CZ289492B6 - Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ289492B6
CZ289492B6 CZ19952181A CZ218195A CZ289492B6 CZ 289492 B6 CZ289492 B6 CZ 289492B6 CZ 19952181 A CZ19952181 A CZ 19952181A CZ 218195 A CZ218195 A CZ 218195A CZ 289492 B6 CZ289492 B6 CZ 289492B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
chloro
methyl ester
bromo
fluoro
Prior art date
Application number
CZ19952181A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ218195A3 (en
Inventor
Rolf Dr. Gericke
Dieter Dr. Dorsch
Manfred Dr. Baumgarth
Klaus Otto Dr. Minck
Norbert Dr. Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ218195A3 publication Critical patent/CZ218195A3/cs
Publication of CZ289492B6 publication Critical patent/CZ289492B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Deriv t kyseliny benzoov substituovan v orto poloze obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. skupinu A, R.sup.2.n. skupinu -SO-R.sup.6.n., R.sup.3.n. kyanoskupinu nebo atom halogenu, Q skupinu -N=C(NH.sub.2.n.).sub.2.n., R.sup.6.n. skupinu A, A alkylovou skupinu s 1 a 6 atomy uhl ku, a jeho farmaceuticky vhodn soli m antiarytmick vlastnosti a p sob jako inhibitor celul rn ho Na.sup.+.n./H.sup.+.n. antiporteru. Tento deriv t je tak vhodn²m meziproduktem k p° prav · inn²ch l tek, kter brzd celul rn Na.sup.+.n./H.sup.+.n.-antiport.\

Description

Vynález se týká derivátu kyseliny benzoové substituované v orto poloze, který má hodnotné vlastnosti takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků nebo jako meziprodukt pro výrobu jiných farmaceuticky účinných látek. Vynález se také týká způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka vykazuje však především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarrhytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.
Strukturálně podobnými jsou sloučeniny známé například z evropského patentového spisu číslo 0416 499. Jiné v poloze orto substituované benzoylguanidiny s antirrythmickým působením jsou známy například z EP 0 556 673, přičemž benzoylguanidiny, které jsou v orto poloze prosty substituentů, jsou popsány například v EP 0 416 499, EP 0 589 336 nebo v EP 0 556 674.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít pro výrobu léčiv nebo jakožto meziproduktů pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze obecného vzorce I
kde znamená
R1 skupinu A,
R2 skupinu -SO-R6,
R3 kyanoskupinu nebo atom halogenu,
Q skupinu -N=C(NH2)2,
R6 skupinu A,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Zjistilo se totiž, že sloučeniny obecného vzorce I, zvláště sloučeniny a jejich fyziologicky vhodné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.
Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I meziprodukty vhodné pro přípravu jiných účinných látek k brždění celulámích Na+/H+ antiporterů acylguanidinového typu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na+/H* antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na+/H+ v buňkách (Dusing a kol., Med. Kliň. 87, str. 378 až 384,1992) a tím představují antiarrhythmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arrhythmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu acylguanidinového typu mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování angíny pectoris. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění podstatné hypertonie.
Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocněních podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arteriosklerosa, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofíe a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterů, například v erythrocytech, thrombocytech nebo leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales a J. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993.
Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučeniny obecného vzorce I, zvláště acylguanidinové deriváty se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek, zvláště pro léčiva, která brzdí buněčný Na7H+ antiport.
Vynález se proto týká derivátů kyseliny benzoové substituovaných vorto poloze obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí.
V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku s výhodou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako jsou skupina methylová a ethylová, dále s výhodou skupina propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, dále s výhodou sek.-butylová, terc.-butylová, pentylová, izopentylová (3-methylbutylová), hexylová nebo izohexylová (4-methylpentylová) skupina.
Symbol R1 znamená skupinu symbolu A, přičemž A má shora uvedený význam.
-2CZ 289492 B6
Symbol R2 znamená skupinu vzorce SOA, přičemž A má shora uvedený význam.
Symbol R3 znamená s výhodou atom halogenu, jako atom fluoru, zvláště však atom bromu nebo chloru, dále také kyanoskupinu.
Symbol Ró znamená skupinu symbolu A, zvláště methylovou skupinu.
Symbol Q znamená skupinu vzorce -N=C(NH2)2.
