KR100521853B1 - 4-아미노벤조일구아니딘유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 4-아미노벤조일구아니딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
(단, 상기 식에서,
R1 은 A, CF3, CH2F, CHF2 또는 C2F5이고,
R2 및 R3 는 각기 독립적으로 H, A, 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬기, Ph 또는 Het이고,
R2 및 R3는 함께 결합하여 탄소수가 4 또는 5인 알킬렌기이고,
Het 는 N 또는 C를 통하여 결합되는 N, O 및/또는 S원자수가 1∼4인 단일고리형 또는 두고리형의 포화, 불포화 또는 방향성 헤테로고리형기이고, 이 기는 Hal, CF3, A, OH, OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CN, NO2 및/또는 카르보닐산소로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 기이며,
A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기이며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
Ph는 A, OA, NH2, NHA, NA2, F, Cl, Br 및/또는 CF3로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐이다).
본 발명의 화합물은 세포내 Na+/H+ 상호수송기의 억제제로서 작용하고 항부정맥 특성을 나타낸다.

Description

4-아미노벤조일구아니딘 유도체
본 발명은 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 오르토-치환된 4-아미노벤조일구아니딘 유도체 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서,
R1 은 A, CF3, CH2F, CHF2 또는 C2F5이고,
R2 및 R3 는 각기 독립적으로 H, A, 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬기, Ph 또는 Het이고,
R2 및 R3 는 함께 결합하여 탄소수가 4 또는 5인 알킬렌기이고,
Het 는 N 또는 C를 통하여 결합되는 N, O 및/또는 S원자수가 1∼4인 단일고리형 또는 두고리형의 포화, 불포화 또는 방향성 헤테로고리형기이고, 이 기는 Hal, CF3, A, OH, OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CN, NO2 및/또는 카르보닐산소로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 기이며,
A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기이며,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
Ph는 A, OA, NH2, NHA, NA2, F, Cl, Br 및/또는 CF3로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐이다).
발명의 목적은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제를 제조하는데 사용할 수 있는 화합물을 발견하는데 있다. 본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염이 상당한 내약성을 가지면서 유용한 약리학적 특성을 가지고 있다는 것을 알게 되었다.
본 발명의 신규한 화합물은 세포내 Na+/H+ 상호수송기(antiporter)의 억제제, 즉 세포내 Na+/H+ 교환메카니즘을 억제하는 활성 화합물이고[참조, Dusing et al., Med. klin. 87, 378-384(1992)], 이러한 신규한 화합물은 산소 부족으로 발생되는 부정맥증을 치료하는데 특히 적합한 좋은 항부정맥약으로 입증되었다.
가장 잘 알려진 아실구아니딘 그룹에 속하는 활성 화합물로는 아밀로라이드(amiloride)를 들 수 있다. 그러나, 이 물질은 특히 심박질환 치료시 바람직하지 않은 저혈압성 및 염분배설 효과를 나타내는 반면에, 항부정맥 특성은 단지 매우 미미한 정도로 나타낼 뿐이다.
더욱이, 유럽 특허 EP 04 16 499호에는 구조적으로 유사한 화합물이 개시되어 있다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 물질은 양호한 심장보호 효과를 나타내며, 따라서 경색증 치료, 경색증 예방 및 협심증 치료에 특히 적합하다. 또한, 본 발명의 물질은 모든 형태의 병리학적인 저산소성 및 허혈성 손상에 대해 길항작용을 하기 때문에, 상기한 손상에 의해 일차적 또는 이차적으로 야기되는 질병을 치료할 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 질병의 예방 적용면에서도 상당히 적합하다.
본 발명의 물질이 병리학적인 저산소성 또는 허혈성 상황하에서 상기한 심장 보호 효과를 갖고 있기 때문에, 본 발명의 화합물을 외과적 수술에 관련하여, 때때로 잘 공급되지 않는 기관 보호용으로, 기관이식에 관련하여, 수술에 의해 제거된 기관 보호용으로, 혈관성형 수술용 혈관 또는 심장 외과수술과 관련하여, 신경계의 허혈증과 관련하여, 쇼크 상태의 치료에 관련하여 그리고 필수적인 고혈압의 예방용으로 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 당뇨병 말기 합병증, 종양증, 섬유증 특히 폐, 간 및 신장의 섬유증 그리고 또한 기관 비대증 및 과형성증과 같은 세포 증식으로 야기되는 질병에 대한 치료제로 사용될 수도 있다. 더욱이, 본 발명의 물질은 상기 Na+/H+ 상호수송기(대향수송기), 즉 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서의 활성 증대와 관련된 질병을 진단하기 위한 진단용 물질로 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물의 작용 효과는 예를 들어 문헌[N. Escobales and J. Figueroa in J. Membrane Biol. 120, 41-49(1991), or by L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang and J. Pouyssegur in Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045(1993)]에 기재된 공지된 그 자체의 방법으로 입증할 수 있다.
