CZ289492B6 - Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289492B6 CZ289492B6 CZ19952181A CZ218195A CZ289492B6 CZ 289492 B6 CZ289492 B6 CZ 289492B6 CZ 19952181 A CZ19952181 A CZ 19952181A CZ 218195 A CZ218195 A CZ 218195A CZ 289492 B6 CZ289492 B6 CZ 289492B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- chloro
- methyl ester
- bromo
- fluoro
- Prior art date
Links
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNYSKRCZLQPSHY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC(Br)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N YNYSKRCZLQPSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBZXNBOUKGUDDT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N PBZXNBOUKGUDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJOYGWNOFSHSAG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N XJOYGWNOFSHSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COFVVEJCFZEIDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCC1=CC(Br)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N COFVVEJCFZEIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLWBIUBEALCZGB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N QLWBIUBEALCZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZIVXSRWYPNDGP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCC1=CC(F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N RZIVXSRWYPNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFCXSOAGVXFIJI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-fluoro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC(F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N IFCXSOAGVXFIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 35
- -1 isopentyl (3-methylbutyl) Chemical group 0.000 description 28
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PDBVNECVFBBRCH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-ethyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)OC PDBVNECVFBBRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ODSUNGPMHBSXNU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(Cl)C=C1Cl ODSUNGPMHBSXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBDXJZGPRCGQOU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C=O)C=C1C#N MBDXJZGPRCGQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JLWMMYZWEHHTFF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3-carbamimidoylphenoxy)-4-[di(propan-2-yl)amino]-3,5-difluoropyridin-2-yl]oxy-5-(2-methylpropylcarbamoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)NCC(C)C)=CC=C1OC1=NC(OC=2C=C(C=CC=2)C(N)=N)=C(F)C(N(C(C)C)C(C)C)=C1F JLWMMYZWEHHTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACBAHAXPEQHVHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 ACBAHAXPEQHVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKAOPGAXCSZIV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O OCKAOPGAXCSZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAFUXRFGHZXDFV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O GAFUXRFGHZXDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKLMGWPBKSPBAK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O LKLMGWPBKSPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCQDAJKFHASGAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Cl)C=C1C#N NCQDAJKFHASGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTVVTDRCVZXQDQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O HTVVTDRCVZXQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- DKZHZXXFAJQUCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C)C=C1Br DKZHZXXFAJQUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HASKJVQEQZBMAW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-ethynyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(Br)C=C1C#C HASKJVQEQZBMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INGSNHMAAYVQPH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(Cl)C=C1C INGSNHMAAYVQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMQMDVWRNAVKQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4,5-dimethyl-2-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C JKMQMDVWRNAVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRXQPZBYHPSYEM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dicyano-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C#N)C=C1C#N NRXQPZBYHPSYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNSSZNRPKUEF-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)F)C=C1C=O SVNNSSZNRPKUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGOSUQPOZLTTM-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)-4-formylbenzoic acid methyl 2-(difluoromethyl)-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C=O)C(F)F)=O.FC(C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)C=O)F UMGOSUQPOZLTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJLVFFAREDFLOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)-4-formyl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(CF)C=C1C=O WJLVFFAREDFLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEXWVPJSAXGPV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(N)C=C1Cl ZJEXWVPJSAXGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSZHJMGBWHFZBM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=C(N)C=C1Cl OSZHJMGBWHFZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIILABXXUPNJAW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(Br)C=C1F FIILABXXUPNJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWZFOMABUNWJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C(C(O)=O)C=C1S(C)(=O)=O AFWZFOMABUNWJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYYOHPHSYCHQG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Br)=C1 ZZYYOHPHSYCHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIASUYXBXUCWFD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chlorosulfonyl-4-fluorobenzoic acid Chemical compound CCCCC1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O HIASUYXBXUCWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACDIAPHXHWPFSE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=C(Cl)C=C1F ACDIAPHXHWPFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQCSQMRAPUFDLV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C#N)C=C1C=O XQCSQMRAPUFDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPWKJAUPWKRCZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1C#N KSPWKJAUPWKRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOSMZBXGIRIJH-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(C(O)=O)C=C1S(C)(=O)=O CAOSMZBXGIRIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKNYQKSWBDFTBB-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(diaminomethylidene)-4-formyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=C(C#N)C=C1C=O HKNYQKSWBDFTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDYAAOAWPDZCT-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O HYDYAAOAWPDZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSPYENYQNIHAL-UHFFFAOYSA-N 2-ethynyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C#C)=C(C(O)=O)C=C1S(C)(=O)=O GJSPYENYQNIHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWMOIBSKNJHTDA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(difluoromethyl)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)F)C=C1Br TWMOIBSKNJHTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQSANEVBXCEYLC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(fluoromethyl)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(CF)C=C1Br MQSANEVBXCEYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDOQBTYQWOJDSD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethynyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C#C)C=C1Br SDOQBTYQWOJDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMUHUHXQQFRTF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O HPMUHUHXQQFRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWCLISLYAGQFQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-(difluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Br)C=C1C(F)F PDWCLISLYAGQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVRWYWVALVLRRF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(Br)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O DVRWYWVALVLRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQEQTMSCWSAVQS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O BQEQTMSCWSAVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRVXHBQPNVULJD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O YRVXHBQPNVULJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAABRDKURXVZOV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-chlorosulfonyl-2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC(Br)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O CAABRDKURXVZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOAYKRWKQNZHB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(diaminomethylidene)-2-ethynyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=C(C#C)C=C1Br VLOAYKRWKQNZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQLMBJUMVLFCF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,2-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1C HNQLMBJUMVLFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZFTCAZVBJCTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(difluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)F)C=C1Cl XSZFTCAZVBJCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCHVZEXZRVBSPK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(difluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoic acid 4-cyano-2-(difluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound FC(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C)F.FC(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C)F LCHVZEXZRVBSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVZRAXOZLHQQGO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(fluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(CF)C=C1Cl KVZRAXOZLHQQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVJCKWPDHQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-cyano-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C#N)C=C1Cl RMVJCKWPDHQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRBBSKHKUSUBI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O OYRBBSKHKUSUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERWVGVSGHFWHO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethynyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C#C)C=C1Cl FERWVGVSGHFWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASMXPMAZZFTAF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O AASMXPMAZZFTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O XXFKOBGFMUIWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQXAKMSZLMUTL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Cl)C=C1C(F)(F)C(F)(F)F LDQXAKMSZLMUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLJSOCWKHIFBU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoic acid 