V případě obzvláště vhodných meziproduktů pro přípravu léčivově účinných látek, znamená Q vedle guanidinylové skupiny zvláště s výhodou atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu nebo skupinu symbolu OA, dále však také skupinu obecného vzorce -O-CO-A nebo -O-CO-Ph.
Vynález se zvlášť týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jedna ze shora uvedených skupin má alespoň jeden shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími obecnými vzorce Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž blíže nespecifikované skupiny mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecném vzorci
Ia R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO-CH3,
Ib R1 skupinu symbolu A a R3 kyanoskupinu, atom chloru nebo bromu,
Ic R2 skupinu -SO-CH3 a R3 atom fluoru, chloru, bromu nebo kyanoskupinu,
Id R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO-CH3 a R3 atom fluoru, chloru, bromu nebo kyanoskupinu,
Ie R1 skupinu symbolu A, R2 skupinu -SO-CH3 a R3 atom fluoru, chloru nebo bromu,
If R1 skupinu methylovou nebo ethylovou, R3 atom fluoru, chloru nebo bromu, a R2 skupinu -SO-CH3
Kromě toho jsou výhodnými sloučeniny, ve kterých symboly R1, R2 a R3 mají u obecných vzorců Ia až Ih uvedené výhodné významy přičemž však současně znamená Q skupinu vzorce N=C(NH2)2.
Způsob přípravy derivátu kyseliny benzoové substituovaného v orto poloze obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se převádí sloučenina obecného vzorce II
Cil)·.
kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a kde znamená Q hydroxylovou skupinu na acylguanidin, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
-3CZ 289492 B6
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce reaktivních derivátů kyseliny karboxylové obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v aprotickém polárním nebo nepolárním inertním rozpouštědle.
Vhodnými rozpouštědly jsou methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakce se provádí při teplotě například 20 °C až při teplotě použitého rozpouštědla. Reakční doba je 5 minut až 12 hodin. Je účelné přidávat při reakci prostředek vázající kyselinu. K tomuto účelu se vhodí všechny druhy zásad, které reakci neruší. Obzvláště výhodnými jsou však anorganické zásady, jako uhličitan draselný nebo organické zásady, jako triethylamin nebo pyridin, nebo nadbytek guanidinu.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, trifluoroctová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky závadnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí například zpracováním silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, nebo uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, ve které znamená Q guanidinylovou skupinu a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolín a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2-propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
-4CZ 289492 B6
Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxii poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování arrythmyí, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pektoris, infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.
Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arteriosklerose, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocnění, fíbros jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antirrhythmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, nákladech, na okamžiku a cestě podání, na lychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „obecné zpracování v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Míchá se roztok 200 g 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny a 410 g kyseliny chlorsulfonové po dobu šesti hodin při teplotě 140 °C a reakční směs se vlije na led. Sraženina se odsaje a po částech se vnese 447 g natriumsulfitu ve 1170 ml vody při teplotě 10 °C, přičemž se současně přidává roztok hydroxidu sodného, takže se dosáhne hodnoty pH 9. Míchá se ještě po dobu tří hodin a za chlazení ledem se okyselí. Získaná sraženina se opět odsaje a vnese se spolu se 610 g methyljodidu do směsi 575 ml methanolu a 350 ml vody. Hodnota pH se nastaví na 9 a vaří se po dobu 36 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní a zbytek zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se methylester 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 151 °C.
Obdobně se získá reakcí s chlorsulfonovou kyselinou, redukcí a methylací z 2-ethyl-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 98 až 100 °C,
-5CZ 289492 B6 z 2,4-dichlorbenzoové kyseliny methylester 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 155 až 156 °C, z 2-methyl-4-brombenzoové kyseliny methylester 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 150 °C, z 2-brom-4-methylbenzoové kyseliny methylester 2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 160 až 165 °C, z 2-ethyl-4-brombenzoové kyseliny methylester 2-ethyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-ethyl-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-ethyl-4-fluorbenzoové kyseliny methylester 2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 137 až 138 °C, z 2-methoxy-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-methoxy-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-fluormethyl-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-fluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-difluormethyl-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-difluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-ethinyl-4-brombenzoové kyseliny methylester 2-ethinyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-ethinyl-4-methylbenzoové kyseliny methylester 2-ethinyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-nitro-4-fluorbenzoové kyseliny methylester 2-nitro-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-methoxy-4-formylbenzoové kyseliny methylester 2-methoxy-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-difluormethyl-4~formylbenzoové kyseliny methylester 2-difluormethyl-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-ethinyl-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-ethinyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-kyan-4-methylbenzoové kyseliny methylester 2-kyan-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-pentafluorethyl-4-fluorbenzoové kyseliny methylester 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-methyl-4-fluorbenzoové kyseliny methylester 2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-kyan-4-formylbenzoové kyseliny
-6CZ 289492 B6 methylester 2-kyan-4-fbrmyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny.