적합한 실험용 동물로는 생쥐, 쥐, 기니아피그, 개, 고양이, 원숭이 또는 돼지를 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 사람 및 동물 의학에서 약제학적 활성 화합물로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 추가의 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수도 있다.
상기 일반식중에서, A는 탄소수가 1-6, 바람직하게는 1-4, 특히 1, 2 또는 3 인 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, 구체적으로는 메틸, 이외에 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸이 바람직하고, 2차-부틸, 3차-부틸 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 헥실 및 이소헥실(4-메틸펜틸)도 바람직하다.
상기 일반식중에서, R1은 A, 특히 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
상기 일반식중에서, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 각기 독립적으로 H, A, 페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐 또는 Het가 바람직하다. 상기 두 라디칼중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 상술한 바람직한 정의중의 하나를 갖는 것이 특히 바람직하다.
또한, R2 및 R3는 함께 결합하여 탄소수가 4 또는 5인 알킬렌기일 수도 있다.
R2 및 R3가 함께 알킬렌인 경우에는, 상기 알킬렌기는 직쇄, 예를 들어, -(CH2)k- (여기에서, k는 4 또는 5이다)가 바람직하다.
상기 일반식중에서, Ph는 F, Cl, Br, A, OA, NH2, NHA, NA2 또는 CF3로 일치환 되거나 또는 비치환된 페닐이 바람직하다.
상기 일반식중에서, Hal은 F, Cl 또는 Br 이 바람직하다.
상기 일반식중에서, Het는 2- 또는 3-푸릴; 2- 또는 3-티에닐; 1-, 2- 또는 3-피롤일; 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일; 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일; 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸일; 2-, 4- 또는 5-티아졸일; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일; 2-, 3- 또는 4-피리딜; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일이 바람직하고, 또한 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일; 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일; 1- 또는 5-테트라졸일; 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일; 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일; 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일; 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일; 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피란일; 2-, 3- 또는 4-4H-티오피란일; 3- 또는 4-피리다진일; 피라진일; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일; 1-, 2-, 4- 또는 5-벤조이미다졸일; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일; 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조옥사졸일; 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조이소옥사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸일; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리딘일; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀린일: 또는 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일이 바람직하다. 상기한 헤테로고리형 기는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화할 수도 있다. 따라서, 상기한 Het로는 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴; 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴; 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴; 1,3-디옥솔란-4-일; 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐; 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일; 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일; 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일; 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일; 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일; 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일; 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜; 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜; 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜; 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜; 2-, 3- 또는 4-모르폴린일; 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피란일; 1,4-디옥산일; 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일; 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일; 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일; 1-, 2- 또는 3-피페라진일; 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴; 또는 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴을 예로 들 수 있다.
본 발명 전체에서 여러번 나타낸 Het 또는 Ph와 같은 라디칼 모두는 각기 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼중 하나 이상이 상술한 바람직한 정의 중의 하나를 갖는, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물들에 관한 것이다. 바람직한 화합물들의 그룹은 일반식(Ⅰ)에 상응하되, 이들중 상세히 언급되지 않은 기는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 것과 같은, 하기 일반식(Ia) 내지 (Ii)로 표시될 수 있는 화합물이다.
일반식 (Ⅰa)에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고,
일반식 (Ⅰb)에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R3는 H이며,
일반식 (Ⅰc)에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R3는 H이며, R2는 2-티아졸일이고,
일반식 (Ⅰd)에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R3는 H이며, R2는 이미다졸일 또는 N-메틸이미다졸일이고,
일반식 (Ⅰe)에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R3는 H이며, R2는 피리딜 또는 피리미딘일이고,
일반식 (Ⅰf)에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R3는 H이며, R2는 페닐, 플루오로페닐 또는 클로로페닐이고,
일반식 (Ⅰg)에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R3는 H이며, R2는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,
일반식 (Ⅰh)에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R3는 H이며, R2는 피페리딜 또는 피롤리딘일이고,
일반식 (Ⅰi)에 있어서, R1은 메틸이고, R2 및 R3는 각기 독립적으로 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.
