CZ290268B6 - Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ290268B6
CZ290268B6 CZ1996265A CZ26596A CZ290268B6 CZ 290268 B6 CZ290268 B6 CZ 290268B6 CZ 1996265 A CZ1996265 A CZ 1996265A CZ 26596 A CZ26596 A CZ 26596A CZ 290268 B6 CZ290268 B6 CZ 290268B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen
methyl
carbon atoms
phenoxy
Prior art date
Application number
CZ1996265A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ26596A3 (en
Inventor
Heinz-Werner Dr. Kleemann
Hans-Jochen Dr. Lang
Jan-Robert Dr. Schwark
Andreas Dr. Weichert
Wolfgang Dr. Scholz
Udo Dr. Albus
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19502795A external-priority patent/DE19502795A1/de
Priority claimed from DE1995104805 external-priority patent/DE19504805A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ26596A3 publication Critical patent/CZ26596A3/cs
Publication of CZ290268B6 publication Critical patent/CZ290268B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/64—X and Y being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylguanidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Benzoylguanidiny obecn ho vzorce I, ve kter m jeden ze t° substituent R(1), R(2) a R(3) znamen skupinu R(6)-A-B-D-, R(6) je kruhov² syst m s 1 a 9 atomy uhl ku, A je skupina C.sub.b.n.H.sub.2b.n., kde b m hodnotu 1 a 10 a jedna nebo dv methylenov skupiny mohou b²t pop° pad nahrazeny, B je pop° pad substituovan² fenylenov² nebo naftylenov² zbytek a D je skupina -C.sub.d.n.H.sub.2d.n.-X.sub.f.n.-, d m hodnotu 0 a 4, a zb²vaj c ze substituent R(1), R(2) a R(3) nez visle jsou vod k, halogen, kyanoskupina, (C.sub.1-8.n.)alkyl, (C.sub.2-8.n.)alkenyl, pop° pad substituovan aminoskupina nebo skupina R(17)-C.sub.g.n.H.sub.2g.n.-Z.sub.h.n.-, symboly R(4) a R(5) nez visle jsou vod k, (C.sub.1-4.n.)alkyl, fluor, chlor, skupina -OR(32), -NR(33)R(34) nebo -C.sub.r.n.F.sub.2r+1.n., R(32), R(33) a R(34) nez visle jsou vod k nebo (C.sub.1-3.n.)alkyl, a r m hodnotu 1 a 4, jako i jejich farmakologicky p°ijateln soli. D le se popisuje zp sob jejich v²roby a jejich pou it pro v²robu l iva pro l en srde n ch a ob hov²ch onemocn n .\

Description

Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká bazicky substituovaných benzoylguanidinů, způsobů jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického činidla, jakož i léčiv, která je obsahují.
Podstata vynálezu
Vynález se týká benzoylguanidinů obecného vzorce I
R(l)
ve kterém jeden ze tří substituentů R(l), R(2) a R(3) představuje skupinu R(6)-A-B-D-, kde
R(6) znamená bazický protonovatelný zbytek, tedy aminoskupinu vzorce -NR(7)R(8), amidinoskupinu vzorce R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- nebo guanidinoskupinu vzorce
R(7)
R(1Q)
R(8) symboly R(7), R(8), R(9) a R(10) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo symboly R(7) a R(8) společně představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4, 5, 6 nebo 7, přičemž v případě, že a má hodnotu 5, 6 nebo 7, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, SOm neboNR(ll), nebo symboly R(8) a R(9) nebo R(9) a R(10) nebo R(7) a R(10) představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 2, 3, 4 nebo 5,
- 1 CZ 290268 B6 přičemž v případě, že a má hodnotu 3, 4 nebo 5, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, SOm neboNR(ll), m má hodnotu 0,1 nebo 2, a
R( 11) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R(6) znamená bazický hetearomatický kruhový systém s 1 až 9 atomy uhlíku,
A představuje skupinu CbH2b, kde b má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, přičemž ve skupině CbH2b mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20)~, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-, (0)a<J
II -R(20)N-S-
I NR( 1 9 ) 1 bb a-SOaafNRÍ^jJbba přičemž ve skupině CbH2b může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -CH-R(99), kde symbol R(99) společně se symbolem R(7) tvoří pyrolidinový nebo piperidinový kruh, aa má hodnotu 1 nebo 2, bb má hodnotu 0 nebo 1, a aa + bb = 2,
R(19) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
R(20) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
B představuje fenylenový nebo naftylenový zbytek
R(t2)
R (1 3 )
-2CZ 290268 B6 kde symboly R(12) a R(13) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -SOW-R(14),
R(14) představuje methylovou skupinu nebo skupinu NR(15)R(16), symboly R(15) a R(16) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, w má hodnotu 0, 1 nebo 2,
D představuje skupinu -CdH2d-Xr~, kde d má hodnotu 0,1, 2, 3 nebo 4,
X znamená skupinu -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm- nebo -NR(21)-, f má hodnotu 0 nebo 1,
R(21) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, m má hodnotu 0, 1 nebo 2, a zbývající ze substituentů R(l), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NR(35)R(36) nebo skupinu R( 17)-CgH2g-Zh-, kde g má hodnotu 0, 1,2,3 nebo 4, h má hodnotu 0 nebo 1, symboly R(35) a R(36) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo symboly R(35) a R(36) představují společně 4-7 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou -NH-, -NCH3 nebo skupinou -N-benzyl,
Z znamená atom kyslíku, skupinu -CO-, -SOV-, -NR(18)-, -NR(18)-CO, -NR(18)CO-NH- nebo -NR(18)-SO2- kde
R(18) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a v má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R( 17) znamená tom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu CkF2k+i-, kde k má hodnotu 1,2 nebo 3,
-3 CZ 290268 B6 nebo R(17) znamená pyrrol-l-ylovou, pyrrol-2-ylovou nebo pyrrol-3-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním až čtyřmi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu, nebo R(17) znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -NR(37)R(38), CH3SO2- a H2NO2S-, a symboly R(37) a R(38) představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, symboly R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu -OR(32), -NR(33)R(34) nebo ~CrF2r+i, kde symboly R(32), R(33) a R(34) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2 nebo 3 atomy uhlíku, a r má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich farmakologicky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R(l)představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu -NR(35)R(36) nebo skupinu R( 17) —CgH2g—Z^—, kde symboly R(35) a R(36) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R(35) a R(36) představují společně 4-5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou -NH- nebo -NCH3,
R( 17) znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu CkF2k+]-, kde k má hodnotu 1,2 nebo 3, g má hodnotu 0,1,2, 3 nebo 4, h má hodnotu 0 nebo 1,
Z znamená atom kyslíku, skupinu -CO-, -SOV-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)CO-NH- nebo -NR( 18)-SO2-, kde
R( 18) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a v má hodnotu 0,1 nebo 2,
-4CZ 290268 B6 nebo, pokud symboly g a h mají hodnotu 0, pak
R( 17) znamená pyrrol-l-ylovou, pyrrol-2-ylovou nebo pyrrol-3-ylovou skupinu, která není substituovaná neboje substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkanoylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxylovou skupinu a methoxylovou skupinu, nebo R(17) znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná neboje substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupiny -NR(37)R(38), CH3SO2a H2NO2S-, a symboly R(37) a R(38) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze substituentů R(2) a R(3) představuje skupinu R(6)-A-B-D-, kde
R(6) znamená skupinu vzorce -NR(7)R(8), amidinoskupinu vzorce R(7)R(8)N-C[=NR(9)]- nebo guanidinoskupinu vzorce
R(7) R(10)
R(8)
symboly R(7), R(8), R(9) a R(10) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo symboly R(7) a R(8) společně představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4, 5, 6 nebo 7, přičemž v případě, že a má hodnotu 5, 6 nebo 7, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, SOm neboNR(ll),
R( 11) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo symboly R(8) a R(9) společně představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 2,3,4 nebo 5, přičemž v případě, že a má hodnotu 3, 4 nebo 5, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, SOm neboNR(ll), m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
-5CZ 290268 B6 nebo R(6) znamená imidazolylovou, pyridylovou, chinolylovou nebo isochinolylovou skupinu,
A představuje skupinu CbH2b, nebo b má hodnotu 1, 2, 3, 4 nebo 5, přičemž ve skupině Ct>H2b mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny -0-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm- NR(20), -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH- -NR(20)-CO-NH-SO2í0)“ -R(20)N-S|[NR ( 1 9 ) 1 bb a-SOaatNRÍ^jJbba přičemž ve skupině CbH2b může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -CH-R(99), kde symbol R(99) společně se symbolem R(7) tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, aa má hodnotu 1 nebo 2, bb má hodnotu 0 nebo 1, a aa + bb = 2,
R( 19) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
R(20) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
B představuje fenylenový nebo naftylenový zbytek
R ( t 2 ) R(’2)
R ( 1 3 ) kde symboly R(12) a R(13) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -SOr-R(14),
-6CZ 290268 B6
R(14) představuje methylovou skupinu nebo skupinu NR(15)R(16), symboly R(15) a R(16) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
D představuje skupinu -CdH2(I-Xf-, kde d má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4,
X znamená skupinu -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm- nebo -NR(21)-, f má hodnotu 0 nebo 1,
R(21) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, m má hodnotu 0,1 nebo 2, a zbývající ze substituentů R(2) a R(3) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R(l)představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu -NR(35)R(36) nebo skupinu R( 17)-CgH2g-Zh-, kde g má hodnotu 0,1, 2, 3 nebo 4, h má hodnotu 0 nebo 1,
Z znamená atom kyslíku, skupinu -CO-, -SOV-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)CO-NH- nebo -NR(18)-SO2- kde
R(18) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a v má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R(17) znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, nebo, pokud symboly g a h mají hodnotu 0, pak
R( 17) znamená pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná neboje substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkanoylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a methylovanou skupinu, nebo R(17) znamená cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, skupiny CH3SO2- a H2NO2S-, a
-7CZ 290268 B6 symboly R(35) a R(36) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R(35) a R(36) představují společně 4-5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou -NH- nebo -NCH3, jeden ze substituentů R(2) a R(3) představuje skupinu R(6)-A-B-D~, kde
R(6) znamená skupinu vzorce -NR(7)R(8), amidinoskupinu vzorce R(7)R(8)N-C[=NR(9)]— nebo guanidinoskupinu vzorce
R(7) R(10) r(s> AA
R (9
R(7) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, symboly R(8), R(9) a R(10) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R(7) a R(8) společně představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4 nebo 5, přičemž v případě, že a má hodnotu 5, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena skupinou NR(11),
R( 11) znamená atom vodíku nebo methylenovou skupinu, nebo R(6) znamená imidazolylovou nebo pyridylovou skupinu,
A představuje skupinu CbH2b, kde b má hodnotu 1,2,3,4 nebo 5, přičemž ve skupině CbH2b mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny -CO-, -CH[OR(20)]-, -NR(20)-CO-,
-R(20)N-SINR( 1 9) lbb
-SO^ÍNRÍ^jJbb-a-SO,-,
-8CZ 290268 B6 a přičemž ve skupině CbH2b může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -CH-R(99), kde symbol R(99) společně se symbolem R(7) tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, aa má hodnotu 1 nebo 2, bb má hodnotu 0 nebo 1, a aa + bb = 2,
R(19) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
R(20) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo, pokud b má hodnotu 2, 3, 4 nebo 5, může být jeden atom uhlíku ve skupině CbH2b nahrazen skupinou -O-, -S-, -NR(20)-, -NR(20)-CO- nebo -NR(20)-CONH-,
B představuje fenylenový zbytek
R ( 1 2 )
R(13) kde symboly R(12) a R( 13) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu
-SO2-R(14),
R( 14) představuje methylovou skupinu nebo skupinu NH2,
D představuje skupinu -CH2-, -O-, -CO-, -SOm- nebo -NR(21)-, m má hodnotu 0 nebo 2,
R(21) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a zbývající ze substituentů R(2) a R(3) znamená atom vodíku, symboly R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.
