JPH09227496A - オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬Info
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Abstract
物と、この化合物を有効成分とする医薬の提供。 【解決手段】 この化合物は次の式 【化1】 〔式中R(2)およびR(3)は請求項記載の意味を有す
る〕で示される。このオルト置換ベンゾイルグアニジン
は梗塞の予防および治療および狭心症の治療のための、
心臓保護成分を有する抗不整脈剤として適しており、こ
れらはまた、虚血的に誘導された損傷の進行に関る、特
に、虚血的に誘導された心臓不整脈の惹起に関る、病理
生理学的過程を防止的態様で抑制する。
Description
Cl、Br、I、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜C8)
−シクロアルキルまたは−OR(5)であり;R(5)は
(C1〜C8)−アルキルまたは−CdH2d−(C3〜C8)−
シクロアルキルであり;dは0、1または2であり;2
つの置換基R(2)およびR(3)のうちの一方は常に水素
であるが両方の置換基R(2)およびR(3)が同時に水素
であることはない〕のオルト置換されたベンゾイルグア
ニジンおよびその医薬的に許容しうる塩に関する。
(3)は相互に独立して、水素、Cl、Br、I、(C1〜
C8)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルまたは
−OR(5)であり;R(5)は(C1〜C8)−アルキルであ
るような化合物およびその医薬的に許容しうる塩であ
る。
ち:2−クロロ−4−メトキシ−5−フルオロメチルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロロ−3−メトキシ
−5−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩、2−クロロ−3−ヨード−5−トリフルオロメチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロロ−3−メチル
−5−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩、2−クロロ−3−n−プロピル−5−トリフルオロ
メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロロ−3−
イソプロピル−5−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩、2−クロロ−3−t−ブチル−5−トリ
フルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロ
ロ−3−シクロペンチル−5−トリフルオロメチルベン
ゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロロ−4−メチル−5
−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、2
−クロロ−4−n−プロピル−5−トリフルオロメチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロロ−4−イソプ
ロピル−5−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン
塩酸塩、2−クロロ−4−t−ブチル−5−トリフルオ
ロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩および2−クロロ
−4−シクロペンチル−5−トリフルオロメチルベンゾ
イルグアニジン塩酸塩である。
が1つ以上の不斉中心を有する場合は、これらはSまた
はR配置のいずれかであることができる。化合物は光学
異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混
合物として存在してよい。記載したアルキル基は直鎖ま
たは分枝鎖であることができる。
Lは容易に求核的に置換される脱離基である〕の化合物
をグアニジンと反応させることからなる式Iの化合物の
製造方法に関する。
基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基また
は2−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは
1−イミダゾリルであるような式IIの活性化された酸の
誘導体は、基礎となるカルボニルクロリド(式II、L=
Cl)からそれ自体知られた方法で好都合に得ることが
できこのカルボニルクロリドは基礎となるカルボン酸
(式II、L=OH)から例えばチオニルクロリドを用い
て、それ自体知られた方法で製造することができる。
