KR100406687B1 - 알킬벤조일구아니딘유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 알킬벤조일구아니딘 유도체 및 이의 생리학적으로 무해한 염을 제공한다.
(단, 상기 식에서,
R1은 A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2, Hal, C≡ CH 또는 - X-R4이고,
R2및 R3는 각기 독립적으로, H, Hal, A, -X-R4, CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, -SOn-R6, -SO2NR4R5, Ph, OPh 또는 Het이며,
R4는 H, A, 탄소수가 5∼7인 시클로알킬, 탄소수가 6∼8인 시클로알킬메틸, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph 또는 -CH2-Ph이고,
R5는 H 또는 A이거나, 또는
R4및 R5는 함께 탄소수가 4∼5인 알킬렌이고, 여기에서 상기 알킬렌중의 하나의 CH2기는 O, S, NH, N-A 또는 N-CH2-Ph로 대체할 수 있는 기이며,
R6는 A 또는 Ph이고,
Alk는 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C8-알킬기, A로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 C3∼C8-시클로알킬기이거나, 또는 -CR7=CHR7'또는 -C≡ CR7이고,
R7및 R7'는 각기 독립적으로 H, A, Ph 또는 Het 이며,
Het는 N 또는 C를 통하여 결합되는 N, O 및/또는 S원자수가 1∼4인 일핵 또는 이핵의 포화, 불포화 또는 방향성 헤테로시클릭기이고, 이 기는 Hal, CF3. A, -X-R4, CN, NO2및/또는 카르보닐산소로 일-, 이-또는 삼치환되거나 또는 비치환된 기이고,
A는 탄소수가 1∼6인 알킬이며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
X는 O, S 또는 NR5이며,
Ph는 A, OA, NR4R5, F, Br, Cl, I 또는 CF3로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이거나 또는 비치환된 페닐이고,
n은 1 또는 2이다.)
본 발명의 화합물은 세포내 Na+/H+상호수송기의 억제제로서 작용하고 항부정맥 특성을 나타낸다.

Description

알킬벤조일구아니딘 유도체
본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 오르토-치환된 알킬벤조일구아니딘 유도체 및 이들의 생리학적으로 무해한 염에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서,
R1은 A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2, Hal, C≡ CH 또는 -X-R4이고,
R2및 R3는 각기 독립적으로, H, Hal, A, -X-R4, CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3,-SOn-R6, -SO2NR4R5, Ph, OPh 또는 Het이며,
R4는 H, A, 탄소수가 5∼7인 시클로알킬, 탄소수가 6∼8인 시클로알킬메틸, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph 또는 -CH2-Ph이고,
R5는 H 또는 A이거나, 또는
R4및 R5는 함께 결합하여 탄소수가 4∼5인 알킬렌이고, 여기에서 상기 알킬렌 중의 하나의 CH2기는 O, S, NH, N-A 또는 N-CH2-Ph로 대체할 수 있는 기이며,
R6는 A 또는 Ph이고,
Alk는 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C8-알킬라디칼, A로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 C3∼C8-시클로알킬이거나, 또는 -CR7=CHR7'또는 -C≡ CR7이고,
R7및 R7'는 각기 독립적으로 H, A, Ph 또는 Het 이며,
Het는 N 또는 C를 통하여 결합되는 N, O 및/또는 S원자수가 1∼4인 일핵 또는 이핵의 포화, 불포화 또는 방향성 헤테로사이클이고, 이는 Hal, CF3. A, -X-R4, CN, NO2및/또는 카르보닐산소로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 기이고,
A는 탄소수가 1∼6인 알킬이며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
X는 O, S 또는 NR5이며,
Ph는 A, OA, NR4R5, F, Br, Cl, I 또는 CF3로 일-, 이-또는 삼치환된 페닐이거나 또는 비치환된 페닐이고,
n은 1 또는 2이다.)
본 발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약물을 제조하는데 사용할 수 있는 화합물을 발견하는데 있다.
본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 무해한 염이 상당한 내약성을 가지면서 유용한 약리학적 특성을 가지고 있다는 것을 알게 되었다.
본 발명의 신규한 화합물은 세포내 Na+/H+상호수송기(antiporter)의 억제제, 즉 세포내 Na+/H+교환메카니즘을 억제하는 활성화합물이고[참조, Dusing et al., Med. Klin. 87, 378-384(1992)], 이러한 신규한 화합물은 산소 부족으로 발생되는 부정맥증을 치료하는데 특히 적합한 좋은 항부정맥약으로 입증되었다.
가장 잘 알려진 아실구아니딘 그룹에 속하는 활성화합물로는 아밀로라이드(amiloride)를 들 수 있다. 그러나, 이 물질은 특히 심박질환치료시 바람직하지 않은 저혈압성 및 염분배설 효과를 나타내는 반면에, 항부정맥 특성은 단지 매우 미미한 정도로 나타낼 뿐이다.
더욱이, 유럽 특허 04 16 499호에는 구조적으로 유사한 화합물이 개시되어 있다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 염에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 물질은 양호한 심장보호 효과를 나타내며, 따라서 경색증 치료, 경색증 예방 및 협심증치료에 특히 적합하다. 또한, 본 발명의 물질은 모든 형태의 병리학적인 저산소성 및 허혈성 손상에 대해 길항작용을 하기 때문에, 상기한 손상에 의해 일차적 또는 이차적으로 야기되는 질병을 치료할 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 질병의 예방적용면에서도 상당히 적합하다.
