UA56983C2 - 4-АМІНОБЕНЗОЇЛГУАНІДИНИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ЦЕЛЮЛЯРНОГО Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>-АНТИПОРТЕРУ - Google Patents

4-АМІНОБЕНЗОЇЛГУАНІДИНИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ЦЕЛЮЛЯРНОГО Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>-АНТИПОРТЕРУ Download PDF

Info

Publication number
UA56983C2
UA56983C2 UA96010053A UA96010053A UA56983C2 UA 56983 C2 UA56983 C2 UA 56983C2 UA 96010053 A UA96010053 A UA 96010053A UA 96010053 A UA96010053 A UA 96010053A UA 56983 C2 UA56983 C2 UA 56983C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
methylsulfonyl
diaminomethylene
benzamide
benzoic acid
Prior art date
Application number
UA96010053A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Рольф ГЕРІКЕ
Рольф Герике
Манфред БАУМГАРТ
Норберт Байєр
Норберт Байер
Клаус-Отто МІНК
Клаус-Отто Минк
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of UA56983C2 publication Critical patent/UA56983C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Описуються нові сполуки 4-амінобензоілгуанідини загальної формули I, де R1 означає A; R2 і R3, кожний незалежно один від одного, означають Н, А, Рh або Гет; R2 і R3 разом також означають алкілен з 4 або 5 С-атомами; Гет означає насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл з 1-2 атомами азоту або сірки, зв’язаний через N або С, який незаміщений або заміщений алкілом з 1-6 С-атомами; Ph означає фенил, незаміщений або одноразово, дворазово або триразово заміщений групами А, ОА, NH2, F, Cl, Вr і/або СF3; А означає алкіл з 1-6 С-атомами, а також їх фізіологічно придатні солі. Сполуки формули I, а також їх фізіологічно придатні солі мають антиаритмічні властивості і діють як інгібітори целюлярного Nа+/Н+-антипортера. Описуються також спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб інгібування целюлярного Nа+/Н+-антипортера.