따라서, 상기 일반식(Ⅰa) 내지 (Ⅰh)에서 언급한 바람직한 정의를 가지며, 또한 -SO2A는 메틸술포닐이고, R2는 H 대신에 메틸 또는 에틸인 화합물들이 특히 바람직하다.
본 발명은 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 이들의 염을 제조하는 방법에 있어서,
하기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 구아니딘과 반응시키거나,
또는 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 벤조일구아니딘을 하기 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 아민 또는 아닐린 유도체와 반응시키거나,
또는 하나 이상의 수소원자 대신에 하나 이상의 환원성 기 및/또는 하나 이상의 추가의 C-C 및/또는 C-N결합을 가지며 그밖에는 일반식(Ⅰ)과 일치하는 화합물을 환원제로 처리하거나,
또는 하나 이상의 수소원자 대신에 하나 이상의 가용매분해성기를 가지며 그밖에는 일반식(Ⅰ)과 일치하는 화합물을 가용매분해제로 처리하거나
및/또는 생성된 일반식(Ⅰ)의 염기를 산으로 처리함으로써 이의 염중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서, R1, R2, R3 및 A는 상기에서 정의된 바와 같고,
Q는 Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH, 또는 기타 에스테르화된 반응성 OH기 또는 친핵적으로 쉽게 치환될 수 있는 이탈기이고,
R4는 F, Cl, Br, I 또는 기타 적합한 이탈기이다).
이와 달리, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; 상기한 특허 출원 명세서]에 기술된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 특히 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응조건하에서 제조된다. 또한, 이 문헌에 더욱 상세히 기술되지 않았으나 공지된 변형방법을 사용할 수도 있다.
또한, 출발 화합물(물질)들은 필요시 반응 혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물이 생성되도록 동일 반응계에서 형성시킬 수도 있다.
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 활성 카르복실산 유도체(여기에서, Q는 특히 Cl 또는 -O-CH3가 바람직하다)와 구아니딘을 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다. 반응의 변형방법은 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 유리 카르복실산(Q=OH)을 공지된 방법을 사용하여 특정한 활성 유도체로 전환시키고, 이어서 이 활성 유도체를 중간체를 분리하지 않고 직접 구아니딘과 반응시키는 것도 특히 바람직하다. 중간체 분리가 필요하지 않은 방법의 예로는 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드를 활성화시키는 방법 또는 무까야마 변형방법(참조 Angew. Chem. 91, 788-812(1979))을 들 수 있다.
상기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 카르복실산은 예를 들어, 적합한 벤조산 유도체를 상응하는 아민과 방향성 친핵성치환반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물의 반응에서와 유사하게 수행된다. 이러한 것은 하기에 기술하였다.
일반식(Ⅱ)으로 표시되는 반응성 카르복실산 유도체와 구아니딘의 반응은 공지된 방법으로 바람직하게는 양성자성 또는 비양성자성 극성 또는 비극성 불활성 유기용매중에서 실시된다.
일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물의 반응에 적합한 용매는 하기에서 기술한다. 하지만, 특히 바람직한 용매로는 메탄올, THF, 디메톡시에탄, 디옥산 또는 물, 또는 이들의 혼합용매 를 들 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도가 바람직하다. 반응시간은 5분 내지 12시간 범위이다. 반응중에 산 포획제를 포함시키는 것이 편리하다. 반응자체를 방해하지 않는 것이면 염기는 어떤 형태의 것이나 상기한 산 포획목적을 위해 적합하다. 하지만, 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기 ,또는 그밖에 과량의 구아니딘을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
청구항 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 벤조일구아니딘과 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조할 수도있다. 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 출발물질은 적절하게 치환된 벤조산 또는 이으로부터 유도할 수 있는 반응성 산 유도체, 예를 들면, 산 할라이드, 에스테르 또는 무수물과 구아니딘을 아미드 제조에 대해 공지된 통상의 반응조건하에서 반응시켜 간단한 방법으로 제조할 수 있다. 특히 적합한 반응 변형방법으로는 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물과 구아니딘의 반응에서 사용되는 상기한 바와 같은 것을 들 수 있다.
