악화와 관련된, 특히 허혈 유발된 심부정맥의 발병과 관련된 병리생리학적 진행을 억제한다.

Description

오르토 치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 오르토 치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 심장 보호 성분을 갖는 부정맥 치료제로서 경색증의 예방과 치료 및 협심증의 치료에 적합한 신규한 오르토 치환된 벤조일구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 오르토 치환된 벤조일구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R(2)와 R(3)은 각각 독립적으로 수소, Cl, Br, I, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 -OR(5)[여기서, R(5)는 (C1-C8)-알킬 또는 -CdH2d-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, d는 0, 1 또는 2이다)이다]이고,
R(2)와 R(3) 중의 하나는 항상 수소이나 R(2)와 R(3) 둘다가 동시에 수소를 나타내지는 않는다.
바람직한 화합물은 R(2)와 R(3)이 각각 서로 독립적으로 수소, Cl, Br, I, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 -OR(5)[여기서, R(5)는 (C1-C8)-알킬이다]인 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
매우 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
2-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-3-요오도-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-3-n-프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-3-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-3-3급-부틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-3-사이클로펜틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-4-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-4-n-프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-4-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드,
2-클로로-4-3급-부틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드 및
2-클로로-4-사이클로펜틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드.
치환체 R(2) 또는 R(3)중의 어느 하나가 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들은 S 또는 R 배위로 존재할 수 있다. 당해 화합물은 광학이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
명시된 알킬 라디칼들은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 2의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure pat00003
상기 화학식 2에서,
R(2) 와 R(3)은 위에서 정의한 바와 같고,
L은 용이하게 친핵 치환가능한 이탈 그룹이다.
L이 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오 그룹, 메틸티오 그룹 또는 2-피리딜티오 그룹, 또는 질소 헤테로사이클, 바람직하게는 1-이미다졸일인 화학식 2의 활성화 산 유도체는, 일부로서, 기본적인 카복실산(화학식 2, L=OH)으로부터 예를 들면 티오닐 클로라이드를 사용하여 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있는 기본적인 카보닐 클로라이드(화학식 2, L=Cl)로부터 자체가 공지된 방법으로 유리하게 수득한다.
화학식 2의 카보닐 클로라이드(L=Cl) 뿐만 아니라, 화학식 2의 다른 활성화 산 유도체도 또한 기본적인 벤조산 유도체(화학식 2, L=OH)로부터 자체가 공지된 방법으로 제조할 수있다. 예를 들면, L이 OCH3인 화학식 2의 메틸 에스테르는 메탄올 중의 가스상 염산으로 처리함으로써, 화학식 2의 이미다졸리드는 카보닐 디이미다졸로 처리함으로써 [(L=1-이미다졸릴; 참조: Staab Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], 그리고 화학식 2의 혼합된 무수물은 불활성 용매 중의 트리에틸아민의 존재하에서 Cl-COOC2H5 또는 토실 클로라이드로 처리함으로써 수득할 수 있으며, 또한 벤조산을 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트("TOTU")로 활성화시키는 방법도 있다[참조: Weiss and Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)]. 화학식 2의 활성화 카복실산 유도체를 제조하기에 적합한 일련의 방법들은 문헌에 기술되어있다[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley ＆ Sons, 1985), p. 350].
화학식 2의 활성화 카복실산 유도체는 그 자체가 공지된 방법으로 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매로서, 극성을 띄나 불활성인 유기 용매에서 구아니딘과 반응시킨다. 여기서, 메탄올, 이소프로판올 또는 THF는 20℃ 내지 이들 용매의 비점 이하의 온도에서 메틸 벤조에이트(화학식 2, L=OMe)를 구아니딘과 반응시킬 때 유용한 것으로 입증되었다. 화학식 2의 화합물과 염 유리 구아니딘의 대부분의 반응은 THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산과 같이 비양자성의 불활성 용매에서 유리하게 수행되었다. 그러나, 염기(예: NaOH)를 사용하는 경우, 화학식 2의 화합물과 구아니딘의 반응시 용매로서 물을 사용할 수 있다.