본 발명의 물질이 병리학적인 저산소성 또는 허혈성 상황하에서 보호 효과를 갖고 있기 때문에, 본 발명의 화합물을 외과적 수술에 관련하여, 때때로 잘 공급되지 않는 기관보호용으로, 기관이식에 관련하여, 수술에 의해 제거된 기관 보호용으로, 혈관성형 수술용 혈관 또는 심장 외과수술과 관련하여, 신경계의 허혈증과 관련하여, 쇼크 상태의 치료에 관련하여 그리고 필수적인 고혈압의 예방용으로 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 당뇨병 말기 합병증, 종양, 섬유증 특히 폐, 간 및 신장의 섬유증 그리고 또한 기관비대증 및 과형성증과 같은 세포증식으로 야기되는 질병에 대한 치료제로 사용될 수도 있다. 더욱이, 본 발명의 물질은 상기 Na+/H+상호수송기, 즉 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서의 활성증대와 관련된 질병을 진단하기 위한 진단용 물질로 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물의 작용효과는 예를 들어 문헌[N. Escobales and J. Figueroa in J. Membrane Biol. 120, 41-49(1991), L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang and J. Pouyssegur in Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045(1993)]에 기재된 공지된 그 자체의 방법으로 입증할 수 있다.
적합한 실험용 동물로는 생쥐, 쥐, 기니아피그, 개, 고양이, 원숭이 또는 돼지를 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 인간 및 동물 의약에 있어서 약제학적 활성화합물로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 추가의 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수도 있다.
상기 일반식중에서, A는 탄소수가 1∼6인, 바람직하게는 탄소수가 1∼4인, 특히 바람직하게는 탄소수가 1, 2 또는 3인 측쇄 또는 직쇄 알킬기이고, 구체적인 예로는 메틸이 바람직하고, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸이 바람직하며, 또한 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 헥실 또는 이소헥실(4-메틸펜틸)도 바람직하다.
상기 일반식중에서, R1은 A, OA 또는 Hal이 바람직하고, 특히 Br 또는 Cl이 바람직하며, 또한 CH2F, CHF2, CF3또는 C2F5도 바람직하다.
상기 일반식중에서, R2및 R3은 각기 독립적으로 H, A-SO2, A, CF3, Cl, Br, CN 또는 OA가 바람직하다. 두 라디칼중의 하나는 특히 H3C-SO2-가 바람직한 반면, 다른 하나는 상기 바람직한 의미 중에 하나를 갖거나 또는 수소가 바람직하다. 두 라디칼 R2및 R3중의 하나는 벤조일기의 3 또는 5위치에 존재하는 것이 바람직하다. 두 라디칼중의 하나가 A-SO2-이면, 벤조일구아니딘기에 대해 메타위치에 존재하는것이 바람직하다.
상기 일반식중에서, R4는 R5의 경우와 같이, H 또는 A가 바람직하다.
R4및 R5가 함께 알킬렌인 경우에는, 상기 알킬렌기는 직쇄, 예를 들어, -(CH2)k- (여기에서, k는 4 또는 5이다)가 바람직하고, 또한 -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NA-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, 또는 -CH2-NA-(CH2)2-또는 -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)4-또는 -CH2-CO-(CH2)2도 바람직하다.
상기 일반식중에서, Ph는 Cl, Br, A, OA, NH2, NHA, NA2또는 CF3로 일치환된페닐이거나 비치환된 페닐이 바람직하다.
상기 일반식중에서, R6는 A, 특히 메틸이거나 또는 비치환된 페닐이 바람직하다.
상기 일반식중에서, 라디칼 X는 O 또는 NH가 바람직하다.
상기 일반식중에서, Alk는 C1∼C8-알킬 또는 C3∼C8-시클로알킬이 바람직하다. Alk이 비고리성인 경우에는, 라디칼은 A로도 바람직한 알킬라디칼 중의 하나인 것이 바람직하다. Alk인 특히 바람직한 시클로알킬라디칼은 A, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필로 일치환된 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 이들의 유도체가 바람직하다.
상기 일반식중에서, R7및 R7'는 각기 독립적으로 H, A 또는 비치환된 페닐이 바람직하다.
상기 일반식중에서, Hal은 F, Cl 또는 Br이 바람직하다.
상기 일반식중에서, Het는 2- 또는 3-푸릴; 2- 또는 3-티에닐; 1-, 2- 또는 3-피롤일; 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일; 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일; 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일; 2-, 4- 또는 5-티아졸일; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일; 2-, 3- 또는 4-피리딜; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일이 바람직하고, 또한 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일; 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일; 1- 또는 5-테트라졸일; 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일; 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일; 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일: 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일; 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피란일; 2-, 3- 또는 4-4H-티오피란일; 3- 또는 4-피리다진일; 피라진일; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일; 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조옥사졸일; 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일; 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀린일; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀린일; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸일; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리딘일; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀린일; 또는 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일이 바람직하다. 상기한 헤테로시클릭 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 수소화할 수도 있다. 따라서, 상기한 Het로는 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴; 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴; 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴; 1,3-디옥솔란-4-일; 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐; 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일; 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일; 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일; 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일; 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일; 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일; 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜; 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜; 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜; 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일; 2-, 3- 또는 4-모르폴린일; 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피란일; 1,4-디옥산일; 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일; 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일; 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일; 1-, 2- 또는 3-피페라진일; 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀린일; 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀린일을 예로 들 수 있다.
