SK281753B6 - Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje - Google Patents
Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- SK281753B6 SK281753B6 SK237-97A SK23797A SK281753B6 SK 281753 B6 SK281753 B6 SK 281753B6 SK 23797 A SK23797 A SK 23797A SK 281753 B6 SK281753 B6 SK 281753B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- medicament
- compound
- manufacture
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty R2 a R3 majú význam uvedený v nárokoch, sú vhodné ako antiarytmické liečivo s kardioprotektívnym komponentom na profylaxiu infarktu a na liečenie infarktu a na liečenie angíny pectoris. Tieto zlúčeniny preventívne inhibujú patologické pochody pri vzniku ischemicky indukovaných poškodení, najmä pri vyvolávaní ischemicky indukovaných srdcových arytmií.ŕ
Description
Vynález sa týka orto-substituovaných benzoylguanidínov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiva alebo diagnostika; týka sa aj liečiva, ktoré tieto zlúčeniny obsahuje. Spomenuté orto-substituované benzoylguanidíny, charakterizované všeobecným vzorcom (I), sú nové látky zo skupiny acylguanidínov, vyznačujú sa antiarytmickými vlastnosťami, mimoriadne priaznivým biologickým polčasom a dobrou biologickou dostupnosťou.
Doterajší stav techniky
Z európskeho zverejneného spisu č. 640 588 A 1 sú známe zlúčeniny podobnej konštitúcie, ktoré majú v polohe 5 okrem väčšieho množstva iných substituentov R1 tiež trifluórmetylovú skupinu a polohe 2, okrem väčšieho počtu substituentov, môžu mať aj atóm chlóru. Nedalo sa však predvídať, že práve tieto zlúčeniny s trifluórmetylovou skupinou a jedným atómom chlóru ako substituenty, mohli mať vynikajúce účinky.
Tak známe ako aj navrhované zlúčeniny však nevyhovujú svojimi fyzikálno-chemickými a farmakodynamickými vlastnosťami všetkým potrebným požiadavkám v spomenutej indikačnej oblasti.
Bolo preto potrebné nájsť a vyvinúť také nové zlúčeniny, ktoré by sa čo najviac približovali optimálnym podmienkam.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú teda orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I)
pri ktorých sa s prekvapením zistilo, že nemajú žiadne nežiaduce a nevýhodné salidiuretické účinky, ale že tiež, okrem veľmi dobrých antiarytmických vlastností, majú zároveň obzvlášť priaznivé polčasy, ktoré sú pri známych zlúčeninách často nepríjemne dlhé. Okrem toho sa zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú dobrou biologickou dostupnosťou, ako vyplýva z hodnôt získaných in vivo, ako je uvedené.
V uvedenom všeobecnom vzorci (I) znamená:
R2 a R3, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo zvyšok -OR5;
R5 alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo zoskupenie -CjiHjd-cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka;
d nulu, 1 alebo 2;
pričom vždy jeden z obidvoch substituentov R2 a R3 znamená atóm vodíka, ale obidva substituenty R2 a R3 nikdy neznamenajú súčasne atóm vodíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
2-chlór-3-jód-5-trifluórmetylbenzoylguani2-chlór-3-metyl-5-trifluórmetylbenzoylgu2-chlór-3-n-propyl-5-trifluórmetylbenzoyl2-chlór-4-metyl-5-trifluórmetylbenzoylgu2-chlór-4-n-propyl-5-trifluórmetylbenzoylVýhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená:
R2 a R3, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo zvyšok -OR5;
R5 alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; ako aj ich farmaceutický prijateľné soli. Celkom mimoriadne výhodne sú tieto zlúčeniny: hydrochlorid 2-chlór-4-metoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-metoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid dínu, hydrochlorid anidínu, hydrochlorid guanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-izopropyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-terc.butyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid anidínu, hydrochlorid guanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-izopropyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-terc.butyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu.
