CZ288015B6 - Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288015B6 CZ288015B6 CZ19952203A CZ220395A CZ288015B6 CZ 288015 B6 CZ288015 B6 CZ 288015B6 CZ 19952203 A CZ19952203 A CZ 19952203A CZ 220395 A CZ220395 A CZ 220395A CZ 288015 B6 CZ288015 B6 CZ 288015B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- diaminomethylene
- methylsulfonyl
- methyl ester
- ethyl
- methylsulfonylbenzamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GWBBYTKOSOBENT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(diaminomethylidene)-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC(Br)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O GWBBYTKOSOBENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HNFKKQSEFIJHEP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-5-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O HNFKKQSEFIJHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZDRQHCENRGTIE-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-n-(diaminomethylidene)-2-methyl-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=C(C(=O)N=C(N)N)C=CC(C2CCCCC2)=C1S(C)(=O)=O YZDRQHCENRGTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSXWVMUOCRPXDR-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)N=C(N)N)C=CC(C2CCCC2)=C1S(C)(=O)=O DSXWVMUOCRPXDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLUIBZBOIRCDRP-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(CC)=CC(C2CCCC2)=C1S(C)(=O)=O DLUIBZBOIRCDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTYKCNHPUBNWLI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2,4-dimethyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N YTYKCNHPUBNWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BOQBFAWGFZLCJQ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-5-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CCC1=CC(C(C)C)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N BOQBFAWGFZLCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- -1 isopentyl (3-methylbutyl) Chemical group 0.000 description 107
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXNNCYFEMFHRFM-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)C(C)C)=O)N Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)C(C)C)=O)N KXNNCYFEMFHRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCQGDLXBLHJRIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-butan-2-yl-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C(Br)=C1S(C)(=O)=O GCQGDLXBLHJRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKTVUWBGOUBCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-N-(diaminomethylidene)-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)Br)=O)N KLKTVUWBGOUBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8h-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)CC(F)(F)C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLHBSIEGMHQRU-UHFFFAOYSA-N 4-butan-2-yl-n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCC(C)C1=CC(CC)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O ABLHBSIEGMHQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIAOJYDPBVQSCV-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCCCC1=CC(CC)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O XIAOJYDPBVQSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NXBXQZZNONBZIG-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C1C(CCC1)C)S(=O)(=O)C Chemical compound BrC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C1C(CCC1)C)S(=O)(=O)C NXBXQZZNONBZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTUROFGTHBSDTO-UHFFFAOYSA-N C=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCC1)S(=O)(=O)C)F)=O.FC1=C(C(=O)OC)C=CC(=C1S(=O)(=O)C)C1CCCC1 Chemical compound C=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCC1)S(=O)(=O)C)F)=O.FC1=C(C(=O)OC)C=CC(=C1S(=O)(=O)C)C1CCCC1 QTUROFGTHBSDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- QKZWRRAGDIVLLP-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)C)CC)=O)N Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)C)CC)=O)N QKZWRRAGDIVLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVPBARKZOSJGBR-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)CC)=O)N Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)CC)=O)N BVPBARKZOSJGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHCGDEZAUVTUML-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)CCC)=O)N Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)CCC)=O)N WHCGDEZAUVTUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQBJZYFNWVOQN-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CC)CC)=O)N Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CC)CC)=O)N ZGQBJZYFNWVOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVJOGUYLVLQNS-UHFFFAOYSA-N Cl.NC(=NC(C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1=C(C=C(C=C1)CC)C(C)CC)=O)N Chemical compound Cl.NC(=NC(C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1=C(C=C(C=C1)CC)C(C)CC)=O)N WBVJOGUYLVLQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVPYGZJDNFAJAT-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)C)S(=O)(=O)C)C)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)C)S(=O)(=O)C)C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)C)S(=O)(=O)C)C)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)C)S(=O)(=O)C)C)=O BVPYGZJDNFAJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVGATTUBSLLQW-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)C)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)C)S(=O)(=O)C)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)C)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)C)S(=O)(=O)C)CCC)=O PNVGATTUBSLLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXURVMQGJQWQC-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)CCC)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)CCC)S(=O)(=O)C)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)CCC)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C(C)CCC)S(=O)(=O)C)CCC)=O IYXURVMQGJQWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGALLAOCLYLPPI-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C)S(=O)(=O)C)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C)S(=O)(=O)C)CCC)=O PGALLAOCLYLPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYFXJJBMIUEIED-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C)S(=O)(=O)C)F)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C)S(=O)(=O)C)F)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C)S(=O)(=O)C)F)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C)S(=O)(=O)C)F)=O OYFXJJBMIUEIED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJAWLVZQYFNIF-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CC1)S(=O)(=O)C)C)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CC1)S(=O)(=O)C)C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CC1)S(=O)(=O)C)C)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CC1)S(=O)(=O)C)C)=O VJJAWLVZQYFNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNVHXASKJUINQ-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O QHNVHXASKJUINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRCQDCXJNUKTR-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCC1)S(=O)(=O)C)C)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCC1)S(=O)(=O)C)C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCC1)S(=O)(=O)C)C)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCC1)S(=O)(=O)C)C)=O BGRCQDCXJNUKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUTUTTRGLVPHPA-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O XUTUTTRGLVPHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOAULZIRQIVDJX-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCCC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCCC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCCC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)C1CCCCC1)S(=O)(=O)C)CCC)=O MOAULZIRQIVDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJBAKHOJRXXRU-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CC)S(=O)(=O)C)C)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CC)S(=O)(=O)C)C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CC)S(=O)(=O)C)C)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CC)S(=O)(=O)C)C)=O DKJBAKHOJRXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDPWYFBLUXPEJO-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CCC)S(=O)(=O)C)Br)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CCC)S(=O)(=O)C)Br)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CCC)S(=O)(=O)C)Br)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CCC)S(=O)(=O)C)Br)=O UDPWYFBLUXPEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSMIRBKBAXVOF-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCC)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCC)S(=O)(=O)C)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCC)S(=O)(=O)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCC)S(=O)(=O)C)CCC)=O XMSMIRBKBAXVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQUQFZSBYGDVJY-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCC)S(=O)(=O)C)C)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCC)S(=O)(=O)C)C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCC)S(=O)(=O)C)C)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCC)S(=O)(=O)C)C)=O MQUQFZSBYGDVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDAKTJUIQFQBLB-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCCC)S(=O)(=O)C)CC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCCC)S(=O)(=O)C)CC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCCC)S(=O)(=O)C)CC)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCCC)S(=O)(=O)C)CC)=O SDAKTJUIQFQBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUFNXBHEFHYCPC-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCCC)S(=O)(=O)C)F)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCCC)S(=O)(=O)C)F)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCCC)S(=O)(=O)C)F)=O)N.COC(C1=C(C(=C(C=C1)CCCCCC)S(=O)(=O)C)F)=O WUFNXBHEFHYCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNHSOWZSYQWFHL-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)C)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)C)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)C)CCC)=O QNHSOWZSYQWFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXLCJYIWLHBBD-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)C)F)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)C)F)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)C)F)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)C)F)=O DZXLCJYIWLHBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTUGKGCUBJQEBY-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CC)F)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CC)F)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CC)F)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CC)F)=O PTUGKGCUBJQEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQIPSCRRFIYFO-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)C)=O GKQIPSCRRFIYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSSINDRGWYKPD-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)CC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)CC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)CC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)CC)=O ZRSSINDRGWYKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMCKMZKACPQRI-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(C)CCCC)CCC)=O NJMCKMZKACPQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFXLVFRHRKKPY-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(CC)CC)Br)=O)N.BrC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C(CC)CC)S(=O)(=O)C Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(CC)CC)Br)=O)N.BrC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C(CC)CC)S(=O)(=O)C QJFXLVFRHRKKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPFYTEAJSCTVCR-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(CC)CC)C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(CC)CC)C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(CC)CC)C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C(CC)CC)C)=O WPFYTEAJSCTVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTDSJCFMZKVTJK-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)F)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)F)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)F)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)F)=O MTDSJCFMZKVTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIMWSMEBDYVLF-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CC1)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CC1)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CC1)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CC1)CCC)=O NQIMWSMEBDYVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVLTIFZCVWRFM-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CCCC1)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CCCC1)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CCCC1)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CCCC1)CCC)=O IQVLTIFZCVWRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IREAOGUXZSXZJT-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CCCCC1)Br)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CCCCC1)Br)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CCCCC1)Br)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CCCCC1)Br)=O IREAOGUXZSXZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYQRZNIPUJNON-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CCCCC1)CCC)=O)N.C(CC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C1CCCCC1)S(=O)(=O)C Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C1CCCCC1)CCC)=O)N.C(CC)C1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C1CCCCC1)S(=O)(=O)C XFYQRZNIPUJNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPHEPOIHMWEMS-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CC)F)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CC)F)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CC)F)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CC)F)=O XMPHEPOIHMWEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGKXOYQHCNYRIQ-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCC)Br)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCC)Br)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCC)Br)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCC)Br)=O ZGKXOYQHCNYRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUHMZXUASZZFU-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCC)C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCC)C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCC)C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCC)C)=O XJUHMZXUASZZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPBZXSSITVUOH-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCC)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCC)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCC)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCC)CCC)=O NLPBZXSSITVUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJIWZTVXVVLNS-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCCC)C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCCC)C)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCCC)C)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCCC)C)=O POJIWZTVXVVLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSTSRFCBGIVSJC-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCCCC)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCCCC)CCC)=O Chemical compound NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCCCC)CCC)=O)N.COC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)CCCCCC)CCC)=O QSTSRFCBGIVSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARISCPDQAICEEA-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C=1CC(C(=CC1)CCCC)(S(=O)(=O)C)Cl)=O)N.COC(C=1CC(C(=CC1)CCCC)(S(=O)(=O)C)Cl)=O Chemical compound NC(=NC(C=1CC(C(=CC1)CCCC)(S(=O)(=O)C)Cl)=O)N.COC(C=1CC(C(=CC1)CCCC)(S(=O)(=O)C)Cl)=O ARISCPDQAICEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MABIHDYUWPTZGJ-UHFFFAOYSA-N NC(=NC(C=1CC(C(=CC1)CCCC)(S(=O)(=O)C)F)=O)N.COC(C=1CC(C(=CC1)CCCC)(S(=O)(=O)C)F)=O Chemical compound NC(=NC(C=1CC(C(=CC1)CCCC)(S(=O)(=O)C)F)=O)N.COC(C=1CC(C(=CC1)CCCC)(S(=O)(=O)C)F)=O MABIHDYUWPTZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUGVHQVBVCHDB-UHFFFAOYSA-N NC(N)=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)Cl)=O.Cl Chemical compound NC(N)=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)C)Cl)=O.Cl SYUGVHQVBVCHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- FPVUFPJKDUMEIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dimethyl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(S(C)(=O)=O)=C1C FPVUFPJKDUMEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDEAYUBQMNKQDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-(2-methylcyclopentyl)-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(Br)C(C(=O)OC)=CC=C1C1C(C)CCC1 LDEAYUBQMNKQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZNNDPOIDMUCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-(4-methylcyclohexyl)-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(Br)C(C(=O)OC)=CC=C1C1CCC(C)CC1 TVZNNDPOIDMUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSBONNWJBDJGV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-(4-methylcyclohexyl)-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound C1=C(Br)C(C(=O)OC)=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1CCC(C)CC1 DTSBONNWJBDJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKZHZXXFAJQUCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C)C=C1Br DKZHZXXFAJQUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLWCFPIXXJOUNT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-pentan-3-ylbenzoate Chemical compound CCC(CC)C1=CC=C(C(=O)OC)C(CC)=C1S(C)(=O)=O MLWCFPIXXJOUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTTQZAOMTAGDSU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-4-(2-methylcyclopentyl)-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCC1=C(C(=O)OC)C=CC(C2C(CCC2)C)=C1S(C)(=O)=O VTTQZAOMTAGDSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPYKPIATYTAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-5-methylsulfonyl-4-pentan-2-ylbenzoate Chemical compound CCCC(C)C1=CC(CC)=C(C(=O)OC)C=C1S(C)(=O)=O JIVPYKPIATYTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGBEWMNPLOFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-5-methylsulfonyl-4-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC(CC)=C(C(=O)OC)C=C1S(C)(=O)=O XTIGBEWMNPLOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIGOCFOWPKOICS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-3-methylsulfonyl-4-pentan-2-ylbenzoate Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C(F)=C1S(C)(=O)=O ZIGOCFOWPKOICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYIBAVUPEPRASW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-3-methylsulfonyl-4-pentan-3-ylbenzoate Chemical compound CCC(CC)C1=CC=C(C(=O)OC)C(F)=C1S(C)(=O)=O DYIBAVUPEPRASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNALBUYWOZUTPZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-(2-methylcyclopentyl)-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC=C1C1C(C)CCC1 HNALBUYWOZUTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPYSINEZRHMTD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-(2-methylcyclopentyl)-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1C(C)CCC1 YZPYSINEZRHMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJPJBSAWKYHFTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-(4-methylcyclohexyl)-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC=C1C1CCC(C)CC1 GJPJBSAWKYHFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFCJBPGNHEOCD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-hexan-3-yl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCCC(CC)C1=CC=C(C(=O)OC)C(F)=C1S(C)(=O)=O NGFCJBPGNHEOCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDJFASZJDWOKM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCCCCCC1=CC(F)=C(C(=O)OC)C=C1S(C)(=O)=O NEDJFASZJDWOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIVDJQCJTUWKW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-methylsulfonyl-4-pentan-3-ylbenzoate Chemical compound CCC(CC)C1=CC(F)=C(C(=O)OC)C=C1S(C)(=O)=O YDIVDJQCJTUWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXYDOCFHORJBAV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC=C(C(=O)OC)C(C)=C1S(C)(=O)=O QXYDOCFHORJBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYPXSUUETKOEHN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-(2-methylcyclopentyl)-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC=C1C1C(C)CCC1 ZYPXSUUETKOEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOXSXAKDDHDAN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-(4-methylcyclohexyl)-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC=C1C1CCC(C)CC1 RCOXSXAKDDHDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAFBNWOAPXJWOH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C(C)C)C=C1C QAFBNWOAPXJWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTPLRGQVNYRKT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methylcyclopentyl)-5-methylsulfonyl-2-propylbenzoate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(CCC)=CC(C2C(CCC2)C)=C1S(C)(=O)=O CPTPLRGQVNYRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BODVASCAQCBICB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methylcyclohexyl)-5-methylsulfonyl-2-propylbenzoate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(CCC)=CC(C2CCC(C)CC2)=C1S(C)(=O)=O BODVASCAQCBICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZIKJNMRFKDQE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methyl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(S(C)(=O)=O)=C1C GFZIKJNMRFKDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXEUTIBQTXUECQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=C(Br)C=C1C QXEUTIBQTXUECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHBNMVDEVZTHLH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-butan-2-yl-2-ethyl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCC(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C(CC)=C1S(C)(=O)=O OHBNMVDEVZTHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFGALXWDWJSDS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-butan-2-yl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCC(C)C1=CC(C)=C(C(=O)OC)C=C1S(C)(=O)=O IRFGALXWDWJSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEVXZEMXABMJSG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-butyl-2-ethyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCCCC1=CC(CC)=C(C(=O)OC)C=C1S(C)(=O)=O KEVXZEMXABMJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHAZNCVXXIEER-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyclopropyl-2-fluoro-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1CC1 OJHAZNCVXXIEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCMLSBBAASNSDF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(C)=C(C(=O)OC)C=C1S(C)(=O)=O ZCMLSBBAASNSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYLNPNOVMILTH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hexan-2-yl-2-methyl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCCCC(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C(C)=C1S(C)(=O)=O OWYLNPNOVMILTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEXLQVTEICLEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hexan-2-yl-3-methylsulfonyl-2-propylbenzoate Chemical compound CCCCC(C)C1=CC=C(C(=O)OC)C(CCC)=C1S(C)(=O)=O UAEXLQVTEICLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAJYAZRMSRMGN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hexan-3-yl-3-methylsulfonyl-2-propylbenzoate Chemical compound CCCC(CC)C1=CC=C(C(=O)OC)C(CCC)=C1S(C)(=O)=O QXAJYAZRMSRMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVUVTGJOWCGDR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hexyl-2-methyl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCCCCCC1=CC=C(C(=O)OC)C(C)=C1S(C)(=O)=O FAVUVTGJOWCGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYOSVVEMFQCGA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methylsulfonyl-2,4-dipropylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC(CCC)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)OC OLYOSVVEMFQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCVUUTKRMFMXFK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methylsulfonyl-4-pentan-2-yl-2-propylbenzoate Chemical compound CCCC(C)C1=CC(CCC)=C(C(=O)OC)C=C1S(C)(=O)=O BCVUUTKRMFMXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRRTIMYVLVMPM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methylsulfonyl-4-pentyl-2-propylbenzoate Chemical compound CCCCCC1=CC(CCC)=C(C(=O)OC)C=C1S(C)(=O)=O QJRRTIMYVLVMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZUUONDOSKCRE-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2,4-dimethyl-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=C1S(C)(=O)=O PXZUUONDOSKCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQKRPCFZLCQPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-pentan-2-ylbenzamide Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C(CC)=C1S(C)(=O)=O QHQKRPCFZLCQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTMYWVLBHVYSJ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-pentan-3-ylbenzamide