Příklad 2
Za chlazení se 10 g methylesteru 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny přidá do směsi 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 200 ml methanolu a míchá se po dobu dvou hodin. Vzniklá sraženina se odsaje a překrystaluje se z methanolu. Získá se 2-methyl-4chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 217 až 218 °C.
Obdobně se získá zmýdelněním methylesteru 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 180 až 183 °C, methylesteru 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 208 °C, methylesteru 2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 209 až 212 °C, z methylesteru 2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonyIbenzoové kyseliny 2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 213 až 215 °C, methylesteru 2-methoxy-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-methoxy-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 236 až 237 °C, z methylesteru 2-fluormethyl—4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-fluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylester 2-ethyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-ethyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-methyM—fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z methylesteru 2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny, 2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z methylesteru 2-difluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-difluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z methylesteru 2-ethinyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-ethinyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-ethinyl-4-methyl-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny, 2-ethinyl-4-methyl5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-nitro-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-nitro-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-methoxy-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-methoxy-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-difluormethyM-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-difluormethyl-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina,
-7CZ 289492 B6 z methylesteru 2-ethinyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny,
2-ethinyl-4—chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-kyan-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-kyan-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoová kysel ina, z methylesteru 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-kyan-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-kyan-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina.
Příklad 3
Míchá se 15 g methylesteru 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve 100 ml methanolu a 50 ml 2n roztoku sodného louhu po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí a smíchá se se 200 ml ledové vody. Po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získaná sraženina odsaje, promyje se etherem a vysuší se. Získá se 2-ethyl4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 180 až 183 °C.
Příklad 4
Zahříváním se po dobu pěti hodin udržují na teplotu 132 °C v autoklávu 2 g l-chlor-2methylsulfonyl-4,5-dimethylbenzolu [připravitelného způsobem podle příkladu 1 z l-chlor-3,4dimethylbenzolu reakcí se chlorsulfonovou kyselinou, natriumsulfitem a methyljodidem] spolu se 40 ml 15% kyseliny dusičné. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 217 až 218 °C.
Příklad 5
Smísí se 8,3 g 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny se 70 ml N-methylpyrrolidonu a se 7,4 g kyanidu měďného a míchá se po dobu tří dnů při teplotě 150 °C. Reakční směs se vnese do 250 ml vody a zpracovává se obvyklým způsobem. Po překrystalování z methanolu se získá 2-methyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 248 až 249 °C.
Obdobně se získá reakcí kyanidu měďného s 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, s 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou
2,4~dikyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou s 2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-chlor-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-methoxy-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou
2-methoxy-4-kyan-5-methylsulfbnylbenzoová kyselina,
-8CZ 289492 B6 s 2-fluormethyI-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou
2-fluormethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-difluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-difluormethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-ethinyl-4-chlor-5-methylsulfbnylbenzoovou kyselinou 2-ethinyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluorethyM-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluorethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina.
Příklad 6
Zahříváním se po dobu 12 hodin udržují na teplotě 180 °C v autoklávu pod tlakem 3 MPa 50 g 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelné způsobem podle příkladu 2] spolu s 500 ml 32% vodného roztoku amoniaku. Reakční směs se vlije na led, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyvaří se s methanolem. Získá se 2-amino-4~ chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 284 až 286 °C.
Příklad 7
Míchá se 5,8 g 2-brom-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve 20 ml dimethylformamidu se 3,7 ml methyljodidu a 8,3 g uhličitanu draselného po dobu dvanácti hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí a smíchá se s 50 ml vody. Získaná sraženina se odsaje a vysuší se. Získá se methylester 2-brom-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 126 °C.