Zcela zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
-9CZ 290268 B6
R(l)představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu -NR(35)R(36) nebo skupinu R(17)-CgH2g-Zh- kde g má hodnotu 0 nebo 1, h má hodnotu 0 nebo 1,
Z znamená atom kyslíku, skupinu -CO-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- nebo -NR(18)-SO2-, kde
R( 18) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo, pokud g má hodnotu 1,
Z znamená skupinu -SO2-,
R(17) znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R(35) a R(36) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R(35) a R(36) představují společně 4-5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou -NH- nebo -NCH3, jeden ze substituentů R(2) a R(3) představuje skupinu R(6)-A-B-O-, kde
R(6) znamená skupinu vzorce -NR(7)R(8) nebo guanidinoskupinu vzorce
R(7) R(10) R(8) ΛΛ
R ( 9
R(7) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, symboly R(8), R(9) a R(10) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R(7) a R(8) společně představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4 nebo 5, přičemž v případě, že a má hodnotu 5, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena skupinou -NH- nebo -NCH3-, nebo R(6) znamená imidazolylovou skupinu,
A představuje skupinu CbH2b, kde b má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4,
-10CZ 290268 B6 přičemž ve skupině CbH2b mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny -CO-, (θ)α«
II
-R(20)N-SlNR(19)lbb
-SOaa[NR(19)]bb-a-SO2a přičemž ve skupině CbH2b může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -CH-R(99), kde symbol R(99) společně se symbolem R(7) může tvořit pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, nebo, pokud b má hodnotu 2, 3 nebo 4, může být jedna methylenová skupina ve skupině CbH2b nahrazena skupinou -O- nebo -S-, aa má hodnotu 1 nebo 2, bb má hodnotu 0 nebo 1, a aa a bb = 2,
R(19) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku a
R(20) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
B představuje feny lenový zbytek
R( I 2)
R(t3) kde symboly R( 12) a R(13) znamenají vždy atom vodíku a zbývající ze substituentů R(2) a R(3) znamená atom vodíku, a symboly R(4) a R(5) znamenají vždy atom vodíku, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.
- 11 CZ 290268 B6
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující
4-[4-N-(dimethylaminoethyl)methylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidindihydrochlorid,
4-[4-(4-methylpiperazinosulfonyl)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dimaleinát, 4-[4-(2-pyrolidinethylaminosulfonyl)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dimaleinát, 4-[4-(2-piperidinethylaminosulfonyl)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dimaleinát,
4—[4-(N-dimethylamino-n-propyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin,
4-[4-(N-dimethylaminoethyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin, 4-(4-imidamidosulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin,
3-trifluormethyl-4-(4—N-methylimidamidosulfonyl)fenoxybenzoylguanidin,
3- methyl-4-(4-(l-methylpiperazin-4-ylsulfonyl)fenoxy)benzoylguanidin,
4- (4-guanidinosulfbnyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin,
4-[4-(2-imidazolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid, 4-[4-(N,N‘-dimethyl-S-isothiuronylacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
4-[4-(2-benzimidazolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid, 4-[4-(2-N-imidazolyl-l-hydroxyethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
4-[4-(N,N-dimethylglycylamino)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid, 4-[4-(N,N-diethylaminoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
4-[4-(4-imidazolylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
4-[4-(3-N-imidazolyl-l-propyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
4-[4-(l-methyl-2-pyrrolidinylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-niethylsulfonylbenzoylguanÍdindihydrochlorid,
4-[4-(N-piperidinoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
4-[4-(2-dimethylaminoethyl)sulfonylmethylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid, a
4-[4-(2-dimethylaminoethyl)sulfonylmethylfenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidindihydrochlorid.
Uvedené alkylové zbytky mohou být jak s přímým řetězcem, tak rozvětvené.
Pod pojmem bazický heteroaromatický kruhový systém s 1 až 9 atomy uhlíku se rozumí obzvláště zbytky, které jsou odvozené od cyklopeptylové, fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je nahrazena jedna nebo několik skupin CH dusíkem. Pojmem heteroarylová skupina se rozumí obzvláště imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, pyridylová, chinolylová nebo isochinolylová skupina. Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra asymetrie, zahrnuje obecný vzorec I jak jednotlivé optické antipody, tak rovněž jejich možné enantiomemí směsi.
- 12CZ 290268 B6
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém mají zbytky R(l) až R(5) výše uvedené významy a L představuje snadno nukleofilně substituovatelnou odštěpitelnou skupinu, podrobí reakci s guanidinem, a že se produkt popřípadě převede na farmakologicky přijatelnou sůl.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterých L představuje alkoxylovou skupinu, zejména methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 3-pyridyloxyskupinu, 2-pyridylthioskupinu, nebo dusíkatou heterocyklickou skupinu, zejména 1-imidazolylovou skupinu, se výhodně získají známým způsobem z počátečních chloridů karboxylových kyselin (obecný vzorec II, L představuje atom chloru), které lze zase vyrobit známým způsobem z počátečních karboxylových kyselin (obecný vzorec II, L znamená hydroxylovou skupinu), například reakcí s thionylchloridem.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II (kde L představuje atom chloru) lze z počátečních derivátů benzoové kyseliny (obecný vzorec II, L znamená hydroxylovou skupinu) přímo vyrobit rovněž další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, například methylestery obecného vzorce II, kde L představuje skupinu OCH3, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem (L představuje 1imidazolylovou skupinu, Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)), směsné anhydridy obecného vzorce II reakcí s CICOOC2H5 nebo tosylchloridem za přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, a rovněž lze provádět aktivaci benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo 0-[(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátem („TOTU“) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, editoři E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Řada vhodných způsobů výroby aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce lije uvedena v seznamu literatury v práci: J. March, Advanced Organic chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985), strana 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I s guanidinem se provádí známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru benzoové kyseliny (obecný vzorce II, L představuje skupinu OCH3) s guanidinem se účelně používá methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě od 20 °C do teploty varu těchto rozpouštědel. Nejčastěji se reakce sloučenin obecného vzorce Π s guanidinem neobsahujícím soli provádí výhodně v aprotickém inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo isopropanol. Při reakci sloučeniny obecného vzorce II a II lze však použít jako rozpouštědlo rovněž vodu, za použití báze, například hydroxidu sodného.
Pokud L představuje atom chloru, pracuje se výhodně za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu, pro vázání kyseliny halogenovodíkové.
- 13CZ 290268 B6
Počáteční deriváty benzoových kyselin jsou částečně známé. Připraví se pomocí způsobů známých z literatury, kdy se například hotový zbytek R(6)-A-B-Ct|H2d-Xr- nebo jeho předstupeň zavede výměnou za halogen do derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce III
R(1)
přičemž substituent R' představuje nižší alkylový zbytek, například methylovou nebo ethylovou skupinu a R znamená atom halogenu. Reakce jsou popsané v literatuře, například jako nukleofilní substituční reakce, jako radikálově probíhající Ullmannova reakce nebo jako palladiem katalyzované reakce.
Zavedení benzolsulfonamidových derivátů substituovaných na fenylové části nukleofilně sírou, kyslíkem, nebo dusíkem se provádí způsobem nukleofílních substitucí aromatických látek, které jsou známé z literatury. Jako odštěpitelné skupiny na derivátech benzoových kyselin se při těchto substitucích osvědčily halogenidová a trifluormethansulfonátová skupina. Pracuje se výhodně v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) nebo Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylmočovina (TMU), při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, výhodně od 80 °C do teploty varu rozpouštědla. Jako činidla vázající kyselinu výhodně slouží soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin s aniontem s vyšší bazicitou a nižší nukleofílností, například uhličitan draselný nebo uhličitan česný.
Sloučeniny R(6)-A-B-CdH2d-Xf- používané jako předstupně jsou převážně známé a lze je rovněž zakoupit jako reakční činidla. Jejich výroba se provádí pomocí způsobů známých z literatury, které jsou odborníkovi známé.
Zavedení některých substituentů v poloze 4 a 5 se provádí způsoby známými z literatury pomocí palladiem zprostředkované křížové kondenzace (cross-coupling) arylhalogenidů například s organostannáty, organickými kyselinami boru nebo organoborany nebo organickými sloučeninami mědi popřípadě zinku.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabými bázemi a mohou vázat kyseliny, přičemž dochází k vytváření solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, obzvláště hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, askorbáty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty a p-toluensulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituovanými acylguanidiny.
Nejprominentnějším zástupcem acylguanidinů je pyrazinový derivát amilorid, který nachází v terapii použití jako diuretikum šetřící draslík. V literatuře je popsána řada dalších sloučenin typu amiloridu, jako například dimethylamilorid nebo ethylisopropylamilorid.
- 14CZ 290268 B6
NH
II II
Amilorid: symboly R' a R představují vždy atom vodíku
Dimethylamilorid: symboly R' a R představují vždy methylovou skupinu
Ethylisopropylamilorid: R' znamená skupinu C2H5, R'' představuje skupinu CH(CH3)2
Kromě toho jsou známé výzkumy, které poukazují na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257 až 1263 (1989)). Širšímu použití jako antiarytmika však brání skutečnost, že antiarytmický účinek je pouze slabý a doprovází jej účinky snižující tlak krve a saluretické účinky, přičemž tyto vedlejší účinky jsou nežádoucí při léčení poruch srdečního rytmu.
Odkazy na antiarytmické vlastnosti amiloridu byly získány rovněž při pokusech na izolovaných srdcích zvířat (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Tak bylo například na srdci krys zjištěno, že uměle vyvolané kmity srdeční komory mohou být amiloridem zcela potlačeny. Ještě účinnější než amilorid byl v tomto modelu výše uvedený derivát amiloridu, ethylisopropylamilorid.
V americkém patentovém spise 5 091 394 (HOE 89/F 288) jsou popsány benzoylguanidiny, které v poloze odpovídající zbytku R(l) nesou pouze atom vodíku, a ve kterých žádný ze substituentů neznamená skupinu R(5)-A-B-D-. V evropském zveřejňovacím spise 0 556 674 A (HOE 92/F 034) jsou navržený 3,5-substituované benzoylguanidiny, ve kterých však substituent R(2) nemá význam R(5)-A-B-D- odpovídající vynálezu.
V americkém patentovém spise 3 780 027 jsou nárokovány acylguanidiny, které jsou strukturně podobné sloučeninám obecného vzorce 1 a jsou odvozené od komerčně dostupných diuretik jako je bumetanid. V souladu s tím je u těchto sloučenin uváděna silná salidiuretická účinnost.
Je proto překvapující, že sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádné nežádoucí a nepříznivé salidiuretické vlastnosti, vykazující však velmi dobré antiarytmické vlastnosti proti takovým arytmiím, ke kterým dochází například při symptomech kyslíkové nedostatečnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou v důsledku jejich farmakologických vlastností velmi vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pektoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně omezují patofyziologické procesy při vzniku ischemicky indukovaných poruch, obzvláště při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem k jejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým nebo ischemickým stavům mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na+ / FT použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poruch vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiv pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v těle dárce
- 15CZ 290268 B6 před odebráním orgánů a v průběhu odebírání orgánů, pro ochranu odebraných orgánů například při manipulaci s těmito orgány nebo jejich skladování ve fyziologických tekutinách, jakož i při převedení do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem k jejich ochrannému působení proti ischemicky indukovaným poruchám jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné rovněž jako léčiva pro léčení ischemií nervové soustavy, obzvláště centrální nervové soustavy, přičemž jsou například použitelné k léčení záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vhodné rovněž pro léčení různých forem šoků, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.
Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silným inhibičním působením na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinná terapeutika pro onemocnění, při kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu, a lze je tudíž použít jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibróza plic, fíbróza jater nebo fibróza ledvin, a proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště hyperplazii prostaty popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na+ / H+, který je při čelných onemocněním (esenciální hypertonie, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšen rovněž u takových buněk, které jsou snadno přístupné jeho měření, jako jsou například erytrocyty, trombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné jako výborné ajednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití jako diagnostických činidel pro stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také aterosklerózy, diabetes, proliferativních onemocnění atd.
Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k preventivní terapii pro zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Kromě velmi silného inhibičního působení na výměnu Na+ / Lf, vykazují sloučeniny podle vynálezu proti známým sloučeninám podstatně zlepšenou rozpustnost ve vodě. Proto jsou podstatně vhodnější pro intravenózní aplikace.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být aplikovány orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodný způsob aplikace je závislý na konkrétních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze přitom použít samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, používanými jak ve veterinární tak v humánní medicíně.
Odborníkovi je na základě jeho odborných znalostí běžně známé, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňující činidla, látky upravující chuť, konzervační činidla, solubilizační přísady nebo barviva.
Pro orální použití se účinné sloučeniny smíchají s pomocnými látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se převedou do vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasunovatelné kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škroby, obzvláště kukuřičný škrob. Přitom se může provádět příprava jak ve formě suchého, tak rovněž vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
- 16CZ 290268 B6
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo další pomocné látky, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkohol, například ethanol, propanol, glycerin, a kromě toho rovněž cukerné roztoky', jako jsou roztoky glukózy nebo manitolu, nebo rovněž směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprayů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinných látek obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel.
Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmotn.
Dávky podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost podávání závisí na síle a době trvání účinku použitých sloučenin, a kromě toho také na druhu a vážnosti léčeného onemocnění jakož i pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg / kg, výhodně 0,01 mg / kg, až nejvýše 10 mg / kg, výhodně až 1 mg / kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí nemoci, například bezprostředně po zasažení srdečním infarktem, mohou být nutné ještě vyšší a především častější dávky, například až 4 dílčí dávky denně. Obzvláště při intravenózním použití, například u pacientů s infarktem na jednotce intenzivní péče, mohou být nutné dávky činící až 200 mg denně.
Příklady provedení vynálezu
Obecný způsob výroby benzoylguanidinů obecného vzorce I:
Varianta A: z benzoových kyselin (obecný vzorec II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu)
0,01 mol derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce Π se rozpustí popřípadě suspenduje v 60 ml bezvodého tetrahydroftiranu a poté se přidá 1,78 g (0,011 mol) karbonyldiimidazolu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a poté se do reakčního roztoku přidá 2,95 g (0,05 mol) guanidinu. Směs se míchá přes noc, poté se za sníženého tlaku na rotační odparce oddestiluje tetrahydrofuran, přidá se voda, pH se upraví na hodnotu 6 až 7 2N kyselinou chlorovodíkovou a odfiltruje se odpovídající benzoylguanidin (obecného vzorce I). Takto získané benzoylguanidiny lze převést na odpovídající soli působením vodné, methanolické nebo etherické kyseliny chlorovodíkové nebo jejích farmakologicky přijatelných kyselin.
Obecný způsob výroby benzoylguanidinů obecného vzorce I:
Varianta B: z alkylesterů benzoových kyselin (obecný vzorec II, ve kterém L znamená skupinu O-alkyl) mmol alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 25 mmol guanidinu (volné báze) se rozpustí v 15 ml isopropanolu nebo se suspenduje v 15 ml tetrahydrofuranu a získaná roztok nebo suspenze se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem až do úplného proběhnutí reakce (kontrola průběhu reakce se provádí chromatografii na tenké vrstvě), přičemž typická reakční doba činí 2 až 5 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku na rotační odparce, zbytek se vyjme 300 ml ethylacetátu a třikrát se promyje vždy 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu
-17CZ 290268 B6 sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1. (Tvorba soli se provádí jako v případě varianty A).
Příklad 1
4-(4-aminosulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
a) methylester 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny g 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a 9 ml SOC12 se míchá v 50 ml methanolu po dobu 8 hodin při teplotě 60 °C. Poté se těkavé součásti odstraní ve vakuu a získá se 5,1 g bezbarvé olejovité látky, která se dále použije bez čištění.
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,74
Hmotová spektrometrie (desorpční chemická ionizace, DCI): 223 (M + H)+
b) methylester 4-(4-aminosulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny
890 mg fluoridu a), 690 mg 4-hydroxybenzensulfonamidu a 1,1 g uhličitanu draselného se míchá v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 5 hodin při teplotě 120 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje se třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 1,2 g bezbarvé olejovité látky.
Rf (eluční činidlo: methylterc.butylether) = 0,45
Hmotová spektrometrie (DCI): 376 (M + H)+
c) 4-(4-aminosulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
550 mg methylesteru lb) se guanyluje způsobem podle varianty B. Získá se 170 mg amorfního prášku.
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,50
Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ES): 403 (M + H)+
Tato látka se převede na hydrochlorid.
Teplota tání je vyšší než 270 °C.
-18CZ 290268 B6
Příklad 2
4-[4-(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]-3-trifluormethylbenzoylguanidindihydrochlorid
a) Ν,Ν'-bisterc.butylimidamid 4-fluorbenzensulfonové kyseliny
K 900 ml terc.butylaminu se při teplotě -30 °C přidá 103 ml bromu. Směs se nechá ohřát na teplotu -5 °C a přidá se 6,6ml 4-fluorthiofenolu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě po dobu 4 hodin. Poté se vylije do 600 g ledu, přidá se 500 ml ethylacetátu a směs se promyje třikrát vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného. Organická fáze se poté zahustí ve vakuu, znovu se vyjme 500 ml ethylacetátu a promyje se třikrát vždy 200 ml 0,6M vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Poté se organická fáze míchá 1 hodinu se 100 ml 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté se ethylacetátová fáze odstraní. pH vodné fáze se upraví uhličitanem sodným na hodnotu 9 a směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 6,4 g bezbarvé olejovité látky.
Rf (eluční činidlo: diisopropylether) = 0,46
Hmotové spektrometrie (DCI): 287 (M + H)+
b) Ν,Ν'-bisterc.butylimidamid 4-hydroxybenzensulfonové kyseliny
2,9 g Ν,Ν'-bisterc.butylimidamidu 4-fluorbenzensulfonové kyseliny a 3,4 g hydroxidu česného (monohydrát) se míchá ve 25 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočoviny po dobu 8 hodin při teplotě 160 - 170 °C. Směs se poté nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se 100 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Provede se vysušení nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1 se získá 700 mg bezbarvé olejovité látky.
Rf (eluční činidlo: směs methylterc.butyletheru a diisopropyletheru v poměru 1:1) = 0,27
Hmotová spektrometrie (ionizace nárazem elektronů, EI): 285 (M + H)+
-19CZ 290268 B6
c) methylester 4-[4-(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny
600 mg Ν,Ν'-bisterc.butylimidamidu 4-hydroxybenzensulfonové kyseliny, 468 mg methylesteru 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a 2,1 g uhličitanu česného se míchá v 10 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočoviny po dobu 1,5 hodiny při teplotě 160 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití diisopropyletheru jako elučního činidla se získá 400 mg bezbarvé olejovité látky.
Rf (eluční činidlo: diisopropylether) = 0,28
Hmotová spektromerie (ES): 48 (M + H)+
d) 4-[4-(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
300 mg methylesteru 4-[4-(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a 182 mg guanidinu se podrobí reakci v 10 ml isopropanolu podle obecného způsobu výroby benzoylguanidinů, varianty B. Získá se 120 mg bezbarvé olejovité látky.
Rf (eluční činidlo: ethylacetát): = 0,24
Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 587 (M + H)T
Teplota tání dihydrochloridu činí 165 -168 °C.
Příklad 3
4-[4-N-(dimethylaminoethyl)methylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidindihydrochlorid
a) methylester 4-fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny g methylesteru 4-chlor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny, 5,9 g fenolu a 17,4 g uhličitanu draselného se míchá ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 14 hodin při teplotě 110°C. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, naředí se 1 1 ethylacetátu, promyje se dvakrát vždy 200 ml vody, dvakrát vždy 200 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát vždy 300 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi
-20CZ 290268 B6 ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8 jako elučního činidla se získá 11 g bezbarvé olejovité látky.
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:8) = 0,24
Hmotová spektrometrie (DCI): 297 (M + H)+
b) 4-fenoxy-3-trifluormethylbenzoová kyselina g methylesteru 4-fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se rozpustí ve 200 ml methanolu, přidá se 41 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se methanol odstraní ve vakuu, zbytek se naředí 1 1 vody, pH se upraví na hodnotu 2 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, a sraženina se odfiltruje. Po sušení na vzduchu po dobu 48 hodin se získá 9,2 g amorfní pevné látky.
Rf (eluční činidlo: ethylacetát) = 0,10
Hmotová spektrometrie (DCI): 283 (M + H)+
c) 4-(4-chlorsulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoová kyselina g 4-fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se rozpustí v 15 ml trichlormethanu a přikape se 710 pg chlorsulfonové kyseliny. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Poté se přidá 50 g ledu a 50 ml vody, směs se míchá po dobu 10 minut a sraženina se odfiltruje. Získá se 0,96 g amorfní pevné látky.
Rf (eluční činidlo: diisopropylether s 2 % kyseliny octové) = 0,38
Hmotová spektrometrie (El): 381 (M + H)+
d) 4-[4-N-(dimethylaminoethyl)methylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoová kyselina
475 mg 4-(4-chlorsulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se rozpustí v 10 ml acetonu a přidá se 160 μΐ trimethylethylendiaminu a 350 μΐ triethylaminu. Směs se míchá po dobu hodin při teplotě místnosti, poté se naředí 100 ml vody a aceton se odstraní ve vakuu. Pomocí 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH upraví na 6 - 7 a směs se extrahuje šestkrát vždy 100 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 330 mg amorfní pevné látky.
Rf (eluční činidlo: směs dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 8:4:1: 1) = 0,42
Hmotová spektrometrie (El): 447 (M + H)+
e) methylester 4-[4-N-(dimethylaminoethyl)methylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny
330 mg 4-[4-N-(dimethylaminoethyI)methylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a 1 ml SOC12 se v 10 ml methanolu po dobu 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Těkavé podíly směsi se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme 100 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 100 ml ethylacetátu a extrahuje se třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 2 : 1 se získá 150 mg bezbarvé pryskyřice.
-21 CZ 290268 B6
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1) = 0,30
Hmotová spektrometrie (El): 461 (M + H)+
f) 4-[4-N-(dimethylaminoethyl)methylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
140 mg methylesteru 4-[4-N-(dimethylaminoethyl)methylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a 90 mg guanidinu se podrobí reakcí ve 3 ml isopropanolu podle obecného způsobu výroby benzoylguanidinů, varianty B. Získá se 130 mg amorfní pevné látky.
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1) = 0,12
Hmotová spektrometrie (El): 488 (M + H)+
Teplota tání dihydrochloridu činí 203 °C.
Sloučeniny uvedené v názvu příkladů 4 - 8 se syntetizují analogicky jako v příkladu 3:
Příklad 4
4-[4-(4-methylpiperazinosulfonyl)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1) = 0,15
Hmotová spektromerie (El): 486 (M + H)+
Teplota tání dihydrochloridu činí více než 250 °C.