일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물은 이를 제조하는 방법이 공지되어 있는 바와같이, 그 자체로 공지되어 있다. 이들 화합물이 공지되어 있지 않는 경우, 이들 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물의 제조 및 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물 과 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물의 반응은 공지된 방법을 사용하여 바람직하게는 양성자성 또는 비양성자성 극성 불활성 유기용매중에서 실시된다.
그러나, 바람직한 변형방법은 용매를 첨가하지 않고 반응물을 상호 직접적으로 반응시키는 것으로 이루어진다.
일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물의 제조 또는 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 화합물의 반응은 염기 또는 과량의 염기성 성분의 존재하에서 실시하는 것이 유리하다. 적합한 염기의 예로는 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 알콕사이드, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기를 들 수 있고, 과량으로 사용할 수도 있고, 동시에 용매로 제공될 수도 있다.
적합한 불활성 용매로는 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알코올류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌글리콜 모노메틸에테르, 에틸렌글리글 모노에틸에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜) 또는 에틸렌 글리콜디메틸에테르(디글림)과 같은 글리콜에테르류: 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류; 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸 술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드류; 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소와 같은 염소화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류를 들 수 있다. 또한, 이들 용매의 혼합용매도 적합하다.
더욱이, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 가용매분해(특히 가수분해) 또는 가수소분해에 의해 그들의 작용성 유도체들로부터 유리되도록 함으로써 얻을 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 적합한 출발 화합물들은 일반식(Ⅰ)에 상응하되, 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록시기 대신에, 상응하는 보호된 아미노기 및/또는 히드록시기를 함유하는 화합물, 바람직하게는 질소원자에 결합된 수소원자대신에 아미노 보호기를 수반하는 화합물, 특히 NH기 대신에 R'가 아미노 보호기인 R'-N기 를 수반하는 화합물, 및/또는 히드록시기의 수소원자 대신에 히드록시 보호기를 수반하는 화합물, 예를 들면 일반식(Ⅰ)에 상응하되, OH기 대신에 OR"기(여기서, R"는 히드록시 보호기이다.)를 수반하는 화합물들이다.
또한, 둘 이상의 동일하거나 또는 서로 다른 보호된 아미노기 및/또는 히드록시기들이 출발 화합물의 분자내에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기들이 서로 다르면, 많은 경우에 있어서 이들은 선택적으로 제거될 수 있다.
'아미노 보호기'란 일반적으로 공지되어 있으며, 화학반응에 대해 아미노기를 보호(차폐)하기에 적합하고, 동 분자내의 다른 위치에서 목적하는 화학반응이 수행된 후에는 쉽게 제거될 수 있는 기들을 일컫는 말이다. 이런 형태의 전형적인기들은, 특히 치환 또는 비치환된 아실, 아릴(예, 2,4-디니트로페닐(DNP)), 아르알콕시메틸(예, 벤질옥시메틸(BOM)), 또는 아르알킬기(예, 벤질, 4-니트로벤질, 트리페닐메틸)들이다. 아미노 보호기들은 목적하는 반응(또는 반응서열)이 끝나면 제거하므로 그 특성이나 크기가 문제가 되는 것은 아니나, 탄소수가 1-20인, 특히 탄소수 1-8인 것들이 바람직하다. 본 발명의 방법과 관련하여, '아실기'라는 표현은 가장 넓은 의미로 사용된다. 이는 지방족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로 고리형의 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기를 포함하고, 특히 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 특히, 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 이러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피온일 또는 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루오일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐(BOC) 또는 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(CBZ), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)과 같은 아르알킬옥시카르보닐을 들 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC, DNP 및 BOM이고, CBZ, 벤질 및 아세틸도 또한 바람직하다.
'히드록시 보호기'라는 표현 역시 공지되어 있는 용어로서, 화학반응으로부터 히드록시기를 보호하는데 적합하고, 동 분자내의 다른 위치에서 목적하는 화학반응이 수행된 후에는 쉽게 제거될 수 있는 기들을 일컫는 말이다. 이런 형태의 전형적인 기에는 상기에서 언급한 바와 같은 치환되거나 또는 비치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기가 있고, 알킬기도 또한 포함된다. 히드록시 보호기들은 목적하는 화학반응 또는 반응서열이 끝나면 제거하므로 그 특성이나 크기가 문제가 되는 것은 아니나, 탄소수가 1-20인, 특히 탄소수가 1-10인 것들이 바람직하다. 히드록시 보호기의 예로는 3차-부틸, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐 및 아세틸을 들수 있는데, 그 중에서도 특히 벤질 및 아세틸이 바람직하다.