본 발명 전체에서 여러번 나타낸 Het 또는 Ph와 같은 라디칼 모두는 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉, 상호 독립적이다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼중 하나 이상이 상술한 바람직한 정의 중의 하나를 갖는, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물들에 관한 것이다. 바람직한 화합물들의 그룹은 일반식(Ⅰ)에 상응하되, 이들중 상세히 언급되지 않은 기는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은, 하기 일반식(Ia) 내지 (Ih)로 표시될 수 있는 화합물이다.
일반식 (Ⅰa)에 있어서, R1이 A이고, R2가 -SO2-A 또는 -SO2-NH2이고,
일반식 (Ⅰb)에 있어서, R1이 A 또는 Hal 이고, Alk는 탄소수가 1 내지 8인 측쇄 또는 직쇄 알킬이며,
일반식 (Ⅰc)에 있어서, R1이 A 또는 Hal 이고, Alk는 탄소수가 3 내지 8인 시클로알킬이며,
일반식 (Ⅰd)에 있어서, Alk는 아미드기에 대해 파라위치에 존재하고, R2는 -SO2-A 또는 -SO2-NH2이며, R1은 A, OA 또는 Hal 이고,
일반식 (Ⅰe)에 있어서, Alk는 아미드기에 대해 파라위치에 존재하고, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며, R2는 아미드기에 대해 메타위치에 존재하고, -SO2-A이며,
일반식 (Ⅰf)에 있어서, R1및 R2는 서로 인접하며, R1은 A, OA 또는 Hal 이고, R2는 -SO2-A이며,
일반식 (Ⅰg)에 있어서, Alk는 아미드기에 대해 파라위치에 존재하고, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, R2는 아미드기에 대해 메타위치에 존재하고, -SO2-A이고,
일반식 (Ⅰh)에 있어서, R1은 A, OA 또는 Hal 이고, R2는 -SO2-A이며, Alk는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
본 발명은 청구항 1항에 따른 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 이들의 염을 제조하는 방법에 있어서,
하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 구아니딘과 반응시키거나,
또는 촉매존재하에서 금속화반응 또는 금속교환반응시킨, 하기 일반식(IV)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 벤조일구아니딘과 반응시키거나, 또는
하나 이상의 수소원자 대신에 하나 이상의 환원성 기 및/또는 하나 이상의 추가의 C-C 및/또는 C-N결합을 가지며 그 밖에는 일반식(Ⅰ)과 일치하는 화합물을 환원제로 처리하거나, 또는
하나 이상의 수소원자 대신에 하나 이상의 가용매분해성기를 가지며 그밖에는 일반식(Ⅰ)과 일치하는 화합물을 가용매분해제로 처리하거나 및/또는
생성된 일반식(Ⅰ)의 염기를 산으로 처리함으로써 이의 염중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서, R1, R2, R3및 Alk는 상기에서 정의된 바와 같고, Q는 Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph 또는 OH 또는 기타 반응적으로 에스테르화된 OH기 또는 친핵적으로 쉽게 치환될 수 있는 이탈기이고,
R8은 F, Cl, Br, I 또는 H이며,
R8'은 H, Cl, Br 또는 I 이다.)
이와 달리, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; 상기한 특허출원]에 기술된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 특히 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응조건하에서 제조된다. 또한, 이 문헌에 더욱 상세히 기술되지 않았으나 공지된 변형방법을 사용할 수도 있다.
또한, 출발물질들은 필요시 반응혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물이 생성되도록 동일 반응계에서 형성시킬 수도 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 활성 카르복실산 유도체(여기에서, Q는 특히 Cl 또는 -O-CH3가 바람직하다)와 구아니딘을 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다. 반응의 변형방법은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 유리 카르복실산(Q=OH)을 공지된 방법을 사용하여 특정한 활성 유도체로 전환시키고, 이어서 이 활성 유도체를 중간체를 분리하지 않고 직접 구아니딘과 반응시키는 것도 특히 적합하다. 중간체 분리가 필요하지 않은 방법의 예로는 카르보닐디이미다졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드로 활성화시키는 방법 또는 무까야마 변형방법(참조 Angew. Chem. 91, 788-812(1979))을 들 수 있다.
일반적으로, 상기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 카르복실산 및 카르복실산 유도체는 공지되어있다. 이들 화합물은 특히 Pd-촉매화 크로스커플링방법을 사용하여 제조된다. 상기 촉매들의 바람직한 예로는, Pd(PPh3)4, (Ph3P)PdCl2, Pd(CH3COO)2또는 Pd(Ⅱ) 1,1'-비스(디페닐포스핀)]페로센클로라이드이며, CuI가 존재하는 경우, 더욱 바람직하다.
또한, 일반식(Ⅱ)로 표시되는 카르복실산 또는 카르복실산 유도체는 일반식(V)로 표시되는 적당한 벤조산유도체를 금속화반응시킨다음, 이 화합물을 일반식(IV)의 알킬 할라이드와 반응시켜 제조된다. 금속화반응에 적합한 염기로는 리튬 디이소프로필아미드를 들 수 있다.
(단, 상기 식에서, R1, R2, R3및 R8은 상기에서 정의된 바와 같고, R은 H 또는 A이다.)
상기한 크로스커플링방법에 있어서, 일반식(IV)의 화합물을 적합한 금속촉매, 특히 상기한 촉매중의 하나인 금속촉매존재하에서 공지된 금속화제를 사용하여 금속화반응시켜 동일반응계내에서 제조된 유기금속성 알킬화합물은 상기 일반식(V)(여기서, R8은 Cl, Br 또는 I 이다) 으로 표시되는 카르복실산 유도체 또는 에스테르유도체와 반응한다.