Příklad 5
4-[4-(2-pyrolidinethylaniinosulfonyl)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dimaleinát
-22CZ 290268 B6
Rf (eluční činidlo: směs dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 8:4:1:
1) = 0,37
Hmotová spektrometrie (FAB): 500 (M + H)+
Příklad 6
4-[4-(2-piperidinethylaminosulfonyl)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dimaleinát
Rf (eluční činidlo): směs dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 8:4:1 : 1) = 0,40
Hmotová spektrometrie (FAB): 514 (M + H)+
Příklad 7
4-[4-(N-dimethylamino-n-propyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
( c H 3 ) 2 2
II III o 0 nh2
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1) = 0,06
Hmotová spektrometrie (El): 488 (M + H)+
-23CZ 290268 B6
Příklad 8
4-[4-(N-dirnethylaminoethyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 1 : 1) = 0,17
Hmotová spektrometrie (El): 474 (M + H)+
Příklad 9
4-(4-imidamidosulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
a) 4-[4~(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoová kyselina
7,9 g methylesteru 4-[4-(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny (příklad 2c)) se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se 40 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, methanol se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme směsí 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Přidá se 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenfosforečnanu sodného a směs se třikrát extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá 7,2 g bílých krystalů.
Rf (eluční činidlo: methylterc.butylether) = 0,25
Hmotová spektrometrie (ES): 473 (M + H)+
Teplota tání činí 200 °C.
b) 4-(4-imidosulfamoyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoová kyselina
6,6 g 4-[4-(N-terc.butylimido-N'-terc.butyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se rozpustí ve 140 ml bezvodého dichlormethanu, přidá se 3,7 ml trifluormethansulfbnové kyseliny a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se vmíchá do 1 1 0,66M
-24CZ 290268 B6 vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného, methylenchloridová fáze se oddělí a extrahuje se třikrát vždy 300 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získá se 6,7 g tuhé olejovité látky, která se použije bez dalšího čištění.
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1) = 0,21
Hmotová spektrometrie (ES): 361 (M + H)+
c) methylester 4-(4-imidosulfamoyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a
d) methylester 4-(4-N-methylimidosulfamoyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny
6,7 g 4-(4-imidosulfamoyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se rozpustí ve 100 ml methanolu, přikape se 20 ml 2N roztoku trimethylsilyldiazuomethanu v n-heptanu a směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 200 ml 20% vodného roztoku kyseliny octové a směs se míchá po dobu 30 minut. Poté se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se extrahuje devětkrát vždy 100 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. pH vodné fáze se poté upraví uhličitanem sodným na hodnotu 10 a směs se extrahuje třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografícky zpracuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 1,2 g produktu c) a 890 mg produktu d), přičemž v obou případech se jedná o olejovité látky.
c) Rf (eluční činidlo: ethylacetát) = 0,32
Hmotová spektrometrie (ES): 375 (M + H)+
d) Rf (eluční činidlo: ethylacetát) = 0,38
Hmotová spektrometrie (ES): 389 (M + H)+
e) 4-(4-imidamidosulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
220 mg methylesteru 4-(4-imidosulfamoyI)fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a 174 mg guanidinu se podrobí reakci v 10 ml tetrahydrofuranu podle obecného způsobu výroby benzoylguanidinů, varianty B. Po chromatografickém zpracování na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1 se získá 80 mg bezbarvých krystalů.
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1)= 0,22
Hmotová spektrometrie (ES): 402 (M + H)+
Teplota tání činí 156 °C.
-25CZ 290268 B6
Příklad 10
3-trifluormethyl-4-(4-N-methylimidosulfonyl)fenoxybenzoylguanidin
490 mg methylesteru 4-(4-N-methylimidosulfamoyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny (příklad 9d)) a 373 mg guanidinu se podrobí reakci ve 20 ml tetrahydrofuranu podle obecného způsobu výroby benzoylguanidinů, varianty B. Po chromatografíckém zpracování na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1 se získá 370 mg bezbarvých krystalů.
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1) = 0,33
Hmotová spektrometrie (ES): 416 (M + H)+
Teplota tání dihydrochloridu činí 233 °C.
Sloučenina uvedená v názvu příkladu 11 se syntetizuje analogicky jako v příkladu 3 z methylesteru 3-methyl-4-fenoxybenzoové kyseliny:
Příklad 11
3-methyl-4-(4-(l-methylpiperazin-4-ylsulfonyl)fenoxy)benzoylguanidin
a) methylester 3-methyl-4-fenoxybenzoové kyseliny
3,4 g methylesteru 4-fluor-3-methylbenzoové kyseliny, 2,4 g fenolu a 19,5 g uhličitanu česného se míchá ve 100 ml N-methylpyrrolidonu po dobu 20 minut při teplotě 160 °C. Směs se vylije do 400 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, naředí se 400 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 200 ml methylterc.butyletheru. Po vysušení nad síranem sodným se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Chromatografickým zpracováním zbytku na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla se získá 2,0 g bezbarvé olejovité látky.
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1:4) = 0,33
-26CZ 290268 B6
Hmotová spektrometrie (El): 243 (M + H)+
Sloučenina uvedená v názvu příkladu 12 se syntetizuje analogicky jako v příkladu 9:
Příklad 12
3-methylsulfonyl-4-(4-imidamidosulfonyl)fenoxybenzoylguanidin
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a ethanolu v poměru 5:1) = 0,24
Hmotová spektrometrie (ES): 412 (M + H)+
Příklad 13
4-(4-guanidinosulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
a) 4-(4-hydroxysulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoová kyselina
13,5 g 4-fenoxy-3-trifluromethylbenzoové kyseliny (příklad 3b) se rozpustí ve 150 ml trichlormethanu, při teplotě místnosti se přikape 3,3 ml kyseliny chlorsulfonové a směs se míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, přidá se 300 g ledu a 100 ml vody a směs se míchá po dobu 10 minut. Poté se přidá 400 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného ochlazeného na teplotu 0 °C, směs se míchá po dobu dalších 15 minut při teplotě 0 °C a odsaje se sraženina, která se vysuší při teplotě 40 °C ve vakuu a získá se 16,5 g bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
b) 4-(4-chlorsulfbnyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylchlorid
14,0 g 4-(4-hydroxysulfbnyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a 1 ml N,N-dimethylformamidu se rozpustí ve 250 ml SOC12 a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Přibližně polovina nadbytečného SOC12 se poté odstraní ve vakuu a roztok se nakape na 1 kg ledu. Směs se extrahuje třikrát vždy 500 ml dichlormethanu, a po vysušení nad
-27CZ 290268 B6 síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Získá se 18,0 g olejovité látky, která se použije bez dalšího čištění.
Rf (eluční činidlo: diisopropylether s 2 % kyseliny octové) = 0,51
c) 3-hydroxypyridylester 4-[4-(3-pyridyloxy)sulfonyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny
18,0 g 4-(4-chlorsulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylchloridu se rozpustí ve 150 ml acetonu, přidá se 3,7 g 3-hydroxypiridinu a 11,0 g uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 500 ml vody a třikrát se extrahuje 300 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití methylterc.butyletheru s 2 % kyseliny octové jako elučního činidla se získá 8,0 g nažloutlé olejovité látky.
Rf (eluční činidlo: methylterc.butylether s 2 % kyseliny octové) = 0,29
Hmotová spektrometrie (FAB): 517 (M + H)+
d) 4-(4-guanidinosulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
3,0 g 3-hydroxypyridylesteru 4-[4-(3-pyridyloxy)sulfonyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a 3,4 g guanidinu se rozpustí v 10 ml isopropanolu a směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme 400 ml vody, pH se upraví vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 8 a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a podrobí se chromatografickém zpracování na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla. Získá se 272 mg amorfní pevné látky.
Rf (eluční činidlo: směs ethylacetátu a methanolu v poměru 5 : +) = 0,33
Hmotová spektrometrie (ES): 445 (M + H)+
Příklad 14
3-methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]benzoylguanidin-bismethansulfonát
14a) 5-karboxy-2-fluorbenzensulfinová kyselina
15,6 g (0,134 mol) siřičitanu sodného se při teplotě 70 °C rozpustí ve 120 ml vody. Za udržování teploty se současně a po částech přidá 23,8 g (0,1 mol) 4-fluor-3-chlorsulfonylbenzoové kyseliny a 10N hydroxid sodný tak, že se hodnota pH udržuje mezi 9 a 10 (dochází kexotermní reakci). Směs se míchá po dobu dalších 3 hodin při teplotě 70 °C, nechá se vařit po dobu 15
-28CZ 290268 B6 minut s aktivním uhlím a poté se zfiltruje. Hodnota pH filtrátu se za vnějšího chlazení upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 0 - 1 a krystalická 5-karboxy-2-fluorbenzensulfinová kyselina se odfiltruje. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 167 -170 °C.
14b) Disodná sůl 5-karboxy-2-fluorbenzensulfinové kyseliny se získá vnesením 17,2 g (0,084 mol) karboxy-2-fluorbenzensulfinové kyseliny do míchaného roztoku 6,72 g (0,168 mol) hydroxidu sodného ve směsi 150 ml methanolu a 30 ml vody. Po odfiltrování suspendovaných látek se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se podrobí krystalizaci z acetonu. Produkt se získá ve formě bezbarvé krystalické látky' o teplotě tání větší než 320 °C.
14c) methylester 4-fluor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny
K suspenzi 15 g (0,06 mol) disodné soli 5-karboxy-2-fluorbenzensulfinové kyseliny v 80 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 30 g (0,21 mol) methyljodidu, směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 60 °C, rozpouštědlo se oddestiluje a ke zbytku se přidá voda. Směs se míchá po dobu 30 minut za chlazení a sraženina se odfiltruje. Produkt se získá ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 102- 105 °C.
14d) methylester 3-methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]benzoové kyseliny
4,64 g (0,02 mol) methylesteru 4-fluor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny se přidá ke směsi 60 ml dimethylacetamidu, 3,6 g (0,022 mol) N,N-dimethyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethylaminu a 9,08 g (0,066 mol) práškového bezvodého uhličitanu draselného a suspenze se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 90 °C. Po oddestilování rozpouštědla se ke zbytku přidá voda a extrahuje se několikrát ethylacetátem, spojené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku a látka uvedená v názvu se získá ve formě žluté olejovité kapaliny.
14e) příprava hydrochloridu 3-methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]benzoové kyseliny
1,88 g (0,005 mol) 3-methylsulfonyl^l-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]benzoové kyseliny ve 40 ml polovičně koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, vodná kyselina chlorovodíková se oddestiluje a zbytek se podrobí krystalizaci z acetonu. Produkt se získá ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 246 - 248 °C:
14f) 3-methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]benzoylguanidin se získá analogickým způsobem jako je uveden ve variantě A z 3-methylsulfonyl^l-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]benzoové kyseliny při pH mezi 7 a 8. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 214 - 218 °C.
3-methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]benzoylguanidin-bismethansulfonát se získá analogickým způsobem jako je uveden ve variantě A z 3-methylsulfonyl-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]benzoylguanidinu reakcí s 2,5 ekvivalenty methansulfonové kyseliny v ethanolu. Produktem je bezbarvá pevná látka o teplotě tání 102 °C.
-29CZ 290268 B6
Příklad 15
4-[4-(2-(diniethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
15a) příprava 4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenolu
Směs 200 mg p-toluensulfonové kyseliny, 14,1 g (0,01 mol) 2-dimethylaminoethylmerkaptanhydrochloridu a 12,4 g (0,1 mol) 4-hydroxybenzylalkoholu ve 250 ml toluenu se po dobu přibližně 5 hodin vaří pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se po rozpouštění v methanolu zfiltruje. Po novém zahuštění se zbytek přivede ke krystalizaci z acetonu, krystalický produkt se odfiltruje a mírně hydroskopická hmota se vysuší nad hydroxidem sodným za nepřístupu vzduchu. Teplota tání produktu činí 134-140 °C.