출발 화합물로 사용되는 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 작용성 유도체들은 통상의 방법(예들 들어, 상기 표준작업서 및 상기 특허출원에 기재된 방법)에 의해, 예를 들면 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 상응하되, 그러나 수소원자 대신에 보호기를 함유하는 1종 이상의 이들 화합물들을 반응시켜 제조할 수 있다.
사용되는 보호기의 종류에 따라 다르기는 하지만, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물들은 그들의 작용성 유도체들로부터 예를 들면, 강산, 유리하게는 트리플루오로아세트산 또는 과염소산을 사용하거나, 그렇지 않으면 염산, 황산과 같은 다른 강 무기산이나, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산, 또는 트리클로로아세트산과 같은 강 유기 카르복실산등을 사용하여 유리시킬 수 있다. 추가의 불활성용매 존재하에 실시할 수 있지만, 반드시 필요한 것은 아니다.
적절한 불활성 용매의 예로는 유기산 예를 들면, 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올 및 물도 바람직하다. 또한, 상기한 용매들의 혼합물인 혼합용매도 적합하다. 트리플루오로아세트산은 다른 용매를 추가로 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산의 9:1비율의 혼합물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해를 위한 반응온도는 약 0 내지 약 50℃사이, 바람직하게는 15 내지 30℃사이(실온)인 것이 좋다.
상기 BOC기는 15 내지 60℃에서 디클로로메탄 중의 40% 트리플루오로아세트산을 사용하거나 디옥산중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 제거할 수 있으며, FMOC기는 15 내지 50℃에서 DMF중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 20%용액을 사용하여 제거할 수 있다. 또한, DNP기는 예를 들어 15 내지 30℃에서 DHF/물 중의 약 3-10% 2-메르캅토에탄올용액을 사용하여 제거할 수 있다.
가수소분해에 의해서 제거될 수 있는 보호기(예를 들면, BOM, CBZ 또는 벤질)는 촉매(예를 들면, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매; 유리하게는 챠콜과 같은 지지체상에 있는 것)존재하에 수소로 처리함으로써 제거할 수 있다. 이에 적합한 용매는 상기한 바와 같으나, 메탄을 또는 에탄올과 같은 알코올, DMF와 같은 아미드가 특히 바람직하다. 가수소분해는 일반적으로, 온도 약 0 내지 100℃에서, 압력 약 1 내지 200바아 정도에서 행해지지만, 20 내지 30℃및 1 내지 10바아에서 수행하는 것이 바람직하다. CBZ기의 가수소분해는 20 내지 30℃에서 메탄올중의 5 내지 10% Pd/C상에서 만족할만하게 수행할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 염기는 산을 사용하여 관련된 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용하기에 적합한 산으로는 생리학적으로 허용 가능한 염을 생성할 수 있는 산을 들 수있다. 따라서, 사용할 수 있는 무기산으로는 황산; 질산; 염(화수소)산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산; 오르토인산과 같은 인산; 또는 술팜산을 들 수 있고, 또한 사용할 수 있는 유기산 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로고리형의 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산과 같은 유기산으로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2- 또는 3-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌 모노술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 또는 라우릴황산을 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염은 특히 비화학적 경로에 의해 약제학적 제제의 제조에 사용할 수 있다. 이 목적에 사용할 경우에는, 이들 화합물을 1종 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 필요시 1종 이상의 추가의 활성 화합물을 조합하여 적합한 제형으로 만들 수 있다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 1종 이상 및/또는 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염중 하나를 함유하는 조성물, 특히 약제학적 제제에 관한 것이다.
