TW404937B - 2-Chloro-5-trifluoromethyl-benzoylguanidines having an action of inhibiting cellular Na<+>/H<+> exchange mechanism, process for their preparation, and their pharmaceutical compositions - Google Patents

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A7404似 B7 五、發明説明（1 ) 鄰位經被取代之苯甲醢胍類，其製備方法，其作爲醫禁 或診斷劑之用途，以及含此類化合物之醫藥。 本發明關係於如式I在鄰位經被取代之苯T醯胍類 a F c

N丫 NH2 ^4' c/«! ϋ-叫 !:':八1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： R⑵和R⑶爲， 各自獨立之氫、Cl、Br、I、（Ci -Cg )_燒基、（C3 _C8 )~ 環燒基、或_〇R(5); R(5)爲（Ci -C8 )_燒基或-CdH2d-(C 3 _C 8 )_環燒基； d爲零、1或2 ; R(2)和R(3)兩取代基中之一常爲氫，但R(2)與R(3)兩者不 同時爲氫，以及其在禁學上所接受的鹽類。 式I中較佳之化合物如： R⑵和R⑶爲， 各自獨立之氫、Cl、Br、I、（Ci -C8 )_燒基、（C3 _C8 )_ 環烷基或-0R(5); R(5)爲（Ci -C8 )-烷基； 以及其在禁學上所接受之鹽類。 #常特别之優異者如下列化合物： 2_氣-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醢胍氣化氫， I. —裝 、1Τ·線 ί 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0&gt;&lt;297公釐） 404937 λ7 Β7 五、發明説明（2 ) 2-氣-3-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醯胍氣化氫， 2-氣-3-碘-5-三氟甲基苯甲醢胍氣化氫， 2-氣-3-甲基-5-三氟甲基苯甲醢胍氣化氫， 2_氣-3-正-丙基-5-三氣甲基苯甲酿胍氣化氫， 2-氣-3-異丙基-5-三氟甲基苯甲醯胍氣化氫， 2-氣-3-第三丁基-5-三氟甲基苯甲醯胍氣化氫， 2-氣-3-環戊基-5-三氟甲基苯甲醯胍氣化氫， 2_氣-4-甲基-5-三氟甲基苯甲醢胍氣化氫， 2-氣-4-正丙基-5-三氟甲基苯甲醢胍氣化氫， 2 -氣-4-異丙基-5-三氟甲基苯甲酿胍氣化說， 2-氣-4-第三丁基-5-三氟甲基苯甲醯胍氣化氫，和 2 -氣-4-環戊基-5-三氟甲基苯甲酿脈氣化氫。 假如取代基R(2)或R(3)中有一含有一或多個不對稱中心 ，則可能有S或R之形態，各化合物可能呈現成爲光學異 構體、成爲非對映立體異構物、成爲消旋物或爲其中之混 合物。 前指之烷基可以是直鏈或支鏈。 本發明另尚關係及於製備化合物I之方法，其係以式Π 之化合物與胍反應， -------- -裝------— ----線 t 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 F入F R(2)\ l \ L &quot;* R⑶/ 中利 ττ ^ η Cl 0 辑理 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404937 五、發明説明（3 ) 其中R(2)與R(3)之意義同前，且L爲一易於被親核取代之 捨離基。 式Π經活化之酸衍生物，其中L爲一烷氧基，較佳爲甲 氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2-蚍啶硫基，或氮雜環 ，較佳爲1-咪唑基，在習知情沉下，均易獲自羰醢氣（式 Π ’ L=C1 )，對此一部份，又可在習知情況下，從羧酸（ 式I’L=OH)，例如用亞硫醢氣製備。 除式Π之羰醸氣（L=C1)外，其他經活化的式K酸衍生物 也可以在習知情況中直接由原本的苯甲酸衍生物（式Π， L=〇H)製成，例如式]I的甲醋，其中l=〇CH3，用在甲酵 中的氣態HC1處理；式Π的咪唑用羰酿二咪唑〔卜味嗓 基’ Staab，應用化學（angew. Chem)國際英文版’】，351 -367 (1962)〕；混合的酸酑π用C卜COOC2H5或肀苯磺 醢氣在有三乙基胺之惰性溶劑中處理，而苯甲酸的活化也 可用二環己基碳化二亞胺（DCC)或用鄰-〔氰基（乙氧基毅 躂）亞甲基 &gt; 胺基〕-1,1,3,3-四甲基鈾四氟硎酸酯 (&quot;TOTU&quot;)〔Weiss和Krommer,化學家報導〕（Chemiker Zeitung) 98, 817 (1974)〕處理。製備式I[之活化羧酸 衍生物之系列方法見於文獻之記載，如J. March,高等有 機化學（Advanced Organic Chemistry)，第三版（J〇hn

Wiley &amp; Sons, 1985)，第350頁。 一種如式Π之活化羧酸衍生物與胍反應於一種對質子有 所感或無所感之極性而屬惰性之溶劑中，如習知之情況。 在本發明中，甲醇、異丙酵或四氫〇夫喃，在自20¾至這些 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------- —裝------Γ ^ —-----沐 &gt; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _404937 五、發明説明（ -rfcr- 年