Pokiaľ niektorý zo substituentov R2 alebo R3 obsahuje jedno alebo viac centier asymetrie, potom môžu mať konfiguráciu tak S ako aj R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako zmesi týchto izomérov.
Definované alkylové skupiny môžu mať tak priame ako aj rozvetvené reťazce.
Vynález sa tiež týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I); ten sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
v ktorom substituenty R2 a R3 majú uvedený význam a L znamená ľahko odštiepiteľnú nukleofilne substituovateľnú skupinu, uvádzajú do reakcie s guanidínom.
Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená alkoxylovú skupinu, výhodne metoxylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklus, výhodne 1-imidazolyl, sa výhodne môžu získavať známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L = atóm chlóru), ktoré sa môžu pripravovať opäť známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (vše
SK 281753 Β6 obecný vzorec (II), L = hydroxylová skupina), napríklad pôsobením tionylchloridu.
Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) (L = atóm chlóru) sa môžu pripravovať známym spôsobom aj ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), a to priamo zo zodpovedajúcich derivátov kyseliny benzoovej (všeobecný vzorec (II), L = hydroxylová skupina), ako sú napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), v ktorom L = metoxylová skupina, reakciou s plynným chlórovodíkom v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca (II) reakciou s karbonyldiimidazolom (L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca (II) reakciou s chlórmravčanom etylnatým alebo s tosylchloridom v prítomnosti trietylamínu v neprchavom rozpúšťadle, tiež tak aj aktiváciou benzoových kyselín dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo O-[(kyán(etoxykarbonyl)amino)]-l ,1,3,3-tetrametylurónium tetrafluórborátom („TOTU“) (Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817, 1974). Celý rad vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) je opísaná, aj s uvedením literárnych prameňov, v publikácii J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and Sons, 1985), str. 350.
Reakcia aktivovaného derivátu kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca (II) s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom v protickom alebo neprotickom polárnom alebo neprchavom organickom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L = metoxylová skupina) s guanidínom sa osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofurán, a to pri teplotách od 20 °C až do teploty varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom vo forme zásady sa výhodne pracuje v aprotických neprchavých rozpúšťadlách, ako je tetrahydroftirán, dimetoxyetán alebo dioxán. Tiež voda sa môže použiť ako rozpúšťadlo, keď sa pridáva zásada, ako napríklad hydroxid sodný, pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom.
Ak L = atóm chlóru, pracuje sa výhodne s prídavkom činidla viažuceho kyselinu, napríklad vo forme prebytočného guanidínu, ktoiý viaže halogénvodíkovú kyselinu.
Východiskové deriváty kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) sú čiastočne známe a v literatúre opísané. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripravovať metódami známymi z literatúry. Získané benzoové kyseliny sa potom prevádzajú niektorým z uvedených preparatívnych variantov na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Zavádzanie niektorých substituentov do polohy 3 a 4 sa darí metódami známymi z literatúry, a to priečnou väzbou (pomocou paládia) arylhalogenidov, prípadne aryltriftalátov, napríklad s organostananmi, organoborkyselinami alebo organoboranmi, alebo s organickými zlúčeninami medi alebo zinku.
Benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) sú všeobecne slabé zásady a môžu viazať kyseliny pri vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, mliečnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfónany alebo p-toluénsulfónany.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podobne ako známe zlúčeniny, sú mimoriadne výhodné, vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam, ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnym komponentom, tak na pro fylaxiu ako aj na liečenie infarktu a tiež na liečenie angíny pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo podstatne zmenšujú patofyziologické deje pri vzniku ischemický indukovaných poškodení, najmä pri vývoji ischemický indukovaných srdcových arytmií. Vďaka svojmu ochrannému pôsobeniu proti patologickým, hypoxickým a ischemickým situáciám a vďaka inhibícii celulámeho výmenného mechanizmu Na+/H+, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používať ako liečivá na terapiu všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú spôsobované ischémiou, alebo následkom toho primáme alebo sekundárne vznikajúcich ochorení. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operatívnych zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, pričom zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať jednak na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím a po ňom, na ochranu odobratých orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ich uložení vo fyziologických kvapalinách, jednak tiež pri prevádzaní do organizmu príjemcu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež cenné, protektívne účinné liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operatívnych zákrokov, napríklad na srdci alebo tiež na periférnych cievach. So súhlasom s ich protektívnym účinkom proti ischemický indukovaným poškodeniam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné tiež ako liečivá na liečenie ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, pričom sú tiež použiteľné napríklad na liečenie záchvatu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) tiež použiteľné pri liečení rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú navyše silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako cenné terapeutiká pri takých ochoreniach, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiarteriosklerotiká, ako prostriedky proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo obličková fibróza, hypertrofia alebo hyperplázia orgánov, a predovšetkým pri hyperplázii prostaty, prípadne pri hypertrofii prostaty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibítory bunkovej výmeny sodík-protóny (menič Na+/H+), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, artérioskleróza, diabetes atď.) zvýšená aj v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostiká na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež artériosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď. Nad to sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii na zabránenie vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertenzie.
Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí od momentálnych prejavov ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pritom aplikovať samotné alebo v kombinácii s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej ako aj v humánnej medicíne.
Ktoré pomocné látky sú vhodné pre žiadanú liekovú formu, je odborníkovi zrejmé na základe jeho odborných vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, čapíkových základov, pomocných tabletovacích látok a ďalších nosičov účinných zložiek, sa môžu používať napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, protipenidlá, chuťové korigencie, konzervačné látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.
Pre perorálnu aplikačnú formu sa účinné látky miešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo neprchavé riedidlá, a obvyklými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako neprchavé nosiče môžu slúžiť napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava sa môže uskutočňovať formou suchej alebo vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napríklad použiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Pre subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, pokiaľ je to žiaduce, uvádzajú pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propylalkohol alebo glycerol, okrem toho tiež roztoky cukrov, napríklad roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych menovaných rozpúšťadiel.
Ako farmaceutické prípravky pre aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel.
Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a tiež hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až asi do 10 % hmotn., najmä asi 0,3 až asi do 3 % hmota.
Aké veľké má byť dávkovanie aplikovanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a aká častá má byť aplikácia, závisí od sily účinku a od dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín; okrem toho tiež od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť, a pochopiteľne od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavca, ktorý sa má liečiť.
Priemerná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je pri pacientovi s hmotnosťou asi 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, až najviac 10 mg/kg, výhodne 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí ochorenia, približne ihneď po záchvate srdcového infarktu, môžu byť potrebné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až do 4 jednotlivých dávok na deň. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad pri pacientovi s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť potrebná dávka až 200 mg na deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna časť
Všeobecný predpis na prípravu benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I) z alkylesterov benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L = O-alkylová skupina).
1,0 ekvivalentu alkylesteru kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) a 5,0 ekvivalentu guanidínu (voľná zásada) sa rozpustí v izopropylalkohole alebo suspenduje v tetrahydrofúráne a zohrieva do varu (typický reakčný čas je 2 až 5 hod.), až k úplnému uskutočneniu reakcie (kontrola na tenkej vrstve). Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku (v rotačnej odparovačke), odparok sa vyberie do etylacetátu a premyje 3x roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a odparok sa chromatografuje na kremelíne s použitím vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetátu s metanolom (5 : 1).
Príklad 1
Hydrochlorid 2-chlór-4-metoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu
Bezfarebné kryštály, teplota topenia 232 °C.