수득된 제제는 사람 또는 동물용 의약품에서 약물로서 사용할 수 있다. 적합한 부형제는 장내(예를 들어 경구투여), 비경구적 또는 국부투여에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어 물; 식물성유; 벤질 알코올; 폴리에틸렌 글리콜; 글리세를 트리아세테이트; 젤라틴; 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물; 마그네슘 스테아레이트; 탈크; 라놀린 또는 와셀린을 들 수 있다. 경구투여에는 특히 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 액제 또는 드롭제가 사용되고, 직장투여에는 좌제가 사용되며, 비경구투여에는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또는 현탁제, 에멀젼 또는 임플란트가 사용되고, 국부투여에는 연고제, 크림제, 페이스트제, 로션제, 겔제, 분무제, 포옴제, 에어로졸제, 액제(예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 아세토니트릴, DMF, 디메틸아세트아미드, 1,2-프로판디올 또는 이들의 혼합물 및/또는 물과의 혼합물에 용해된 액제) 또는 산제가 사용된다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 동결건조할 수 있고, 얻어진 동결건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다.
리포좀 제제는 특히 국부투여에 적합하다. 상기한 제제는 멸균처리할 수 있고, 및/또는 활탁제, 방부제, 안정제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향제와 같은 보조제를 포함하여 이루어질 수도 있다. 이들 제제는 필요시, 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어 1종 이상의 비타민을 포함하여 이루어질 수도 있다.
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염은 사람 또는 동물, 특히 원숭이, 개, 고양이, 쥐 또는 생쥐와 같은 포유동물에 투여할 수 있고, 사람 또는 동물의 치료 및, 특히 심장혈관계 질환의 치료 및/또는 예방에 관련된 질병의 조절에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 부정맥증, 특히 산소부족에 기인하여 발생될 경우, 협심증, 경색증, 예를 들어 졸중 또는 뇌부종 및 쇼크상태와 같은 신경계의 허혈의 치료에 적합하고, 또한 예방적 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 물질은 동맥경화증, 당뇨병 말기 합병증, 종양증, 섬유증,및 기관 비대증 및 과형성증과 같은 세포증식으로 야기되는 질병, 전립선증의 질병에 대한 치료제로서 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 물질은 일반적으로 다른 공지된 항부정맥약 예를 들어 에프린딘(aprindine)과 유사하게, 바람직하게는 투여 용량 단위당 약 0.01 내지 5㎎, 특히 0.02 내지 0.5㎎으로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1㎏당 약 0.0001 내지 0.1㎎, 특히 0.0003 내지 0.01㎎이 바람직하다. 그러나, 각 특별한 환자에 대한 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 투여경로, 배설속도, 약물의 병용 및 치료할 특별한 질병의 심각도에 따라 달라진다. 구강 투여가 바람직하다.
다음 실시예에서 "통상의 반응 마무리"란 필요시, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트와 같은 유기 용매를 사용하여 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과 및 증발 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
다음에 본 발명의 실시예를 기재한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 더욱 용이하게 하기 위하여 제공된 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
구아니딘 8.7g을 에틸렌글리콜 디메틸에테르 60㎖중에 용해시킨 용액에 2-에틸-4-피페리디노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드 [ 2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산을 과량의 피페리딘과 반응시킨다음, SOCl2로 염소화시켜 수득됨] 6.6g을 에틸렌글리콜 디메틸에테르 60㎖중에 용해시킨 용액을 적가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 얼음-물 200㎖를 첨가하고, 1N의 염산을 사용하여 산성화시킨다음, 매회 에틸아세테이트 100㎖로 2회 추출하고, 유기층을 제거하였다. 얻어진 수층을 1N의 NaOH로 알칼리처리한 다음, 냉각시켰다. 침전 생성물을 흡인여과하여 N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-피페리디노-5-메틸술포닐벤조아미드(융점 218∼220℃)를 얻었다.
상기와 유사하게, 구아니딘을 하기 화합물들과 각각 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
2-메틸-4-피롤리디노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여 N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-피롤리디노-5-메틸술포닐벤조아미드(융점 222∼224℃)를;
2-에틸-4-피롤리디노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-피롤리디노-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-N',N'-디메틸아미노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-N',N'-디메틸아미노-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-N',N'-디에틸아미노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-N',N'-디에틸아미노-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-N',N'-디메틸아미노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-N',N'-디메틸아미노-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-N',N'-디에틸아미노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-N',N'-디에틸아미노-5-메틸술포닐벤조아미드를 각각 얻었다.
실시예 2
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-피페리디노-5-메틸술포닐벤조아미드[실시예1에 따라 수득됨] 4.0g을 물 100㎖중에 현탁시킨 다음, 화학양론적 양인 1몰의 HCl 수용액으로 용해시키고, 동결건조하여 N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-피페리디노-5-메틸술포닐벤조아미드,염산염(융점 >250℃)를 얻었다.