ίύϊ^ I A7 B7 溶劑沸點之溫度，經被證明適於使苯甲酸甲酯（π , L=0Me (甲氧基））與脈反應。大部份化合物Η與無鹽之胍反應是 易於在對質子無感而爲惰性之溶劑中進行，其如在四氣〇夫 喃、二甲氧基乙烷或二噁烷中。然而用如NaOH之鹼，當使 Π與胍反應時，水也可以被用作溶劑。 當L=C丨時，反應程序易於在加入吸酸劑之情形中進行， 其如用過量的胍以達除去氫由酸之目的乂 式I之若干苯甲酸衍生物爲已知並記載於文獻。式H之 未知化合物可以藉由文獻中之已知方法製備。所得苯甲酸 等用上述方法的各種變化可製得各種新穎之化合物I。 在3與4位引入若干取代基，可用文獻中已知之方法達 成，例如鈀爲中介之交互偶合芳基由或芳基三氟乙酸里 (triflate)與有機錫烷、有機硼酸或有機硼烷、或有機鋼 化物或有機辞化物。 一般，苯醯胍I爲弱鹼而能夠與酸結合而成鹽。適當之 酸加成之鹽爲所有藥理上可用酸類之鹽，例如由化物.，特 别是氣化物、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸 鹽、甲基磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽等。 化合物I爲經取代之醢基胍類。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在位置5處除了許多其他R(l)取代基之外亦可攜帶一 CF3基’且在位置2處除了許多取代基之外亦可攜帶一氣 原子之結構類似之化合物，乃揭示於歐洲公開之第640 588 A1號專利說明書中。但該案並未能預知這些正好具有三 氟甲基和一氣原子作為取代基之化合物可展現優越之效 果。 6 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 令人驚異者，除表現極佳之抗心律不整性能外，此類新 穎化合物不但未表現任何不應有和不利之鹽類利尿劑之性 質而同時展現特優之較低半壽期，半壽期在習知化合物中 常爲長而非所需。本類新穎化合物另尚値得重視者爲其良 好之生物效性，如於生活體内所表示之數値。 以其禁理性質之結論，此類化合物一如已知之化合物爲 優異而適當之抗心律不整醫禁而具有保護心臟成份者，對 於杈塞之預防與治療以及狹心症之治療，處於預防之狀沉 ，連帶也有抑制和明顯減輕因缺血而引發之損害，尤其由 於缺血之發生所引起心律不整等生理病理病變。基於其對 病理上缺氧和缺血情況之保護效果，可以用式1新類化合 物’以對細胞Na+ /H+交換機轉的抑制結果，作爲對缺血 誘發心急、慢性損害或所引發原發性或續發性疾病之治療 禁物。其在外科侵入相關醫禁用途方面，例如輿器官移植 ’此類化合物可能用於授與者在移出之前或之際保護器官 ，關於保護已被移出之器官方面，例如其用於用生理浴液 處理或存貯之時，也用於對器官被轉植入接受者之時。此 等化合物爲寶貴醫禁而具有保護效果，可用於血管造形術 的外科侵入之時，例如在心臟或週邊血管上。依其對抗缺 血所引起之傷害之保護效果，此類化合物也適合用於户療 神經系統之局部缺血，尤其適合在中樞神經系统，例^中 風或腦水腫。除此之外，例如過敏性、心因性、猶環血量 減少以及細菌性的休克。 除此以外，式I新穎化合物値得注意其對細抱増殖之強 本紙張尺度適财ilgj家榡準（CNS) Α4規格（21Gx297公楚） -------- —裝-----ΓΓ、-1Τ-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 404937 ab] 1、_發明説明^~ ~ 一 力抑制效果，例如纖維化細胞增殖和血管平滑肌細胞的增 殖。基於此原因，式I化合物適於作爲寶貴的治療用劑以 應用於因細胞增殖所形成原發性或繼發性之疾病，並且因 而可以用作抗動脈粥瘤硬化，以及對抗糖尿病、癌症、織 維變性疾病、如肺織維變性、肝纖維化或腎織雄化，以及 器官肥大和增生等後期併發症，尤其是前列腺的增生或肥 大。 此類新額化合物爲細胞的釣/質子抗輸體 (antiporter ,Na+ /H+交換體〉之有效抑制劑，在若干疾病中（主要 如高血壓、動脈粥瘤硬化、糖展病等）交換體也在細胞中 昇高而易於在例如紅血球、血小板或白血球中測量。因此 ’此類新穎化合物適合作爲簡單而優異之科學工具，.例如 其用作診療用劑以檢證與分辨高血壓以及動脈粥瘤硬化、 糖尿病、增殖疾病等之特别形態。除此之外，式I化合物 適用於預防高血餍之發生而作預防性治療。 可證明各種疾病與藥理作用/試驗之間的關係之文 獻資料如下：： 狹心i與節律不整： 狹心症之形成乃.係由於冠狀動脈之暂時關閉，而使 得血液之供應暫時短缺，此一短暫的時間造成了心律失 常，降低了心臟的效率，進而使心臟受損。上述之情形 可以藉著抑制&quot;antiporter&quot;而減至最小，蓋其可避免細 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 Λ7 Β7 404937 五、發明説明（心） 一 胞内之鈣堆積。 當心臟再灌注之血液（區域或整體的）中氧短缺後， 於再灌注期開始之際，亦即在捕充氧氣時，會發生節律 不整的現象，而NHE-交換抑制劑會減少這些節律不整的 發生次數與持績時間。 參考文獻： l-Scholz W, Alb us U, Lang HJ, Linz W, Martorana PA, Englert HC, SchOlkens BA-Hoc 694, anewexchange iohibitox and its effects ia cardiac Ischaemia, Be J Pharmacol 1993;lG9^6Z-568. 2.Dennis SC, Cotzee WA, Cragoe EJ, Opic LH. Effects of proton baffaring and of amiloride derivatives on repcrfiisioa arrhyflimiafl in isolated rat hcatts. 〇ίχ〇 Rrs 1990;66：.1156-1159. 35ch.〇Iz Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ, Scholkcns BA. Effects of Na+ZH&quot;*· exchange inhibitors in cardiac ischemia· J Mol Cell Cardiol 1992;24·731-739. 4.Scholz W, Albus U. Na+/H+ exchange and its inHbiiioa in cardiac ischemia and reperfusion. Basic Res Cardiol 1993;88:443-455. 埂塞與心臟移植： 兩者均會干投血液供給之結果（於梗塞的大部4情 形中，僅發生於一些區域中），而造成缺氧。可藉由NHE (Na+/H+-交換子）-抑制避免細胞之破壞，即由於質子（其 由厫氧岛流程‘中產生）無法交換以對抗細胞外的鈉，故 鈣無法流入。藉著於细胞内堆積質子，可減少細胞之代 謝’直至產生再氧化。 以上之説明係參酌： — 8-1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（2丨〇&gt;&lt;297公釐） (請先閲讀背面之注意事項真填寫本頁) .取· 訂 經濟部中央梂準局員工消費合作社印裝 404$37 fj. Λ7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（（一1) 1 the reirew of Scholz et al . , Basic Res . Cardiol. 88, 443(1993) 2. by Hendrikx et al., Circulation 89, 2787(1994) 3. by Scholz et al., Br. J. Pharmacol. 109, 562( 1993) ， 有關於增殖： 動脈粥樣硬化·· 較新的學説咸認爲動脈粥樣硬化之特徵係在於細胞 膜中之生長及增殖過程，且NHE-活化與動脈粥樣硬化間 係具有因果關係。舉例而言，典型的金管收缩蔡（如jk 管緊張素E)(其可活化NHE)具有致有絲分裂之效應，於 纖维細胞與平滑肌細胞中均可證實NHE-活性與MA-合成 間具有密切的關聯。 * 再者’可檢測到肥大费】（hypertrophic agent;血管 緊張素Η )與增生劑係以不同的方式刺激NHE。於具有相 當高的代.謝的增殖血管平滑肌細胞中，ΝΗΕ亦具有防止 質子於細胞内堆積之功能，以確保有絲分裂。 .以上之説明係參酌： —8—2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裟 訂 π Λ7 404罐 I 」7__ 五、發明説明（卜” 1 Lapointe et al., Am. J. Med. Sci. 307, Suppl 1 ,P9(1994) 2.Buhler et al., J. Biol. Chein. 264, 12582(1989) S.Kaul et al., FEBS Lett. 299, 19 (1992) 4. Ng et al., Kidney Intern. 41, 872 (1992) 5. Semplicini et al . , Am. J. Med. Sci. 307, Suppl. 1, P43-16(1994) 一般增短： 不同之研究已類示匈·胞内的酸中毒可減缓細胞增殖 現象，而最終使細胞增殖現象停止。NHE-1於細胞之pH 原狀穩定（pR-homeostasis)中的中框功能使其於生長與 增殖障礙中必須扮演一首要角色，此則暗示降低了缺少 antiporter的細胞的致癌能力。 以上之説明係參酌：. 經濟部中央揉隼局員工消費合作社印製 1^1 —I· I— I— n I i— i I -r I n ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iCragoe et al., J. Biol. Chem. 259, 4313(1984) 2.Chigo et al., J. Cell Physiol. 145, 147(1990) S.Gragoe at al., Cancer Res. 51, 3212(1991) ^.Horvat et al., Eur. J. Cancer 29A, 132(1993) -8-3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 4049 ________ ~ -.......--......&quot; ^ 曰 A7 B7 五、發明1 腫瘤： I--------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特别地，選擇性的NHE抑制對於可以高溫治療的腫 瘤應具有利的影響，以下之刊物則證實了可使用脒毗嗪 (ami loride)與脒破嗔衍生物之组合進行治療。 I Song et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Yol. 25, 95-103(1992) 2. Song et al ., Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258(1993)