Příklad 8
Vmíchá se 74,1 g 2-methyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelné reakcí 2methyl-4-brombenzoové kyseliny s chlorsulfonovou kyselinou] v průběhu 1,5 hodin při teplotě 10°C do 170 ml vodného 32% roztoku amoniaku a míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, smíchá se s 50 ml vody a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získaná sraženina se odsaje a překrystaluje se z methanolu. Získá se 2-methyl-4-brom-5-aminosulfonyIbenzoová kyselina o teplotě tání 237 °.
Podobně se získá reakcí amoniaku s 2-ethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-methoxy-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou
2-methoxy-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina,
-9CZ 289492 B6 s 2-kyan-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou
2-kyan-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-butyl—4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-butyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-ethyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-nitro-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-nitro-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-ethinyl-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethinyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-trifluormethyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-trifluormethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluormethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluormethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-difluormethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-difluormethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluorethyl-4—chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluorethyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina.
Příklad 9
V methanolickém roztoky kyseliny chlorovodíkové se vaří po dobu pěti hodin 7 g 2-methyl-4brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny [připravitelné podle příkladu 8]. Ochladí se na teplotu místnosti a reakční směs se zahustí a zpracuje obvyklým způsobem. Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá methylester 2-methyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 198 až 200 °C.
Podobně se získá esterifikací sloučenin podle příkladu 8 reakcí s methanolem: methylester 2-ethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-propyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-izopropyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-propyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-methoxy-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny,
-10CZ 289492 B6 methylester 2-kyan-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-izopropyM—fluor-5-aminosulfbnylbenzoové kyseliny, methylester 2-butyl—4—fluor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-ethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-nitro-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-ethinyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-trifluormethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-fluormethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-fluormethyl-4-formyl-5-aminosulfbnylbenzoové kyseliny, methylester 2-difluormethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-pentafluorethyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny.
Příklad 10
Podobně jako podle příkladu 8 se získá reakcí dimethylaminu:
s 2-ethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-chlor-5-chlorsulfbnylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-methoxy-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-methoxy-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-kyan-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou
2-kyan-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-fluor-5-chlorsulfbnylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-butyI-4-fluor-5-chlorsulfbnylbenzoovou kyselinou 2-butyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-ethyl-4-fluor-5-chlorsulfonyíbenzoovou kyselinou
2-ethyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina,
-11CZ 289492 B6 s 2-nitro-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-nitro-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-ethinyl-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethinyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-trifluormethyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-trifluormethyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluormethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluormethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluormethyl-4-formyl-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluormethyl-4-formyl-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-difluormethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-difluormethyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluorethyl-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluorethyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluorethyl-4—fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluorethyl-4—fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina.
Příklad 11
Podobně jako podle příkladu 9 se získá esterifíkací sloučenin podle příkladu 10 reakcí s methanolem:
methylester 2-ethyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-propyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyselina, methylester 2-izopropyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-propyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-methoxy-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfbnylbenzoové kyseliny, methylester 2-kyan-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-izopropyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-butyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-ethyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-nitro-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-ethinyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-trifluormethyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-fluormethyI—4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny,
-12CZ 289492 B6 methylester 2-fluormethyl-4-formyl-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-difluormethyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-pentafluorethyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny.
Příklad 12
Rozpustí se 1 g 2-methyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelné způsobem podle příkladu 5] v 15 ml 1-methylpyrrolidonu, smíchá se s 0,67 g l-methyl-2-chlorpyridiniumchloridu a míchá se po dobu 15 minut. Pak se přidá 1 ekvivalent guanidiniumchloridu jakož také 2,6 ml diizopropylethylaminu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se po chromatografii na silikagelu (bleskový způsob, jako elučního činidla použito systému ethylacetát/10 % methanolu) a nakonec zpracováním chlorovodíkem se získá hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methyl-4-kyan-5-methylsulfbnylbenzamidu o teplotě tání 227 až 228 °C.
Obdobně se získá reakcí s guanidiniumchloridem s 2-ethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-ethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2,4-dikyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2,4-dikyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2-methoxy-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methoxy-4—kyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2-fluormethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-fluormethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2-difluormethyl-4—kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-difluormethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2-ethinyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-ethinyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2-pentafluorethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-pentafluorethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamidu.
Příklad 13
Po dobu pět hodin se zahříváním na teplotě varu udržuje roztok 1,8 g methylesteru 2-methyl-4brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelný způsobem podle příkladu 1] a 1,5 g guanidinu v 50 ml methanolu, načež se rozpouštědlo odstraní. Zbytek se zpracuje vodou, zbylý krystalizát se odsaje a zpracuje se zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného. Pevný zbytek se odfiltruje, překrystaluje se z ethanolu a tak se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-brom5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 207 až 208 °C.