상기와 유사하게, 하기 화합물들을 수성 HCl로 처리한 다음, 동결건조하여 다음 화합물들을 얻었다.
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-피롤리디노-5-메틸술포닐벤조아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-피롤리디노-5-메틸술포닐벤조아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-피롤리디노-5-메틸술포닐벤조아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-피롤리디노-5-메틸술포닐벤조아미드, 염산염을;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐아미노-5-메틸술포닐벤조아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐아미노-5-메틸술포닐벤조아미드, 염산염(융점 >260℃)를 각각 얻었다.
실시예 3
나트륨 메틸레이트를 사용하여 구아니딘 염산염으로부터 미리 유리시킨 구아니딘 30.0g과 메틸 2-메틸-4-피페리디노-5-메틸술포닐벤조에이트 [ 2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산과 피페리딘을 반응시킨 다음, 에스테르화시켜 수득됨] 20.0g을 메탄올 160㎖중에 용해시킨 용액을 50℃에서 20시간에 걸쳐 교반하였다. 0℃로 냉각시킨후, 물을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 침전물을 여과하였다. 이 여과물을 디클로로메탄/메탄올로 재결정하여 N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-피페리디노-5-메틸술포닐벤조아미드(융점 222∼224℃), 염산염(융점 275∼276℃)을 얻었다.
실시예 4
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-피페리디노-5-메틸술포닐벤조아미드[실시예3에 따라 수득됨] 2.1g을 1몰의 HCl 수용액으로 1시간 동안 처리한 다음, 동결건조하여 N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-피페리디노-5-메틸술포닐벤조아미드, 중염산염 (융점 247℃)를 얻었다.
실시예 5
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조아미드 [실시예 1에 따라, 2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드와 구아니딘을 반응시켜 수득됨] 1.0g, 디이소프로필아민 1.0g, 술포란 1㎖ 및 탄산칼륨 0.55g을 혼합하고, 이 혼합물을 110℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1N의 HCl 50㎖로 추출하였다. 얻어진 수층을 1N의 NaOH을 사용하여 ph 12로 조절하고, 매회 에틸아세테이트 100㎖로 2회 추출하였다. 이 혼합물을 통상의 반응 마무리를 한후, 아세톤으로 재결정하여 N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N',N'-디이소프로필아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를 얻었다.
상기와 유사하게, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조아미드와 디프로필아민을 반응시켜
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N',N'-디프로필아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를 얻었다.
실시예 6
실시예 1과 유사하게, 구아니딘과 하기 화합물들을 각각 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
2-메틸-4-페닐아미노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐아미노-5-메틸술포닐벤조아미드(융점 202∼207℃)를;
2-메틸-4-N-메틸아닐리노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-N-메틸아닐리노-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-디페닐아미노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-디페닐아미노-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-디페닐아미노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-디페닐아미노-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(2-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-2-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-2-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드 (융점 193~197℃); (메탄술포네이트)(융점 234∼237℃)를;
2-메틸-4-(N-메틸-3-클로로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-3-클로로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(4-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-4-클로로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-4-클로로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(2-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-2-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-2-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-3-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-3-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-4-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-4-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(2-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-2-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-2-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(3-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-3-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-3-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(4-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-4-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-4-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(2-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-2-시아노아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-2-시아노아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(3-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-3-시아노아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-3-시아노아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(4-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-4-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-4-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-2-트리플루오로메틸아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-2-트리플루오로메틸아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를 ;
2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(N-메틸-4-트리플루오로메틸아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N-메틸-4-트리플루오로메틸아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를 각각 얻었다.
상기와 유사하게 , N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조아미드을 하기 화합물들과 각각 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
2-에틸-4-(N',N'-디이소프로필아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N',N'-디이소프로필아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N',N'-디프로필아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N',N'-디프로필아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-페닐아미노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-페닐아미노-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-N-메틸아닐리노-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-N-메틸아닐리노-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-2-클로로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-2-클로로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-3-클로로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-3-클로로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(4-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-4-클로로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-4-클로로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-2-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-2-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-3-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-3-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-플루오로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-4-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-4-플루오로아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-2-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-2-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(3-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-3-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-3-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(4-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-메톡시페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-4-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-4-메톡시아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-2-시아노아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-2-시아노아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(3-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-3-시아노아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-3-시아노아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(4-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-시아노페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-4-시아노아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-4-시아노아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-2-트리플루오로메틸아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-2-트리플루오로메틸아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(N-메틸-4-트리플루오로메틸페닐아닐리노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(N-메틸-4-트리플루오로메틸페닐아닐리노)-5-메틸술포닐벤조아미드를 각각 얻었다.