4-chloro-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound FC(C(F)(F)F)(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)N)F.FC(C(F)(F)F)(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)Cl)F LVLJSOCWKHIFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLKFLWGPKISRM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-ethynylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(Cl)C=C1C#C WWLKFLWGPKISRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFWFTJXQAVMLD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-chlorosulfonyl-2-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(Cl)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O YQFWFTJXQAVMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDFRPWYSHWARF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methylsulfonyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoic acid 4-cyano-5-methylsulfonyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoic acid Chemical compound FC(C(F)(F)F)(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C)F.FC(C(F)(F)F)(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C)F LGDFRPWYSHWARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYVCWBQCSORVMX-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-(difluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)F)C=C1C#N HYVCWBQCSORVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJLRZJXZKNSOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-(fluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(CF)C=C1C#N KPJLRZJXZKNSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INYOUDZHBQPGFT-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-ethyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(C#N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O INYOUDZHBQPGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXRCFMAGOXHFFE-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O TXRCFMAGOXHFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTOAYMALPAKWFE-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-5-methylsulfonyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1C#N GTOAYMALPAKWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPAINAKEMVSNFD-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O CPAINAKEMVSNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXOONIQRUZGSY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O KDXOONIQRUZGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQZYNMPGZNHAMT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-5-methylsulfonyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1F MQZYNMPGZNHAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYQOARPTBPKMR-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1C(O)=O QAYQOARPTBPKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDDVZKMHMNGHKW-UHFFFAOYSA-N 5-(benzenesulfonyl)-4-chloro-n-(diaminomethylidene)-2-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GDDVZKMHMNGHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVBZHYLFGZCZIE-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-(fluoromethyl)-4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(C=O)C=C1CF XVBZHYLFGZCZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFUZGGBHVJIMN-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-ethyl-4-fluorobenzoic acid Chemical compound CCC1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O GZFUZGGBHVJIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKRFEHYUNKZYSD-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-4-fluoro-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(F)C=C1C(F)(F)C(F)(F)F DKRFEHYUNKZYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLDDQZFASKAUMH-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=C(F)C=C1C(F)(F)F XLDDQZFASKAUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCTZOYHIBJQMM-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-4-fluoro-2-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O UPCTZOYHIBJQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNENPIFKTUWGCI-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-4-fluoro-2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC(F)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O KNENPIFKTUWGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- NGALFDOLYSHQOK-UHFFFAOYSA-N C(#C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C.C(#C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C Chemical compound C(#C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C.C(#C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C NGALFDOLYSHQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCTRNNPTHDOWMH-UHFFFAOYSA-N C(#C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)N.C(#C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)Cl Chemical compound C(#C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)N.C(#C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)Cl QCTRNNPTHDOWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTFKLNOEYYWMV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)N.C(C)(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)Cl Chemical compound C(C)(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)N.C(C)(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)Cl CJTFKLNOEYYWMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKZCTWVCJRHPS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N.C(C)(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl Chemical compound C(C)(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N.C(C)(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl KVKZCTWVCJRHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTEWGGZZLJRTCG-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)N.C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)Cl Chemical compound C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)N.C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)Cl UTEWGGZZLJRTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHQKTOLKFXHNCH-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C.C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C Chemical compound C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C.C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C PHQKTOLKFXHNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKQVLUPSXWGBCH-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C.COC(C1=C(C=C(C=C1)Cl)CC)=O Chemical compound C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C.COC(C1=C(C=C(C=C1)Cl)CC)=O YKQVLUPSXWGBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMHWPIQCKWBSKC-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N.C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl Chemical compound C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N.C(C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl KMHWPIQCKWBSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIZIKHUTDKZQSG-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)C.C(C)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)Br Chemical compound C(C)C1=C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)C.C(C)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)Br OIZIKHUTDKZQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZRPENUPHCIDV-UHFFFAOYSA-N C(CC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)N.C(CC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)Cl Chemical compound C(CC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)N.C(CC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)Cl FPZRPENUPHCIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLXENLEWYZITD-UHFFFAOYSA-N C(CC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N.C(CC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl Chemical compound C(CC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N.C(CC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl CMLXENLEWYZITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTWWYIAARAEJT-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N.C(CCC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl Chemical compound C(CCC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N.C(CCC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl XRTWWYIAARAEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXPNBLCUWULLS-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Cl)C#C)=O.C(#C)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)Cl Chemical compound COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Cl)C#C)=O.C(#C)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)Cl QCXPNBLCUWULLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZOXCKAEUTFOX-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Cl)CF)=O.FCC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)Cl Chemical compound COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Cl)CF)=O.FCC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)Cl WTZOXCKAEUTFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHYKUKKNYMYMQ-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Cl)OC)=O.COC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)Cl Chemical compound COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Cl)OC)=O.COC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)Cl WMHYKUKKNYMYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJDREXKJXIFHJ-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F)C(C(F)(F)F)(F)F)=O.FC(C(F)(F)F)(C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)F)F Chemical compound COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F)C(C(F)(F)F)(F)F)=O.FC(C(F)(F)F)(C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)F)F QKJDREXKJXIFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGLMHSLOGHJHR-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F)[N+](=O)[O-])=O.[N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)F Chemical compound COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F)[N+](=O)[O-])=O.[N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)F PIGLMHSLOGHJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCIGTGRFAGOUML-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C=O)S(=O)(=O)C.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C=O)OC)=O Chemical compound COC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C=O)S(=O)(=O)C.