15b) methylester 4-[4-(2-(dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny
Směs 3,48 g (0,015 mol) 4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenolu, 40 ml bezvodé tetramethylmočoviny, 6,8 g (0,049 mol) bezvodého práškového uhličitanu draselného a 3,48 g (0,015 mol) methylesteru 4-fluor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 90- 100 °C, rozpouštědlo se oddestiluje a ke zbytku se přidá voda. Po extrakci ethylacetátem, vysušení a zahuštění smíchaných organických fází se získá požadovaný produkt ve formě olej ovité látky.
15c) Hydrochlorid 4-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14d) pomocí hydrolýzy methylesteru 4-fluor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve 20% kyselině chlorovodíkové. Produkt se získá ve formě bezbarvé až světle žluté krystalické látky o teplotě tání 179 - 185 °C.
15d) 4-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14e) z hydrochloridu 4[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny. Produkt se získá ve formě hygroskopické látky o teplotě tání 230 °C.
-30CZ 290268 B6
Příklad 16
4-[4-(2-dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
16a) N,N-dimethyl-2-(4-hydroxyfenylthio)ethylamin
K roztoku 12,6 g (0,1 mol) 4-merkaptofenolu ve 100 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá v atmosféře argonu jako chránícího plynu 17,28 g (0,11 mol) 2-diethylaminoethylchloridhydrochloridu a poté 19,38 g (0,15 mol) ethyldiisopropylaminu a reakční směs se zahřívá po dobu 12 hodin za míchání magnetickým míchadlem na teplotu 110 °C. Po oddestilování rozpouštědla se ke zbytku přidá voda, pH se upraví 2N hydroxidem sodným na hodnotu 8-9, amorfní sraženina se několikrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se podrobí chromatografickému zpracování na sloupci silikagelu za použití směsi tvořené 8 díly ethylacetátu a 1 dílem methanolu jako elučního činidla. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 108-110 °C.
16b) Methylester 4-[4-(2-dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny se získá ve formě žluté olejovité látky analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14d) pomocí reakce N,N-dimethyl-2-(4-hydroxyfenylthio)ethylaminu s methylesterem 4-fluor-3methylsulfonylbenzoové kyseliny, přičemž jako reakční prostředí se místo dimethylacetamidu použije Ν,Ν-dimethylformamid. Produkt se získá ve formě žluté olejovité kapaliny.
16c) 4-[4-(2-(dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina
6,8 g methylesteru 4-[4-(2-(dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin v 10 ml ledové kyseliny octové a 70 ml polovičně koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po oddestilování rozpouštědla se získá požadovaná látka ve formě amorfní pevné látky bez definované teploty tání.
16d) 4-[4-(2-(dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ve formě bezbarvé pevné látky, která se za pěnění rozkládá při teplotě 160 °C.
-31 CZ 290268 B6
Příklad 17
4-[4-(2-dimethylaminoethylsulfonyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
17a) 4-[4-(2-dimethylaminoethylsulfonyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina
K roztoku 3,8 g (0,008 mol) 4-[4-(2-(dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v 50 ml ledové kyseliny octové se po částech při teplotě 5 - 10 °C přidá 6,9 g (0,028 mol) 3-chlorperbenzoové kyseliny a směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Po přidání vody se odfiltruje sraženina 3-chlorbenzoové kyseliny a z filtrátu se extrahují ethylacetátem další znečišťující látky. Vodná fáze se zahustí a amorfní zbytek se krystalizuje z ethylacetátu. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 167 - 171 °C.
17b) 4-[4-(2-(dimethylaminoethylsulfonyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid se získá analogickým způsobem jako je uveden ve variantě A ze 4— [4-(2-(dimethylaminoethylsulfonyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočovině jako reakčním prostředí. Dihydrochlorid se krystalizuje z methanolu. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů, které tají za rozkladu při teplotě 233 - 240 °C.
Příklad 18
4-[(guanidinokarbonyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
18a) 4-(4-karboxyfenoxy)-3-methylsulfonylbenzoová kyselina
Reakcí ethylesteru 4-hydroxybenzoové kyseliny s ethylesterem 4-fluor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14d) methylester 4—(4— ethoxykarbonylfenoxy)-3-methylsulfbnylbenzoové kyseliny ve formě bezbarvé až světle žluté olejovité látky, která se bez dalšího čištění hydrolyzuje analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 16c) na 4-(4-karboxyfenoxy)-3-methylsulfbnylbenzoovou kyselinu. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 272 - 275 °C.
-32CZ 290268 B6
18b) 4-[(4-guanidinokarbonyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A reakcí 0,74 g (0,0022 mol) (4karboxyfenoxy)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny s 0,78 g (0,0048 mol) karbonyldiimidazolu a 1,55 g (0,026 mol) guanidinu v dimethylacetamidu. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 252 °C.
Příklad 19
4-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
CH
19a) Methylester 4-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15b) ze 4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenolu a methylesteru 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny v Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočovině jako reakčním prostředí ve formě amorfního olejovitého produktu.
19b) 4-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-trifluormethylbenzoová kyselina se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14d) kyselou hydrolýzou methylesteru 4[4—(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-trifluormethylbenzoové kyseliny. Produkt se získá ve formě bezbarvých hygroskopických krystalů tajících za rozkladu při teplotě 158 -168 °C.
19c) 4-[4-(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidindihydrochlorid se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A z 4-(4-(2dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-trifluormethylbenzoové kyseliny v Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočovině jako reakčním prostředí. Produkt se získá ve formě amorfní, silně hygroskopické pevné látky rozkládající se při teplotě 80 - 85 °C.
-33CZ 290268 B6
Příklad 20
4-[4-(2-dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
H5C
H?C
20a) Methylester 4-[4-(2-dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 15b) ze 4-(2-dimethylaminoethylthio)fenolu a methylesteru 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny v Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočovině jako reakčním prostředí ve formě amorfního olejovitého produktu.
20b) 4-[4-(2-dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoová kyselina se získá analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 14d) kyselou hydrolýzou methylesteru 4—[4— (2-dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoové kyseliny. Požadovaná 4-(4-(2dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoová kyselina se přivede ke krystalizaci z acetonu. Produkt se získá ve formě bezbarvých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 174 182 °C.
20c) 4-[4-(2-dimethylaminoethylthio)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dihydrochlorid se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A z 4-[4-(2-dimethyláminoethylthio)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu jako reakčním prostředí. Produkt se získá ve formě amorfní, hygroskopické krystalické pevné látky s teplotou tání 240 °C.
Příklad 21
3-trifluormethyl—4-[4—(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]benzoylguanidin-dihydrochlorid
a) 4-chlor-3-trifluormethylbenzoová kyselina
Ze 100 g 5-brom-2-chlorbenzotrifluoridu a 10,2 g hořčíku v 600 ml diethyletheru se nejprve vyrobí Grignardova sloučenina. Poté se do tohoto roztoku při teplotě místnosti zavede proud 60 g bezvodého oxidu uhličitého. Přikape se 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensíranu sodného, fáze se oddělí a provede se extrakce ještě dvakrát 100 ml diethyletheru. Organická fáze
-34CZ 290268 B6 se extrahuje třikrát vždy 300 ml IN hydroxidu sodného a poté se vodná fáze promyje třikrát vždy
100 ml diethyletheru. pH vodné fáze se upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2 a směs se naředí vodou na objem 4 1. Produkt se odsaje a usuší ve vakuu. Získá se 75 g bílého prášku.
Rf (eluční činidlo: methylterc.butylether s 2 % kyseliny octové) = 0,68
21b) methylester 4-chlor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny g 4-chlor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se rozpustí v 500 ml methanolu a přikape se 75 ml SOC12. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a poté se těkavé složky odstraní ve vakuu. Po vyjmutí 1 1 ethylacetátu, promytí 500 ml nasyceného nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a vysuší nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a provádí se destilace ve vakuu. Teplota varu produktu činí 94 °C (při tlaku 266,6 Pa).
Rf (eluční činidlo: diisopropylether) = 0,49
Hmotová spektrometrie (DCI): 239 (M + Hf
21c) methylester 4-[4-(2-dimethylamino)ethyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny
1,9 g methylesteru 4-chlor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny, 1,3 g 4-(2-dimethylamino)ethylfenolu a 7,8 g uhličitanu česného se míchá v 50 ml tetramethylmočoviny po dobu 5 hodin při teplotě 140 °C. Směs se nechá vychladnout, poté se přidá 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150 ml vody a směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědla odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním za použití směsi acetonu a vody v poměru 10:1 jako elučního činidla se získá 2,0 g bezbarvé olejovité látky.
Rf (eluční činidlo: směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) = 0,15
Hmotová spektrometrie (DCI): 368 (M + H)+
d) 4-[4-(2-dimethylamino)ethyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin
2,0 g methylesteru 4-[4-(2-dimethylamino)ethyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se guanyluje 1,6 g guanidinu v 60 ml isopropanolu podle varianty B. Surový produkt se převede na dihydrochlorid a překrystaluje se ze směsi 1,2-dimethoxyethanu a vody v poměru 9:1. Teplota tání vodné báze činí 164 °C, teplota tání dihydrochloridu 236 °C.
Hmotová spektrometrie (DCI): 395 (M + H)+
Rozpustnost dihydrochloridu ve vodě činí 49 mg / ml (pH = 5,3).
-35CZ 290268 B6
Příklad 22
4-(4-N,N-dimethylaminoethylfenoxy)-3-sulfamoylbenzoylguanidin-bismethansulfonát
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A z 4-[4-(2-dirnethylaminoethyl)fenoxy]-3-sulfamoylbenzoové kyseliny v dimethylacetamidu nebo N-methylpyrrolidonu jako reakčním prostředí. Produkt se získá ve formě amorfní, hygroskopické krystalické pevné látky o teplotě tání 183 °C.
a) Methylester 4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]-3-sulfamoylbenzoové kyseliny se získá zahříváním 0,011 mol N,N-dimethyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethylaminu, 0,033 mol mletého uhličitanu draselného a 0,01 mol methylesteru 4-fluor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny ve 40 ml dimethylacetamidu po dobu 5 hodin na teplotu 90 - 100 °C. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozmíchá s vodou, k hnědému amorfnímu produktu se přidá ethylacetát, krystalická sraženina se odfiltruje a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo. Získá se amorfní olejovitý produkt.
b) 4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]-3-sulfamoylbenzoová kyselina se získá hydrolýzou 0,0066 mol odpovídajícího methylesteru (a) v 60 ml vařící polovičně koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 5 hodin. Po odpaření vodné kyseliny chlorovodíkové ve vakuu se ke zbytku přidá aceton a sraženina se odfiltruje. Rozpouštědlo se oddestiluje a získá se požadovaná benzoová kyselina o teplotě měknutí 60 °C.
Příklad 23
3-chlor-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]-5-methylsulfonylbenzoylguanidin-bismethansulfonát
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A z 3-chlor-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny v dimethylacetamidu nebo N-methylpyrro-36CZ 290268 B6 lidonu jako reakčním prostředí. Produkt se získá ve formě hygroskopické krystalické pevné látky o teplotě tání 200 °C.
a) Methylester 3-chlor-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny se získá analogickým způsobem jako v příkladu 22a) reakcí methylesteru 3,4-dichlor-5methylsulfonylbenzoové kyseliny sN,N-dimethyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethylaminem ve formě amorfní olejovité látky.
b) 3-chlor-4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]-5-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 22a) ve formě krystalické pevné látky rozkládající se při teplotě 238 240 °C.
Příklad 24
4-[(4-guanidinokarbonyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin
se získá jako báze která není ve formě soli z příkladu 18 reakcí 4-[(4-guanidinokarbonyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochloridu s triethylaminem v N,N-dimethylformamidu. Produkt se získá ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 237 °C.
Příklad 25
4-[4-(2-N-imidazolyl-l-oxoethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(2-N-imidazolyl-loxoethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v suchém dimethylacetamidu nebo Nmethylpyrrolidonu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky rozkládající se při teplotě 255 °C.