他に、他の式IIの活性化酸誘導体もまたそれ自体知られ
た方法で、直接基礎となる安息香酸誘導体(式II、L=
OH)から、例えばL=OCH3であるような式IIのメ
チルエステルをメタノール中塩化水素ガスで処理するこ
とにより、L=1−イソダゾリルである式IIのイミダゾ
リドをカルボニルジイソダゾールで処理することにより
〔Staab, Angew, Chem. Iny. Ed. Emhl. 1, 351〜367(1
962)〕、混成無水物IIはジエチルアミンの存在下不活性
溶媒中、Cl−COOC2H5、またはトシルクロリドか
ら製造することができ、また、安息香酸の活性化は、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用いるか、
またはO−〔(シアノ(エトキシカルボニル)メチレ
ン)アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロボレート(TOTU)〔Weiss and Krom
mer, Chemiker Zeitung 98, 817(1974)〕を用いて行う
こともできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造す
るための一連の適当な方法は、出所文献を引用してJ. M
archのAdvanced Organic Chemistry, 第3版(John Wile
y & Sons, 1985), p350に記載されている。
ン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶媒中、そ
れ自体知られた方法でグアニジンと反応させる。これに
関して、メタノール、イソプロピロパノールまたはTH
Fを20℃から溶媒沸点までの温度で使用することが、
メチルベンゾエート(II、L=OMe)とグアニジンを
反応させる場合に有利であることが解っている。塩非含
有グアニジンと化合物IIの反応の大部分はTHF、ジメ
トキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性の
不活性溶媒中で好都合に行われる。しかしながら、塩
基、例えば水酸化ナトリウムを使用する場合は、水もま
たグアニジンと化合物IIを反応させる際の溶媒として用
いることができる。
を除去する目的のために例えば過剰量のグアニジンの形
態で添加した酸捕獲剤の存在下工程を好都合に行う。式
IIの基礎となる安息香酸誘導体の一部は知られたもので
あり、文献に記載されている。式IIの未知化合物は文献
既知の方法を用いることにより製造してよい。得られた
安息香酸は上記した方法の変法の1つを用いることによ
り、新規化合物Iに変換する。
アリールハライドまたはアリールトリフレートと、例え
ば有機スタンナン、有機ボロン酸または有機ボランまた
は有機銅化合物または有機亜鉛化合物とのパラジウム媒
介交叉カップリングに関する文献既知の方法を用いて行
う。
であり、酸と結合して塩を形成できる。適当な酸付加塩
は、全ての薬理学的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲ
ン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およ
びp−トルエンスルホン酸塩である。
ある。多くの他のR(1)置換基の他に5位にCF3基を
有し、多くの置換基の他に2位にCl原子を有すること
ができるような同様の構造の化合物は欧州公開明細書6
40 588 A1に開示されている。しかしながら、ト
リフルオロメチル基および塩素原子を置換基として有す
るこれらの化合物が厳密に顕著な作用を示すかどうかは
予測できなかった。
えて、新規の化合物は望ましくない不都合な塩分排泄作
用を示さないばかりでなく、同時に、既知物質は半減期
が長いものが多く望ましくなかったのに対し、新規の化
合物は特に好ましい比較的短い半減期を示す。更に新規
な化合物は、in vivoの試験データにより明らかにされ
るとおり、良好な生物学的利用性を示すという特性を有
する。
は、既知化合物と同様、梗塞の予防と治療のため、およ
び、狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整
脈剤として特に適しており、この関連において、これら
はまた、虚血的に誘発された損傷の発生に関る、特に虚
血的に誘発された心臓不整脈の引き金に関る、病理生理
学的過程を、防止的態様で抑制または顕著に低減する。
病理学的に低酸素で虚血の状況に対抗するその保護作用
を利用して、式Iの新規化合物は、細胞Na+/H+−交
換機構の抑制の結果として、虚血により誘導される全て
の急性または慢性の損傷、または、それにより一次的ま
たは二次的に誘発される疾患の治療のための薬剤として
使用できる。このことは、例えば臓器移植に伴う外科的
介入のための薬剤としての使用に関わり、化合物は、ド
ナーの臓器の摘出前および摘出中の保護のため、摘出し