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C=O)OC)=O DCIGTGRFAGOUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRJILRONHZJICM-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C.COC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C Chemical compound COC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C.COC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Cl)S(=O)(=O)C FRJILRONHZJICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- SLKOWOQWGVAQIE-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1=CC(C#N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N Chemical compound Cl.CC1=CC(C#N)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N SLKOWOQWGVAQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZPRKHPYGCTBB-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C#N)C#C)=O)N.C(#C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C#N)C#C)=O)N.C(#C)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C DXZPRKHPYGCTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTQSFVCEOHTNC-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C#N)CC)=O)N Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C#N)CC)=O)N YSTQSFVCEOHTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMCULMYHSWHOJ-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C#N)OC)=O)N.COC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C#N)OC)=O)N.COC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C RDMCULMYHSWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URNQNAKQMIOPLG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C.ClC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)C Chemical compound ClC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C.ClC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)C URNQNAKQMIOPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELKMQYWZHGWQP-UHFFFAOYSA-N FC(C(F)(F)F)(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N)F.FC(C(F)(F)F)(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl)F Chemical compound FC(C(F)(F)F)(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N)F.FC(C(F)(F)F)(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl)F GELKMQYWZHGWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQEVEGORNNZNJG-UHFFFAOYSA-N FC(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)N)F.FC(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)Cl)F Chemical compound FC(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)N)F.FC(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)Cl)F PQEVEGORNNZNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPBVBCGSDCTNY-UHFFFAOYSA-N FC(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N)(F)F.FC(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl)(F)F Chemical compound FC(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)N)(F)F.FC(C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)F)S(=O)(=O)Cl)(F)F MWPBVBCGSDCTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNOCXRUGOXMQAS-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)-4-fluoro-5-methylsulfonyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzamide methyl 4-fluoro-5-methylsulfonyl-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzoate Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F)C(C(F)(F)F)(F)F)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F)C(C(F)(F)F)(F)F)=O KNOCXRUGOXMQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADOLGWSFUOITFW-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Br)C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Br)C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Br)C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Br)C)=O ADOLGWSFUOITFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUIWSMKDLQLGV-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C#N)C#N)=O)N.C(#N)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C#N)C#N)=O)N.C(#N)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C OOUIWSMKDLQLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXFHJQLNNHUSH-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C#N)CF)=O)N.Cl.FCC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C#N)CF)=O)N.Cl.FCC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C#N)S(=O)(=O)C FRXFHJQLNNHUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOLXRJFPLGEFP-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Cl)C#C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Cl)C#C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Cl)C#C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)Cl)C#C)=O UDOLXRJFPLGEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIEWUSMMLAYYFA-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F)CC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F)CC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F)CC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)F)CC)=O DIEWUSMMLAYYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GPQZFXPIMBPEKZ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)N.[N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)Cl Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)N.[N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)Br)S(=O)(=O)Cl GPQZFXPIMBPEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- KYYNJKIBAXJQBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-difluoro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(F)C=C1F KYYNJKIBAXJQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCUWFYRXNNSGLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(F)C=C1Br JCUWFYRXNNSGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSKLIPSWWQKAG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-4-fluoro-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound CCCCC1=CC(F)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(=O)OC WKSKLIPSWWQKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHCMLBOLPHTHV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(F)C=C1Cl SUHCMLBOLPHTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXDOVSDZDQXJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C)C=C1C#N SZXDOVSDZDQXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZGPEDXYULNBSB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-4-fluoro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(F)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)OC RZGPEDXYULNBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEOKSUGNPPFEO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethynyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C)C=C1C#C REEOKSUGNPPFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPJSLLJFYTNJY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-(fluoromethyl)-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Br)C=C1CF YJPJSLLJFYTNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLHIYDNPUMCIC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-ethyl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(Br)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(=O)OC SXLHIYDNPUMCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMYKTNVIPVWKR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Br)C=C1OC YLMYKTNVIPVWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXEUTIBQTXUECQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(Br)C=C1C QXEUTIBQTXUECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGPLNHHOOREOPD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methyl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Br)C=C1C XGPLNHHOOREOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQSLNRGPHUGIM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-nitro-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O POQSLNRGPHUGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEWAYVVHAMCCB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-propyl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC(Br)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(=O)OC FZEWAYVVHAMCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXDXHKNAFIQTG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-(difluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(Cl)C=C1C(F)F ZPXDXHKNAFIQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZCUMZXQMBXDH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-(fluoromethyl)-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(Cl)C=C1CF YKZCUMZXQMBXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFVYMHJOXBNJI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-cyano-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1C#N RIFVYMHJOXBNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPAAHFQEUSAOO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-ethynyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(Cl)C=C1C#C GCPAAHFQEUSAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZESRPPNRVMDSY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-ethynyl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1C#C PZESRPPNRVMDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUDQBGQCWOZCGP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(F)C=C1C(F)(F)C(F)(F)F PUDQBGQCWOZCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGWKVLBWXCHPD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(F)C=C1C QOGWKVLBWXCHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSRBMDAXYAKNPA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-propyl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC(F)=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(=O)OC GSRBMDAXYAKNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JALZDNAUFWCHBV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-5-sulfamoyl-2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(F)C=C1C(F)(F)F JALZDNAUFWCHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVJJSWPARCOBM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C=O)C=C1OC KFVJJSWPARCOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSILKKYOSCLZRW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(benzenesulfonyl)-4-chloro-2-methylbenzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl LSILKKYOSCLZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBVSQKRWDADZKM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-fluoro-5-methylsulfonyl-2-nitrobenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=C([N+]([O-])=O)C=C1F JBVSQKRWDADZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERAVXZMEIUFND-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-formyl-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N NERAVXZMEIUFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriv t kyseliny benzoov substituovan v orto poloze obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. skupinu A, R.sup.2.n. skupinu -SO-R.sup.6.n., R.sup.3.n. kyanoskupinu nebo atom halogenu, Q skupinu -N=C(NH.sub.2.n.).sub.2.n., R.sup.6.n. skupinu A, A alkylovou skupinu s 1 a 6 atomy uhl ku, a jeho farmaceuticky vhodn soli m antiarytmick vlastnosti a p sob jako inhibitor celul rn ho Na.sup.+.n./H.sup.+.n. antiporteru. Tento deriv t je tak vhodn²m meziproduktem k p° prav · inn²ch l tek, kter brzd celul rn Na.sup.+.n./H.sup.+.n.-antiport.\
Description
Vynález se týká derivátu kyseliny benzoové substituované v orto poloze, který má hodnotné vlastnosti takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků nebo jako meziprodukt pro výrobu jiných farmaceuticky účinných látek. Vynález se také týká způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka vykazuje však především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarrhytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.