-37CZ 290268 B6
a) 4-(4-chloracetylfenoxy)-3-methylsulfonylbenzoová kyselina
Do směsi 0,08 mol chloracetylchloridu, 16 g bezvodého chloridu hlinitého a 150 ml 1,2-dichlorethanu se při teplotě 0 - 5 °C vnese po částech 0,02 mol 3-methylsulfonyl-4-fenoxybenzoové kyseliny, směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a poté se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 40 - 45 °C. Reakční směs se nechá stát přes noc a poté se za míchání vylije do ledové vody, krystalická sraženiny se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Produkt se získá ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 184 - 187 °C.
b) 4-[4-(2-N-imidazolyl-l-oxoethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina
Roztok 0,005 mol 4-(4-chloracetylfenoxy)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny (z příkladu 25a)) ve 25 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá s 0,0225 mol imidazolu po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C a poté se rozpouštědlo oddestiluje. K amorfnímu zbytku se přidá voda, pH se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2 - 3 a poté se směs míchá po dobu 1 hodiny a odfiltruje se krystalická sraženina. Produkt se získá ve formě krystalů rozkládajících se při teplotě 235 - 241 °C.
Příklad 26
4-[4-(2-imidazolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(2-imidazolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 220 °C.
a) 4-[4-(2-imidazolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfbnylbenzoové kyseliny se získá reakcí 4(4-chloracetylfenoxy)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny (z příkladu 25a)) a mol 2-merkaptobenzimidazolu ve 20 ml acetonu s krátkodobým zahřátím k varu. Směs se míchá po dobu přibližně 5 dnů při teplotě místnosti a krystalická sraženina se odfiltruje. Produkt se rozkládá při teplotě 202 - 205 °C.
-38CZ 290268 B6
Příklad 27
4-[4-(4,5-dihydro-2-imidazoylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolylthiacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 210 °C.
a) Příprava 4-(4-(4,5-dihydro-2-imidazolylthÍacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny se provádí analogicky jako v příkladu 26a) reakcí 4—(4-chloracetylfenoxy)-3-methylsulfonylbenzooové kyseliny (z příkladu 25a)) s 2-merkapto-4,5-dihydroimidazolem. Produkt se rozkládá při teplotě 305 - 310 °C.
Příklad 28
4-(4-(N,N'-dimethyl-2-isothiuronylacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(N,N'-dimethyl-Sisothiuronylacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 150 °C.
a) 4-(4-(N,N'-dimethyl-S-isothiuronylacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 26a) reakcí 4-(4-chloracetylfenoxy)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny (z příkladu 25a)) s Ν,Ν-dimethylthiomočovinou při teplotě místnosti ve formě bezbarvých krystalů rozkládajících se při teplotě 185 - 190 °C.
-39CZ 290268 B6
Příklad 29
4-[4-(2-benzimidazolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(2-benzimidazolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 228 °C.
a) 4-[4-(2-benzimidazolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 26a) reakcí 4-(4-chloracetylfenoxy)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny (z příkladu 25a)) s 2-merkaptobenzimidazolem v Ν,Ν-dimethylformamidu. Teplota tání produktu činí 182 °C.
Příklad 30
4-[4-(2-pyridylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(2-pyridylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 203 °C.
a) 4-[4-(2-pyridylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 26a) reakcí 4-(4-chloracetylfenoxy)-3-methylsulfonylbenzpové kyseliny (z příkladu 25a)) s 2-merkaptopyridinem. Teplota tání produktu činí 194 - 196 °C.
-40CZ 290268 B6
Příklad 31
4-[4-(2-chinolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
x 2 HC I
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(2-chinolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 192 °C.
a) Příprava 4-[4-(2-chinolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny se provádí analogicky jako v příkladu 26a) reakcí 4-(4-chloracetylfenoxy)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny (z příkladu 25a)) s 2-merkaptochinolinem v Ν,Ν-dimethylformamidu. Teplota tání produktu činí 210 - 214 °C.
Příklad 32
4-[4-(2-N-imidazolyl-l-hydroxyethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(2-N-imidazolyl-lhydroxyethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v dimethylacetamidu nebo Nmethylpyrrolidonu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky rozkládající se při teplotě 260 °C.
a) 4-[4-(2-N-imidazolyl-l-hydroxyethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá redukcí 0,0034 mol 4-[4-(2-N-imidazolyl-l-oxoethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenoové kyseliny 0,0068 mol natrium-boranátu ve 40 ml ethanolu. Po oddestilování rozpouštědla, přidání vody ke zbytku a upravení pH 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4 se směs míchá po dobu několika hodin při teplotě místnosti a krystaly se odfiltrují. Teplota tání produktu činí 240 248 °C.
-41 CZ 290268 B6
Příklad 33
3-methylsulfonyl-4-(4-sulfamoylfenoxy)benzoylguanidin-hydrochlorid
O hh2 se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 3-methylsulfonyl-4-(4sulfamoylfenoxy)benzoové kyseliny v dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky rozkládající se při teplotě 267 °C.
a) 3-methylsulfonyl-4-(4-chlorsulfonylfenoxy)benzoová kyselina se získá reakcí 0,03 mol 4fenoxy-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny s 0,15 mol chlorsulfonové kyseliny v 60 ml methylenchloridu při teplotě 0 - 5 °C s dalším mícháním po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po přidání ledové vody se methylenchloridová fáze oddělí, promyje se vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Produkt se získá ve formě krystalů o teplotě tání 167-170 °C.
b) 3-methylsulfonyl-4-(4-sulfamoylfenoxy)benzoová kyselina se získá reakcí 3-methylsulfonyl-4-(4-chlorsulfonylfenoxy)benzoové kyseliny s vodným koncentrovaným roztokem amoniaku za 24 hodin při teplotě místnosti, oddestilováním amoniaku a okyselením vodného roztoku 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 - 2. Krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší. Produkt se získá ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 240 - 245 °C.
Příklad 34
4-[4-(l-hydroxy-2-(2-pyridylthio)ethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-(4-(1-hydroxy-2-(2-pyridylthio)ethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 116 °C.
a) 4-[4-(l-hydroxy-2-(2-pyridylthio)ethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 32a) ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 169 — 174 °C.
-42CZ 290268 B6
Příklad 35
4-[4-(l-hydroxy-2-(2-benzimidazolylthio)ethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(l-hydroxy-2-(2benzimidazolylthio)ethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 213 °C.
a) 4—[4—(1 -hydroxy-2-(2-benzimidazolylthio)ethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 32a) ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 186 -188 °C.
Příklad 36
4-[4-(l-hydroxy-2-(2-chinolylthio)ethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydro· chlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-(4-(1-hydroxy-2-(2chinolylthio)ethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 180 °C.
a) 4-[4-(l-hydroxy-2-(2-chinolylthio)ethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 32a) ze 4-[4-(2-chinolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny (z příkladu 31a)) ve formě bezbarvé krystalické látky.
-43CZ 290268 B6
Příklad 37
4-[4-(N,N-dimethylglycyIamino)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid ch3
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě a ze 4-[4-(N,N-dimethylglycylamino)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 223 °C.
a) Příprava 3-methylsulfonyl-4-(4-nitrofenoxy)benzoové kyseliny se provádí reakcí 0,02 mol 3methylsulfonyl-4-fenoxybenzoové kyseliny s 0,96 ml 100% kyseliny dusičné ve směsi 8 ml acetanhydridu a 4 ml ledové kyseliny octové při teplotě -10 °C. Po 1,5 hodině míchání při této teplotě se směs míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a po dobu dalších 6 hodin při teplotě 40 °C. Směs se vylije do ledové vody a amorfní olejovitý produkt se přivede ke krystalizací mícháním ve vodě. Produkt se získá ve formě žluté krystalické látky o teplotě tání 140 - 150 °C.
b) 4-(4-aminofenoxy)-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá katalytickou hydrogenací 3methylsulfonyl-4-(4-nitrofenoxy)benzoové kyseliny (z příkladu 37a)) s Raney-niklem v methanolu za normálního tlaku až dojde ke kompletnímu přijetí vodíku. Po odpaření rozpouštědla se získá jednotná amorfní olejovitá látka.
c) Ν,Ν-dimethylglycinimidazolid-hydrochlorid se získá reakcí N,N-dimethylglycin-hydrochloridu s karbonyldiimidazolem v bezvodém dimethylacetamidu, ze kterého se produkt separuje. Směs se podrobí následující reakci bez dalšího čištění.
d) 4-[4-(N,N-dimethylglycylamino)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá reakcí Ν,Ν-dimethylglycinimidazolid-hydrochloridu (z příkladu 37c)) s 4-(4-aminofenoxy)-3-methylsulfonylbenzoovou kyselinou (z příkladu 37b)) mícháním po dobu 5 minut v dimmethylacetamidu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje, pH se upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 - 2 a provede se extrakce ethylacetátem. Vodná fáze se oddestiluje a ke zbytku se přidá methanol. Po odfiltrování nerozpustného podílu se získá požadovaná sloučenina ve formě bezbarvé olejovité látky.
-44CZ 290268 B6
Příklad 38
4-[4-(N,N-diethylaminoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid
HC 1 nh2 o nh2 se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-(4-(N,N-diethylaminoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v bezvodém dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 206 °C.
a) 4-[4-(N,N-diethylaminoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá reakcí 0,05 mol 3-methylsulfonyl—4-(4-chlorsulfonylfenoxy)benzoové kyseliny (z příkladu 33a) s 0,06 mol Ν,Ν-diethylaminoethylaminu za přítomnosti nadbytku triethylaminu (přibližně 0,015 mol) v methanolu jako reakčním prostředku. Po oddestilování směsi rozpouštědel se přidá malé množství vody a hodnota pH se upraví na 4 - 5. Krystalická sraženina se odfiltruje. Teplota tání produktu činí 263 - 268 °C.
Příklad 39
4-(4-(1-methyl—4-piperazino)sulfonylfenoxy]-3_methylsulfonylbenzoyIguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-(4-( l-methyl-4-piperazino)sulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky rozkládající se při teplotě 234 - 244 °C.
a) 4-(4-(1-methyl—4-piperazino)sulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá reakcí methylsulfonyl—4-(4-chlorsulfonylfenoxy)benzoové kyseliny (z příkladu 33a) sNmethylpiperazinem analogickým způsobem jako v příkladu 38a) ve formě bezbarvých krystalů rozkládajících se při teplotě 287 - 292 °C.
-45CZ 290268 B6
Příklad 40
4—[4-(4-imidazolylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(4-imidazolylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 264 °C.
a) 4-[4-(4-imidazolylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonybenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 38a) reakcí methylsulfonyl-4-(4-chlorsulfonylfenoxy)benzoové kyseliny (z příkladu 33a) s histaminem ve formě bezbarvé amorfní pevné látky rozkládající se při teplotě 265 °C.
Příklad 41
4-[4-(3-N-imidazolyl-l-propyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4~(3-N-imidazolyl-lpropyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v tetrahydrofuranu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky rozkládající se při teplotě 257 °C.
a) 4-[4-(3-N-imidazolyl-l-propyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 38a) reakcí methylsulfonyl-4-(4-chlorsulfonylfenoxy)-46CZ 290268 B6 benzoové kyseliny (z příkladu 33a) s l-(3-aminopropyl)imidazolem ve formě bezbarvé amorfní pevné látky o teplotě tání 250 °C.
Příklad 42
4-[4-(l-methyl-2-pynOlidinylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4—[4—(l-methyl-2-pyrrolidinylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 254 °C.
a) 4—[4—(l-methyl-2-pyrrolidinylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 38a) reakcí methylsulfonyl-4-(4-chlorsulfonylfenoxy)benzoové kyseliny (z příkladu 33a) s 2-(2-aminoethyl)-l-methylpyrrolidinem. Teplota tání produktu činí 242 - 247 °C.