상기 반응은 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 일반식(IV)로 표시되는 화합물의 반응에서와 유사하게 수행된다. 이러한 것은 하기에 기술하였다.
일반식(Ⅱ)로 표시되는 반응성 카르복실산 유도체와 구아니딘의 반응은 공지된 방법으로 바람직하게는 양성자성 또는 비양성자성, 극성 또는 비극성, 불활성 유기용매중에서 효과적으로 실시된다.
일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 일반식(IV)로 표시되는 화합물의 반응에적합한 용매는 하기에서 기술한다. 하지만, 특히 바람직한 용매로는 메탄올, THF, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 이들의 혼합용매 및 물을 예로 들 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 용매의 비점범위의 온도가 바람직하다. 반응시간은 5분 내지 12시간 범위이다. 반응중에 산 포획제를 포함시키는 것이 편리하다. 반응자체를 방해하지 않는 것이면 염기는 어떤 형태의 것이나 상기한 산 포획목적을 위해 적합하다. 하지만, 탄산칼륨과 같은 무기염기 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기 또는 그밖에 과량의 구아니딘을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 벤조일구아니딘과 일반식(IV)로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조할 수도 있다. 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 출발물질은 적절하게 치환된 벤조산 또는 예를 들어 산으로부터 유도할 수 있는 산 할라이드, 에스테르 또는 무수물과 같은 반응성 산 유도체와 구아니딘을 아미드 제조에 대해 공지된 통상의 반응조건하에서 반응시켜 간단한 방법으로 제조할 수 있다. 특히 적합한 반응 변형방법으로 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 구아니딘의 반응에서 사용되는 상기한 바와 같은 것을 들 수 있다.
일반식(IV)로 표시되는 화합물은 이를 제조하는 방법이 공지되어 있는 바와 같이, 그 자체로 공지되어 있다. 이들 화합물이 공지되어 있지 않는 경우, 이들 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물의 제조 및 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 일반식(IV)로 표시되는 화합물의 반응은 공지된 방법을 사용하여 바람직하게는 양성자성 또는 비양성자성, 극성, 불활성 유기용매중에서 효과적으로 실시된다.
일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물의 제조 또는 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 일반식(IV)로 표시되는 화합물의 반응은 염기 존재하에서 또는 과량의 염기성 성분으로 실시하는 것이 유리하다. 적합한 염기의 예로는 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 알코올레이트, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기를 들 수 있고, 과량으로 사용할 수도 있고, 동시에 용매로 제공될 수도 있다.
적합한 불활성 용매로는 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌글리콜모노메틸에테르 또는 에틸렌글리콜 모노에틸에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜) 또는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(디글림)와 같은 글리콜에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류; 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드류; 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소와 같은 염소화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류를 들 수 있다. 또한, 이들 용매의 혼합용매도 적합하다.
일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 일반식(IV)로 표시되는 화합물을 반응시킬 경우, 특히 바람직한 반응공정은 적당한 벤조일구아니딘을 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 현탁시키고, 이어서 이 용액을 Pd(Ⅱ)촉매로 처리한다음, 이 용액에 미리 금속교환반응된 목적하는 일반식(IV)의 화합물 예를 들어 Zn알킬화합물을 적가하는 것으로 이루어진다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 가용매분해(특히 가수분해) 또는 가수소분해에 의해 그들의 작용성 유도체들로부터 유리되도록 함으로써 얻을수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 적합한 출발화합물들은 일반식(Ⅰ)에 상응하되, 하나이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록시기 대신에, 상응하는 보호된 아미노기 및/또는 히드록시기를 함유하는 화합물, 바람직하게는 질소원자에 결합된 수소원자대신에 아미노 보호기를 수반하는 화합물, 특히 NH기 대신에 R'가 아미노 보호기인 R'-N기 를 수반하는 화합물 및/또는 히드록시기의 수소원자 대신에 히드록시보호기를 수반하는 화합물, 예를 들면 일반식(Ⅰ)에 상응하되, OH기 대신에 OR"기(여기서, R"는 히드록시보호기이다.)를 수반하는 출발 화합물들이다.
여러개의 -동일하거나 또는 서로 다른- 보호된 아미노 및/또는 히드록시기들이 출발화합물의 분자내에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기들이 서로 다르면, 많은 경우에 있어서 이들은 선택적으로 제거될 수 있다.
'아미노 보호기'라는 표현은, 공지되어 있는 용어로서 화학반응으로부터 아미노기를 보호(차폐)하는데 적합하고, 동 분자내의 다른 위치에서 목적하는 화학반응이 수행된 후에는 쉽게 제거될 수 있는 기들을 일컫는 말이다. 이런 형태의 전형적인 기들은, 특히 치환 또는 비치환된 아실, 아릴(예, 2,4-디니트로페닐(DNP)), 아르알콕시메틸(예, 벤질옥시메틸(BOM)), 또는 아르알킬기(예, 벤질, 4-니트로벤질 또는 트리페닐메틸)들이다. 아미노 보호기들은 목적하는 반응(또는 반응서열)이 끝나면 제거하므로 그 특성이나 크기가 문제가 되는 것은 아니나, 탄소수 1-20, 특히탄소수 1-8인 것들이 바람직하다. 본 발명의 방법과 관련하여, '아실기'라는 표현은 가장 넓은 의미로 사용된다. 이는 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 이종원자고리형의 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기를 포함하고, 특히 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 무엇보다도 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 이런 형태의 아실기의 예로는 아세틸, 프로피온일 또는 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리플로로에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐(BOC) 또는 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(CBZ), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)과 같은 아르알킬옥시카르보닐을 들 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC, DNP 및 BOM이고, CBZ, 벤질 및 아세틸도 또한 바람직하다.