L이 Cl인 경우, 공정은 하이드로할산을 제거하기 위하여, 부가된 산 포획제의 존재하에서 예를 들면 과량의 구아니딘의 형태로 유리하게 수행한다
화학식 2의 기본적인 벤조산 유도체의 몇가지는 공지되어있고 문헌에 기술되어있다. 공지되어 있지 않은 화학식 2의 화합물은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 수득되는 벤조산은 상기한 변형 공정 중의 하나를 사용하여 신규한 화학식 1의 화합물로 전환시킨다.
3과 4 위치로의 몇몇 치환체들의 도입은, 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트를, 예를 들면 유기주석, 유기붕산 또는 유기보란, 또는 유기구리 화합물 또는 유기아연 화합물로 팔라듐 매개된 교차-커플링(cross-coupling)시키기 위해 문헌에 공지된 방법을 사용하여 달성한다.
일반적으로 화학식 1의 벤조일구아니딘은 약염기이고, 산과 결합하여 염을 형성할 수 있다. 적합한 산 부가염은 모든 약리학적으로 허용되는 산의 염, 예를 들면 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트이다.
화학식 1의 화합물은 치환된 아실구아니딘이다.
5 위치에 다수의 기타 R(1) 치환체 외에 CF3 그룹을 함유하고, 2위치에 다수의 치환체들 외에 Cl 원자를 함유할 수 있는 유사한 형태의 화합물은 유럽공개특허 공보 제640 588 A1호에 나타나있다. 그러나, 치환체로서 트리플루오로메틸 그룹과 염소 원자를 갖는 이러한 화합물이 정확하게 각별한 효과를 나타냄을 예측할 수는 없었다.
신규한 본원 발명의 화합물의 경우, 매우 우수한 항부정맥 특성을 나타낼 뿐만 아니라, 바람직하지 않고 불리한 염 이뇨 성질을 나타내지 않는 동시에, 공지된 화합물의 경우 종종 바람직하지 않게 긴 반감기가 특히 바람직하게, 상대적으로 짧다는 사실은 놀라운 일이다. 신규한 화합물은 생체내 실험에서 입증되는 바와 같이 우수한 생적합성으로 더욱 주목할만하다.
이는 약리학적 특성으로 인해, 본 발명의 화합물은, 공지된 화합물과 마찬가지로, 심장 보호 성분을 갖는 부정맥 치료제로서 경색증의 예방과 치료 및 협심증의 치료에 매우 적합하며, 이와 관련하여 이들은 또한, 예방법에 있어서, 허혈 유발된 손상의 악화와 관련된, 특히 허혈 유발된 심부정맥의 발병과 관련된 병리생리학적 진행을 억제하거나 현저하게 감소시킨다. 이의 병리학적 저산소 및 허혈 상태에 대한 보호 효과로 인해, 화학식 1의 신규한 화합물은 세포성 Na+/H+-교환 메카니즘을 억제하는 결과로서, 허혈에 의해 야기되는 모든 급성 또는 만성 손상, 또는 이로 인해 유발된 1차 또는 2차 질환을 치료하기 위한 약제로서 사용할 수 있다. 이는 예를 들면, 기관 이식과 관련된 외과 수술을 위한 약제로서의 이와 용도와 관련되며, 본 발명의 화합물을, 예를 들면, 기관을 생리학적 욕액으로 처리하거나 생리학적 욕액에 저장하는 경우 및 또한 기관을 수용체내로 전달하는 경우, 공여체에서 제거 전 및 제거 동안 기관을 보호하고, 제거된 기관을 보호하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 마찬가지로 예를 들면, 심장 또는 말초 혈관에 대한 혈관성형술을 수행하는 경우 사용시 보호 효과를 갖는 유용한 약제이다. 허혈 유발된 손상에 대한 이의 보호 효과와 유사하게, 본 발명의 화합물은 또한 신경계의 허혈, 특히 CNS의 허혈 치료를 위한 약제로서의 사용에 적합하며, 이때 본 발명의 화합물은 예를 들면, 졸중 또는 뇌부종의 치료에 적합하다. 이외에, 화학식 1의 신규한 화합물은 또한 쇼크, 예를 들면, 알레르기성, 심인성, 저혈량성 및 세균성 쇼크의 형태를 치료하는데 적합하다.