Příklad 43
4—[4-(N-morfolinoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(N-morfolinoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 272 °C.
-47CZ 290268 B6
a) 4-[4-(N-morfolinoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 38a) reakcí methylsulfonyl-4-(4-chlorsulfbnylfenoxy)benzoové kyseliny (z příkladu 33a) s N-(2-aminoethyl)morfolinem ve formě bezbarvé krystalické sloučeniny o teplotě tání 220 - 224 °C.
Příklad 44
4-[4-(N-piperidinoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(N-piperidinoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v bezvodém dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 266 °C.
a) 4-[4-(N-piperidinoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 38a) reakcí methylsulfonyl-4-(4-chlorsulfonylfenoxy)benzoové kyseliny (z příkladu 33a) s N-(2-aminoethyl)piperidinem ve formě bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 271 - 273 °C.
Příklad 45
4-[4-(2-pyridylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá analogickým způsobem jako je popsán ve variantě A ze 4-[4-(2-pyridylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny v bezvodém dimethylacetamidu jako reakčním prostředí ve formě bezbarvé krystalické pevné látky o teplotě tání 257 °C.
-48CZ 290268 B6
a) 4-[4-(2-pyridylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá analogicky jako v příkladu 38a) reakcí methylsulfonyl^l-(4-chlorsulfonylfenoxy)benzoové kyseliny (z příkladu 33a) s 2-(aminoethyl)pyridinem ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání
268-270 °C.
Příklad 46
4-[4-(2-dimethylaminoethyl)sulfonylmethylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid
se získá oxidací peroxokyselinou analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 17 ze 4—[4(2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochloridu (z příkladu 15) ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 245 °C.
Příklad 47
4-[4-(2-dimethylaminoethyl)sulfonylmethylfenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dihydrochlorid
se získá oxidací peroxokyselinou analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 17 ze 4—[4— (2-dimethylaminoethyl)thiomethylfenoxy]-3-trifluormethybenzoylguanidin-dihydrochloridu (z příkladu 19) ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 140 °C.
-49CZ 290268 B6
Farmakologické údaje:
Inhibice výměnného systému Na+ / H4 v erytrocytech králíků
Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávali po dobu šesti týdnů standardní dietu s 2 % cholesterolu za účelem aktivace výměny Na+ / H+ a získání možnosti stanovení plamenovou fotometru přílivu Na+ do erytrocytů prostřednictvím výměny Na+ / FT. Z ušní tepny byla odebrána krev a byla učiněna nesrážlivou 25 IE kalium-heparinu. Část každého vzorku byla použita pro zdvojené stanovení hematokritu odstředěním. Části o objemu vždy 100 μΐ sloužily měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Za účelem stanovení přílivu sodíku citlivého na amilorid se vždy 100 μΐ každého vzorku krve inkubovalo ve vždy 5 ml hyperosmolámího solného sacharózového média (140 mmol / 1 chloridu sodného, 3 mmol / 1 chloridu draselného, 150 mmol / 1 1 sacharózy, 0,1 mmol / 1 ouabainu, 20 mmol / 1 trishydroxymethylaminomethanu) při pH 7,4 a teplotě 37 °C. Erytrocyty se poté třikrát promyjí ledově chladným roztokem chloridu hořečnatého a ouabainu (112 mmol / 1 chloridu hořečnatého, 0,1 mmol / 1 ouabainu) a hemolyzují ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulámí obsah sodíku se stanoví plamenovou fotometrií.
Čistý příliv Na+ se vypočítá z rozdílu z rozdílu mezi výchozím obsahem sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Amiloridem inhibovatelný příliv Na+ se získá z rozdílu obsahů sodíku v erytrocytech po inkubaci za přítomnosti nebo nepřítomnosti amiloridu (3 x1ο-4 mol/1). Tímto způsobem se postupovalo rovněž v případě sloučenin podle vynálezu.
Výsledky
Inhibice výměnného systému Na+ / bT:
příklad IC50 (μιηοΐ/ΐ)
1 0,8
2 0,32
3 0,05
4 0,082
5 0,3
6 0,1
7 0,06
8 0,005
9 0,1
14 0,05
15 0,01
16 0,16
17 1
18 0,2
19 0,008
20 0,04
21 0,014
28 0,12
32 0,44
33 0,20
46 0,09
47 0,07

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzoylguanidiny obecného vzorce I ve kterém jeden ze tří substituentů R(l), R(2) a R(3) představuje skupinu R(6)-A-B-D-, kde
    R(6) znamená bazický protonovatelný zbytek, tedy aminoskupinu vzorce -NR(7)R(8), amidinoskupinu vzorce R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- nebo guanidinoskupinu vzorce
    R(7) R(1Q)
    R ( 9 ty symboly R(7), R(8), R(9) a R(10) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo symboly R(7) a R(8) společně představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4, 5, 6 nebo 7, přičemž v případě, že a má hodnotu 5, 6 nebo 7, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, SOm neboNR(ll), nebo symboly R(8) a R(9) nebo R(9) a R(10) nebo R(7) a R(10) představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 2, 3,4 nebo 5, přičemž v případě, že a má hodnotu 3, 4 nebo 5, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, SOm neboNR(ll), m má hodnotu 0, 1 nebo 2, a
    R(11) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    -51 CZ 290268 B6 nebo R(6) znamená bazický heteroaromatický kruhový systém s 1 až 9 atomy uhlíku,
    A představuje skupinu CbH2b, kde b má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, přičemž ve skupině CbH2b mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20}-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2(0)ao
    II
    -R(20)N-S- l HR ( 1 9 ) 1 bb a —SOaa[NR( 19)]bb“, a přičemž ve skupině CbH2b může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -CH-R(99), kde symbol R(99) společně se symbolem R(7) tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, aa má hodnotu 1 nebo 2, bb má hodnotu 0 nebo 1, a aa + bb = 2,
    R(19) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
    R(20) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    B představuje feny lenový nebo nafty lenový zbytek
    R(12)
    R (t 3 )
    -52CZ 290268 B6 kde symboly R(12) a R(13) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -SOW-R(14),
    R( 14) představuj e methylovou skupinu nebo skupinu NR( 15)R( 16), symboly R(15) a R(16) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2,3 nebo 4 atomy uhlíku, w má hodnotu 0, 1 nebo 2,
    D představuje skupinu -CdH2d-Xf-, kde d má hodnotu 0,1,2,3 nebo 4,
    X znamená skupinu -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm- nebo -NR(21)-, f má hodnotu 0 nebo 1,
    R(21) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, m má hodnotu 0, 1 nebo 2, a zbývající ze substituentů R(l), R(2) a R(3) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, skupinu -NR(35)R(36) nebo skupinu R(17)-CgH2g-Zh-, kde g má hodnotu 0,1,2, 3 nebo 4, h má hodnotu 0 nebo 1, symboly R(35) a R(36) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo symboly R(35) a R(36) představují společně 4-7 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou -NH-NCH3 nebo skupinou -N-benzyl,
    Z znamená atom kyslíku, skupinu -CO-, -SOV- -NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)CO-NH- nebo -NR(18)-SO2-, kde
    R(18) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a v má hodnotu 0,1 nebo 2,
    R(17) znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu se 3, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu CkF2k+i- kde k má hodnotu 1, 2 nebo 3, nebo R(17) znamená pyrrol-l-ylovou, pyrrol-2-ylovou nebo pyrrol-3-ylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním až čtyřmi substituenty vybra
    -53CZ 290268 B6 nými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R(17) znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, skupiny -NR(37)R(38), CH3SO2- a H2NO2S-, a symboly R(37) a R(38) představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, symboly R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu -OR(32), -NR(33)R(34) nebo -CrF2r+1, kde symboly R(32), R(33) a R(34) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, a r má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, jakož i jejich farmakologicky přijatelné soli.
  2. 2. Benzoylguanidiny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    R(l)představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu -NR(35)R(36) nebo skupinu R(17)-CgH2g-Zh-, kde symboly R(35) a R(36) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R(35) a R(36) představují společně 4-5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou -NH- nebo -NCH3,
    R(17) znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu CkF2k+i-, kde k má hodnotu 1, 2 nebo 3, g má hodnotu 0, 1,2,3 nebo 4, h má hodnotu 0 nebo 1,
    Z znamená atom kyslíku, skupinu -CO-, -SOV- -NR(18)~, -NR(18)-CO-, -NR(18)CO-NH- nebo -NR(18)-SO2-, kde
    R(18) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a v má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo, pokud symboly g a h mají hodnotu 0, pak
    -54CZ 290268 B6
    R( 17) znamená pyrrol-l-ylovou, pyrrol-2-ylovou nebo pyrrol-3-ylovou skupinu, která není substituovaná neboje substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkanoylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R(17) znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná neboje substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, skupiny -NR(37)R(38), CH3SO2a H2NO2S-, a symboly R(37) a R(38) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze substituentů R(2) a R(3) představuje skupinu R(6)-A-B-D-, kde
    R(6) znamená skupinu vzorce -NR(7)R(8), amidinoskupinu vzorce R(7)R(8)N-C[=NR(9)]— nebo guanidinoskupinu vzorce
    R(7) R(10) symboly R(7), R(8), R(9) a R(10) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo symboly R(7) a R(8) společně představují skupinu CaH2a, kde má hodnotu 4, 5, 6 nebo 7, přičemž v případě, že a má hodnotu 5, 6 nebo 7, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, SOm nebo NR(11),
    R( 11) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo symboly R(8) a R(9) společně představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 2, 3, 4 nebo 5, přičemž v případě, že a má hodnotu 3, 4 nebo 5, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena heteroatomem nebo heteroskupinou O, SOm nebo NR(ll), m má hodnotu 0, 1 nebo 2, nebo R(6) znamená imidazolylovou, pyridylovou, chinolylovou nebo isochinolylovou skupinu,
    -55 CZ 290268 B6
    A představuje skupinu CbH2b, kde b má hodnotu 1,2, 3, 4 nebo 5, přičemž ve skupině CbH2b mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny -0-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm- NR(20), -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2(0)ac
    II -R(20)N-S- l NR ( 19 ) 1 bb a-80^(19)^-, a přičemž ve skupině CbH2b může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -CH-R(99), kde symbol R(99) společně se symbolem R(7) tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, aa má hodnotu 1 nebo 2, bb má hodnotu 0 nebo 1, a aa + bb = 2,
    R(19) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
    R(20) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    B představuje fenylenový nebo naftylenový zbytek
    R( 12) R(12)
    R(I3) kde symboly R(12) a R(13) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -SO2-R(14),
    -56CZ 290268 B6
    R(14) představuje methylovou skupinu nebo skupinu NR(15)R(16), symboly R(15) a R(16) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    D představuje skupinu -CdH2d-Xf-, kde d má hodnotu 0,1,2, 3 nebo 4,
    X znamená skupinu -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm- nebo -NR(21)-, f má hodnotu 0 nebo 1,
    R(21) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, m má hodnotu 0,1 nebo 2, a zbývající ze substituentů R(2) a R(3) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu.