실시예 7
실시예 1과 유사하게, 구아니딘과 2-메틸-4-(2-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드 [ 2-메틸-4-플루오로-5-메틸술포닐벤조산을 2-아미노피리딘과 반응시킨다음, SOCl2와 반응시켜 산 염화물로 전환시켜 수득됨]를 반응시켜 N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드(융점 225∼226℃) ; (메탄술포네이트)(융점 235∼237℃)를 얻었다.
상기와 유사하게, 구아니딘을 하기 화합물들과 각각 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
2-메틸-4-(3-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(3-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(2-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(4-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드(융점 247∼248℃); (메탄술포네이트)(융점 243∼245℃)를;
2-메틸-4-(4-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(2-피리미딘일아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-피리미딘일아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(2-피리미딘일-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-피리미딘일-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(1-메틸이미다졸일-2-아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(1-메틸이미다졸일-2-아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(1-메틸이미다졸일-2-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(1-메틸이미다졸일-2-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(2-티아졸일아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-티아졸일아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-메틸-4-(2-티아졸일-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-티아졸일-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(3-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(3-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(4-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-피리딜아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(4-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-피리딜-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-피리미딘일아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-피리미딘일아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-피리미딘일-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-퍼리미딘일-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(1-메틸이미다졸일-2-아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(1-메틸이미다졸일-2-아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(1-메틸이미다졸일-2-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(1-메틸이미다졸일-2-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-티아졸일아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-티아졸일아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를;
2-에틸-4-(2-티아졸일-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-티아졸일-N-메틸아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드를 각각 얻었다.
다음 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 100g과 제2 인산나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ 중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하며, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 5㎎ 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 20g을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성화합물 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 및 벤조알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ 로 채우고, 방사에 의해 멸균 처리하였다, 이 용액은 예를 들어 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 500㎎을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 화합물10㎎을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 2kg을 각 캅셀이 활성 화합물 20㎎을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
일반식(Ⅰ)으로 표시되는 활성 화합물 1kg을 이차 증류수 60ℓ 중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 10㎎ 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅰ)로 표시되는 4-아미노벤조일구아니딘 유도체;
    (단, 상기 식에서,
    R1 은 A, CF3, CH2F, CHF2 또는 C2F5이고,
    R2 및 R3는 각기 독립적으로 H, A, 탄소수가 3 내지 7인 시클로알킬기, Ph 또는 Het이고,
    R2 및 R3는 결합하여 탄소수가 4 또는 5인 알킬렌기이고,
    Het 는 N 또는 C를 통하여 결합되는 N, O 및 S원자로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 원자의 수가 1∼4인 단일고리형 또는 두고리형의 포화, 불포화 또는 방향성 헤테로고리형기이고, 이 기는 Hal, CF3, A, OH, OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CN, NO2 및 카르보닐산소로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 기이며,
    A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기이며,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    Ph는 A, OA, NH2, NHA, NA2, F, Cl, Br 및 CF3로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상으로 일-, 이- 또는 삼치환되거나 또는 비치환된 페닐이다)
    및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 상기한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 다음 화합물 (a) 내지 (g)인 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용 가능한 염:
    (a) N-디아미노메틸렌-2-에 틸-4-피페리디노-5-메틸술포닐벤조아미드;
    (b) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-피페피디노-5-메틸술포닐벤조아미드;
    (c) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-N,N-디이소프로필아미노-5-메틸술포닐벤조아미드;
    (d) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐아미노-5-메틸술포닐벤조아미드;
    (e) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-피리미딘일아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드;
    (f) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-클로로페닐아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드;
    (g) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(N',N'-디이소프로필아미노)-5-메틸술포닐벤조아미드.
  3. 제 1항에 따른 일반식(Ⅰ)로 표시되는 아미노벤조일구아니딘 유도체 및 이들의 염을 제조하는 방법에 있어서,
    하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 구아니딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법:
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