Chemical compound CCC(CC)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C(CC)=C1S(C)(=O)=O OFTMYWVLBHVYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJYDICDGLDMGO-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-4-methyl-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)N=C(N)N)C=CC(C)=C1S(C)(=O)=O XZJYDICDGLDMGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEDTOABSYOYDF-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-ethyl-5-methylsulfonyl-4-pentan-3-ylbenzamide Chemical compound CCC(CC)C1=CC(CC)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O YQEDTOABSYOYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCTWRSHLHWSNN-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-fluoro-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzamide Chemical compound CCCCCC1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C(F)=C1S(C)(=O)=O KXCTWRSHLHWSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWLSGPKYAKWGC-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-fluoro-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCCCCCC1=CC(F)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O QAWLSGPKYAKWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCSXSAJYMDSNM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-fluoro-5-methylsulfonyl-4-pentan-2-ylbenzamide Chemical compound CCCC(C)C1=CC(F)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O KYCSXSAJYMDSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMYJLVYMKPOSD-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-fluoro-5-methylsulfonyl-4-pentan-3-ylbenzamide Chemical compound CCC(CC)C1=CC(F)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IKMYJLVYMKPOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLXOTLYFAIZILA-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-propylbenzamide Chemical compound CCCC1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=C1S(C)(=O)=O JLXOTLYFAIZILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYKJNFRCNJQLJ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-ethyl-2-fluoro-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C(F)=C1S(C)(=O)=O MKYKJNFRCNJQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMUHJCPMYAXMRX-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-ethyl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCC1=CC(C)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FMUHJCPMYAXMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLXSDQSGWWCYTP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-hexan-2-yl-3-methylsulfonyl-2-propylbenzamide Chemical compound CCCCC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C(CCC)=C1S(C)(=O)=O FLXSDQSGWWCYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDTTXGVIVVIKM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonyl-2,4-dipropylbenzamide Chemical compound CCCC1=CC(CCC)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(=O)N=C(N)N SKDTTXGVIVVIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUVPGPXTSFOZTK-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonyl-4-pentan-2-yl-2-propylbenzamide Chemical compound CCCC(C)C1=CC(CCC)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O QUVPGPXTSFOZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical group NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Derivát alkylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n.A nebo Hal, R.sup.2 .n.atom vodíku, R.sup.3.n. skupinu -SO.sub.n.n.-R.sup.6.n., R.sup.6.n. A, Alk C.sub.1-8.n.alkyl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo C.sub.3-8.n.cykloalkyl, A C.sub.1-6.n.alkyl, Hal F, Cl, Br nebo J, n 1 nebo 2, a jeho fyziologicky přijatelné soli mají antiarytmické vlastnosti a působí jako inhibitor celulárního Na.sup.+.n./H.sup.+.n. antiporteru a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k prevenci arytmií, anginy pectoris a infarktu. Dále je popsán způsob jeho přípravy reakcí sloučenin obecného vzorce II, kde symboly R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., Alk mají shora uvedený význam a Q znamená např. atom chloru, s guanidinem, jeho použití pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutický prostředek s jeho obsahem.ŕ
Description
Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu alkylbenzoylguanidinu, který se dobře snáší a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků nebo jako meziprodukt pro výrobu jiných farmaceuticky účinných látek. Vynález se také týká způsobu jeho přípravy a farmaceutic10 kého prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka vykazuje však především krevní tlak snižující a saluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.
Strukturálně podobnými jsou sloučeniny známé například z evropského patentového spisu číslo 20 04 16 499.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, kterých lze použít pro výrobu léčiv nebo jako meziproduktů pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát alkylbenzoylguanidinu obecného vzorce I
kde znamená
R1 skupinu symbolu A nebo Hal,
R2 atom vodíku,
R3 skupinu -SOn-R6,
R6 skupinu A
Alk alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, a jeho fyziologicky přijatelné soli.
-1 CZ 288015 B6
Zjistilo se totiž, že nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na+/H+ antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na+/FT v buňkách (Dusing a kol., Med. Kliň. 87, str. 378 až 384, 1992), a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování aiytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování angíny pectoris. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgán, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischemiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bánění podstatné hypertonie.
Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocněních podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arterioskleróza, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofie a hyperplasie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterů, například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales a J. Figueroa (J. Membrane Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045, 1993.
Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek.
V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako jsou skupina methylová a ethylová, dále s výhodou skupina propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, dále s výhodou sek.butylová, terc.butylová, pentylová, izopentylová (3-methylbutylová), hexylová nebo izohexylová (4-methylpentyIová) skupina.
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu symbolu A, přičemž A má s výhodou shora uvedený význam.
Symbol R3 znamená s výhodou skupinu vzorce CH3-SO2, která je s výhodou v poloze meta k benzoylguanidinové skupině.
Symbol R6 znamená s výhodou methylovou skupinu.
-2CZ 288015 B6
Symbol Alk znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku. Pokud znamená Alk necyklickou skupinu, znamená s výhodou alkylové skupiny, které jsou výhodnými významy symbolu A. Obzvláště výhodnými Alk ve významu cykloalkylové skupiny jsou skupiny cyklopropylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo jejich jednou substituentem A, zvláště skupinou methylovou, ethylovou nebo izopropylovou substituované deriváty.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jedna ze shora uvedených skupin má alespoň jeden shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími obecnými vzorci Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž blíže nespecifikované skupiny mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecném vzorci
Ia R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO2-A,
Ib R1 skupinu symbolu A nebo atom halogenu a Alk rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, lc R1 skupinu symbolu A nebo atom halogenu a Alk cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku,
Id Alk je v para-poloze k amidoskupině a R1 skupinu symbolu A nebo atom halogenu,
Ie Alk je v para-poloze k amidoskupině a znamená skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo izopropylovou,
If R1 a R2 navzájem sousedí a R1 znamená skupinu symbolu A nebo atom halogenu, lg Alk je v para-poloze k amidoskupině a znamená skupinu cyklopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou a R2 je v meta-poloze k amidoskupině,
Ih R1 znamená skupinu symbolu A nebo atom halogenu, R2 atom vodíku, Alk znamená skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou.