  3. 3. Benzoylguanidiny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých
    R(l)představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu -NR(35)R(36) nebo skupinu R(17)-CgH2g-Zh-, kde g má hodnotu 0,1,2, 3 nebo 4, h má hodnotu 0 nebo 1,
    Z znamená atom kyslíku, skupinu -CO-, -SOV-, -NR(18)_, -NR(18)-CO-, -NR(18)~ CO-NH- nebo -NR(18j-SO2- kde
    R(18) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a v má hodnotu 0,1 nebo 2,
    R( 17) znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, nebo, pokud symboly g a h máji hodnotu 0, pak
    R(17) znamená pyrrol-l-ylovou skupinu, která není substituovaná neboje substituovaná jedním až dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, alkanoylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a methylovou skupinu, nebo R( 17) znamená cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která není substituovaná nebo je substituovaná jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, skupiny CH3SO2- a H2NO2S- a
    -57CZ 290268 B6 symboly R(35) a R(36) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R(35) a R(36) představují společně 4-5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou -NH- nebo -NCH3, jeden ze substituentů R(2) a R(3) představuje skupinu R(6)-A-B-D-, kde
    R(6) znamená skupinu vzorce -NR(7)R(8), amidinoskupinu vzorce R(7)R(8)N-C[=NR(9)]— nebo guanidinoskupinu vzorce
    R(7) R(10>
    i 1
    R(8) R (9 )χΝ
    R(7) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, symboly R(8), R(9) a R(10) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R(7) a R(8) společně představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4 nebo 5, přičemž v případě, že a má hodnotu 5, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena skupinou NR(11),
    R( 11) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R(6) znamená imidazolylovou nebo pyridylovou skupinu,
    A představuje skupinu CbH2b, kde b má hodnotu 1,2, 3, 4 nebo 5, přičemž ve skupině CbH2b mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny -CO-, -CH[OR(20)]-, -NR(20)-CO-,
    I?’“ -R(20)N^[NR ( 1 9 ) I bb
    -SOaa[NR(19)]bb-a-SO2a přičemž ve skupině CbH2b může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -CH-R(99), kde
    -58CZ 290268 B6 symbol R(99) společně se symbolem R(7) tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, aa má hodnotu 1 nebo 2, bb má hodnotu 0 nebo 1, a aa + bb - 2,
    R(19) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
    R(20) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo, pokud b má hodnotu 2, 3, 4 nebo 5, může být jeden atom uhlíku ve skupině CbH2b nahrazen skupinou -O-, -S-, -NR(20)-, -NR(20)-CO- nebo -NR(20)-CONH-,
    B představuje feny lenový zbytek
    R (I 2 )
    R ( 1 3 ) kde symboly R(12) a R(13) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu
    -SO2-R(14),
    R(14) představuje methylovou skupinu nebo skupinu NH2,
    D představuje skupinu -CH2- -O-, -CO-, -SOm- nebo -NR(21 m má hodnotu 0 nebo 2,
    R(21) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a zbývající ze substituentů R(2) a R(3) znamená atom vodíku, a symboly R(4) a R(5) nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu.
  4. 4. Benzoylguanidiny obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 3, ve kterých
    R(l)představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, skupinu -NR(35)R(36) nebo skupinu R(17)-CgH2g-Zh-, kde
    -59CZ 290268 B6 g má hodnotu 0 nebo 1, h má hodnotu 0 nebo 1,
    Z znamená atom kyslíku, skupinu -CO-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- nebo -NR(18)-SO2-, kde
    R( 18) představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo, pokud g má hodnotu 1,
    Z znamená skupinu -SO2-,
    R(17) znamená atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu, symboly R(35) a R(36) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R(35) a R(36) představují společně 4-5 methylenových skupin, z nichž může být jedna methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, skupinou -NH- nebo -NCH3, jeden ze substituentů R(2) a R(3) představuje skupinu R(6)-A-B-O-, kde
    R(6) znamená skupinu vzorce -NR(7)R(8) nebo guanidinoskupinu vzorce
    R(7) R(10)
    R(0)
    R(9)X
    R(7) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, symboly R(8), R(9) a R(10) nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R(7) a R(8) společně představují skupinu CaH2a, kde a má hodnotu 4 nebo 5, přičemž v případě, že a má hodnotu 5, může být jedna methylenová skupina ve skupině CaH2a nahrazena skupinou -NH- nebo -NCH3-, nebo R(6) znamená imidazolylovou skupinu,
    A představuje skupinu CbH2b, kde b má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, přičemž ve skupině CbH2b mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny nahrazeny skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího skupiny -CO-,
    -60CZ 290268 B6 (0)α< II
    -R(20)N-S[NR ( 1 9 ) 1 bb —SOaa[NR(19)]bb~ a — SO2—, a přičemž ve skupině CbH2b může být jedna methylenová skupina nahrazena skupinou -CH-R(99), kde symbol R(99) společně se symbolem R(7) může tvořit pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, nebo, pokud b má hodnotu 2, 3 nebo 4, může být jedna methylenová skupina ve skupině CbH2b nahrazena skupinou -O- nebo -S-, aa má hodnotu 1 nebo 2, bb má hodnotu 0 nebo 1, a aa + bb = 2,
    R(19) představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
    R(20) znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    B představuje fenylenový zbytek
    R ( 1 2 )
    R(13) kde symboly R(12) a R(13) znamenají vždy atom vodíku, a zbývající ze substituentů R(2) a R(3) znamená atom vodíku, a symboly R(4) a R(5) znamenají vždy atom vodíku.
  5. 5. Benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 vybraný ze skupiny zahrnující 4-[4-N-(dimethyIaminoethyl)methylsulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidindihydrochlorid,
    -61 CZ 290268 B6
    4-[4-(4-methylpiperazinosulfonyl)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dihydrochlorid,
    4-[4-(2-pyrolidinethylaminosulfonyl)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dimaleinát,
    4-[4-(2-piperÍdinethylaminosuIfonyl)fenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidin-dimaleinát,
    4-[4-(N-dimethylamino-n-propyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin,
    4-[4-(N-dimethylaminoethyl)sulfamoyl]fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin,
    4-(4-imidamidosulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin,
    3-trifluormethyl-4-(4-N-methylimidamidosulfonyl)fenoxybenzoylguanidin,
    3- methyP4-(4-(l-methylpiperazin-4-ylsulfonyl)fenoxy)benzoylguanidin,
    4- (4-guanidinosulfonyl)fenoxy-3-trifluormethylbenzoylguanidin,
    4-[4-(2-imidazolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid,
    4-[4-(N,N'-dimethyl-S-isothiuronylacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
    4-[4-(2-benzimidazolylthioacetyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid,
    4-[4-(2-N-imidazolyl-l-hydroxyethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
    4-[4-(N,N-dimethylglycylamino)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin-dihydrochlorid,
    4-[4-(N,N-diethylaminoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfbnylbenzoylguanidindihydrochlorid,
    4-[4-(4-imidazolylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
    4-[4-(3-N-iniidazolyl-l-propyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
    4-[4-(l-methyl-2-pynOlidinylethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
    4-[4-(N-piperidinoethyl)aminosulfonylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid,
    4-[4-(2-dimethylaminoethyl)sulfonylmethylfenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidindihydrochlorid, a
    4—[4-(2-dimethylaminoethyl)sulfonylmethylfenoxy]-3-trifluormethylbenzoylguanidindihydrochlorid.
  6. 6. Způsob výroby benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají zbytky R(l) až R(5) výše uvedené významy a L představuje snadno nukleofilně substituovatelnou odštěpitelnou skupinu, podrobí reakci s guanidinem, a že se produkt popřípadě převede na farmakologicky přijatelnou sůl.
    -62CZ 290268 B6
  7. 7. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení arytmií.
  8. 8. Benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení arytmií.
  9. 9. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
  10. 10. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi angíny pektoris.
  11. 11. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
  12. 12. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferní a centrální nervové soustavy a záchvatu mrtvice.
  13. 13. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
  14. 14. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení šokových stavů.
  15. 15. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
  16. 16. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 ke konzervování a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky.
  17. 17. Použití benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je proliferace buněk, a tedy její použití jako antiaterosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fíbróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, a proti hyperplazii prostaty.
  18. 18. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství benzoylguanidinu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4.
CZ1996265A 1995-01-30 1996-01-29 Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny CZ290268B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502795A DE19502795A1 (de) 1995-01-30 1995-01-30 Benzolsulfonamid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE1995104805 DE19504805A1 (de) 1995-02-14 1995-02-14 Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ26596A3 CZ26596A3 (en) 1996-08-14
CZ290268B6 true CZ290268B6 (cs) 2002-06-12

Family

ID=26011955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996265A CZ290268B6 (cs) 1995-01-30 1996-01-29 Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0723956B1 (cs)
JP (1) JP3860619B2 (cs)
KR (1) KR100457122B1 (cs)
CN (1) CN1087285C (cs)
AR (1) AR001073A1 (cs)
AT (1) ATE185557T1 (cs)
AU (1) AU699406B2 (cs)
BR (1) BR9600254A (cs)
CA (1) CA2168315A1 (cs)
CZ (1) CZ290268B6 (cs)
DE (1) DE59603311D1 (cs)
DK (1) DK0723956T3 (cs)
ES (1) ES2139965T3 (cs)
FI (1) FI960369A (cs)
GR (1) GR3032221T3 (cs)
HR (1) HRP960041B1 (cs)
HU (1) HUP9600192A1 (cs)
IL (1) IL116940A (cs)
MY (1) MY117715A (cs)
NO (1) NO305948B1 (cs)
NZ (1) NZ280887A (cs)
PL (1) PL183422B1 (cs)
SI (1) SI9600027B (cs)
SK (1) SK281567B6 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
IT1298159B1 (it) * 1997-01-28 1999-12-20 Hoffmann La Roche Derivati di un 5-aroilnaftalene
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
DE10024319A1 (de) * 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
DE10046993A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
DE10338554A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
DE102004043938A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CN105008332A (zh) * 2013-01-08 2015-10-28 巴斯夫欧洲公司 作为杀真菌剂的取代的咪唑和(1,2,4)三唑类化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0589336T3 (da) * 1992-09-22 1997-06-16 Hoechst Ag Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
IL116940A0 (en) 1996-05-14
BR9600254A (pt) 1997-12-23
CZ26596A3 (en) 1996-08-14
KR100457122B1 (ko) 2005-02-02
PL183422B1 (pl) 2002-06-28
FI960369A (fi) 1996-07-31
AU4221896A (en) 1996-08-08
SI9600027B (en) 2001-12-31
EP0723956B1 (de) 1999-10-13
AU699406B2 (en) 1998-12-03
SK281567B6 (sk) 2001-05-10
EP0723956A1 (de) 1996-07-31
SK13196A3 (en) 1996-09-04
HUP9600192A1 (en) 1997-04-28
NO305948B1 (no) 1999-08-23
CA2168315A1 (en) 1996-07-31
NO960364D0 (no) 1996-01-29
MY117715A (en) 2004-07-31
FI960369A0 (fi) 1996-01-26
DE59603311D1 (de) 1999-11-18
NO960364L (no) 1996-07-31
CN1137035A (zh) 1996-12-04
ES2139965T3 (es) 2000-02-16
JPH08259515A (ja) 1996-10-08
NZ280887A (en) 1997-10-24
HRP960041B1 (en) 2000-08-31
ATE185557T1 (de) 1999-10-15
DK0723956T3 (da) 2000-04-17
SI9600027A (en) 1996-10-31
HRP960041A2 (en) 1997-08-31
GR3032221T3 (en) 2000-04-27
CN1087285C (zh) 2002-07-10
KR960029320A (ko) 1996-08-17
PL312491A1 (en) 1996-08-05
JP3860619B2 (ja) 2006-12-20
AR001073A1 (es) 1997-09-24
IL116940A (en) 2005-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH07145149A (ja) ５−員環を有するベンゾ−縮合複素環式化合物およびそれらの製法
CZ290268B6 (cs) Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny
CZ289492B6 (cs) Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ288332B6 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
US6057322A (en) Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
CZ291188B6 (cs) Benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a léčiva tyto benzoylguanidiny obsahující
SK281604B6 (sk) 4-fluóralkylsubstituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva alebo diagnostika a liečivo, ktoré ich obsahuje
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
CZ332596A3 (cs) Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
SK23797A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
CZ97698A3 (cs) Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
CZ338296A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK12797A3 (en) Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
SK148896A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070129