또한, 화학식 1의 신규한 화합물은 예를 들면 섬유아세포 증식, 혈관의 평활근 세포 증식과 같은 세포 증식을 강력하게 억제하는 효과로 알려져있다. 이러한 이유로, 화학식 1의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차적 원인이 되는 질병에 대해 귀중한 치료제로서 사용하기에 적합하고, 따라서 당뇨병 말기 합병증, 암관련 질환, 섬유증(예: 폐섬유증, 간섬유증 또는 신장섬유증) 및, 특히 전립선 비대 또는 과형성과 관련이 있는, 기관 비대증 및 과형성의 치료제 및 동맥경화증 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 많은 질병(본태성 고혈압, 죽상경화증, 당뇨병 등)에 있어서 용이하게 측정할 수 있는 세포, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구 내에서 증가되는 세포성 나트륨/양성자 상호수송체(Na+/H+ 교환체)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명의 신규한 화합물은, 예를 들면 고혈압과 또한 동맥경화증, 당뇨병, 증식성 질병 등의 특정한 형태를 확인하고 구분하기 위한 진단제로서의 용도로, 간단하고 탁월한 과학도구로서 사용하기에 적합하다. 뿐만 아니라, 화학식 1의 화합물은 고혈압, 예를 들면 본태성 고혈압의 발병을 예방하기 위한 예방요법에서 사용하기에 적합하다.
본원 내용에서, 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제는 경구, 비경구, 정맥내 또는 직장내 또는 흡입에 의해 투여할 수 있는데, 바람직한 투여 방식은 질환의 특정 임상적 상황에 의존한다. 이때, 화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 약제학적 보조물질과 함께 사용할 수 있고, 수의학 및 인체 의학에 모두 사용할 수 있다.
숙련자는 그의 전문적인 지식에 근거하여, 바람직한 약제학적 제형에 적합한 보조물질에 대해 친숙할 것이다. 용매, 겔화제, 좌기제, 정제 보조물질 및 기타 활성 화합물 부형제 뿐만 아니라, 예를 들면, 산화 방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미제, 방부제, 가용화제 또는 염료를 사용할 수 있다.
경구 제형용으로, 활성 화합물은 이러한 목적에 적합한 부가제(예: 담체 물질, 안정화제 또는 불활성 희석제)와 혼합하고, 통상의 방법을 사용하여 투여에 적합한 정제, 당피정제, 경질 젤라틴 캡슐제 및 수성, 알콜성 또는 오일성 액제와 같은 형태로 제형화한다. 아라비아 고무, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분은 예를 들면, 불활성 부형제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 당해 제제는 건식 입제 또는 습식 입제로 제형화할 수도 있다. 적합한 오일 담체물질 또는 용매의 예에는 해바라기유 또는 대구간유와 같은 식물성 또는 동물성 오일이 있다.
피하내 또는 정맥내 투여용으로, 활성 화합물은, 경우에 따라, 이러한 목적을 위한 통상의 물질(예: 가용화제, 유화제 또는 다른 보조물질)과 함께 액제, 현탁제 또는 유제로 제형화한다. 적합한 용매의 예에는 물, 생리학적 식염수 또는 알콜(예: 에탄올, 프로판올 및 글리세롤) 및, 또한, 당용액(예: 글루코스 용액 또는 만니톨 용액) 또는 상이한 상기 용액들의 혼합물이 있다.
약제학적으로 무해한 용매(예: 특히, 에탄올 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물) 중의 화학식 1의 활성 화합물의 액제, 현탁제 또는 유제는 예를 들면, 에어로졸제 또는 분무제 형태로 투여하기 위한 약제학적인 제형으로 사용하기에 적합하다.