Strukturálně podobnými jsou sloučeniny známé například z evropského patentového spisu číslo 0416 499. Jiné v poloze orto substituované benzoylguanidiny s antirrythmickým působením jsou známy například z EP 0 556 673, přičemž benzoylguanidiny, které jsou v orto poloze prosty substituentů, jsou popsány například v EP 0 416 499, EP 0 589 336 nebo v EP 0 556 674.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít pro výrobu léčiv nebo jakožto meziproduktů pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze obecného vzorce I
kde znamená
R1 skupinu A,
R2 skupinu -SO-R6,
R3 kyanoskupinu nebo atom halogenu,
Q skupinu -N=C(NH2)2,
R6 skupinu A,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Zjistilo se totiž, že sloučeniny obecného vzorce I, zvláště sloučeniny a jejich fyziologicky vhodné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.
Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I meziprodukty vhodné pro přípravu jiných účinných látek k brždění celulámích Na+/H+ antiporterů acylguanidinového typu.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na+/H* antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na+/H+ v buňkách (Dusing a kol., Med. Kliň. 87, str. 378 až 384,1992) a tím představují antiarrhythmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arrhythmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu acylguanidinového typu mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování angíny pectoris. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění podstatné hypertonie.
Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocněních podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arteriosklerosa, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofíe a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterů, například v erythrocytech, thrombocytech nebo leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales a J. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993.
Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučeniny obecného vzorce I, zvláště acylguanidinové deriváty se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek, zvláště pro léčiva, která brzdí buněčný Na7H+ antiport.
Vynález se proto týká derivátů kyseliny benzoové substituovaných vorto poloze obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí.
V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku s výhodou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako jsou skupina methylová a ethylová, dále s výhodou skupina propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, dále s výhodou sek.-butylová, terc.-butylová, pentylová, izopentylová (3-methylbutylová), hexylová nebo izohexylová (4-methylpentylová) skupina.
Symbol R1 znamená skupinu symbolu A, přičemž A má shora uvedený význam.
-2CZ 289492 B6
Symbol R2 znamená skupinu vzorce SOA, přičemž A má shora uvedený význam.
Symbol R3 znamená s výhodou atom halogenu, jako atom fluoru, zvláště však atom bromu nebo chloru, dále také kyanoskupinu.
Symbol Ró znamená skupinu symbolu A, zvláště methylovou skupinu.
Symbol Q znamená skupinu vzorce -N=C(NH2)2.
V případě obzvláště vhodných meziproduktů pro přípravu léčivově účinných látek, znamená Q vedle guanidinylové skupiny zvláště s výhodou atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu nebo skupinu symbolu OA, dále však také skupinu obecného vzorce -O-CO-A nebo -O-CO-Ph.
Vynález se zvlášť týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jedna ze shora uvedených skupin má alespoň jeden shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími obecnými vzorce Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž blíže nespecifikované skupiny mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecném vzorci
Ia R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO-CH3,
Ib R1 skupinu symbolu A a R3 kyanoskupinu, atom chloru nebo bromu,
Ic R2 skupinu -SO-CH3 a R3 atom fluoru, chloru, bromu nebo kyanoskupinu,
Id R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO-CH3 a R3 atom fluoru, chloru, bromu nebo kyanoskupinu,
Ie R1 skupinu symbolu A, R2 skupinu -SO-CH3 a R3 atom fluoru, chloru nebo bromu,
If R1 skupinu methylovou nebo ethylovou, R3 atom fluoru, chloru nebo bromu, a R2 skupinu -SO-CH3
Kromě toho jsou výhodnými sloučeniny, ve kterých symboly R1, R2 a R3 mají u obecných vzorců Ia až Ih uvedené výhodné významy přičemž však současně znamená Q skupinu vzorce N=C(NH2)2.
Způsob přípravy derivátu kyseliny benzoové substituovaného v orto poloze obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se převádí sloučenina obecného vzorce II
Cil)·.
kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a kde znamená Q hydroxylovou skupinu na acylguanidin, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
-3CZ 289492 B6
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce reaktivních derivátů kyseliny karboxylové obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v aprotickém polárním nebo nepolárním inertním rozpouštědle.