3. Tannock et al . , Br. J. Cancer, 67, 297-303( I

1993) J 訂 本案中含有化合物I之醫藥可以用口服、靜脈和皮下注 射、直腸或吸入等方法給蔡，較佳給蔡方法視疾病之特定 臨床徵·候而定。本案化合物I可以單獨或與醫禁助劑合併 而使用，且可用於獸醫用禁及人體用蔡兩者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 基於專業智識’業者熟知適合醫藥配方所需各項助劑。 例如抗氧化劑、擴散劑、乳化劑、除泡劑、調味物、保存 劑、助溶劑或色料等可用於除溶劑、膠凝劑、栓劑基材、 片粒助劑和其他有效化合物賦形劑等之外。 對口服用之形態，有效化合物與添加物之如載體物質、 —8-4 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 404937 : - &quot; __________________ 五、發明説明（7 ) -^- 穩定劑或惰性稀釋劑等混合，爲達適當之目的，用習用方 法製成各種形狀，如錠片、塗覆錠片、硬質膠囊和水酒 精或油質溶液以備给禁。例如阿刺伯膠、氫氧化鎂、碳酸 鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，尤其是玉米典粉等可 以用作惰性賦形劑。文中製法可用乾式或濕式製粒。合適 之油性承載物質或溶銅爲植物或動物油之如葵花子油&amp;鱈 魚肝油。 對於皮下或靜脈給藥，有效化合物可視需要與習用爲達 其目的之物質合用，其如助溶劑、乳化劑或其他助劑，配 製成溶液、懸浮液或乳液。合適之溶劑如水、生理氣化鈉 溶液或醇類，例如乙醇、丙酵和甘油，此外，糖溶液之如 葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或上述各種不同溶劑之混合物 Ο 式I有效化合物在禁學上無害溶劑之特别如乙醇或水， 或此等溶劑之混合物等所成之溶液、懸浮液或乳液，均適 合用供醫藥配製而以例如浮質或喷劑形式給藥。 如有需要’配方中也可以包含其他醫禁助劑，如表面活 濟J、乳化谢和穩定劑，也可含喷射氣體〇習用製劑包含有 效化合物之濃度約自0.1至10,尤其約自0.3至3重量％。 式I有效化合物之給禁劑量以及給禁頻率，視所用化合 物禁效強度與效期而定；亦視所治疾病之性質與嚴重程度 以及所治哺乳類患者之性别、年齡、體重以及個别反應而 平均而言，式I化合物之每日劑量，對體重大約75公斤 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -裝-----——訂— -----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之病人，至少依體重計算爲0.001毫克/公斤，較佳爲〇·〇ΐ 毫克/公斤；至最多1〇毫克/公斤，較佳爲1毫克/公斤 。若爲急性症狀，例如發生心臟梗塞之後立即可以用更高 以及較頻繁之劑量，例如每夭給禁四次。在用靜脈注射時 ，尤其須達每天200毫克，其如對在加護中之梗塞病人。 縮寫表： MeOH 甲醇 NMP N-甲基-2-毗略酮 RT 室溫 EA 乙酸乙醏（EtOAc) m. p. 融點 THF 四氫α夫喃 實驗部份 自苯甲酸垸基醏（I，L=〇-垸基）製備苯醯胍之一般紀 綠。 以1·〇當量之式][苯甲酸垸基醏和5.0當量之胍（無鹼） 溶於異丙醇中，或於THF中懸浮，加熱使沸以至反應完全 (用薄膜層析法監控）（正常反應時間自2至5小時）。在 減壓下蒸除溶劑（在旋轉蒸發器中 &gt;，餘物用ΕΑ收取，此 溶液用NaHCOs溶液洗滌3遍。ΕΑ溶液用Na 2 S〇4乾燥， 在眞空中蒸除溶劑，餘物在矽凝膠上以例如EA/MeOH 5:1 之適當展劑作色層層析。 實施例1 氣-4-甲氧基-5-三氟甲基苯醣胍氣化氫： -------- .裝-----—訂l·.----鉢 _&quot; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4049a7 A7 B7 五、發明説明（9 )