필요하다면, 당해 제형은 또한 기타 약제학적 보조물질(예: 계면활성제, 유화제 및 안정화제) 및 또한, 추진가스를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 통상적으로 활성 화합물을 약 0.1내지 10중량%, 특히 약 0.3내지 3중량%의 농도로 포함한다.
투여될 화학식 1의 활성 화합물의 용량 및 투여 빈도는 사용되는 화합물의 작용 강도와 지속성, 또한 치료되는 질병의 특성 및 중증도, 및 치료될 포유동물의 성별, 연령, 체중 및 개별적인 반응에 좌우된다.
평균적으로, 화학식 1의 화합물의 1일 용량은, 체중이 약 75kg인 환자의 경우, 적어도 0.001mg/kg, 바람직하게는 0.01mg/kg 내지 10mg/kg, 바람직하게는 1mg/kg이다. 질병이 급성적으로 발생하는 경우, 예를 들면 심장경색증이 발병한 직후에는 보다 다량으로 및, 특히 보다 빈번한 투여량이 필요할 수도 있는데, 예를 들면 1일당 4회의 개별적인 투여량이 투여될 수도 있다. 정맥 주사의 경우, 특히 예를 들면, 집중 치료를 받고 있는 경색증 환자의 경우 1일당 200mg까지 사용할 수도 있다.
약어목록
MeOH 메탄올
NMP N-메틸-2-피롤리디논
RT 실온
EA 에틸 아세테이트(EtOAc)
m.p. 융점
THF 테트라하이드로푸란
실험실시예
화학식 2의 알킬벤조에이트(L=O-알킬)로부터 화학식 1의 벤조일구아니딘을 제조하기 위한 일반적인 방법
화학식 2의 알킬 벤조에이트 1.0당량과 구아니딘(유리염기) 5.0당량을 이소프로판올에 용해시키거나 THF에 현탁시키고, 반응이 완료될 때까지(박층 크로마토그래피로 모니터링함)(일반적인 반응시간은 2 내지 5시간) 가열비등시킨다. 용매는 감압하에(회전 증발기 속에서) 증류하여 제거하고, 잔사는 EA에 용해시키고, 이 용액을 NaHCO3 용액으로 3회 세척한다. EA용액은 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매는 진공하에서 증류하여 제거하고, 잔사는 적합한 용출제, 예를 들면 5:1의 EA/MeOH를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
실시예 1
2-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
Figure pat00004
무색 결정, 융점:232℃
합성경로
a) 메틸 2-클로로-4-메톡시벤조에이트를 아세트산중의 2당량의 요오드화칼륨의 존재하에서 1.1당량의 N-클로로석신이미드와 실온에서 1시간 동안 반응시킴으로써 메틸-2-클로로-5-요오도-4-메톡시벤조에이트를 수득한다.
황색 결정, 융점:120℃
b) 공정 a)의 생성물을 요오드화구리(Ⅰ)의 존재하에 NMP중의 칼륨 트리플루오로아세테이트와 함께 90℃로 가열함으로써 메틸 2-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 수득한다.
무색 결정, 융점:112℃
c) 공정 b)의 생성물로부터 일반적인 방법에 따라 2-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 2
2-클로로-3-요오도-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 268℃
합성경로
a) 메틸 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 5당량의 트리플루오로메탄설폰산 중의 1당량의 N-요오도석신이미드와 실온에서 24시간 동안 반응시킴으로써 메틸-2-클로로-3-요오도-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 수득한다.
무색 오일, (M+H)+=365
b) 공정 a)의 생성물로부터 일반적인 방법에 따라 2-클로로-3-요오도-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 3
2-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드:
무색 결정, 융점: 236℃
합성경로
a) 공정 2a)의 생성물을 촉매 팔라듐(Ⅱ)[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]클로라이드 및 요오드화구리(I)의 존재하에서 1.5당량의 메틸아연 클로라이드(메틸마그네슘 클로라이드를 THF 중의 염화아연(II) 에테레이트와 금속교환시킴으로써 수득함)와 실온에서 교반하여 교차-커플링시켜 메틸 2-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 수득하고, 수처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 에틸아세테이트/n-헵탄(3:7)을 사용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피한다.