'히드록시 보호기'라는 표현 역시 공지되어 있는 용어로서, 화학반응으로부터 히드록시기를 보호하는데 적합하고, 동 분자내의 다른 위치에서 목적하는 화학반응이 수행된 후에는 쉽게 제거될 수 있는 기들을 일컫는 말이다. 이런 형태의 전형적인 기에는 상기에서 언급한 바와 같은 치환 또는 비치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기가 있고, 알킬기도 또한 포함된다. 히드록시 보호기들은 목적하는 화학반응 또는 반응서열이 끝나면 제거하므로 그 특성이나 크기가 문제가 되는 것은 아니나, 탄소수 1-20, 특히 1-10인 것들이 바람직하다. 히드록시 보호기의 예로는 3차-부틸, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐 및 아세틸을 들수 있는데, 그중에서도 특히 벤질 및 아세틸이 바람직하다.
출발화합물로 사용되는 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 작용성 유도체들은 관용적 방법(예들 들어, 상기 표준작업서 및 특허출원에 기재된 방법)에 의해, 예를들면 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 상응하되, 그러나 수소원자 대신에 보호기를 함유하는 1종 이상의 이들 화합물들을 반응시켜 제조할 수 있다.
사용되는 보호기의 종류에 따라 다르기는 하지만, 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 그들의 작용성 유도체들로부터 예를 들면, 강산, 유리하게는 트리플루오로아세트산 또는 과염소산을 사용하거나, 그렇지 않으면 염산, 황산과 같은 다른 강무기산이나, 트리클로로아세트산과 같은 강유기 카르복실산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여 유리시킬 수 있다. 추가의 불활성용매 존재하에 실시할 수 있지만, 항상 필요한 것은 아니다.
적절한 불활성 용매의 예로는 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올 및 물도 바람직하다. 상기한 용매들의 혼합물도 적절한 용매가 될 수 있다. 트리플루오로아세트산은 다른 용매을 추가로 첨가하지 않은 상태로 과량 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산의 9:1혼합물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해를 위한 반응온도는 약 0°내지 약 50°사이, 바람직하게는 15 내지 30°사이(실온)인 것이 좋다.
BOC기는 15 내지 60°에서 디클로로메탄 중의 40% 트리플루오로아세트산을사용하거나 디옥산중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 제거할 수 있으며, FMOC기는 15 내지 50°에서 DMF중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 20% 용액을 사용하여 제거할 수 있다. 또한, DNP기는 예를 들어 15 내지 30°에서 DMF/물 중의 약 3-10% 2-메르캅토에탄올용액을 사용하여 제거할 수 있다.
가수소분해에 의해서 제거될 수 있는 보호기(예를 들면, BOM, CBZ 또는 벤질)는 촉매(예를 들면, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매; 유리하게는 카본과 같은 지지체상에 있는 것)의 존재하에 수소로 처리함으로써 제거한다. 이에 적당한 용매는 상기한 바와 같으나, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, DMF와 같은 아미드가 특히 바람직하다. 가수소분해는 통상, 온도 약 0 내지 100°에서, 압력 약 1 내지 200바아 정도에서 행해지지만, 20 내지 30°및 1 내지 10바아에서 수행하는 것이 바람직하다. CBZ기의 가수소분해는, 20 내지 30°에서 메탄올중의 5 내지 10% Pd-탄소상에서 만족할만하게 수행할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 염기는 산을 사용하여 관련된 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용하기에 적합한 산으로는 생리학적으로 무해한 염을 생성할 수 있는 산을 들 수 있다. 따라서, 사용할 수 있는 무기산으로는 황산; 질산; 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산; 오르토인산과 같은 인산; 또는 술팜산을 들 수 있고, 또한 사용할 수 있는 유기산 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 이종원자고리형의 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산과 같은 유기산으로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2- 또는 3-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노술폰산 및 디술폰산 또는 라우릴황산을 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 무해한 염은 특히 비화학적 경로에 의해 약제학적 제제의 제조에 사용할 수 있다. 이 목적에 사용할 경우에는, 이들 화합물을 1종이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 담체 물질 또는 보조물질과 함께, 필요시 1종이상의 추가의 활성화합물을 조합하여 적합한 제형으로 만들 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 1종이상 및/또는 이들의 생리학적으로 무해한 염중 하나를 함유하는 조성물, 특히 약제학적 제제에 관한 것이다.
수득된 제제는 인간 또는 동물 의학에서 약물로서 사용할 수 있다. 적합한 담체물질은 장내(예를 들어 경구투여), 비경구적 또는 국부투여에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어 물; 식물성유; 벤질 알코올; 폴리에틸렌 글리콜; 글리세롤 트리아세테이트; 젤라틴; 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물; 마그네슘 스테아레이트; 탈크; 라놀린 또는 와셀린을 들 수 있다. 경구투여에는 특히 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 액제 또는 드롭제가 사용되고, 직장투여에는 좌제가 사용되며, 비경구투여에는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또는 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 사용되고, 국부투여에는 연고제, 크림제, 페이스트제, 로션제, 겔제, 분무제, 포옴제, 에어졸제, 액제(예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 아세토니트릴, DMF, 디메틸아세트아미드 또는 1,2-프로판디올 또는 이들의 혼합물 및/또는 물 중 액제)또는 산제가 사용된다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 동결건조할 수 있고, 얻어진 동결건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다.