た臓器を例えば生理学的浴液中で処理したり、そこに保
存する際、そしてまた、臓器を移植対象まで輸送する際
の保護のために用いることも可能である。化合物はま
た、例えば心臓や末梢血管で血管形成のための外科的介
入を行う場合に使用できる、保護作用を有する価値ある
薬剤である。虚血的に誘導された損傷に対抗する保護作
用に基づいて、化合物はまた、神経系、特にCNSの虚
血を治療するための薬剤として使用するのに適してお
り、このような用途においては、例えば卒中または大脳
浮腫の治療に適している。更に、式Iの新規化合物は、
ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心源性シ
ョック、循環血液量減少性ショックおよび細菌性ショッ
クを治療するために適している。
殖、例えば腺維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖に
対する強力な抑制作用を示すという特徴を有する。この
理由のために、式Iの化合物は細胞の増殖が一次的また
は二次的な原因を構成するような疾患で用いるための価
値ある治療薬として適しており、従って、抗アテローム
性動脈硬化症剤、および糖尿病の後期合併症、癌性疾
患、腺維性疾患、例えば肺腺維症、肝腺維症または腎腺
維症、および臓器肥大および過形成、特に前立腺の過形
成また肥大に伴う疾患に対抗するための薬剤として使用
できる。
圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など)において赤
血球、血小板または白血球のような容易に測定できる血
球内で高値となる細胞ナトリウム/プロトン交互輸送機
構(Na+/H+交換体)の効果的な抑制剤である。従っ
て新規化合物は、例えば、特定の形態の高血圧症そして
またアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患を発
見して判別するための診断薬としての使用において、簡
単で極めて良好な科学的道具として用いるのに適してい
る。更に、式Iの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧
の発症を防止するための防止的治療における使用に適し
ている。
は、経口、非経腸、静脈内または直腸内、または、吸入
により、疾患の特定の臨床像に応じた好ましい投与方法
で、投与してよい。化合物Iは単独かまたは医薬補助剤
とともに使用でき、そして、家畜用薬剤および人間に投
与する薬剤の両方で使用できる。
の医薬処方に適する補助物質に精通している。例えば、
抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、保存料、
可溶化剤または染料を、溶剤、ゲル化剤、坐薬基剤、錠
剤補助物質および他の活性化合物賦形剤に加えて使用で
きる。
体、安定化剤または希釈剤のような目的に応じた添加物
と混合し、定法により投与に適する形態例えば錠剤、コ
ーティング錠剤、ハードゼラチンカプセルおよび水性、
アルコール性または油性の溶液とする。アラビアゴム、
水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウ
ム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチ
を不活性賦形剤として使用できる。これに関連して、製
剤は乾燥顆粒としてまたは湿潤顆粒として形成すること
ができる。適当な油性の担体または溶媒の例は、植物性
油または動物性油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油で
ある。
合物は所望によりこの目的のためには慣用的な物質、例
えば、可溶化剤、乳化剤または他の補助物質と共に、溶
液、懸濁液または乳液とする。適当な溶剤の例は水、生
理食塩水またはアルコール類例えば、エタノール、プロ
パノールおよびグリセロール、並びに糖溶液、グルコー
ス溶液またはマンニトール溶液、または上述の種々の溶
剤の混合物である。
溶媒の混合物のような医薬的に無害な溶媒中の式Iの活
性化合物の溶液、懸濁液または乳液は、例えば、エアロ
ゾルまたはスプレーの形態における投与のための医薬処
方として使用するのに適している。
剤および安定化剤並びに高圧ガスのような他の医薬補助
物質も含有できる。このような製剤は慣用的に、活性化
合物を、約0.1〜10重量%、特に約0.3〜3重量%
の濃度で含有する。
び投与頻度は使用する化合物の作用の強度および作用持
続時間により異なり、また治療すべき疾患の性質と重症
度、治療すべき哺乳類対象の性別、年齢、体重および個
体別応答によっても異なる。
は、体重約75kgの患者の場合、少なくとも0.001m
g/kg体重、好ましくは0.01mg/kg体重〜最大10mg
/kg体重、好ましくは1mg/kg体重である。疾患の急性
の発生の場合、例えば心筋梗塞直後は、より高用量そし