무색 오일, (M+H)+=253
b) 공정 a)의 생성물로부터 일반적인 방법에 따라 2-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 4
2-클로로-3-n-프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 208℃
합성경로
a) 공정 2a)의 생성물을 공정 3a)에서 설명된 바와 같이 1.5당량의 n-프로필아연 클로라이드와 교차-커플링하여 메틸 2-클로로-3-n-프로필-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 수득한다.
무색 오일, (M+H)+=281
b) 공정 a)의 생성물로부터 일반적인 방법에 따라 2-클로로-3-n-프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 5
2-클로로-3-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 183℃
합성경로
a) 공정 2a)의 생성물로부터 공정 3a)에서 언급한 바와 같이 1.5당량의 이소프로필아연 클로라이드와 교차-커플링하여 메틸 2-클로로-3-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 수득한다.
무색 오일, (M+H)+=281
b) 공정 a)의 생성물로부터 일반적인 방법에 따라 2-클로로-3-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 6
2-클로로-3-사이클로펜틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 160℃
합성경로
a) 공정 2a)의 생성물로부터 공정 3a)에서 언급한 바와 같이 1.5당량의 사이클로펜틸아연 클로라이드와 교차-커플링하여 메틸 2-클로로-3-사이클로펜틸-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 수득한다.
무색 오일, (M+H)+=307
b) 공정 a)의 생성물로부터 일반적인 방법에 따라 2-클로로-3-사이클로펜틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 7
2-클로로-4-사이클로펜틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 245℃
합성 경로:
a) 메틸 2-클로로-4-브로모벤조에이트로부터 공정 3a)에서 언급한 바와 같이 1.5당량의 사이클로펜틸아연 클로라이드와 교차-커플링하여 메틸 2-클로로-4-사이클로펜틸벤조에이트를 수득한다.
무색 오일, (M+H)+=238
b) 공정 7a)의 생성물을 5당량의 트리플루오로메탄설폰산 중의 1당량의 N-요오도석신이미드와 실온에서 24시간 동안 반응시킴으로써 메틸 2-클로로-4-사이클로펜틸-5-요오도벤조에이트를 수득한다.
무색 오일, (M+H)+:364
c) 공정 7b)의 생성물을 공정 1b)와 유사한 방법으로 요오드화구리(Ⅰ)의 존재하에서 NMP 중의 칼륨 트리플루오로아세테이트와 함께 90℃로 가열함으로써 메틸 2-클로로-4-사이클로펜틸-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 수득한다.
무색 오일, (M+H)+=306
d) 공정 7c)의 생성물로부터 일반적인 방법에 따라 2-클로로-4-사이클로펜틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 8
2-클로로-4-n-프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 213℃
합성경로
a) 메틸 2-클로로-4-브로모벤조에이트로부터 공정 3a)에서 언급한 바와 같이 1.5당량의 n-프로필아연 클로라이드와 교차-커플링하여 메틸 2-클로로-4-n-프로필벤조에이트를 수득한다.
무색 오일, (M+H)+=212
b) 공정 8a)의 생성물을 5당량의 트리플루오로메탄설폰산 중의 1당량의 N-요오도석신이미드와 실온에서 24시간 동안 반응시킴으로써 메틸 2-클로로-4-n-프로필-5-요오도벤조에이트를 수득한다.
무색 오일, (M+H)+=338
c) 공정 8b)의 생성물을 공정 1b)와 유사한 방법으로 요오드화구리(Ⅰ)의 존재하에서 NMP중의 칼륨 트리플루오로아세테이트와 함께 90℃로 가열함으로써 메틸 2-클로로-4-n-프로필-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 수득한다.