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丫 NH NH. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 .-一.中叫 肆-理丨 呵人j 1.1 I I I I I . I I n 訂 ^ . I |沐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 232¾ 無色結晶 合成程序 (a) 2-氣-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯，製自2-氣-4-甲 氧基苯甲酸甲酯於RT經1小時與1.1當量之N-氣琥珀亞醢 胺在有2當量之碘化鉀於醋酸中反應；爲淡黄色結晶， m. p. 120*C ° (b) 2-氣-4-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯 從（a)與三氟乙酸鉀酯在存有碘化銅（I )時加熱至9〇t! 而製得；無色結晶，m.p.ll2eC。 (c) 依據一般紀綠從（b)製得2-氣-4-甲氧基-5-三氟甲 基苯醯胍氣化氫。 實施例2 : 2-氣-3-破-5-三氟甲基苯驢胍氣化氫：無色結晶，ηι·ρ· 268β〇 合成程序： (a)2-氣-3-破-5_三氟甲基苯甲酸甲醋製自以2-氣-5-三 氟曱基苯甲酸甲酯於RT以2小時與1當量之N-碘琥珀亞醯 胺在5當量之三氟甲烷磺酸中反應；無色油狀， (M+H)+ 二365 m. -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 404937 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（i〇) (b)從（a)依據一般紀錄製得2-氣_3_碘_5_三氟甲基苯醢 胍氣化氫。 實施例3 : 2-氣-3-甲基-5-三氟甲基苯链胍氣化氫：無色結晶，m p 236.C 合成程序： (a) 2-氣-3-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯得自以2(3)用 交錯偶合於1.5當量之氣化甲基鋅（由氣化甲基鎂在THF中 與氣化辞（K )之醚酸醏作金屬轉移所得）在有催化劑氟化 鈀〔1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵及硪化铜（〗）時於室 溫下攪拌’漸成水液’用乙酸乙醏萃取，然後於石夕凝膠上 用乙酸乙錯/正庚垸（3:7)柱層層析；無色油狀， (M+H)+ =253 (b) 由（a)依一般紀綠製成2-氣-3-甲基-5-三氣甲基苯链 胍氣化氫。 實施例4 : 2-氣-3-正-丙基-5-三氟甲基苯醯胍氣化氫： 無色結晶，m.p.208*C 合成程序： (a)2-氣-3-正-丙基-5-三氟甲基苯甲酸甲晻得自從2(a) 舆15當量如3(a)所述之氣化正-丙基鋅交錯偶合； 無色油狀， .lf ^ (M.H)十=281 (&quot;、氟勹-正-丙基-5-三氟甲基苯醢胍氟化氣得 依一般紀綠之方法製成。 昀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裂. 、π 綵 本紙張尺度適财ϋϋ家縣（CNS &gt; Α4麟⑺攸洲公瘦） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404937_B7_ 五、發明説明（11 ) 實施例5 : 2-氣-3-異丙基-5-三氟甲基苯醢胍氣化氫： 無色結晶，m.p.l83eC 合成程序： (a) 2-氣-3-異丙基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯得自以2(a) 與1.5當量之氣化異丙基鋅，其如3(a)所述者，作交錯偶 合；無色油狀， （M+H)+ =281 (b) 2-氣-3-異丙基-5-三氟甲基苯醢胍氣化氫得自以（a) 依一般紀綠之方法製成。 實施例6 2 -氣-3-環戊基-5-三氣甲基苯酿胍氣化氫： 無色結晶，m.p. 160°C 合成程序： (a) 2-氣-3-環戊基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯得自以2(a) 與1.5當量如3(a)所述之氣化環戊基辞以交錯偶合而製成 ;無色油狀， （M+H)+ =307 (b) 2-氣-3-環戊基-5-三氟甲基苯醯胍氣化氫得自以（a) 依一般紀綠方法製成。 實施例7 : 2-氣-4-環戊基-5-三氟甲基苯醢胍氣化氫 無色結晶，m.p· 245°C 合成程序： (a)2-氣-4-環戊基苯甲酸甲酯得自以2-氣-4-溴苯甲酸 甲酯與1.5當量之氣化環戊基鋅，其如3(a)所述者，用交 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） -------- 裝-----卜訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 --404937--g7...... 五、發明説明（ia ) 錯偶合方法製成； 無色油狀 （M+IO+ =238 (b) 2-氣-4-環戊基~5-碘苯甲酸甲酯得自以7(幻與1當 量之N-碘琥珀亞醢胺在5當量之三氟甲垸磺酸中於RT反應 24小時所製成； 無色油狀 (M+H)+ =364 (c) 2-氣-4-環戊基-5-三氟甲基苯甲酸甲晻得自以7(b) 與三氟乙酸卸在有碘化銅（I)之NMP中加熱於9〇,c，與1(b) 相似而製成， （M+H)+ =3〇6 (d) 2-氣-4-環戊基-5-三氟甲基苯醯胍氣化氫得自以7(c) 依一般紀綠而製得。 實施例8 : 2-氣-4-正-丙基-5-三氟甲基苯醣胍氣化氳： 無色結晶，m.p. 213¾ 合成程序： (a) 2-氣-4-正-丙基苯甲酸甲酯得自以2_氣_4_溴苯甲酸 甲酯與1.5當量之氣化正-丙基辞之如3(3)所述者用交錯偶 合方法製成； 無色油狀 （M+H)+ =212 (b) 2-氣-4-正-丙基-5-碘苯甲酸甲酯得自以8(a)與1當 量之N-碘琥珀亞醢胺於5當量之三氟甲垸磺酸中在rt反應 24小時； 無色油狀， （Μ+ί〇+ =338 (c) 2-氣-4-正-丙基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯得自以8(b) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） — ———————— · ^ I»———— I !r T Lin^n _ κ. _ .V* 知 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) A7 404937 B7 五、發明説明（is ) 與三氟乙酸鉀在NMP中，存在有碘化銅（I )時，輿1(b)相 似，加熱於90·〇而製得， 無色油狀， （M+H)+ =280 (d)2-氣-4-正-丙基-5-三氟甲基苯醢胍氣化氫得自以8 (c)依一般紀綠之方法製成。 第學數楗： 兔紅血球Na+ /H+交換體之抑制 紐西蘭白兔（Ivanovas)被給以含2%膽固酵之飼料六星期 使其Na+ /H+交換活化，使能夠用火焰光度計測定以Na+ /H+交換將Na+注入於紅血球中。從耳動脈取血並加25IU 肝素鉀使不凝結。各試樣取一部份供用離心法重複測定血 細胞比容。分成每份100微升用於測定紅血球中Na+之原 始含量。 爲測定脒〇比读·（Amiloride)敏感的鈉注入，每一血樣用 100微升於5毫升毫滲透的籃/蔗糖介質（毫莫耳/公升 :140 NaCl, 3 KC1, 150蔗糖，0.1烏本箭毒荅，20三（羥 甲基）胺基甲垸）中以37·〇和pH 7.4培養。然後用冰冷的 MgCl 2 /烏本箭毒荅溶液（毫莫耳/公升：112 MgCl 2 , 〇·1烏本箭毒菩）洗滌三次，並在2.0毫升蒸餾水中使血球 溶解。細胞内含鈉量用火焰光度計測定。 鈉之淨注入量是以原始鈉値與培養後紅血球中之鈉含量 間之差計算。脉ait嗔（Ami loride)可抑制之纳注入量得自 紅血球在用與不用3X 10 4莫耳/公升之脒口比螓（Amiloride) 培養後之鈉含量間之差計得。此項程序也用於各新穎化合 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） I---------..裝----丨卜訂-----缽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 404937 五 &quot;U vii iu、發明 物。 結果爲_: Na+ /Η+交換體之抑制 實施例 1 2 4 5 8: Λ7 B7 ICso(莫耳/公升） 0.02X10-6 〇. 05 X 1〇-6 0.07χ 1〇-6 〇.〇2χ 1〇-6 〇. 06 X 1〇-6 0.03x 1〇-6 0.01X 10-6 實施例 十二指腸内生物效性 血漿排除：半生期 5 良好 鼠，靜脈注射0.7小時 1 良好 犬，靜脈注射1.1小時 鼠，靜脈注射0.32屮時 I n n I I I n I . 装— I — —^ 訂—1 t - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 404937 Β7 --\_ii—____ ί 五、發明説明-十一——〜 於血漿中定量苯甲醢胍類之方法：