て特により高頻度、例えば一日当たり4回分までの用量
が必要である場合もある。静脈内投与の場合、例えば、
集中治療中の梗塞患者の場合は、特に一日当たり200
mgまでの用量が必要となる場合もある。
キル)からベンゾイルグアニジン(I)を製造するための
一般的方法 式IIのアルキルベンゾエート1.0当量およびグアニジ
ン(遊離塩基)5.0当量をイソプロパノールに溶解す
るか、THF中に懸濁し、反応が終了(薄層クロマトグ
ラフィーでモニタリング)するまで煮沸加熱する(典型
的な反応時間は2〜5時間)。溶媒を減圧下(ロータリ
ーエバポレーター中)留去し、残存物をEA中に溶解
し、この溶液を重炭酸ナトリウム溶液で3回洗浄する。
EA溶液を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に
留去し、残存物を適当な溶離剤、例えばEA/MeOH
5:1を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付す。
ンゾイルグアニジン塩酸塩
ンゾエートはメチル2−クロロ−4−メトキシベンゾエ
ートから酢酸中ヨウ化カリウム2当量の存在下N−クロ
ロスクシンイミド1.1当量と1時間室温で反応させる
ことにより、製造した。黄色味を帯びた結晶、m.p. 1
20℃ b) メチル2−クロロ−4−メトキシ−5−トリフル
オロメチルベンゾエートはa)の物質から、ヨウ化銅
(I)の存在下NMP中トリフルオロ酢酸カリウムととも
に90℃に加熱することにより製造した。無色結晶、m.
p. 112℃ c) 2−クロロ−4−メトキシ−5−トリフルオロベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩を一般的方法に従って、b)
の化合物から製造した。
ゾイルグアニジン塩酸塩:無色結晶、m.p. 268℃ 合成経路: a) メチル2−クロロ−3−ヨード−5−トリフルオ
ロメチルベンゾエートはメチル2−クロロ−5−トリフ
ルオロメチルベンゾエートから、トリフルオロメタンス
ルホン酸5当量中のN−ヨードスクシンイミド1当量と
24時間室温で反応させることにより、製造した。無色
油状物(M+H)+=365 b) 2−クロロ−3−ヨード−5−トリフルオロメチ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩はa)の化合物から一般
的方法により製造した。
ゾイルグアニジン塩酸塩:無色結晶、m.p. 236℃ 合成経路: a) メチル2−クロロ−3−メチル−5−トリフルオ
ロメチルベンゾエートは2a)の化合物から、触媒パラ
ジウム(II)〔1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン〕クロリドおよびヨウ化銅(I)の存在下室温
で撹拌することによる塩化メチル亜鉛(THF中の塩化
亜鉛(II)エーテレートを用いた金属変換反応により塩化
メチルマグネシウムから調製)1.5当量との交叉カッ
プリング、水後処理、酢酸エチル抽出、および、その後
の酢酸エチル/n−ヘプタン(3:7)を用いたシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより製造した。無
色油状物(M+H)+=253 b) 2−クロロ−3−メチル−5−トリフルオロメチ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩はa)の化合物から一般
的方法により製造した。
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩:無色結晶、m.p. 20
8℃ 合成経路: a) メチル2−クロロ−3−n−プロピル−5−トリ
フルオロメチルベンゾエートは2a)の化合物から3
a)で記載したとおり塩化n−プロピル亜鉛1.5当量
との交叉カップリングにより製造した。無色油状物(M
+H)+=281 b) 2−クロロ−3−n−メチル−5−トリフルオロ
メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩はa)の化合物から
一般的方法により製造した。
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩:無色結晶、m.p. 18
3℃ 合成経路: a) メチル2−クロロ−3−イソプロピル−5−トリ
フルオロメチルベンゾエートは2a)の化合物から、3
a)で記載したとおり塩化イソプロピル亜鉛1.5当量
と交叉カップリングさせることにより製造した。無色油
状物(M+H)+=281 b) 2−クロロ−3−イソプロピル−5−トリフルオ
ロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩は、a)の化合物
から一般的方法により製造した。
チルベンゾイルグアニジン塩酸塩:無色結晶、m.p. 1