Postup syntézy:
a) Metylester kyseliny 2-chlór-5-jód-4-metoxybenzoovej sa získa z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-metoxybenzoovej reakciou s 1,1 ekvivalentu N-chlórsukcínimidu v prítomnosti 2 ekvivalentov j odídu draselného v kyseline octovej pri teplote miestnosti počas 1 h. Nažltlé kryštály, teplota topenia 120 °C.
b) Metylester kyseliny 2-chlór-4-metoxy-5-trifluórmetylbenzoovej sa získa z esteru a) zohrievaním na teplotu 90 °C s káliumtrifluóracetátom v N-metyl-2-pyrolidínonu v prítomnosti jodidu meďného. Bezfarebné kryštály, teplota topenia 112°C.
c) Hydrochlorid 2-chlór-4-metoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa pripraví z esteru b) podľa všeobecného predpisu.
Príklad 2
Hydrochlorid 2-chlór-3-jód-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu.
Bezfarebné kryštály, teplota topenia 268 °C.
Postup syntézy:
a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-jód-5-trifluórmetylbenzoovej sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-chlór-5-trifluórmetylbenzoovej reakciou s 1 ekvivalentom N-jódsukcínimidu v 5 ekvivalentoch trifluórmetánsulfónovej kyseliny pri teplote miestnosti počas 24 h. Bezfarebný olej (M + H)+ = 365
b) Hydrochlorid 2-chlór-3-jód-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa získa z a) podľa všeobecného predpisu.
SK 281753 Β6
Príklad 3
Hydrochlorid 2-chlór-3-metyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu.
Bezfarebné kryštály, teplota topenia 236 °C. Postup syntézy:
a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-metyl-5-trifluórmetylbenzoovej sa pripraví z 2a) pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu metylzinkchloridu (získaného z metylmagnéziumchloridu transmetalizáciou eterátu chloridu zinočnatého v tctrahydrofuráne) miešaním pri teplote miestnosti v prítomnosti katalytického množstva (l,ľ-bis-(difenylfosfino)-ferrocen) chloridu paladnatého a jodidu med’ného, rozložením vodou, extrakciou etylacetátom a nasledujúcou stĺpcovou chromatografiou na kremclíne zmesou etylacetát n-heptán (3 : 7). Bezfarebný olej (M + H)+ = 253
b) Hydrochlorid 2-chlór-3-metyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa získa z a) podľa všeobecného predpisu. Príklad 4
Hydrochlorid 2-chlór-3-n-propyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu.
Bezfarebné kryštály, teplota topenia 208 °C. Postup syntézy:
a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-n-propyl-5-trifluórmetylbenzoovej sa pripraví z 2a) pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu n-propylzinkchloridu, ako je opísané v odseku 3a).
Bezfarebný olej (M + H)+ = 281
b) Hydrochlorid 2-chlór-3-n-propyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa získa z a) podľa všeobecného predpisu.
Príklad 5
Hydrochlorid 2-chlór-3-izopropyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu.
Bezfarebné kryštály, teplota topenia 183 °C. Postup syntézy:
a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-izopropyl-5-trifluórmetylbenzoovej sa získa z 2a) pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu izopropylzinkchloridu, ako je opísané v odseku 3a).
Bezfarebný olej.
b) Hydrochlorid 2-chlór-3-izopropyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa pripraví z a) podľa všeobecného predpisu.
Príklad 6
Hydrochlorid 2-chlór-3-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu.
Bezfarebné kryštály, teplota topenia 160 °C. Postup syntézy:
a) Metylester kyseliny 2-chlór-3-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoovej sa získa z 2a) pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu, ako je opísané v odseku 3a).
Bezfarebný olej (M + H)+ = 307
b) Hydrochlorid 2-chlór-3-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa pripraví z a) podľa všeobecného predpisu.
Príklad 7
Hydrochlorid 2-chlór-4-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu.
Bezfarebné kryštály, teplota topenia 245 °C. Postup syntézy:
a) Metylester kyseliny 2-chlór-4-cyklopentylbenzoovej sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-brómbenzoovej pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu cyklopentylzinkchloridu, ako je opísané v odseku 3a).