Způsob přípravy derivátu alkylbenzoylguanidinu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce II
CIIJ, kde R1, R2, R3 a Alk mají shora uvedený význam a kde znamená
Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, kde A má shora uvedený význam, O-COPh, OH nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu popřípadě lehce nukleofílně substituovanou uvolňovanou skupinu, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley& Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou pro
-3CZ 288015 B6 jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in sítu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce Π, kde obzvláště s výhodou znamená Q atom chloru nebo skupinu -OCH3, nechává reagovat s guanidinem. Obzvláště jsou vhodné varianty reakce, při kterých se volná karboxylové kyselina obecného vzorce II (Q znamená hydroxylovou skupinu) nechává reagovat o sobě známým způsobem na příslušný aktivovaný derivát, který se pak přímo bez izolace nechává reagovat s guanidinem. Způsoby, při kterých je meziizolace postradatelná, jsou například aktivace karbonylimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo varianta Mukayama (Angew, Chem. 91, str. 788 až 812,1979).
Karboxylové kyseliny a deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce II jsou zpravidla známy. Připravují se zvláště křížovým kopulováním v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia. Výhodnými katalyzátory jsou například sloučeniny vzorce Pd(PPh3)4, (Ph3P)2PdC12, Pd(CH3COO)2 nebo Pd(II)[l,l'-bis-difenylfosfin)ferocen]chlorid s výhodou v přítomnosti jodidu měďného.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce II popřípadě jejich deriváty se dále připravují tak, že se metalizuje vhodný derivát kyseliny benzoové obecného vzorce V
cv’/ kde R1, R2, R3 a R8 mají shora uvedený význam a kde znamená R atom vodíku nebo skupinu symbolu A, a produkt se nechává reagovat s alkylhalogenidem obecného vzorce IV, Alk-Z8 (IV), kde oba symboly mají shora uvedený význam. Vhodnou zásadou pro metalizaci je například lithiumdiizopropylamid.
Při shora uvedeném křížovém kopulování se nechává reagovat derivát karboxylové kyseliny nebo esterový derivát obecného vzorce V, kde R8 znamená atom chloru, bromu nebo jodu, s organikovovou alkylovou sloučeninou, která se připravuje in šitu metalizaci o sobě známým metalizačním činidlem ze sloučeniny obecného vzorce IV v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, zvláště shora uvedeného katalyzátoru.
Reakce se provádí obdobně jako reakce sloučenin obecného vzorce II, jak bude ostatně níže popsáno.
Reakce reaktivního derivátu kyseliny karboxylové obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo v aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.
Vhodná rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce II budou uvedena. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou však methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 15 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné
-4CZ 288015 B6 je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin neboje možno použít guanidinu v nadbytku.
Příprava sloučenin obecného vzorce II se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo v aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce Π je rovněž účelné pracovat v přítomnosti zásady nebo nadbytku zásaditých složek. Jakožto zásady jsou výhodné například hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako jsou triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a pak zároveň působí také jako rozpouštědlo.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery, jako je díethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanon; nitrily, jako je acetonitril; nitrosloučeniny, jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho mohou přicházet v úvahu také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou získat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Výhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště pak sloučeniny, které místo NH-skupiny mají skupinu R'-N, kde znamená R' skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které mají místo atomu vodíku hydroxylové skupiny skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo skupiny -COOH, skupinu -COOR, kde znamená R skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
V molekule výchozí látky může být i několik stejných nebo různých chráněných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin. V případě, kdy jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.
Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyiylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc
-5CZ 288015 B6 butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terč.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.
Jakožto výchozí látky používané funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat o sobě známými způsoby, které jsou známy ze standardní literatury a ze shora uvedené přihlášky vynálezu, například reakcí sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci II a III, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje chránící skupinu místo atomu vodíku.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jiným i silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol, jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).
BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpování DNP-skupiny se daří například také přibližně 3 až 10% roztokem 2-merkaptoethanolu v systému dimethylformamid/voda při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.
-6CZ 288015 B6
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět v příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina orthofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká prostředků, farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2— propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxii poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování aiytmií, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pectoris, infarktů, ischemií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.
Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arterioskleróze, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocněních, fibrózách jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplasiích, zvláště při onemocnění prostaty.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiarytmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, nákladech, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „obecné zpracování“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií a/nebo krystalizací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Vaří se roztok 1,4 g methylesteru 2-methyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [získatelný reakcí methylesteru 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny sizopropylzinkchloridem v přítomnosti Pd(II)-[l,r-bis-(difenylfosfin)ferrocen]chloridu a jodidu měďného] a 1,5 g guanidinu v 50 ml methanolu po dobu pěti hodin a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se zpracuje vodou, zbylý krystalizát se odsaje a zpracuje se zředěným roztokem hydroxidu sodného. Pevný zbytek se odfiltruje, překrystaluje se z ethanolu a tak se získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 220 až 223 °C.