固相萃取及逆相HPLC 萃取管柱：

Varian Bond Elut CBA (100 毫克） 儲備溶液： a) 200微克/毫升之内部標準於DMSO中之溶液 b) 0.5M檸檬酸鹽緩衝溶液pH 5.5 c) 50mM檸檬酸鹽緩衝溶液pH 5.5 d) 1%TFA於50%甲醇中之溶液 樣本製劑= 於1毫升業經離心作用澄清之血漿中，添加50微升剛製 備之内部標準於水中的稀釋液(20微克/毫升），隨後添加 100微升0.5M檸檬酸鹽緩衝溶液，藉離心作用去除沈澱 物。 萃取步驟： 以1毫升甲醇接著1毫升之50mM檸檬酸鹽缓衝溶液調理 CBA-管柱，接著施用樣品及隨後另一毫升檸檬酸鹽緩衝 溶液，藉吸引法完全地去除其洗滌溶液且以300微升 1%TFA之50%甲醇溶液流洗該化合物，將其流洗液以250 微升水稀釋並藉離心作用去除沈澱物；令其上澄液經HPLC 分析。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —^ϋ d^— n —^ϋ —^n I —^n I- II- ^in an HL. '! 一OJ l j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7 B7 五、發明説#1^1 HPLC-方法: 此項分析係於 Lichrospher 60 RP-select B (Merck Eco CART 125-3 HPLC-cartridge)上經由梯度流洗而完成，200微升上 澄液被注入’其分離條件如下： 流速： 0.6毫升/分鐘 檢測波長1 250nm 流洗劑A : 5mM庚磺酸(PIC B7(Waters))於10%乙腈中 流洗劑B : 5mM庚磺酸(PIC B7(Waters))於80%乙腈中 計糞方法_: 不明物質之濃度係由線性校準曲線衍生而來，該曲線係藉 log(藥劑面積/標準物面積）對log (濃度）的線性回歸由 一系列涵蓋範圍0-3微克/毫升之樣品形成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 —18 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 规格（2丨0X297公釐）

Claims (5)