Vhodnými rozpouštědly jsou methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakce se provádí při teplotě například 20 °C až při teplotě použitého rozpouštědla. Reakční doba je 5 minut až 12 hodin. Je účelné přidávat při reakci prostředek vázající kyselinu. K tomuto účelu se vhodí všechny druhy zásad, které reakci neruší. Obzvláště výhodnými jsou však anorganické zásady, jako uhličitan draselný nebo organické zásady, jako triethylamin nebo pyridin, nebo nadbytek guanidinu.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, trifluoroctová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky závadnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí například zpracováním silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, nebo uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, ve které znamená Q guanidinylovou skupinu a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolín a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2-propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
-4CZ 289492 B6
Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxii poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování arrythmyí, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pektoris, infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.
Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arteriosklerose, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocnění, fíbros jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antirrhythmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, nákladech, na okamžiku a cestě podání, na lychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „obecné zpracování v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Míchá se roztok 200 g 4-chlor-2-methylbenzoové kyseliny a 410 g kyseliny chlorsulfonové po dobu šesti hodin při teplotě 140 °C a reakční směs se vlije na led. Sraženina se odsaje a po částech se vnese 447 g natriumsulfitu ve 1170 ml vody při teplotě 10 °C, přičemž se současně přidává roztok hydroxidu sodného, takže se dosáhne hodnoty pH 9. Míchá se ještě po dobu tří hodin a za chlazení ledem se okyselí. Získaná sraženina se opět odsaje a vnese se spolu se 610 g methyljodidu do směsi 575 ml methanolu a 350 ml vody. Hodnota pH se nastaví na 9 a vaří se po dobu 36 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní a zbytek zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se methylester 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 151 °C.
Obdobně se získá reakcí s chlorsulfonovou kyselinou, redukcí a methylací z 2-ethyl-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 98 až 100 °C,
-5CZ 289492 B6 z 2,4-dichlorbenzoové kyseliny methylester 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 155 až 156 °C, z 2-methyl-4-brombenzoové kyseliny methylester 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 150 °C, z 2-brom-4-methylbenzoové kyseliny methylester 2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 160 až 165 °C, z 2-ethyl-4-brombenzoové kyseliny methylester 2-ethyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-ethyl-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-ethyl-4-fluorbenzoové kyseliny methylester 2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 137 až 138 °C, z 2-methoxy-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-methoxy-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-fluormethyl-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-fluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-difluormethyl-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-difluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-ethinyl-4-brombenzoové kyseliny methylester 2-ethinyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-ethinyl-4-methylbenzoové kyseliny methylester 2-ethinyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-nitro-4-fluorbenzoové kyseliny methylester 2-nitro-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-methoxy-4-formylbenzoové kyseliny methylester 2-methoxy-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-difluormethyl-4~formylbenzoové kyseliny methylester 2-difluormethyl-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-ethinyl-4-chlorbenzoové kyseliny methylester 2-ethinyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-kyan-4-methylbenzoové kyseliny methylester 2-kyan-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny z 2-pentafluorethyl-4-fluorbenzoové kyseliny methylester 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-methyl-4-fluorbenzoové kyseliny methylester 2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, z 2-kyan-4-formylbenzoové kyseliny
-6CZ 289492 B6 methylester 2-kyan-4-fbrmyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny.
Příklad 2
Za chlazení se 10 g methylesteru 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny přidá do směsi 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 200 ml methanolu a míchá se po dobu dvou hodin. Vzniklá sraženina se odsaje a překrystaluje se z methanolu. Získá se 2-methyl-4chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 217 až 218 °C.
Obdobně se získá zmýdelněním methylesteru 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 180 až 183 °C, methylesteru 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 208 °C, methylesteru 2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 209 až 212 °C, z methylesteru 2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonyIbenzoové kyseliny 2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 213 až 215 °C, methylesteru 2-methoxy-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-methoxy-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 236 až 237 °C, z methylesteru 2-fluormethyl—4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-fluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylester 2-ethyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-ethyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-methyM—fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z methylesteru 2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny, 2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z methylesteru 2-difluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-difluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina z methylesteru 2-ethinyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-ethinyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-ethinyl-4-methyl-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny, 2-ethinyl-4-methyl5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-nitro-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-nitro-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-methoxy-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny 2-methoxy-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-difluormethyM-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-difluormethyl-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina,
-7CZ 289492 B6 z methylesteru 2-ethinyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny,
2-ethinyl-4—chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-kyan-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-kyan-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoová kysel ina, z methylesteru 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, z methylesteru 2-kyan-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2-kyan-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoová kyselina.
Příklad 3
Míchá se 15 g methylesteru 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve 100 ml methanolu a 50 ml 2n roztoku sodného louhu po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí a smíchá se se 200 ml ledové vody. Po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se získaná sraženina odsaje, promyje se etherem a vysuší se. Získá se 2-ethyl4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 180 až 183 °C.
Příklad 4
Zahříváním se po dobu pěti hodin udržují na teplotu 132 °C v autoklávu 2 g l-chlor-2methylsulfonyl-4,5-dimethylbenzolu [připravitelného způsobem podle příkladu 1 z l-chlor-3,4dimethylbenzolu reakcí se chlorsulfonovou kyselinou, natriumsulfitem a methyljodidem] spolu se 40 ml 15% kyseliny dusičné. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 217 až 218 °C.
Příklad 5
Smísí se 8,3 g 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny se 70 ml N-methylpyrrolidonu a se 7,4 g kyanidu měďného a míchá se po dobu tří dnů při teplotě 150 °C. Reakční směs se vnese do 250 ml vody a zpracovává se obvyklým způsobem. Po překrystalování z methanolu se získá 2-methyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 248 až 249 °C.
Obdobně se získá reakcí kyanidu měďného s 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, s 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou
2,4~dikyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou s 2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-chlor-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-methoxy-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou
2-methoxy-4-kyan-5-methylsulfbnylbenzoová kyselina,
-8CZ 289492 B6 s 2-fluormethyI-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou
2-fluormethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-difluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-difluormethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-ethinyl-4-chlor-5-methylsulfbnylbenzoovou kyselinou 2-ethinyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluorethyM-chlor-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluorethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoová kyselina.