-13CZ 289492 B6
Podobně se získá reakcí guanidinu s methylesterem 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 204 až 205 °C, s methylesterem 2-amino-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-amino-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 245 °C, s methylesterem 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 189 až 190 °C, s methylesterem 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyM-chlor-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 160 až 162 °C, s methylesterem 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 204 °C, s methylesterem 2-methyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-brom-5-N',N'-dimethylaminosulfonylbenzamid o teplotě tání 222 až 223 °C, s methylesterem 2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-chlor-5-fenylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-chlor-5-fenylsulfonylbenzamid o teplotě tání 185 až 187 °C a 230 až 232 °C (hydrochlorid), s methylesterem 2-fluormethyl-4-chlor-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-fluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 169 až 171 °C, s methylesterem 2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 208 až 210 °C, s methylesterem 2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2,4-difluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2,4-difluor-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 260 °C, s methylesterem 2-ethinyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethinyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-nitro-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny
N-diaminomethylen-2-nitro-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methoxy-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny
N-diaminomethylen-2-methoxy-4-formyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-difluormethyl-4-formyl-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-difluormethyl-4-formyl-5-methylsulfonyibenzamid,
-14CZ 289492 B6 s methylesterem 2-ethinyř-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethinyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-pentafluorethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-kyan-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-kyan-4-formyl-5-methylsulfonylbenzamid.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampuli, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se lOOg sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
-15CZ 289492 B6
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou 15 povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze podle vynálezu a jeho farmaceuticky vhodné soli mají antiarrhythmické vlastnosti a jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků, které působí jako inhibitor celulámího Na7řT antiporteru. Tento derivát je také 40 vhodným meziproduktem k přípravě účinných látek, které brzdí celulámí Na+/H+-antiport.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze obecného vzorce I kde znamená
    R1 skupinu A,
    R2 skupinu -SO-R6,
    R3 kyanoskupinu nebo atom halogenu,
    Q skupinu -N=C(NH2)2,
    R6 skupinu A,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, kterým je
    a) N-diaminomethylen-2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamid,
    b) N-diaminomethylen-2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid,
    c) N-diaminomethylen-2-methyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamid,
    d) N-diaminomethylen-2-ethyl—4-brom-5-methylsulfonylbenzamid,
    e) N-diaminomethylen-2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid,
    f) N-diaminomethylen-2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid,
    g) N-diaminomethylen-2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Způsob přípravy derivátu kyseliny benzoové substituovaného v orto poloze obecného vzorce I a jeho solí podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se převádí sloučenina obecného vzorce II
    Cil),
    -17CZ 289492 B6 kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a kde znamená Q' hydroxylovou skupinu na acylguanidin, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
  4. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jeden derivát kyseliny benzoové substituovaný v orto poloze podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -N=C(NH2)2 a/nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl.
  5. 5. Použití derivátu kyseliny benzoové substituovaného v orto poloze podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -N=C(NH2)2 a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků.
  6. 6. Použití derivátu kyseliny benzoové substituovaného v orto poloze podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -N=C(NH2)2 a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování arhythmií, angíny pectoris, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.