Analogicky se získá reakcí guanidinu s methylesterem 2,4-dimethyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2,4dimethyl-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 197 °C, s methylesterem 2-methyl-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzamid s teplotou tání 197 až 198 °C; 235 až 236 °C (methansulfonát), s methylesterem 2-methyl-4-propyI-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-4-propyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-butylfy5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid,
-8CZ 288015 B6 s methylesterem 2-methyl-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pentyl}-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-cyklobutyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklobutyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl—4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl—4-cyklopropyl-5-methylsulfbnylbenzamid, s methylesterem 2-methyI-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s teplotou tání 120 až 125 °C, methansulfonát 199 až 200 °C, s methylesterem 2-methyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-methyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-izobutyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-methyl^l—izobutyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-4-terc.butyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-methyl-4-terc.butyl-5-methylsulfonylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminokyseliny N-diaminos methylesterem 2,4-diethyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2,4diethyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4—methyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4~izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-propyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyM—propyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diamino· methylen-2-ethyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid,
-9CZ 288015 B6 s methylesterem 2-ethyl-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl—4—hexyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny methylen-2-ethyl-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-ethyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfbnylbenzamid, kyseliny N-diaminos methylesterem 2-ethyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny methylen-2-ethyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzamid,
N-diaminoN-diaminos methylesterem 2-ethyl-4-(2-methylcyklopentyl}-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-4-(2-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2,4-dipropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2,4dipropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-propyl-4-methyl-5-methylsulfbnylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-4-butyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-propyl-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzamid,
-10CZ 288015 B6 s methylesterem 2-propyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-propyl-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-4-(4-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-propyl-4-(4-methylcyklohexyl}-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g methylesteru 2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny [získaného například reakcí esteru 2,4-dibrom-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s methyl-zinkchloridem] s 1,5 g guanidinu v methanolu, N-diaminomethylen-2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamid.
Obdobně se získá reakcí guanidinu s methylesterem 2-brom-4-propyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diamínomethylen-2brom-4- propyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-chlor-4-butyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2chlor-4-butyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-brom-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-brom-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-brom—4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-brom-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-chlor-4-hexyl-5-methyIsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2chlor-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-brom-4-(3-hexyl)-5-methylsuIfonylbenzoové methylen-2-brom-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonylbenzamíd, s methylesterem 2-brom-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-brom-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminoN-diamino s methylesterem 2-brom-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny methylen-2-brom-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzamid,
-11CZ 288015 B6 s methylesterem 2-brom-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-brom-4-cyklohexyI-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-brom-4—(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-brom-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methyIsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-brom-4-(4-methyIcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-brom-4-(4-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4—methyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4—izopropyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor—4-propyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4-propyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-butyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4-butyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor—4—(2-butyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4-pentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-fluor-4-(2-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethyIen-2-fluor-4-(3-pentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-hexyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-4-hexyl-5-methyIsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(2-hexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-4-(2-hexyl)-5-methyIsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(3-hexyl)-5-methylsulfonyIbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-4-(3-hexyl)-5-methylsuIfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-fluor-4-cyklopropyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzoové methylen-2-fluor-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzoové methy!en-2-fluor—4-cyklohexyl-5-methylsulfonylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminokyseliny N-diamino-12CZ 288015 B6 s methylesterem 2-fluor-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-fluor-4-(2-methylcyklopentyl)-5-methylsulfonylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-4-(4-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-fluor-4-(4-methylcyklohexyl)-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklad 3
700 mg N-diaminomethylen-2-brom-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu [získatelného podle příkladu 2] se suspenduje v 50 ml vody a za míchání se smísí s 1,8 ml ln kyseliny chlorovodíkové. Po filtraci a lyofilizaci se získá hydrochlorid N-diaminomethylen-2-brom-4methyl-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 232 °C.
Obdobně se z volných zásad získají následující hydrochloridy nebo methansulfonáty:
hydrochlorid N-diaminomethylen-2-ethyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-propyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-izopropyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-butyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-(2-butyl)-4—ethylfenyl-5-methylsulfonylbenzamidu, methansulfonát N-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamidu, o teplotě tání 191 až 194 °C, hydrochlorid N-dÍaminomethylen-2-propyl-4—izopropyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-izopropyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-butyl-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-ethyl-4—izopropyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2,4-diethyl-5-methylsuIfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-chlor-4—methyl-5-methylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminomethylen-2-brom-4-ethyl-5-methylsulfonylbenzamidu.
Příklad 4
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,2 g methylesteru 2,4-dimethyl-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelné reakcí methylesteru 2-methyl-3-methylsulfonylbrombenzoové kyseliny s methylzinkchloridem] s 1,5 g guanidinu v methanolu N-diaminomethylen-2,4-dimethyl-3-methylsulfonylbenzamid.
Obdobně se získá reakcí guanidinu s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-ethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-3-methylsulfonyl-4-ethylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-propylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-3-methylsulfonyl-4—propylbenzamid,
-13CZ 288015 B6 s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-butylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2methyl-3-methylsulfonyl-4-butylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3~methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s methylesterem 2-methyI-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)-benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-methyl-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)benzamid, s methylesterem 2-methyl-3-methylsulfonyl~4-(4-methylcyklohexyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl~4-(4-methylcyklohexyl)benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-methylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-methylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-propylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-propylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-butylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-butylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-(2-butyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid,