Příklad 6
Zahříváním se po dobu 12 hodin udržují na teplotě 180 °C v autoklávu pod tlakem 3 MPa 50 g 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelné způsobem podle příkladu 2] spolu s 500 ml 32% vodného roztoku amoniaku. Reakční směs se vlije na led, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vyvaří se s methanolem. Získá se 2-amino-4~ chlor-5-methylsulfonylbenzoová kyselina o teplotě tání 284 až 286 °C.
Příklad 7
Míchá se 5,8 g 2-brom-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve 20 ml dimethylformamidu se 3,7 ml methyljodidu a 8,3 g uhličitanu draselného po dobu dvanácti hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí a smíchá se s 50 ml vody. Získaná sraženina se odsaje a vysuší se. Získá se methylester 2-brom-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 126 °C.
Příklad 8
Vmíchá se 74,1 g 2-methyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelné reakcí 2methyl-4-brombenzoové kyseliny s chlorsulfonovou kyselinou] v průběhu 1,5 hodin při teplotě 10°C do 170 ml vodného 32% roztoku amoniaku a míchá se po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí, smíchá se s 50 ml vody a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získaná sraženina se odsaje a překrystaluje se z methanolu. Získá se 2-methyl-4-brom-5-aminosulfonyIbenzoová kyselina o teplotě tání 237 °.
Podobně se získá reakcí amoniaku s 2-ethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-methoxy-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou
2-methoxy-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina,
-9CZ 289492 B6 s 2-kyan-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou
2-kyan-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-butyl—4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-butyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-ethyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-nitro-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-nitro-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-ethinyl-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethinyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-trifluormethyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-trifluormethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluormethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluormethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-difluormethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-difluormethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluorethyl-4—chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluorethyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoová kyselina.
Příklad 9
V methanolickém roztoky kyseliny chlorovodíkové se vaří po dobu pěti hodin 7 g 2-methyl-4brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny [připravitelné podle příkladu 8]. Ochladí se na teplotu místnosti a reakční směs se zahustí a zpracuje obvyklým způsobem. Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá methylester 2-methyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny o teplotě tání 198 až 200 °C.
Podobně se získá esterifikací sloučenin podle příkladu 8 reakcí s methanolem: methylester 2-ethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-propyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-izopropyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-propyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-methoxy-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny,
-10CZ 289492 B6 methylester 2-kyan-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-izopropyM—fluor-5-aminosulfbnylbenzoové kyseliny, methylester 2-butyl—4—fluor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-ethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-nitro-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-ethinyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-trifluormethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-fluormethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-fluormethyl-4-formyl-5-aminosulfbnylbenzoové kyseliny, methylester 2-difluormethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-pentafluorethyl-4-chlor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny.
Příklad 10
Podobně jako podle příkladu 8 se získá reakcí dimethylaminu:
s 2-ethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-chlor-5-chlorsulfbnylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-propyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-propyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-methoxy-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-methoxy-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-kyan-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou
2-kyan-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-izopropyl-4-fluor-5-chlorsulfbnylbenzoovou kyselinou 2-izopropyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-butyI-4-fluor-5-chlorsulfbnylbenzoovou kyselinou 2-butyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-ethyl-4-fluor-5-chlorsulfonyíbenzoovou kyselinou
2-ethyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina,
-11CZ 289492 B6 s 2-nitro-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-nitro-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-ethinyl-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-ethinyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-trifluormethyl-4-fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-trifluormethyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluormethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluormethyl-4-brom-5-aminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-fluormethyl-4-formyl-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-fluormethyl-4-formyl-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-difluormethyl-4-brom-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-difluormethyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluorethyl-4-chlor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluorethyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina, s 2-pentafluorethyl-4—fluor-5-chlorsulfonylbenzoovou kyselinou 2-pentafluorethyl-4—fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoová kyselina.
Příklad 11
Podobně jako podle příkladu 9 se získá esterifíkací sloučenin podle příkladu 10 reakcí s methanolem:
methylester 2-ethyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-propyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyselina, methylester 2-izopropyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-propyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-methoxy-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfbnylbenzoové kyseliny, methylester 2-kyan-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-izopropyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-butyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-ethyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-nitro-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-ethinyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-trifluormethyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-fluormethyI—4-brom-5-aminosulfonylbenzoové kyseliny,
-12CZ 289492 B6 methylester 2-fluormethyl-4-formyl-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-difluormethyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-pentafluorethyl-4-chlor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny, methylester 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny.
Příklad 12
Rozpustí se 1 g 2-methyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelné způsobem podle příkladu 5] v 15 ml 1-methylpyrrolidonu, smíchá se s 0,67 g l-methyl-2-chlorpyridiniumchloridu a míchá se po dobu 15 minut. Pak se přidá 1 ekvivalent guanidiniumchloridu jakož také 2,6 ml diizopropylethylaminu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se po chromatografii na silikagelu (bleskový způsob, jako elučního činidla použito systému ethylacetát/10 % methanolu) a nakonec zpracováním chlorovodíkem se získá hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methyl-4-kyan-5-methylsulfbnylbenzamidu o teplotě tání 227 až 228 °C.
Obdobně se získá reakcí s guanidiniumchloridem s 2-ethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-ethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2,4-dikyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2,4-dikyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2-methoxy-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-methoxy-4—kyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2-fluormethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-fluormethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2-difluormethyl-4—kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-difluormethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2-ethinyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-ethinyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamidu, s 2-pentafluorethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzoovou kyselinou hydrochlorid N-diaminomethylen-2-pentafluorethyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamidu.