리포좀 제제는 특히 국부투여에 적합하다. 상기한 제제는 멸균처리할 수 있고, 및/또는 활탁제, 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 필요시, 이들 제제는 1종이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어 1종이상의 비타민을 함유할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 무해한 염은 인간 또는 동물, 특히 원숭이, 개, 고양이, 쥐 또는 생쥐와 같은 포유동물에 투여할 수 있고, 인간 또는 동물의 치료 및 특히 심장혈관계 질환의 치료 및/또는 예방에 관련된 질병의 처치에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 부정맥증, 특히 산소부족에 기인하여 발생될 경우, 협심증, 경색증, 예를 들어 졸중 또는 뇌부종 및 쇼크상태와 같은 신경계의 허혈의 치료에 적합하고, 또한 예방적 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 물질은 동맥경화증, 당뇨병말기 합병증, 종양, 섬유증 및 기관비대증 및 과형성증과 같은 세포증식으로 야기되는 질병에 대한 치료제로서 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 물질은 일반적으로 다른 공지된 항부정맥약 예를 들어 에프린딘(aprindine)과 유사하게, 바람직하게는 투여용량 단위당 약 0.01 내지 5mg, 특히 0.02 내지 0.5mg으로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.0001 내지 0.1mg, 특히 0.0003 내지 0.01mg이 바람직하다. 그러나, 각 특별한 환자에 대한 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 경로, 배설률, 사용된 약물의 병용 및 치료할 특별한 질병의 심각도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
다음 실시예에서 "통상의 반응마무리"란 필요시, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트와 같은 유기용매를 사용하여 추출하고, 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 증발시키며, 잔류물은 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
다음에 본 발명의 실시예를 기재한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 더욱 용이하게 하기 위하여 제공된 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
메틸 2-메틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤조에이트 [메틸 2-메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조에이트와 염화(이소프로필)아연을 Pd(Ⅱ) 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센클로라이드 및 CuI 존재하에서 반응시켜 수득됨] 1.4g 및 구아니딘 1.5g 을 메탄올 50㎖중에 용해시킨 용액을 5시간동안 비등시킨다음, 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 잔류된 결정 생성물을 흡인여과한다음, 희석된 수산화나트륨용액으로 처리하였다. 고체 잔류물을 여과하고, 에탄올로 재결정하여 N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점 220∼223°)를 얻었다.
상기와 유사하게, 구아니딘을 하기 화합물들과 각각 반응시켜 다음화합물들을 얻었다.
메틸 2,4-디메틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2,4-디메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점 197°)를;
메틸 2-메틸-4-에틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점 197~198°); 메탄술폰산염(융점 235∼236°)를;
메틸 2-메틸-4-프로필-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-부틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를 ;
메틸 2-메틸-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-헥실-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-시클로부틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점 120∼125°) ; 메탄술폰산염(융점 199∼200°)를;
메틸 2-메틸-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-이소부틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-4-3차-부틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-3차-부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2,4-디에틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2,4-디에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-프로필-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-부틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-헥실-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메밀 2-에틸-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2,4-디프로필-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2,4-디프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-에틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
H-디아미노메틸렌-2-프로필-4-에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메밀 2-프로필-4-부틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-헥실-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드 를 각각 얻었다.
실시예 2
실시예1과 유사하게, 메틸 2-브로모-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트[ 메틸 2,4-디브로모-5-메틸술포닐벤조에이트와 염화(메틸)아연을 반응시켜 수득됨] 1.8g을 구아니딘 1.5g과 함께 메탄올중에서 반응시켜 N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를 얻었다.
상기와 유사하게, 구아니딘과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음의 화합물들을 얻었다:
메틸 2-플루오로메틸-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로메틸-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-디플루오로메틸-4-에틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-디플루오로메틸-4-에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-4-프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-클로로-4-부틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-클로로-4-부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-트리플루오로메틸-4-펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-트리플루오로메틸-4-펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로메틸-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로메틸-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-클로로-4-헥실-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-클로로-4-헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-디플루오로메틸-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-디플루오로메틸-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-4-에틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-4-프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-니트로-4-부틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-니트로-4-부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틴일-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틴일-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틴일-4-펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틴일-4-펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를:
메틸 2-니트로-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-니트로-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틴일-4-헥실-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틴일-4-헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-펜타플루오로에틸-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-펜타플루오로에틸-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틴일-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틴일-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-니트로-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-니트로-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-펜타플루오로에틸-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-펜타플루오로에틸-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-펜타플루오로에틸-4-프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-펜타플루오로에틸-4-프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-에틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-부틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-헥실-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-메틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-에틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-부틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-(2-부틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-(2-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-(3-펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-헥실-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-(2-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-(3-헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-시클로프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-시클로헥실-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-(2-메틸시클로펜틸)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-(4-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-(2-메틸시클로헥실)-5-메틸술포닐벤즈아미드 를 각각 얻었다.