1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 404937 申請專利範圍 申請專利案第86101993號 ROC Patent Appln. No. 86101993 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (88年7月日送呈) (Submitted on July \t, 1999) 1. 一種如式I之經鄰位取代之苯醯胍 I 其中： R(2)及R(3)兩者之一為氫，另一基選自C卜Br、I、 (Ci-C8)-烷基、（C3-C8)-環烷基或-OR(5);而 R(5)為 (CrC8)-烷基或-CdH2d-(C3-C8)-環烷基；d 為 0、1 或 2 ; 以及其在醫藥上可忍受之鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R(2)及R(3)兩者之一為氫，另一基選自CM、Br、I、 (CVD-烷基、（C3-C8)-環烷基或-OR(5);而 R(5)為 (CrC8)-烷基；以及其在藥學上所調配成之鹽類。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為選自下列之化合 物； 19 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）H85582-cl(9HOEDEU/EC)98年 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   404937 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 2-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽， 2-氣-3-曱氧基-5-三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽， 2-氣-3-碘-5-三氟曱基苯醯胍鹽酸鹽， 2-氣-3-曱基-5-三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽， 2-氣-3-正-丙基-5-三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽， 2-氣-3-異丙基-5-三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽， 2-氣-3-第三丁基-5-三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽， 2-氣-3-環戊基_5·三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽， 2-氣-4-曱基-5-三氟曱基苯醯胍鹽酸鹽，\ 2-氣-4-正丙基-5-三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽， 2-氣-4-異丙基-5-三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽， 2-氣-4-第三丁基-5-三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽，和 2-氣-4-環戊基-5-三氟甲基苯醯胍鹽酸鹽。 4一種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其係 包含將式II化合物與胍反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   Cl ο 其中R(2)與R(3)之意義同前而L為一易經親核性取代 之離基。 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） AS BS C8 D8 404937 六、申請專利範圍 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療或預 防因缺血而引起之疾病。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其係用於治療或預 防心臟梗塞。 7. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其係用於治療或預 防狹心症。 8. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其係用於治療或預 防心臟之缺血狀況。 9. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其係用於治療或預 防週邊及中柩神經系統以及休克之缺血狀況。 10. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其係用於治療或預 防週邊器官及肢體之缺血狀況。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於外科手術 和器官移植，或用於外科程序中移植物之保存與存貯。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療各種 由原發性或次發性的細胞增生所造成之疾病，因而可作 為抗動脈粥瘤硬化劑，或一種對抗糖尿病、癌症纖維化 疾病之如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、或前列腺肥 .大等之末期併發症之藥劑。 13·一種用於抑制細胞Na+/H+交換機轉之醫藥組成物，其係 包含有效含量之如申請專利範圍第1項之式I化合物。 (請先閱讀背面之注意事項yf?填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -91-