-14CZ 288015 B6 s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)-benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)-benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2ethyl-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)-benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)-benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyM-cyklopropylbenzoové methylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoové methylen-2-ethyl-3-methylsulfonyI-4-cyklopentylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminos methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-^4-cyklohexylbenzoové kyseliny methylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid,
N-diaminos methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)-benzamid, s methylesterem 2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)-benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-methylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-propyl-3-methylsulfonyl-4-methylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4- izopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-ethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-3-methylsulfonyl-4-ethylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfbnyl-4-butylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-3-methylsulfonyl-4-butylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfbnyl-4-(2-butyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-propyl-3-methylsulfonyl-4-pentyIbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)-benzamid,
-15CZ 288015 B6 s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)-benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl—4-hexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2propyl-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)-benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(3-hexylĚ-benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyI-4-cyklopropylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(2-methyIcyklopentyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfbnyl-4-(2-methylcyklopentyl)-benzamid, s methylesterem 2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-propyl-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)-benzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-propylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2brom-3-methylsulfonyl-4-propylbenzamid, s methylesterem 3-chlor-3-methylsulfonyl-4-butylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-3chlor-3-methylsulfonyl-4-butylbenzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-brom-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)-benzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)-benzamid, s methylesterem 2-chlor-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2chlor-3-methylsulfonyl-4—hexylbenzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoové methylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-(3-hexyl)-benzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoové methylen-2-brom-3-methylsulfonyl—4-cyklopropylbenzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoové methylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoové methylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminokyseliny N-diaminokyseliny N-diamino-16CZ 288015 B6 s methylesterem 2-brom-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)-benzamid, s methylesterem 2-brom-3-methylsuIfonyl-4-(4-methylcyklohexyI)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-brom-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)-benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyi-4-methylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-3-methylsulfonyl-4-methylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-ethylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-3-methylsulfbnyl-4-ethylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-3-methylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl—4-propylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-3-methylsulfonyl—4-propylbenzamid, s methylesterem 3-fluor-3-methylsulfonyl-4-butylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-3fluor-3-methylsulfonyl-4-butylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-butyl)-benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-3-methylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4—(2-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl—4-(3-pentyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl—4-hexylbenzoové kyseliny N-diaminomethylen-2fluor-3-methylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfbnyl-4-(3-hexyl)benzoové kyseliny N-diaminomethylen2-fluor-3-methylsulfbnyl-4-(3-hexyl)benzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoové methylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoové methylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, kyseliny N-diaminokyseliny N-diaminos methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoové kyseliny methylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid,
N-diamino· s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(2-methylcyklopentyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4~(2-methylcyklopentyl)benzamid,
-17CZ 288015 B6 s methylesterem 2-fluor-3-methylsulfonyI-4-(4-methylcyklohexyl)benzoové kyseliny Ndiaminomethylen-2-fluor-3-methylsulfonyl-4-(4-methylcyklohexyl)benzamid.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každý ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
PříkladC
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
-18CZ 288015 B6
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Výsledky zkoušek in vitro
V tabulce I jsou reprezentativní hodnoty farmakologické aktivity několika příkladných sloučenin in vitro. Sloučeniny posuzovány podle absorpce Na+ erytrocyty králíků způsobem, který popsal Diising a kol. (Med. Clin. 87, str. 378 až 384, 1992). Jako farmakologická hodnota se uvádí IC50, 30 což znamená 50% inhibici NaVH* antiportu (Na+ absorpce) erytrocyty králíka.
| Tabulka I | |||||
| 35 | R2 | Sůl | IC5O | ||
| Příklad | Teplota tání (°C) | R1 | |||
| 1 | 197 | -ch3 | -methyl | - | 11,0 |
| 1 | 195 až 197 | -CH3 | -ethyl | - | 4,8 |
| 1 | 168 až 171 | -ch3 | -n-propyl | - | 5,7 |
| 1 | 220 až 223 | -ch3 | -izopropyl | - | 2,0 |
| 1 | 88 až 92 | -ch3 | -(2-butyl) | - | 8,0 |
| 1 | 150 až 155 | -ch3 | -n-pentyl | - | 27,0 |
| 1 | 206 až 209 | -ch3 | -cyklobutyl | - | 8,2 |
| 1 | 208 až 210 | -ch3 | -cyklohexyl | - | 22,0 |
| 2 | 198 až 199 | -Br | -methyl | - | 70,0 |
| srovnávací sloučenina | |||||
| -H | -methyl | - | 210,0 | ||
| 245 | -nh2 | -chlor | - | 130,0 |
-19CZ 288015 B6
Tyto výsledky jasně dokládají, že sloučeniny podle vynálezu jsou Na+/H+ antipodovými inhibitory. Inhibují antipod Na+/H+, a proto jsou vhodné pro ošetřování nemocí srdce a vykazují dobré kardioprotektivní působení. Výsledky jasně dokládají aktivitu sloučenin podle vynálezu se zřetelem na ošetřování arytmií, infarktů, patologického hypoxického nebo ischemického poškození.
Průmyslová využitelnost
Alkylbenzoguanidiny a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou jakožto inhibitor celulámího Na+/H+ antipodem vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a k prevenci arytmií, angíny pectoris a infarktu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát alkylbenzoylguanidinu obecného vzorce I
R3 r2 NH, (I), +Χν·< / YY NH, H 0 kde znamenáR1 skupinu symbolu A nebo Hal,R2 atom vodíku,R3 skupinu -SOn-R6,R6 skupinu A,Alk alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2, a jeho fyziologicky přijatelné soli. - 2. Derivát alkylbenzoylguanidinu podle nároku 1, kterým jea) N-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid,b) N-diaminomethylen-2,4-dimethyl-5-methylsulfonylbenzamid,c) N-diaminomethylen-2-brom—4-methyl-5-methylsulfonylbenzamid,d) N-diaminomethylen-2-ethyl-4-izopropyl-5-methylsulfonylbenzamid,-20CZ 288015 B6e) N-diamínomethylen-2-ethyl-4-cyklopentyl-5-methylsulfonylbenzamid,f) N-diaminomethylen-2-methyl-3-methylsulfonyl-4-cyklohexyIbenzamid,g) N-diaminomethylen-2-ethyl-3-methylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 3. Způsob přípravy derivátu alkylbenzoylguanidinu obecného vzorce I a jeho solí podle nároků la2, vyznačující se tím, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce ΠQ kde R1, R2, R3 a Alk mají shora uvedený význam a kde znamenáQ atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, kde A má shora uvedený význam, O-COPh, OH nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu popřípadě lehce nukleofílně substituovanou uvolňovanou skupinu, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
- 4. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát alkylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
- 5. Použití derivátu alkylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku.