무색 오일, (M+H)+=280
d) 공정 8c)의 생성물로부터 일반적인 방법에 따라 2-클로로-4-n-프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
약리학적 데이터:
토끼의 적혈구 Na+/H+ 교환체의 억제
뉴질랜드 백색 토끼(이바노바스; Ivanovas)를 Na+/H+ 교환을 활성화시키기 위하여 6주간 2% 콜레스테롤을 포함하는 표준 식이를 제공함으로써 불꽃 광도측정법을 이용하여 Na+/H+ 교환에 의해 Na+가 적혈구로 유입되는 양을 측정한다, 귀의 동맥으로부터 혈액을 채취해 25IU의 칼륨 헤파린을 부가함으로써 응고되지 않게 한다. 각각의 시료의 일부를 원심분리법으로 헤마토크리트를 2회 측정하는데 사용한다. 각각의 경우 100μl 분량을 적혈구에서 Na+의 초기 함량을 측정하는데 사용한다.
아밀로라이드 감응성 나트륨 유입량을 측정하기 위해, 각각의 경우, 각각의 혈액 시료 100μl를 37℃와 pH 7.4에서 고삼투성 염/슈크로스 매질 5ml(mmol/l: 140 NaCl, 3 KCl, 150 슈크로스, 0.1 와바인, 20 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄)에서 항온처리한다. 그리고 나서, 적혈구를 빙냉 MgCl2/와바인 용액(mmol/l: 112 MgCl2, 0.1 와바인)으로 3회 세척하고, 2.0ml의 증류수에서 용혈 시킨다. 나트륨의 세포내 함유량은 불꽃 광도측정법으로 측정한다.
Na+ 순 유입량은 최초 나트륨값과 항온처리후 적혈구의 나트륨 함량의 차이로부터 계산한다. 아밀로라이드 억제가능한 나트륨 유입량은 3.4×10-4 mol/l 아밀로라이드의 존재 및 부재하에서 항온처리한 후의 적혈구의 나트륨 함량의 차이로부터 수득한다. 이러한 실험과정은 본 발명의 신규한 화합물의 경우에도 또한 사용한다.
[표 1]
Figure pat00005
[표 2]
Figure pat00006
본 발명의 화합물은 심장보호 성분을 갖는 부정맥 치료제로서 경색증의 예방과 치료 및 협심증의 치료에 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 허혈 유발된 손상의 악화와 관련된, 특히 허혈 유발된 심부정맥의 발병과 관련된 병리학적 진행을 억제하는 예방 효과를 갖는다.

Claims (9)

  1. 화학식 1의 오르토 치환된 벤조일구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure pat00007
    상기 화학식 1에서,
    R(2)와 R(3)는 각각 서로 독립적으로 수소, Cl, Br, I, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 -OR(5)[여기서, R(5)는 (C1-C8)-알킬 또는 -CdH2d-(C3-C8)-사이클로알킬(여기서, d는 0, 1 또는 2이다)이다]이고,
    R(2)와 R(3) 중의 하나는 항상 수소이지만, R(2)와 R(3)이 둘 다 동시에 수소를 나타내지는 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R(2)와 R(3)이 각각 서로 독립적으로 수소, Cl, Br, I, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 -OR(5)[여기서, R(5)는 (C1-C8)-알킬이다]인 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 2-클로로-4-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-3-메톡시-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-3-요오도-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-3-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-3-n-프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-3-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-3-3급-부틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-3-사이클로펜틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-4-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-4-n-프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-4-이소프로필-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드, 2-클로로-4-3급-부틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드 및 2-클로로-4-사이클로펜틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물.
  4. 화학식 2의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하여, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 2
    Figure pat00008
    상기 화학식 2에서,
    R(2)와 R(3)은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L은 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오 그룹, 메틸티오 그룹, 2-피리딜티오 그룹, 1-이미다졸릴 또는 클로라이드이다.
  5. 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 포함하는, 부정맥의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 포함하는, 심근경색증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 포함하는, 협심증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 포함하는, 심장 허혈의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 포함하는, 당뇨병 말기 합병증, 암, 또는 동맥경화증 치료용 약제학적 조성물.
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