실시예 3
N-디아미노메틸렌-2,3-디메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤즈아미드[ 2,3-디메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드와 구아니딘을 트리에틸아민 존재하에서 반응시켜 수득됨] 1g을 THF 100㎖중에 용해시킨 현탁액에 Pd(Ⅱ)[1,1'-비스(디페닐포스핀)]페로센 클로라이드 100mg 과 CuI 100mg을 계속해서 첨가하였다. 이어서, 염화(메틸)아연 [ 염화(메틸)마그네슘을 THF중에서 ZnCl2에테레이트와 금속교환반응에 의해 수득됨] 10g을 THF 100㎖중에 용해시킨 용액을 적가한다음,이 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반시켰다. 여과후, 용매를 제거하고, 통상의 반응마무리를 하여 얻은 N-디아미노메틸렌-2,3,4-트리메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를 묽은 HCl 수용액 또는 메탄술폰산으로 처리하고, 동결건조하여 상응하는 염산염 또는 메탄술폰산염을 얻었다.
실시예 4
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈 아미드 [ 실시예2에 따라 수득됨] 700mg 을 물50mg중에 현탁시키고, 이 현탁액에 1N의 HCl 1.8㎖ 를 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 여과 및 동결건조하여 N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드 염산염(융점 232°)을 얻었다.
상기와 유사하게, 유리염기으로부터 다음의 염산염 또는 메탄술폰산염을 얻었다:
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-이소프로필-4-에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-부틸-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-(2-부틸)-4-에틸페닐-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드, 메탄술폰산염(융점 191∼194°) 을;
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-이소프로필-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-부틸-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2,4-디에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-클로로-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-플루오로메틸-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-트리플루오로메틸-4-에틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-펜타플루오로에틸-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-니트로-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-에틴일-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염
을 각각 얻었다.
실시예 5
실시예 1과 유사하게, 메틸 2,4-디메틸-3-메틸술포닐벤조에이트 [ 메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-브로모벤조에이트와 염화(메틸)아연을 반응시켜 수득됨] 1.2g을 구아니딘 1.5g과 함께 메탄올중에서 반응하여 N-디아미노메틸렌-2,4-디메틸-3-메틸술포닐벤즈아미드를 얻었다.
상기와 유사하게, 구아니딘과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음의 화합물들을 얻었다:
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-에틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-에틸벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-프로필벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-부틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-부틸벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-헥실벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메틸-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-메틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-메틸벤즈아미드를;
메밀 2-에틸-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-프로필벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-부틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-부틸벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-헥실벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤즈아미드를;
메밀 2-에틸-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틸-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-메틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-메틸벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-에틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-에틸벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-부틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-부틸벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-헥실벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-프로필-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로메틸-3-메틸술포닐-4-메틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로메틸-3-메틸술포닐-4-메틸벤즈아미드를;
메틸 2-디플루오로메틸-3-메틸술포닐-4-에틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-디플루오로메틸-3-메틸술포닐-4-에틸벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-3-메틸술포닐-4-프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-브로모-3-메틸술포닐-4-프로필벤즈아미드를;
메틸 2-클로로-3-메틸술포닐-4-부틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-클로로-3-메틸술포닐-4-부틸벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-브로모-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤즈아미드를;
메틸 2-트리플루오로메틸-3-메틸술포닐-4-펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-트리플루오로메틸-3-메틸술포닐-4-펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로메틸-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로메틸-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-브로모-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-클로로-3-메틸술포닐-4-헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-클로로-3-메틸술포닐-4-헥실벤즈아미드를;
메틸 2-디플루오로메틸-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-디플루오로메틸-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-브로모-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-브로모-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-브로모-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-브로모-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-브로모-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-브로모-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-3-메틸술포닐-4-에틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-시아노-3-메틸술포닐-4-에틸벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-3-메틸술포닐-4-메틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-시아노-3-메틸술포닐-4-메틸벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-시아노-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-3-메틸술포닐-4-프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-시아노-3-메틸술포닐-4-프로필벤즈아미드를;
메틸 2-니트로-3-메틸술포닐-4-부틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-니트로-3-메틸술포닐-4-부틸벤즈아미드를;
메틸 2-에틴일-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틴일-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤즈아미드를;
메틸 2-에틴일-3-메틸술포닐-4-펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틴일-3-메틸술포닐-4-펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-시아노-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-메틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-메틸벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-에틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-에틸벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-프로필벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-부틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-부틸벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-헥실벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-시플로펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-니트로-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-니트로-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-에틴일-3-메틸술포닐-4-헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틴일-3-메틸술포닐-4-헥실벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-시아노-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-펜타플루오로에틸-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-펜타플루오로에틸-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-시아노-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤즈아미드를;
메틸 2-에틴일-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-에틴일-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤조에아트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-시아노-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤즈아미드를;
메틸 2-니트로-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-니트로-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-펜타플루오로에틸-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-펜타플루오로에틸-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-펜타플루오로에틸-3-메틸술포닐-4-프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-펜타플루오로에틸-3-메틸술포닐-4-프로필벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-메틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-메틸벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-이소프로필벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-에틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-에틸벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-부틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-부틸벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(2-부틸)벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(2-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(3-펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-헥실벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(2-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(3-헥실)벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-시클로프로필벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(2-메틸시클로펜틸)벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤조에이트을 사용하여
N-디아미노메틸렌- 2-메톡시-3-메틸술포닐-4-(4-메틸시클로헥실)벤즈아미드를 각각 얻었다.