Bezfarebný olej (M + H)+ = 238
b) Metylester kyseliny 2-chlór-4-cyklopentyl-5-jódbenzoovej sa pripraví zo 7a) reakciou s 1 ekvivalentom N-jódsukcínimidu v 5 ekvivalentoch kyseliny trifluórmetánsulfónovej pri teplote miestnosti počas 24 h. Bezfarebný olej (M + H)+ = 364
c) Metylester kyseliny 2-chlór-4-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoovej sa pripraví zo 7b) zohrievaním na teplotu 90 °C s káliumtrifluóracetátom v N-metyl-2-pyrolidínonu v prítomnosti jodidu meďného analogicky ako v odseku lb).
Bezfarebný olej (M + H)+ = 306
d) Hydrochlorid 2-chlór-4-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa pripraví zo 7c) podľa všeobecného predpisu.
Príklad 8
Hydrochlorid 2-chlór-4-n-propyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu.
Bezfarebné kryštály, teplota topenia 213 °C.
Postup syntézy:
a) Metylester kyseliny 2-chlór-4-n-propylbenzoovej sa pripraví z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-brómbenzoovej pomocou priečnej väzby s 1,5 ekvivalentu n-propylzinkchloridu, ako je opísané v odseku 3a). Bezfarebný olej (M + H)+ = 212
b) Metylester kyseliny 2-chlór-4-n-propyl-5-jódbenzoovej sa pripraví z 8a) reakciou s 1 ekvivalentom N-jódsukcínimidu v 5 ekvivalentoch kyseliny trifluórmetánsulfónovej pri teplote miestnosti počas 24 h. Bezfarebný olej (M + H)+ = 338
c) Metylester kyseliny 2-chlór-4-n-propyl-5-trifluórmetylbenzoovej sa pripraví z 8b) zohrievaním na teplotu 90 °C s káliumtrifluóracetátom v N-metyl-2-pyrolidínonu v prítomnosti jodidu meďného analogicky ako v odseku lb).
Bezfarebný olej (M + H)+ = 280
d) Hydrochlorid 2-chlór-4-n-propyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa pripraví z 8c) podľa všeobecného predpisu.
Priemyselná využiteľnosť
Nové zlúčeniny, t. j. orto-substituované benzoylguanidíny, ktoré tvoria predmet tohto vynálezu, sú vďaka svojim priaznivým vlastnostiam, najmä krátkemu biologickému polčasu a dobrou biologickou dostupnosťou, vhodnými východiskovými látkami na výrobu liečiv, ktorých indikáciami sú ochorenia obehového a nervového systému. V kombinácii s obvyklými pomocnými látkami sa môžu spracovávať do rôznych liekových foriem pre obvyklé spôsoby podávania.
Farmakologické údaje
Inhibícia výmeny Na+/H+ v erytrocytoch králikov
Bieli novozélandskí králičí (Ivanovas) dostávali štandardnú diétu s 2 % cholesterolu počas 6 týždňov, aby sa aktivovala výmena Na+/H+ a aby sa mohol stanoviť plamennou fotometriou influx Na+ do erytrocytov cestou výmeny Na+/H+. Krv sa odobrala králikom z ušných artérií a prísadou 25 mj káliumheparínu sa odstránila jej zrážanlivosť. Časť každej vzorky sa použila na dvojité stanovenie hematokritu odstreďovaním. Alikvotné podiely po 100 μΐ slúžili na meranie východiskového obsahu Na+ v erytrocytoch.
Aby sa mohol stanoviť influx sodíka, ktorý je senzitívny na amilorid, bolo po 100 μΐ každej vzorky krvi inkubované v 5 ml hyperosmolámeho média s obsahom chloridu sodného a sacharózy (mmol/liter: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymetylaminometánu) pri pH 7,4 a pri teplote 37 °C. Erytrocyty sa potom 3x premyli ľadovo studeným roztokom chloridu horečnatého s ouabainom (mmol/liter: 112 chloridu horečnatého, 0,1 ouabainu) a hemolyzovali v 2,0 ml destilovanej vody. Vnútrobunkový obsah sodíka sa stanovil plamennou fotometriou.