- 6. Použití derivátu alkylbenzoylguanidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli k výrobě léčiv k ošetřování arytmií, angíny pectorís, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430916A DE4430916A1 (de) | 1994-08-31 | 1994-08-31 | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ220395A3 CZ220395A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ288015B6 true CZ288015B6 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=6527018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952203A CZ288015B6 (cs) | 1994-08-31 | 1995-08-29 | Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840761A (cs) |
| EP (1) | EP0699663B1 (cs) |
| JP (1) | JP3732873B2 (cs) |
| KR (1) | KR100406687B1 (cs) |
| CN (1) | CN1055920C (cs) |
| AT (1) | ATE172962T1 (cs) |
| AU (1) | AU701558B2 (cs) |
| BR (1) | BR9503854A (cs) |
| CA (1) | CA2157143C (cs) |
| CZ (1) | CZ288015B6 (cs) |
| DE (2) | DE4430916A1 (cs) |
| ES (1) | ES2126190T3 (cs) |
| HU (1) | HU222401B1 (cs) |
| NO (1) | NO305901B1 (cs) |
| PL (1) | PL180902B1 (cs) |
| RU (1) | RU2142940C1 (cs) |
| SK (1) | SK281051B6 (cs) |
| TW (1) | TW397814B (cs) |
| UA (1) | UA41353C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA957283B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328352A1 (de) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
| DE19529612A1 (de) * | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19531138A1 (de) * | 1995-08-24 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate |
| NZ314105A (en) | 1996-02-02 | 1997-12-19 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring |
| DE19624178A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| AU1553500A (en) * | 1998-11-26 | 2000-06-13 | Merck Patent Gmbh | Use of benzoylguanidines for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
| DE10001879A1 (de) * | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| ATE440827T1 (de) * | 2002-12-04 | 2009-09-15 | Ore Pharmaceuticals Inc | Melanocortin-rezeptormodulatoren |
| PT1620394E (pt) * | 2003-05-06 | 2008-11-24 | Merck Patent Gmbh | Processo para a cristalização de sais de guanidínio |
| USD781236S1 (en) | 2016-01-14 | 2017-03-14 | Premier Accessory Group LLC | Charging device |
| WO2018058109A1 (en) | 2016-09-26 | 2018-03-29 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| DE59307360D1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-23 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| EP0556674B1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-06-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
| ES2092729T3 (es) * | 1992-07-01 | 1996-12-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas 3,4,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
| DE59305042D1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-02-20 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika |
| TW250479B (cs) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| DE59306029D1 (de) * | 1992-12-16 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| MY128187A (en) * | 1993-06-23 | 2007-01-31 | Icn Switzerland Ag | Preparation for skin and mucous membrane |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-08-31 DE DE4430916A patent/DE4430916A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-25 TW TW084107704A patent/TW397814B/zh active
- 1995-08-21 ES ES95113104T patent/ES2126190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 DE DE59504122T patent/DE59504122D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 EP EP95113104A patent/EP0699663B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-21 AT AT95113104T patent/ATE172962T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 UA UA95083917A patent/UA41353C2/uk unknown
- 1995-08-24 AU AU30251/95A patent/AU701558B2/en not_active Ceased
- 1995-08-25 SK SK1055-95A patent/SK281051B6/sk unknown
- 1995-08-25 HU HU9502501A patent/HU222401B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 CA CA002157143A patent/CA2157143C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-29 CZ CZ19952203A patent/CZ288015B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 ZA ZA957283A patent/ZA957283B/xx unknown
- 1995-08-30 BR BR9503854A patent/BR9503854A/pt active Search and Examination
- 1995-08-30 US US08/520,767 patent/US5840761A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-30 RU RU95114673A patent/RU2142940C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 CN CN95116672A patent/CN1055920C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-30 NO NO953405A patent/NO305901B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-30 PL PL95310225A patent/PL180902B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-31 JP JP24515295A patent/JP3732873B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-31 KR KR1019950027958A patent/KR100406687B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ220395A3 (en) | 1996-03-13 |
| SK105595A3 (en) | 1996-03-06 |
| DE4430916A1 (de) | 1996-03-07 |
| AU3025195A (en) | 1996-02-15 |
| KR960007538A (ko) | 1996-03-22 |
| NO953405L (no) | 1996-03-01 |
| UA41353C2 (uk) | 2001-09-17 |
| SK281051B6 (sk) | 2000-11-07 |
| BR9503854A (pt) | 1996-09-17 |
| AU701558B2 (en) | 1999-01-28 |
| PL180902B1 (pl) | 2001-04-30 |
| CA2157143A1 (en) | 1996-03-01 |
| JPH08188568A (ja) | 1996-07-23 |
| PL310225A1 (en) | 1996-03-04 |
| EP0699663B1 (de) | 1998-11-04 |
| CN1055920C (zh) | 2000-08-30 |
| HUT75094A (en) | 1997-04-28 |
| RU2142940C1 (ru) | 1999-12-20 |
| NO953405D0 (no) | 1995-08-30 |
| TW397814B (en) | 2000-07-11 |
| EP0699663A1 (de) | 1996-03-06 |
| CA2157143C (en) | 2009-02-17 |
| ZA957283B (en) | 1996-04-02 |
| KR100406687B1 (ko) | 2004-07-19 |
| CN1128753A (zh) | 1996-08-14 |
| NO305901B1 (no) | 1999-08-16 |
| DE59504122D1 (de) | 1998-12-10 |
| ATE172962T1 (de) | 1998-11-15 |
| US5840761A (en) | 1998-11-24 |
| HU222401B1 (hu) | 2003-06-28 |
| JP3732873B2 (ja) | 2006-01-11 |
| HU9502501D0 (en) | 1995-10-30 |
| ES2126190T3 (es) | 1999-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4023841B2 (ja) | ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物 | |
| KR100406686B1 (ko) | 오르토-치환된벤조산유도체 | |
| CZ288015B6 (cs) | Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK281661B6 (sk) | Derivát sulfonylbenzoylguanidínu alebo sulfinylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| US5807896A (en) | Arylbenzoylguanidines | |
| CZ287750B6 (en) | Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| RU2160728C2 (ru) | 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера | |
| US5700839A (en) | Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives | |
| AU706843B2 (en) | 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives | |
| CZ288609B6 (cs) | Derivát alkenylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050829 |