실시예 6
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-3-메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤즈아미드[ 2-메톡시-3-메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드와 구아니딘을 트리에틸아민 존재하에서 반응시켜 수득됨] 1g을 THF 70㎖중에 용해시킨 현탁액에 Pd(Ⅱ) 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센 클로라이드 100mg , CuI 100mg 및 THF 100㎖중에 용해된 10당량의 염화(시클로펜틸)아연을 계속해서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 여과후, 용매를 제거하고, 통상의 반응마무리를 하여 얻은 N-디아미노메틸렌-2-메톡시-3-메틸-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드를 묽은 HCl 수용액으로 처리하고, 동결건조하여 상응하는 염산염을 얻었다.
실시예 7
실시예 1과 유사하게, 메틸 2-에틸-3-아미노술포닐-4-메틸벤조에이트 [ 메틸 2-에틸-3-아미노술포닐-4-브로모벤조에이트와 염화(메틸)아연을 염화(비스(트리페닐포스핀))Pd(Ⅱ) 존재하에서 반응시켜 수득됨] 1.0g을 구아니디늄 클로라이드 0.9g과 반응시켜 N-디아미노메틸렌-2-에틸-3-아미노술포닐-4-메틸벤즈아미드를 얻었다.
상기와 유사하게, 메틸 2-메틸-3-아미노술포닐-4-이소프로필벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-3-아미노술포닐-4-이소프로필벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-아미노술포닐-4-메틸벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-3-아미노술포닐-4-메틸벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-3-아미노술포닐-4-메틸벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-시아노-3-아미노술포닐-4-메틸벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-3-아미노술포닐-4-프로필벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-3-아미노술포닐-4-프로필벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-3-아미노술포닐-4-에틸벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-3-아미노술포닐-4-에틸벤즈아미드를;
메틸 2-디플루오로메틸-3-아미노술포닐-4-에틸벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-디플루오로메틸-3-아미노술포닐-4-메틸벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로메틸-3-아미노술포닐-4-메틸벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로메틸-3-아미노술포닐-4-메틸벤즈아미드
를 각각 얻었다.
실시예 8
실시예1과 유사하게, 메틸 2-메틸-4-에틸-5-아미노술포닐벤조에이트 [ 메틸 3-아미노술포닐-4-브로모-6-메틸벤조에이트와 염화(에틸)아연을 반응시켜 수득됨] 1.8g과 구아니딘 1.5g을 메탄올중에서 반응시켜 N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-에틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를 얻었다.
상기와 유사하게, 구아니딘과 하기 화합물을 각각 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다:
메틸 2-에틸-4-이소프로필-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-이소프로필-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-이소프로필-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-이소프로필-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-부틸-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-부틸-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-부트-2-일-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-부트-2-일-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-프로필-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-프로필-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-프로필-4-에틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-프로필-4-에틸롤-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-이소프로필-4-에틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-이소프로필-4-에틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-부틸-4-에틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-부틸-4-에틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-(2-부틸)-4-에틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-부트-2-일-4-에틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틸-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-클로로-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-클로로-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-브로모-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-플루오로메틸-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-플루오로메틸-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-트리플루오로메틸-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-트리플루오로메틸-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-펜타플루오로에틸-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-펜타플루오로에틸-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-메톡시-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메톡시-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-시아노-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-시아노-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-니트로-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-니트로-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드를;
메틸 2-에틴일-4-메틸-5-아미노술포닐벤조에이트를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틴일-4-메틸-5-아미노술포닐벤즈아미드 를 각각 얻었다.
다음 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
일반식(Ⅰ)로 표시되는 활성화합물 100g과 제 2인산나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ 중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하며, 주사용 바이알에 충전하고, 주사용 바이알에 충전된 용액을 멸균 조건하에 동결 건조하고 바이알을 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
일반식(Ⅰ)로 표시되는 활성 화합물 20g을 소야레시틴 100g 및 코코아버터1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
일반식(Ⅰ)로 표시되는 활성화합물 1g, NaH2PO4??2H2O 9.38g, Na2HPO4??12H2O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 복사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 예를 들어 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
일반식(Ⅰ)로 표시되는 활성화합물 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
일반식(Ⅰ)로 표시되는 활성화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 검 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 일반식(Ⅰ)로 표시되는 활성화합물 2kg을 각 캅셀이 활성화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
일반식(Ⅰ)로 표시되는 활성화합물 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 앰플에 충전된 용액을 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 앰플을 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성화합물을 10mg 함유하는 주사용앰풀을 얻었다.

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅰ)로 표시되는 알킬벤조일구아니딘 유도체:
    (단, 상기 식에서,
    R1은 A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2, Hal, C≡CH 또는 OA이고,
    Alk는 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C8-알킬라디칼 또는 C3∼C8-시클로알킬이고,
    A는 탄소수가 1∼6인 알킬이며,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다.)
    및 이들의 생리학적으로 무해한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 하기 (a) 내지 (g)인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 생리학적으로 무해한 염.
    (a) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (b) N-디아미노메틸렌-2,4-디메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (c) N-디아미노메틸렌-2-브로모-4-메틸-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (d) N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-이소프로필-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (e) N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로펜틸-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (f) N-디아미노메틸렌-2-메틸-3-메틸술포닐-4-시클로헥실벤즈아미드;
    (g) N-디아미노메틸렌-2-에틸-3-메틸술포닐-4-시클로펜틸벤즈아미드.
  3. 하기 일반식(II)의 화합물:
    (상기 식에서, R1, R2, R3및 Alk는 상기 의미를 가지고, Q는 OH이다)
    을 구아니딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 알킬벤조일구아니딘 유도체 및 이의 염을 제조하는 방법.
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