Netto-influx sodíkového katiónu sa vypočítal z rozdielu medzi počiatočnými hodnotami sodíka a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Influx sodíka, ktorý sa inhiboval amiloridom, vychádzal z rozdielu obsahu sodíka v erytrocytoch po inkubácii s amiloridom a bez neho, v koncentrácii 3 x 10“4 mol/liter. Takto sa postupovalo aj so zlúčeninami podľa vynálezu.
Výsledky
Inhibícia výmeny Na+/H+:
Príklad | (nol/liter) | |
1: | 0,02 | x 10_<* |
2: | 0,05 | x 10‘* |
4: | 0,07 | x 10— |
5: | 0,02 | x 10— |
6: | 0,06 | x ío-· |
7: | 0,03 | x 10'* |
8: | 0,01 | x ίο-· |
Príklad | IntraduodenÄLna biologická dostupnosť | Poldas eliminácie z plazmy | |
5 | dobrá | krysa i.v. | 0,7 h |
1 | dobrá | pes i .v» | 1*1 h |
krysa i.v. | 0,32 h |
alebo atóm jódu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo zvyšok -OR5;
R3 alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo zoskupenie -CdH2d-cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka;
d nulu, 1 alebo 2;
pričom vždy jeden z obidvoch substituentov R2 a R3 znamená atóm vodíka, ale obidva substituenty R2 a R3 nikdy neznamenajú súčasne atóm vodíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku
1, v ktorom znamená:
R2 a R3, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo zvyšok -OR5;
R5 alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka; ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku
1, ktorá je vybraná zo skupiny obsahujúcej: hydrochlorid 2-chlór-4-metoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-metoxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-jód-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-metyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-n-propyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-izopropyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-terc.butyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-3-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-metyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-n-propyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-izopropyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-terc.butyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu, hydrochlorid 2-chlór-4-cyklopentyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu.
4. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) v ktorom znamená:
R2 a R3, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm chlóru, atóm brómu v ktorom substituenty R2 a R3 majú uvedený význam a L znamená ľahko odštiepiteľnú nukleofilne substituovateľnú skupinu, uvedie do reakcie s guanidínom.
5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení, ktoré sú vyvolávané ischemickými stavmi.
SK 281753 Β6
6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a záchvatu mŕtvice.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie stavov šoku.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva použiteľného pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na konzervovanie a ukladanie transplantátov na chirurgické účely.
14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a teda jej použitie na výrobu antiarteriosklerotík, prostriedkov proti neskorším diabetickým komplikáciami, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza, obličková fibróza alebo hyperplázia prostaty.
15. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo niektorej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19606509A DE19606509A1 (de) | 1996-02-22 | 1996-02-22 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK23797A3 SK23797A3 (en) | 1997-11-05 |
SK281753B6 true SK281753B6 (sk) | 2001-07-10 |
Family
ID=7786043
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK237-97A SK281753B6 (sk) | 1996-02-22 | 1997-02-20 | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5856574A (sk) |
EP (1) | EP0791577B1 (sk) |
JP (1) | JP3974677B2 (sk) |
KR (1) | KR100476796B1 (sk) |
CN (1) | CN1060764C (sk) |
AR (1) | AR005933A1 (sk) |
AT (1) | ATE186296T1 (sk) |
AU (1) | AU723096B2 (sk) |
BR (1) | BR9701046A (sk) |
CA (1) | CA2198176A1 (sk) |
CZ (1) | CZ287843B6 (sk) |
DE (2) | DE19606509A1 (sk) |
DK (1) | DK0791577T3 (sk) |
ES (1) | ES2140922T3 (sk) |
GR (1) | GR3032293T3 (sk) |
HR (1) | HRP970101B1 (sk) |
HU (1) | HUP9700502A3 (sk) |
ID (1) | ID16042A (sk) |
IL (1) | IL120259A (sk) |
MX (1) | MX9701323A (sk) |
MY (1) | MY117642A (sk) |
NO (1) | NO307046B1 (sk) |
NZ (1) | NZ314268A (sk) |
PL (1) | PL185752B1 (sk) |
RU (1) | RU2218329C2 (sk) |
SI (1) | SI0791577T1 (sk) |
SK (1) | SK281753B6 (sk) |
TR (1) | TR199700144A2 (sk) |
TW (1) | TW404937B (sk) |
ZA (1) | ZA971514B (sk) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
CN111099959B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-09-02 | 西安瑞联新材料股份有限公司 | 一种1,4-二溴-2,5-二碘苯的工业化生产方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0612723T3 (da) * | 1993-02-20 | 1998-03-30 | Hoechst Ag | Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf |
DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
US5596407A (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-21 | Varian Associates, Inc | Optical detector for echelle spectrometer |
-
1996
- 1996-02-22 DE DE19606509A patent/DE19606509A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-20 SI SI9730024T patent/SI0791577T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-20 AT AT97100777T patent/ATE186296T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-20 ES ES97100777T patent/ES2140922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-20 DE DE59700640T patent/DE59700640D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-20 DK DK97100777T patent/DK0791577T3/da active
- 1997-01-20 EP EP97100777A patent/EP0791577B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-11 PL PL97318417A patent/PL185752B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 AU AU14773/97A patent/AU723096B2/en not_active Ceased
- 1997-02-19 NZ NZ314268A patent/NZ314268A/en unknown
- 1997-02-20 AR ARP970100687A patent/AR005933A1/es active IP Right Grant
- 1997-02-20 CZ CZ1997528A patent/CZ287843B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-20 TR TR97/00144A patent/TR199700144A2/xx unknown
- 1997-02-20 CN CN97102493A patent/CN1060764C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-20 SK SK237-97A patent/SK281753B6/sk unknown
- 1997-02-20 MY MYPI97000647A patent/MY117642A/en unknown
- 1997-02-20 TW TW086101993A patent/TW404937B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-20 IL IL12025997A patent/IL120259A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 US US08/804,023 patent/US5856574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-21 KR KR1019970005214A patent/KR100476796B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 CA CA002198176A patent/CA2198176A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-21 NO NO970798A patent/NO307046B1/no unknown
- 1997-02-21 HU HU9700502A patent/HUP9700502A3/hu unknown
- 1997-02-21 ZA ZA9701514A patent/ZA971514B/xx unknown
- 1997-02-21 MX MX9701323A patent/MX9701323A/es unknown
- 1997-02-21 HR HR19606509.7 patent/HRP970101B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 JP JP03724197A patent/JP3974677B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-21 RU RU97102581/04A patent/RU2218329C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 BR BR9701046A patent/BR9701046A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-24 ID IDP970554A patent/ID16042A/id unknown
-
1999
- 1999-12-30 GR GR990403381T patent/GR3032293T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK141896A3 (en) | Substituted sulfonimidamides, preparation method thereof, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing same | |
SK80395A3 (en) | Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them | |
SK282018B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
CZ290268B6 (cs) | Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
CZ169697A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as the medicament containing thereof | |
SK281604B6 (sk) | 4-fluóralkylsubstituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva alebo diagnostika a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
SK281753B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
SK282356B6 (sk) | Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
SK282440B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
SK282351B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
CZ20021218A3 (cs) | Heterocyklicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства | |
SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
SK66497A3 (en) | Bis-ortho-substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their us as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti | |
SK12797A3 (en) | Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
CZ338296A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
MXPA97001619A (es) | Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene | |
SK41698A3 (en) | Orthosubstituted benzoylguanidines, preparation method thereof, a medicament containing them, and their use |