Příklad 13
Po dobu pět hodin se zahříváním na teplotě varu udržuje roztok 1,8 g methylesteru 2-methyl-4brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelný způsobem podle příkladu 1] a 1,5 g guanidinu v 50 ml methanolu, načež se rozpouštědlo odstraní. Zbytek se zpracuje vodou, zbylý krystalizát se odsaje a zpracuje se zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného. Pevný zbytek se odfiltruje, překrystaluje se z ethanolu a tak se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-brom5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 207 až 208 °C.
-13CZ 289492 B6
Podobně se získá reakcí guanidinu s methylesterem 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 204 až 205 °C, s methylesterem 2-amino-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-amino-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 245 °C, s methylesterem 2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2,4-dichlor-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 189 až 190 °C, s methylesterem 2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyM-chlor-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 160 až 162 °C, s methylesterem 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 204 °C, s methylesterem 2-methyl-4-brom-5-N,N-dimethylaminosulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-4-brom-5-N',N'-dimethylaminosulfonylbenzamid o teplotě tání 222 až 223 °C, s methylesterem 2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-chlor-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-chlor-5-fenylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-chlor-5-fenylsulfonylbenzamid o teplotě tání 185 až 187 °C a 230 až 232 °C (hydrochlorid), s methylesterem 2-fluormethyl-4-chlor-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-fluormethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 169 až 171 °C, s methylesterem 2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 208 až 210 °C, s methylesterem 2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2,4-difluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2,4-difluor-5-methylsulfonylbenzamid o teplotě tání 260 °C, s methylesterem 2-ethinyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethinyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-nitro-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny
N-diaminomethylen-2-nitro-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methoxy-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny
N-diaminomethylen-2-methoxy-4-formyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-difluormethyl-4-formyl-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-difluormethyl-4-formyl-5-methylsulfonyibenzamid,
-14CZ 289492 B6 s methylesterem 2-ethinyř-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethinyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-pentafluorethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-pentafluorethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-kyan-4-formyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-kyan-4-formyl-5-methylsulfonylbenzamid.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampuli, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se lOOg sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
-15CZ 289492 B6
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou 15 povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze podle vynálezu a jeho farmaceuticky vhodné soli mají antiarrhythmické vlastnosti a jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků, které působí jako inhibitor celulámího Na7řT antiporteru. Tento derivát je také 40 vhodným meziproduktem k přípravě účinných látek, které brzdí celulámí Na+/H+-antiport.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze obecného vzorce I kde znamenáR1 skupinu A,R2 skupinu -SO-R6,R3 kyanoskupinu nebo atom halogenu,Q skupinu -N=C(NH2)2,R6 skupinu A,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, kterým jea) N-diaminomethylen-2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzamid,b) N-diaminomethylen-2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid,c) N-diaminomethylen-2-methyl-4-kyan-5-methylsulfonylbenzamid,d) N-diaminomethylen-2-ethyl—4-brom-5-methylsulfonylbenzamid,e) N-diaminomethylen-2-ethyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzamid,f) N-diaminomethylen-2-methyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid,g) N-diaminomethylen-2-ethyl-4-fluor-5-methylsulfonylbenzamid, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
- 3. Způsob přípravy derivátu kyseliny benzoové substituovaného v orto poloze obecného vzorce I a jeho solí podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se převádí sloučenina obecného vzorce IICil),-17CZ 289492 B6 kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a kde znamená Q' hydroxylovou skupinu na acylguanidin, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jeden derivát kyseliny benzoové substituovaný v orto poloze podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -N=C(NH2)2 a/nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl.
- 5. Použití derivátu kyseliny benzoové substituovaného v orto poloze podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -N=C(NH2)2 a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků.
- 6. Použití derivátu kyseliny benzoové substituovaného v orto poloze podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu -N=C(NH2)2 a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování arhythmií, angíny pectoris, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430212A DE4430212A1 (de) | 1994-08-28 | 1994-08-28 | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ218195A3 CZ218195A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ289492B6 true CZ289492B6 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=6526569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952181A CZ289492B6 (cs) | 1994-08-28 | 1995-08-25 | Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5849796A (cs) |
| EP (1) | EP0704431B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0859602A (cs) |
| KR (1) | KR100406686B1 (cs) |
| CN (1) | CN1068587C (cs) |
| AT (1) | ATE193282T1 (cs) |
| AU (1) | AU703633B2 (cs) |
| BR (1) | BR9503817A (cs) |
| CA (1) | CA2156959A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289492B6 (cs) |
| DE (2) | DE4430212A1 (cs) |
| DK (1) | DK0704431T3 (cs) |
| ES (1) | ES2147810T3 (cs) |
| GR (1) | GR3033989T3 (cs) |
| HU (1) | HUT74946A (cs) |
| NO (1) | NO305794B1 (cs) |
| PL (1) | PL181183B1 (cs) |
| PT (1) | PT704431E (cs) |
| RU (1) | RU2125981C1 (cs) |
| SK (1) | SK282202B6 (cs) |
| TW (1) | TW406067B (cs) |
| UA (1) | UA44238C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA957161B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19713427A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19919349A1 (de) * | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates |
| ES2276829T3 (es) * | 2000-09-21 | 2007-07-01 | Novation Pharmaceuticals Inc. | Derivados de acido benzoico y su utilizacion. |
| PL368129A1 (en) * | 2001-08-09 | 2005-03-21 | Ono Pharmaceutical Co, Ltd. | Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient |
| CA2477812C (en) * | 2002-03-20 | 2014-10-14 | J. Marc Simard | A non-selective cation channel in neural cells and methods for treating brain swelling |
| US8980952B2 (en) * | 2002-03-20 | 2015-03-17 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel |
| US7872048B2 (en) * | 2004-09-18 | 2011-01-18 | University Of Maryland, Baltimore | Methods for treating spinal cord injury with a compound that inhibits a NCCa-ATP channel |
| EP2359832A3 (en) * | 2004-09-18 | 2011-11-23 | University of Maryland, Baltimore | Therapeutic agents targeting the NCCA-ATP channel and methods of use thereof |
| MX2007016463A (es) * | 2005-06-22 | 2008-03-04 | Plexxikon Inc | Derivados de pirrolo [2,3-b] piridina como inhibidores de proteina cinasa. |
| EP3103451A1 (en) | 2007-01-12 | 2016-12-14 | University of Maryland, Baltimore | Targetting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode |
| EP2114160B1 (en) * | 2007-02-09 | 2016-11-16 | University of Maryland, Baltimore | Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells |
| US8557867B2 (en) | 2007-06-22 | 2013-10-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Inhibitors of NCCa-ATP channels for therapy |
| LT6401B (lt) * | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
| CN105732357A (zh) * | 2016-03-23 | 2016-07-06 | 叶芳 | 2-氯-4氟苯甲酸及其制备方法 |
| CN106892852B (zh) * | 2017-03-21 | 2019-07-09 | 重庆医科大学 | 具有抗流感病毒活性的胍基类似物及其制备方法 |
| CN111116395B (zh) * | 2019-12-27 | 2023-04-07 | 湖北工业大学 | 多碘代芳香酸类化合物及其在抗腺病毒7型中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| DE59307360D1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-23 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0556674B1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-06-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
| ES2092729T3 (es) * | 1992-07-01 | 1996-12-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas 3,4,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
| DE59305042D1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-02-20 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
| TW250479B (cs) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| DE4404183A1 (de) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-08-28 DE DE4430212A patent/DE4430212A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-25 TW TW084107705A patent/TW406067B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-18 PT PT95112998T patent/PT704431E/pt unknown
- 1995-08-18 AT AT95112998T patent/ATE193282T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-18 DE DE59508383T patent/DE59508383D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-18 DK DK95112998T patent/DK0704431T3/da active
- 1995-08-18 ES ES95112998T patent/ES2147810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-18 EP EP95112998A patent/EP0704431B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 AU AU30145/95A patent/AU703633B2/en not_active Ceased
- 1995-08-23 UA UA95083919A patent/UA44238C2/uk unknown
- 1995-08-25 PL PL95310192A patent/PL181183B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 CZ CZ19952181A patent/CZ289492B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 NO NO953352A patent/NO305794B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 HU HU9502500A patent/HUT74946A/hu unknown
- 1995-08-25 ZA ZA957161A patent/ZA957161B/xx unknown
- 1995-08-25 SK SK1054-95A patent/SK282202B6/sk unknown
- 1995-08-25 RU RU95114389/04A patent/RU2125981C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 CA CA002156959A patent/CA2156959A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-25 CN CN95116623A patent/CN1068587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-28 KR KR1019950026798A patent/KR100406686B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-28 US US08/520,340 patent/US5849796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-28 BR BR9503817A patent/BR9503817A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-28 JP JP7240500A patent/JPH0859602A/ja active Pending
-
2000
- 2000-07-21 GR GR20000401675T patent/GR3033989T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA44238C2 (uk) | 2002-02-15 |
| US5849796A (en) | 1998-12-15 |
| EP0704431B1 (de) | 2000-05-24 |
| JPH0859602A (ja) | 1996-03-05 |
| KR960007539A (ko) | 1996-03-22 |
| PL310192A1 (en) | 1996-03-04 |
| DE59508383D1 (de) | 2000-06-29 |
| HUT74946A (en) | 1997-03-28 |
| PT704431E (pt) | 2000-10-31 |
| NO305794B1 (no) | 1999-07-26 |
| EP0704431A2 (de) | 1996-04-03 |
| CN1068587C (zh) | 2001-07-18 |
| AU3014595A (en) | 1996-03-14 |
| BR9503817A (pt) | 1996-04-16 |
| SK105495A3 (en) | 1996-03-06 |
| ATE193282T1 (de) | 2000-06-15 |
| RU2125981C1 (ru) | 1999-02-10 |
| CN1125722A (zh) | 1996-07-03 |
| ZA957161B (en) | 1996-04-17 |
| NO953352L (no) | 1996-02-29 |
| AU703633B2 (en) | 1999-03-25 |
| CZ218195A3 (en) | 1996-03-13 |
| SK282202B6 (sk) | 2001-12-03 |
| NO953352D0 (no) | 1995-08-25 |
| PL181183B1 (pl) | 2001-06-29 |
| KR100406686B1 (ko) | 2004-07-19 |
| TW406067B (en) | 2000-09-21 |
| GR3033989T3 (en) | 2000-11-30 |
| DE4430212A1 (de) | 1996-02-29 |
| ES2147810T3 (es) | 2000-10-01 |
| EP0704431A3 (de) | 1997-01-29 |
| CA2156959A1 (en) | 1996-03-01 |
| HU9502500D0 (en) | 1995-10-30 |
| DK0704431T3 (da) | 2000-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286681B6 (en) | N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon | |
| CZ289492B6 (cs) | Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK281766B6 (sk) | Substituované sulfónimidamidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako i liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| PL183393B1 (pl) | Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| CZ287750B6 (en) | Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| PL184320B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| SK13196A3 (en) | Alkalicly substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnostic agent and drugs containing these compositions | |
| CZ288015B6 (cs) | Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US5807896A (en) | Arylbenzoylguanidines | |
| CZ291188B6 (cs) | Benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a léčiva tyto benzoylguanidiny obsahující | |
| US5700839A (en) | Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives | |
| CZ289922B6 (cs) | Derivát 4-aminobenzoylguanidinu, substituovaného v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK283040B6 (sk) | Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze | |
| CZ290184B6 (cs) | Derivát 4-merkaptobenzoylguanidinu, substituovaný v orto-poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ288609B6 (cs) | Derivát alkenylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK281753B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050825 |