60℃ 合成経路: a) メチル2−クロロ−3−シクロペンチル−5−ト
リフルオロメチルベンゾエートは2a)の化合物から、
3a)で記載したとおり塩化シクロペンチル亜鉛1.5
当量と交叉カップリングさせることにより製造した。無
色油状物(M+H) +=307 b) 2−クロロ−3−シクロペンチル−5−トリフル
オロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩は、a)の化合
物から一般的方法により製造した。
チルベンゾイルグアニジン塩酸塩:無色結晶、m.p. 2
45℃ 合成経路: a) メチル2−クロロ−4−シクロペンチルベンゾエ
ートはメチル2−クロロ−4−ブロモベンゾエートか
ら、3a)で記載したとおり塩化シクロペンチル亜鉛
1.5当量と交叉カップリングさせることにより製造し
た。無色油状物(M+H)+=238 b) メチル2−クロロ−4−シクロペンチル−5−ヨ
ードベンゾエートは7a)の化合物から、トリフルオロ
メタンスルホン酸5当量中のN−ヨードスクシンイミド
1当量と24時間で反応させることにより製造した。無
色油状物(M+H)+=364 c) メチル2−クロロ−4−シクロペンチル−5−ト
リフルオロメチルベンゾエートは7b)の化合物から、
1b)と同様にしてヨウ化銅(I)の存在下NMP中のト
リフルオロ酢酸カリウムとともに90℃で加熱すること
により製造した。無色油状物(M+H)+=306 d) 2−クロロ−4−シクロペンチル−5−トリフル
オロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩は7c)の化合
物から、一般的方法により製造した。
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩:無色結晶、m.p. 21
3℃ 合成経路: a) メチル2−クロロ−4−n−プロピルベンゾエー
トはメチル2−クロロ−4−ブロモベンゾエートから、
3a)で記載したとおり塩化n−プロピル亜鉛1.5当
量と交叉カップリングさせることにより製造した。無色
油状物(M+H)+=212 b) メチル2−クロロ−4−n−プロピル−5−ヨー
ドベンゾエートは8a)の化合物から、トリフルオロメ
タンスルホン酸5当量中のN−ヨードスクシンイミド1
当量と24時間室温で反応させることにより製造した。
無色油状物(M+H)+=338 c) メチル2−クロロ−4−n−プロピル−5−トリ
フルオロメチルベンゾエートは8b)の化合物から、1
b)と同様にしてヨウ化銅(I)の存在下NMP中のトリ
フルオロ酢酸カリウムとともに90℃で加熱することに
より製造した。無色油状物(M+H)+=280 d) 2−クロロ−4−n−プロピル−5−トリフルオ
ロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩は8c)の化合物
から、一般的方法により製造した。
ステロール含有標準飼料を与えNa+/H+ 交換を促進
し、これによりNa+/H+ 交換による赤血球へのNa+
の流入をフレーム測光法により測定できるようにし
た。血液は耳介動脈から採血し、25 IUのヘパリン
カリウムを添加して非凝血性にした。各試料の一部を用
いて遠心分離により2連でヘマトクリットを測定した。
各々100μlずつのアリコートを用いて赤血球中のN
a+ の当初含有量を測定した。アミロリド感受性ナトリ
ウム流入を測定するために、各血液試料100μlを各
々37℃ pH7.4で高浸透圧塩/スクロース培地(mmol
/リットル:140NaCl、4KCL、150スクロ
ース、0.1ウアバイン、20トリス(ヒドロキシメチ
ル)アミノメタン)5ml中でインキュベートした。赤血
球を氷冷塩化マグネシウム/ウアバイン溶液(mmol/リ
ットル:112塩化マグネシウム、0.1ウアバイン)
で3回洗浄し、蒸留水2.0mlで溶血させた。ナトリウ
ムの細胞内含有量をフレーム測光法で測定した。正味の
Na+ 流入は当初ナトリウム値とインキュベーション後
の赤血球のナトリウム含有量との間の差から計算した。
アミロリド抑制性ナトリウム流入は3×10-4mol/リ
ットルのアミロリドの存在下および非存在下のインキュ
ベーション後の赤血球のナトリウム含有量の差から求め
た。この方法は新しい化合物の場合にも使用した。
Claims (15)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 のオルト置換されたベンゾイルグアニジンおよびその医
薬的に許容し得る塩。式中、R(2)およびR(3)は相互
に独立して、水素、Cl、Br、I、(C1〜C8)−アル
キル、(C3〜C8)−シクロアルキルまたは−OR(5)
であり;R(5)は(C1〜C8)−アルキルまたは−CdH
2d−(C3〜C8)−シクロアルキルであり;dは0、1ま
たは2であり;2つの置換基R(2)およびR(3)のうち
の一方は常に水素であるが両方の置換基R(2)およびR