   (CNS &gt; A4規格（210X297公釐） 4則9抓 本 中 -諸』期— —w wx~~- 2.)t&gt; — 案 號 類 別 乙〇1 C (以上各棚由本局填註） 利説明書 專利申請案第86ΚΠ993號 ROC Patent Appln. No.86101993 修正之t文說明書第1、2、6、8、8-1、8-2、8-3 8-4、16、17 及 18 頁-附件二 Amended Pages 1,2,6,8,8-1,8-2,8-3,8-4,16,17 and 18 of the Chinese Specification - Enel. II (¾國87年10另奶日送呈） _ ~ ^(Submitted on October ^0, 1998 ) 404 037 經 部 中 央 梯 準 局 員 X. 消 费 合 作 社 印 % 發明 名稱 發明 三、申請人 中 文 英 2'Chtor9：5'trifluoromethyl-benzoylguanidines having an action 文 γ inhibiting ?ellular Na+y^T exchange mechanism, process for their preparation, and their pharmaceutical composrtions 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 1安又都 (Udo ALBUS) ir 2.貝喬喜 (Joachim BRENDEL) 3.柯漢偉 (Heinz-Werner KLEEMANN) 4.賴漢橋 (Hans Jochen LANG) yj 5.施渥克 (Wolfgang SCHOLZ) 6.史羅伯 (Jan-Robert SCHWARK) Γ 1 7.魏安蕊 (Andreas WEICHERT) U_,j 1 一 7.均爲德國籍 1德國富洛頓城安洛街9號 Am RBmerkastell 9, 61197 Florstadt, Germany 2. 德國畢維爾城莱格街23號 LandgrabenstraBe 23&gt; 61118 Bad Vilbel, Germany 3. 德國畢富漢城邁特街29號 MainstraBe 29, 65474 Bischofsheim, Germany 4. 德國哈富汗城洛丹街7號 RUdesheimer StraBe 7, 65719 Hofheim, Germany 5. 德國依喜柏城恩頓街30號 UnterortstraBe 30, 65760 Eschborn, Germany -ft德固法蘭克福城洛瑞街63號 ’ LoreleistraBe 63, 65929 Frankfurt, Germany $ 7.德國依格喜城利茲街21號 Leipziger StraBe 21, 63329 Egelsbach, Germany 德國籍 f重居所瘦駿·雜孤(Ϋ#% ) Federal Republic of Germany 代表人 姓 名 輯·勞思、(Dr.HansZauner) 烏到希•蒋高(Dr. tflricli fergau) 裝 訂 線 本纸張尺度適用’國家轉（CNS) A4規格（210x297公釐） H85582a(9HOEDEU) _404937 五、發明説明（ -rfcr- 年 ίύϊ^ I A7 B7 溶劑沸點之溫度，經被證明適於使苯甲酸甲酯（π , L=0Me (甲氧基））與脈反應。大部份化合物Η與無鹽之胍反應是 易於在對質子無感而爲惰性之溶劑中進行，其如在四氣〇夫 喃、二甲氧基乙烷或二噁烷中。然而用如NaOH之鹼，當使 Π與胍反應時，水也可以被用作溶劑。 當L=C丨時，反應程序易於在加入吸酸劑之情形中進行， 其如用過量的胍以達除去氫由酸之目的乂 式I之若干苯甲酸衍生物爲已知並記載於文獻。式H之 未知化合物可以藉由文獻中之已知方法製備。所得苯甲酸 等用上述方法的各種變化可製得各種新穎之化合物I。 在3與4位引入若干取代基，可用文獻中已知之方法達 成，例如鈀爲中介之交互偶合芳基由或芳基三氟乙酸里 (triflate)與有機錫烷、有機硼酸或有機硼烷、或有機鋼 化物或有機辞化物。 一般，苯醯胍I爲弱鹼而能夠與酸結合而成鹽。適當之 酸加成之鹽爲所有藥理上可用酸類之鹽，例如由化物.，特 别是氣化物、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸 鹽、甲基磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽等。 化合物I爲經取代之醢基胍類。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 在位置5處除了許多其他R(l)取代基之外亦可攜帶一 CF3基’且在位置2處除了許多取代基之外亦可攜帶一氣 原子之結構類似之化合物，乃揭示於歐洲公開之第640 588 A1號專利說明書中。但該案並未能預知這些正好具有三 氟甲基和一氣原子作為取代基之化合物可展現優越之效 果。 6 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 404937 ab] 1、_發明説明^~ ~ 一 力抑制效果，例如纖維化細胞增殖和血管平滑肌細胞的增 殖。基於此原因，式I化合物適於作爲寶貴的治療用劑以 應用於因細胞增殖所形成原發性或繼發性之疾病，並且因 而可以用作抗動脈粥瘤硬化，以及對抗糖尿病、癌症、織 維變性疾病、如肺織維變性、肝纖維化或腎織雄化，以及 器官肥大和增生等後期併發症，尤其是前列腺的增生或肥 大。 此類新額化合物爲細胞的釣/質子抗輸體 (antiporter ,Na+ /H+交換體〉之有效抑制劑，在若干疾病中（主要 如高血壓、動脈粥瘤硬化、糖展病等）交換體也在細胞中 昇高而易於在例如紅血球、血小板或白血球中測量。因此 ’此類新穎化合物適合作爲簡單而優異之科學工具，.例如 其用作診療用劑以檢證與分辨高血壓以及動脈粥瘤硬化、 糖尿病、增殖疾病等之特别形態。除此之外，式I化合物 適用於預防高血餍之發生而作預防性治療。 可證明各種疾病與藥理作用/試驗之間的關係之文 獻資料如下：： 狹心i與節律不整： 狹心症之形成乃.係由於冠狀動脈之暂時關閉，而使 得血液之供應暫時短缺，此一短暫的時間造成了心律失 常，降低了心臟的效率，進而使心臟受損。上述之情形 可以藉著抑制&quot;antiporter&quot;而減至最小，蓋其可避免細 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 Λ7 Β7 404937 五、發明説明（心） 一 胞内之鈣堆積。 當心臟再灌注之血液（區域或整體的）中氧短缺後， 於再灌注期開始之際，亦即在捕充氧氣時，會發生節律 不整的現象，而NHE-交換抑制劑會減少這些節律不整的 發生次數與持績時間。 參考文獻： l-Scholz W, Alb us U, Lang HJ, Linz W, Martorana PA, Englert HC, SchOlkens BA-Hoc 694, anewexchange iohibitox and its effects ia cardiac Ischaemia, Be J Pharmacol 1993;lG9^6Z-568.
2. 2.Dennis SC, Cotzee WA, Cragoe EJ, Opic LH. Effects of proton baffaring and of amiloride derivatives on repcrfiisioa arrhyflimiafl in isolated rat hcatts. 〇ίχ〇 Rrs 1990;66：.1156-1159. 35ch.〇Iz Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ, Scholkcns BA. Effects of Na+ZH&quot;*· exchange inhibitors in cardiac ischemia· J Mol Cell Cardiol 1992;24·731-739.
3. 4.Scholz W, Albus U. Na+/H+ exchange and its inHbiiioa in cardiac ischemia and reperfusion. Basic Res Cardiol 1993;88:443-455. 埂塞與心臟移植： 兩者均會干投血液供給之結果（於梗塞的大部4情 形中，僅發生於一些區域中），而造成缺氧。可藉由NHE (Na+/H+-交換子）-抑制避免細胞之破壞，即由於質子（其 由厫氧岛流程‘中產生）無法交換以對抗細胞外的鈉，故 鈣無法流入。藉著於细胞内堆積質子，可減少細胞之代 謝’直至產生再氧化。 以上之説明係參酌： — 8-1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（2丨〇&gt;&lt;297公釐） (請先閲讀背面之注意事項真填寫本頁) .取· 訂 經濟部中央梂準局員工消費合作社印裝 404$37 fj. Λ7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（（一1) 1 the reirew of Scholz et al . , Basic Res . Cardiol. 88, 443(1993) 2. by Hendrikx et al., Circulation 89, 2787(1994) 3. by Scholz et al., Br. J. Pharmacol. 109, 562( 1993) ， 有關於增殖： 動脈粥樣硬化·· 較新的學説咸認爲動脈粥樣硬化之特徵係在於細胞 膜中之生長及增殖過程，且NHE-活化與動脈粥樣硬化間 係具有因果關係。舉例而言，典型的金管收缩蔡（如jk 管緊張素E)(其可活化NHE)具有致有絲分裂之效應，於 纖维細胞與平滑肌細胞中均可證實NHE-活性與MA-合成 間具有密切的關聯。 * 再者’可檢測到肥大费】（hypertrophic agent;血管 緊張素Η )與增生劑係以不同的方式刺激NHE。於具有相 當高的代.謝的增殖血管平滑肌細胞中，ΝΗΕ亦具有防止 質子於細胞内堆積之功能，以確保有絲分裂。 .以上之説明係參酌： —8—2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裟 訂 π Λ7 404罐 I 」7__ 五、發明説明（卜” 1 Lapointe et al., Am. J. Med. Sci. 307, Suppl 1 ,P9(1994) 2.Buhler et al., J. Biol. Chein. 264, 12582(1989) S.Kaul et al., FEBS Lett. 299, 19 (1992)
4. 4. Ng et al., Kidney Intern. 41, 872 (1992)
5. 5. Semplicini et al . , Am. J. Med. Sci. 307, Suppl. 1, P43-16(1994) 一般增短： 不同之研究已類示匈·胞内的酸中毒可減缓細胞增殖 現象，而最終使細胞增殖現象停止。NHE-1於細胞之pH 原狀穩定（pR-homeostasis)中的中框功能使其於生長與 增殖障礙中必須扮演一首要角色，此則暗示降低了缺少 antiporter的細胞的致癌能力。 以上之説明係參酌：. 經濟部中央揉隼局員工消費合作社印製 1^1 —I· I— I— n I i— i I -r I n ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iCragoe et al., J. Biol. Chem. 259, 4313(1984) 2.Chigo et al., J. Cell Physiol. 145, 147(1990) S.Gragoe at al., Cancer Res. 51, 3212(1991) ^.Horvat et al., Eur. J. Cancer 29A, 132(1993) -8-3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 4049 ________ ~ -.......--......&quot; ^ 曰 A7 B7 五、發明1 腫瘤： I--------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特别地，選擇性的NHE抑制對於可以高溫治療的腫 瘤應具有利的影響，以下之刊物則證實了可使用脒毗嗪 (ami loride)與脒破嗔衍生物之组合進行治療。 I Song et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Yol. 25, 95-103(1992) 2. Song et al ., Radiotherapy and Oncology, 27, 252-258(1993) 3. Tannock et al . , Br. J. Cancer, 67, 297-303( I 1993) J 訂 本案中含有化合物I之醫藥可以用口服、靜脈和皮下注 射、直腸或吸入等方法給蔡，較佳給蔡方法視疾病之特定 臨床徵·候而定。本案化合物I可以單獨或與醫禁助劑合併 而使用，且可用於獸醫用禁及人體用蔡兩者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 基於專業智識’業者熟知適合醫藥配方所需各項助劑。 例如抗氧化劑、擴散劑、乳化劑、除泡劑、調味物、保存 劑、助溶劑或色料等可用於除溶劑、膠凝劑、栓劑基材、 片粒助劑和其他有效化合物賦形劑等之外。 對口服用之形態，有效化合物與添加物之如載體物質、 —8-4 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404937 五 &quot;U vii iu、發明 物。 結果爲_: Na+ /Η+交換體之抑制 實施例 1 2 4 5 8: Λ7 B7 ICso(莫耳/公升） 0.02X10-6 〇. 05 X 1〇-6 0.07χ 1〇-6 〇.〇2χ 1〇-6 〇. 06 X 1〇-6 0.03x 1〇-6 0.01X 10-6 實施例 十二指腸内生物效性 血漿排除：半生期 5 良好 鼠，靜脈注射0.7小時 1 良好 犬，靜脈注射1.1小時 鼠，靜脈注射0.32屮時 I n n I I I n I . 装— I — —^ 訂—1 t - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 404937 Β7 --\_ii—____ ί 五、發明説明-十一——〜 於血漿中定量苯甲醢胍類之方法： 固相萃取及逆相HPLC 萃取管柱： Varian Bond Elut CBA (100 毫克） 儲備溶液： a) 200微克/毫升之内部標準於DMSO中之溶液 b) 0.5M檸檬酸鹽緩衝溶液pH 5.5 c) 50mM檸檬酸鹽緩衝溶液pH 5.5 d) 1%TFA於50%甲醇中之溶液 樣本製劑= 於1毫升業經離心作用澄清之血漿中，添加50微升剛製 備之内部標準於水中的稀釋液(20微克/毫升），隨後添加 100微升0.5M檸檬酸鹽緩衝溶液，藉離心作用去除沈澱 物。 萃取步驟： 以1毫升甲醇接著1毫升之50mM檸檬酸鹽缓衝溶液調理 CBA-管柱，接著施用樣品及隨後另一毫升檸檬酸鹽緩衝 溶液，藉吸引法完全地去除其洗滌溶液且以300微升 1%TFA之50%甲醇溶液流洗該化合物，將其流洗液以250 微升水稀釋並藉離心作用去除沈澱物；令其上澄液經HPLC 分析。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —^ϋ d^— n —^ϋ —^n I —^n I- II- ^in an HL. '! 一OJ l j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7 B7 五、發明説#1^1 HPLC-方法: 此項分析係於 Lichrospher 60 RP-select B (Merck Eco CART 125-3 HPLC-cartridge)上經由梯度流洗而完成，200微升上 澄液被注入’其分離條件如下： 流速： 0.6毫升/分鐘 檢測波長1 250nm 流洗劑A : 5mM庚磺酸(PIC B7(Waters))於10%乙腈中 流洗劑B : 5mM庚磺酸(PIC B7(Waters))於80%乙腈中 計糞方法_: 不明物質之濃度係由線性校準曲線衍生而來，該曲線係藉 log(藥劑面積/標準物面積）對log (濃度）的線性回歸由 一系列涵蓋範圍0-3微克/毫升之樣品形成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 —18 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 规格（2丨0X297公釐） »· · i 1 f A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱：制每媳Na+^+交換機轉作用之2- “ _ “ 岑製法和其 麓纖ITf醯纖 鄰位經被取代之苯甲醢胍類，其製備方法，其作爲醫蔡 或診斷劑之用途，以及含此類化合物之醫蔡。 式I之鄰位被取代之苯甲醢胍類 c F c