CZ19952181A 1994-08-28 1995-08-25 Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ289492B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430212A DE4430212A1 (de) 1994-08-28 1994-08-28 Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ218195A3 CZ218195A3 (en) 1996-03-13
CZ289492B6 true CZ289492B6 (cs) 2002-02-13

Family

ID=6526569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952181A CZ289492B6 (cs) 1994-08-28 1995-08-25 Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5849796A (cs)
EP (1) EP0704431B1 (cs)
JP (1) JPH0859602A (cs)
KR (1) KR100406686B1 (cs)
CN (1) CN1068587C (cs)
AT (1) ATE193282T1 (cs)
AU (1) AU703633B2 (cs)
BR (1) BR9503817A (cs)
CA (1) CA2156959A1 (cs)
CZ (1) CZ289492B6 (cs)
DE (2) DE4430212A1 (cs)
DK (1) DK0704431T3 (cs)
ES (1) ES2147810T3 (cs)
GR (1) GR3033989T3 (cs)
HU (1) HUT74946A (cs)
NO (1) NO305794B1 (cs)
PL (1) PL181183B1 (cs)
PT (1) PT704431E (cs)
RU (1) RU2125981C1 (cs)
SK (1) SK282202B6 (cs)
TW (1) TW406067B (cs)
UA (1) UA44238C2 (cs)
ZA (1) ZA957161B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19713427A1 (de) * 1997-04-01 1998-10-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19919349A1 (de) * 1999-04-28 2000-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates
AU2001293555A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Novation Pharmaceuticals Inc. Benzoic acid derivatives and uses thereof
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
SI2438913T1 (sl) * 2002-03-20 2020-10-30 University Of Maryland, Baltimore Neselektivni kationski kanal v nevralnih celicah in spojine, ki blokirajo kanal, za uporabo pri zdravljenju otekanja možganov
US8980952B2 (en) * 2002-03-20 2015-03-17 University Of Maryland, Baltimore Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel
WO2006036278A2 (en) * 2004-09-18 2006-04-06 University Of Maryland, Baltimore THERAPEUTIC AGENTS TARGETING THE NCCa-ATP CHANNEL AND METHODS OF USE THEREOF
ATE487484T1 (de) 2004-09-18 2010-11-15 Univ Maryland Therapeutische mittel zum targeting des nc ca-atp-kanals und verwendungsverfahren dafür
NZ565255A (en) * 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP3103451A1 (en) 2007-01-12 2016-12-14 University of Maryland, Baltimore Targetting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode
US20100092469A1 (en) * 2007-02-09 2010-04-15 Simard J Marc Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells
CA2974689C (en) 2007-06-22 2020-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Veters Affairs Inhibitors of ncca-atp channels for therapy
LT6401B (lt) * 2015-07-28 2017-06-12 Vilniaus Universitetas Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai
CN105732357A (zh) * 2016-03-23 2016-07-06 叶芳 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法
CN106892852B (zh) * 2017-03-21 2019-07-09 重庆医科大学 具有抗流感病毒活性的胍基类似物及其制备方法
CN111116395B (zh) * 2019-12-27 2023-04-07 湖北工业大学 多碘代芳香酸类化合物及其在抗腺病毒7型中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
KR960007539A (ko) 1996-03-22
PL310192A1 (en) 1996-03-04
ATE193282T1 (de) 2000-06-15
SK282202B6 (sk) 2001-12-03
ES2147810T3 (es) 2000-10-01
EP0704431A3 (de) 1997-01-29
TW406067B (en) 2000-09-21
HUT74946A (en) 1997-03-28
UA44238C2 (uk) 2002-02-15
CN1068587C (zh) 2001-07-18
CA2156959A1 (en) 1996-03-01
EP0704431B1 (de) 2000-05-24
JPH0859602A (ja) 1996-03-05
CN1125722A (zh) 1996-07-03
EP0704431A2 (de) 1996-04-03
RU2125981C1 (ru) 1999-02-10
NO953352L (no) 1996-02-29
AU3014595A (en) 1996-03-14
ZA957161B (en) 1996-04-17
SK105495A3 (en) 1996-03-06
AU703633B2 (en) 1999-03-25
HU9502500D0 (en) 1995-10-30
GR3033989T3 (en) 2000-11-30
NO953352D0 (no) 1995-08-25
NO305794B1 (no) 1999-07-26
KR100406686B1 (ko) 2004-07-19
PT704431E (pt) 2000-10-31
US5849796A (en) 1998-12-15
DE59508383D1 (de) 2000-06-29
DK0704431T3 (da) 2000-09-11
BR9503817A (pt) 1996-04-16
CZ218195A3 (en) 1996-03-13
DE4430212A1 (de) 1996-02-29
PL181183B1 (pl) 2001-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286681B6 (en) N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon
CZ289492B6 (cs) Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK281766B6 (sk) Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje
PL183393B1 (pl) Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
SK13196A3 (en) Alkalicly substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnostic agent and drugs containing these compositions
CZ288015B6 (cs) Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ287750B6 (en) Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
US5807896A (en) Arylbenzoylguanidines
JPH06234727A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
CZ291188B6 (cs) Benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a léčiva tyto benzoylguanidiny obsahující
US5700839A (en) Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives
CZ289922B6 (cs) Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ290184B6 (cs) Derivát 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK283040B6 (sk) Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
CZ288609B6 (cs) Derivát alkenylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK281753B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050825