(3)が同時に水素であることはない。 - 【請求項2】 R(2)およびR(3)は相互に独立して、
水素、Cl、Br、I、(C1〜C8)−アルキル、(C3〜
C8)−シクロアルキルまたは−OR(5)であり;R(5)
は(C1〜C8)−アルキルであるような請求項1記載の式
Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項3】 2−クロロ−4−メトキシ−5−フルオ
ロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロロ−3
−メトキシ−5−トリフルオロメチルベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩、2−クロロ−3−ヨード−5−トリフルオ
ロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロロ−3
−メチル−5−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩、2−クロロ−3−n−プロピル−5−トリフ
ルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロロ
−3−イソプロピル−5−トリフルオロメチルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩、2−クロロ−3−t−ブチル−5
−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、2
−クロロ−3−シクロペンチル−5−トリフルオロメチ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロロ−4−メチ
ル−5−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸
塩、2−クロロ−4−n−プロピル−5−トリフルオロ
メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩、2−クロロ−4−
イソプロピル−5−トリフルオロメチルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩、2−クロロ−4−t−ブチル−5−トリ
フルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩および2−
クロロ−4−シクロペンチル−5−トリフルオロメチル
ベンゾイルグアニジン塩酸塩よりなる群から選択される
請求項1記載の式Iの化合物。 - 【請求項4】 式II: 【化2】 〔式中、R(2)およびR(3)は上記したとおりであり、
Lは容易に求核的に置換される脱離基である〕の化合物
をグアニジンと反応させることからなる請求項1記載の
式Iの化合物の製造方法。 - 【請求項5】 虚血状態によって起こる疾患の治療また
は予防のための医薬の製造のための請求項1記載の化合
物Iの使用。 - 【請求項6】 心筋梗塞の治療または予防のための医薬
の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項7】 狭心症の治療または予防のための医薬の
製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項8】 心臓の虚血状態の治療または予防のため
の医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項9】 末梢および中枢神経系の虚血状態および
卒中の治療または予防のための医薬の製造のための請求
項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項10】 末梢器官および四肢の虚血状態の治療
または予防のための医薬の製造のための請求項1記載の
化合物Iの使用。 - 【請求項11】 ショック状態の治療のための医薬の製
造のための請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項12】 外科手術および臓器移植における使用
のための医薬の製造のための請求項1記載の化合物Iの
使用。 - 【請求項13】 外科的操作のための臓器片の防腐と保
存のための医薬の製造のための請求項1記載の化合物I
の使用。 - 【請求項14】 細胞増殖が一次的または二次的な原因
を構成するような疾患の治療のための医薬の製造のため
の請求項1記載の化合物Iの使用、そして、その結果と
しての、抗アテローム性動脈硬化症剤、または糖尿病の
後期合併症、癌疾患、腺維症疾患、例えば肺繊維症、肝
繊維症または腎腺維症、または、前立腺過形成に対抗す
る薬剤を製造するための前記化合物の使用。 - 【請求項15】 請求項1〜3に記載の式Iの化合物の
有効量を含有する薬剤。
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