   N. ^NH Y 2 其中R(2)和R(3)之意義見於申請專利範園各項，爲適合於 作爲防治心律不整藥劑而具有保護心臟之成份，以供預防 並治療梗塞並治療心絞痛v此類化合物亦以預防之形式抑 制因缺血引發損傷之發展所關連之病理生理上的病變，尤 其是關係及於引起因缺血所導致的心律不整。 -----------裝----；—钉一-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -2-1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 404937&quot; . 四、英文發明摘要

   A5 B5 2^Chl&lt;»y〇-5&quot;trifluoromethyl-benzoylguanidines ) having an action of inhibiting cellular Na+/H^ exchange mechanism, process for their preparation, and their pharmaceutical compositions Ortho-substituted benzoylguanidines of the formula I c F c ΝγΝΗ2 NH， in which R(2) and R(3) have the meanings given in the claims, are suitable, as antiarrhythmic pharmaceuticals having a cardioprotective component, for the prophylaxis and treatment of infarction and for the treatment of angina pectoris. They also inhibit, i门 a preventive manner, the pathophysiologica丨 processes associated with the development of ischemically induced damage, in particular in association with the triggering of ischemically induced cardiac arrhythmias. --------- -I 裝---，--1 訂----—線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁各棚) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印t 2-2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐）

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 404937 申請專利範圍 申請專利案第86101993號 ROC Patent Appln. No. 86101993 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I (88年7月日送呈) (Submitted on July \t, 1999) 1. 一種如式I之經鄰位取代之苯醯胍 I 其中： R(2)及R(3)兩者之一為氫，另一基選自C卜Br、I、 (Ci-C8)-烷基、（C3-C8)-環烷基或-OR(5);而 R(5)為 (CrC8)-烷基或-CdH2d-(C3-C8)-環烷基；d 為 0、1 或 2 ; 以及其在醫藥上可忍受之鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R(2)及R(3)兩者之一為氫，另一基選自CM、Br、I、 (CVD-烷基、（C3-C8)-環烷基或-OR(5);而 R(5)為 (CrC8)-烷基；以及其在藥學上所調配成之鹽類。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為選自下列之化合 物； 19 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）H85582-cl(9HOEDEU/EC)98年 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)