Description

Опис винаходу
Изобретение относится к орто-замещенньїм 4-амино-бензоилгуанидинам формульі (1): їй () в-М в!
МН. й Хо І
АОБ МН
8) где
В" обозначаєт А, СЕз, СНОЕ, СНЕ» или СоЕв; 22 и ВЗ, каждьй независимо друг от друга, обозначают Н, А, циклоалкил с 3-7 С-атомами, Рі или Гет; 22 и ВЗ вместе также обозначают алкилен с 4 или 5 С-атомами;
Гет обозначаєет одно- или двуядерньй, насьшщенньй, ненасьщенньій или ароматический гетероцикл с 1-4 атомами азота, кислорода и/или серьї, связанньй через М или С, которьій незамещен или однократно, двукратно или трехкратно может бьіть замещен с помощью Гал, СЕз, А, ОН, ОА, 5Н, ЗА, МН», МНА, МА», СМ, МО» и /или карбонильного кислорода;
А обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами;
Гал обозначаєт Е, СІ, Вгили Ї; и с 29 РА обозначает незамещенньій или однократно, двукратно или трехкратно замещенньй с помощью А, ОА, (3
МН», МНА, МА», Е, СІ, Вг и/или СЕз фенил; а также к их физиологически приемлемь!м солям.
В основу изобретения положена задача нахождения новьх соединений с ценньми свойствами, в особенности таких, которне можно применять для приготовления лекарственньх средств. о
Найдено, что соединения формульї (І) и их физиологически приемлемье соли при хорошей совместимости ее) обладают ценньіми фармакологическими свойствами.
В случає новьїх соединений речь идет об ингибиторах целлюлярного (клеточного) Ма"/Н"-антипортера, т.е. Ф о биологически активньїх веществах, которье подавляют механизм обмена Ма '/Н" в клетках (Юизіпд и др.
Меа. Кіїп. 87, 378-384 (1992)) и представляют собой, таким образом, хорошие антиаритмические средства, ю которье в особенности пригодньі для лечения аритмий, которье наступают как следствие недостатка кислорода.
Самьїм известньім биологически активньім веществом из группьї ацилгуанидинов является амилорид. Зто вещество, однако, обладаєт в первую очередь понижающим кровяное давление и салуретическим действием, « что нежелательно в особенности при лечении нарушений сердечного ритма, в то время как антиаритмические -о свойства вьіражень! только очень слабо. с Сверх того, структурно подобнье соединения известнь, например, из европейского патента 0416499, :з» Предметом изобретения являются соединения формульї (І), а также их физиологически приемлемье соли.
Предлагаемьсе в изобретении вещества настоящей заявки обладают хорошим кардиозащитнь!м действием и позтому особенно пригоднь для лечения инфаркта, профилактики инфаркта и для лечения стенокардии. Далее, сл вещества противодействуют всем патологическим гипоксическим и ишемическим повреждениям, так что можно лечить вьізьіваемье благодаря зтому первично или вторично заболевания. Биологически активнье вещества (22) также хорошо пригодньії для профилактических применений. со На оснований защитньїх воздействий зтих веществ при патологических гипоксических или ишемических 5р битуациях из зтого возникают дальнейшие возможности применения при хирургических вмешательствах для (ее) защить! временно недостаточно снабжаемьх (кровью) органов, при трансплантациях органов для защить «сю изьімаемьх органов, при ангиопластических вмешательствах в сосудьь или сердце, при ишемиях нервной системь, при терапии шоковьїх состояний и для предохранительного предотвращения зссенциальной гипертонии.
Далее, соединения также можно применять в качестве терапевтических средств при обусловленньх пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевье (Ф. заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких, печени и почек, а также гипертрофии и г гиперплазии органов. Сверх того, вещества пригоднь! для диагностического применения с целью распознавания заболеваний, которне сопровождаются повьішенной активностью Ма "/Н'-антипортера, например в бо Зритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.
Активность соединений можно определить с помощью само по себе известньїх методов, которье указань, например, М.Евзсора|евз и 9.Рідчегоа в ).Метрьгапе Віої. 120, 41-49 (1991), или І.Соипійоп, М/.5спої2, Н.О апа и У.Роцуззедиг в Мої. Рпагтасої. 44, 1041-1045 (1993).
В качестве подопьїтньїх животньїх пригодньї, например, мьіши, крьісь), морские свинки, собаки, кошки, 65 обезьянь! и свиньи.
Соединения позтому можно применять в качестве биологически активньїх веществ лекарственньїх средств в медицине и ветеринарии. Далеє, они могут найти применение в качестве промежуточньїх продуктов для получения других биологически активньїх веществ лекарственньх средств.
В указанньх формулах А обозначаєт разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно с 1-4, в особенности с 1, 2 или 3 С-атомами, в частности, предпочтительно метил, далее, предпочтительно зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее, предпочтительно втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил (З-метилбутил), гексил или изогексил (4-метилфенил).
В! обозначаєт предпочтительно А, в особенности метил или зтил.
В2 и ВЗ могут бьіть одинаковьми или разньіми и предпочтительно, независимо друг от друга, обозначают Н; 70 А; фенил; 2-, 3- или 4-хлорфенил; 2-, 3- или 4-фторфенил или Гет. Особенно предпочтительно один из обоих остатков обозначаєт водород, в то время как другой имеет одно из вьішеуказанньїх предпочтительньх значений.
Ви в, далее, вместе также могут обозначать алкилен с 4 или 5 С-атомами.
В случає, если БК? и КЗ вместе обозначают алкилен, то алкиленовая группа предпочтительно не разветвлена, в частности, предпочтительно обозначает -(СНо);, причем "К" - 4 или 5.
Рі обозначаєет предпочтительно незамещенньій или однократно замещенньій с помощью РЕ, СІ, Вг, А, ОА,
МН», МНА, МА» или СЕз фенил.
Гал предпочтительно обозначаєт НЕ, Сі или Вг.
Гет предпочтительно обозначаєт 2- или З-фурил; 2- или З-тиенил; 1-, 2-или З-пирролил; 1-, 2-, 4- или б-имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 2-, 4-или 5-оксазолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 2-, 4- или Б-тиазолил; 3-, 4- или бБ-изотиазолил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или б-пиримидинил; далее, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил; 1,2,4-т-риазол-1-, -3- или -5-ил; 1- или б5-тетразолил; 1,2,3-оксадиазол-4- или -Б-иИл; 1,2,4-оксадиазол-3- или -Б-иИл; 1,3,4-тиадиазол-2 или-5-ил; 1,2,4-тиадиазол-З-или-5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4-или -5-ил; 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил; 2-, З3- или 4-4Н-тиопиранил; 3- или 4-пиридазинил; пиразинил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил; 2-, 3-, 4-, 5-, б-или с Т7-бензотиенил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или г) 7-бензопиразолил; 2-, 4-, 5-, 6б- или 7-бензоксазолил; 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил; 4-, 5-, б- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил; 2-, З3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил; 1-, .2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или З9-акридинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или і В-хиназолинил. Гетероциклические остатки могут бьть также частично или полностью гидрировань. Гет, со следовательно, также может обозначать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- мли -5-фурил; тетрагидро-2- или -З-фурил; 1,3-диоксолан-4-ил; тетрагидро-2- или -З-тиенил; 2,3 ме) дигидро-1-, -2-, -3-, -4- мили -5-пирролил; 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4-или -5-пирролил; 1-, 2- или Ге
З-пирролидинил; тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил; 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил;
Зо тетрагидро-1-, -З-или -4-пиразолил; 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, Щео, -4-, -5- или -6б-пиридил; 1,2,3,б-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил; 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил; 2-, 3- или 4-морфолинил; тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил; 1,4-диоксанил; 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил; гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил; гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил; 1-, 2- или «
З-пиперазинил; 1,2,3,4-т-етрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, 40. -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохИинолиниЛл. о) с Общим является то, что все остатки, как, например, Гет или РИ, которье встречаются многократно, могут "» бьїть одинаковь/ми или разньми, т.е. независимо друг от друга. " Соответственно зтому предметом изобретения, в частности, являются те соединения формульі (І), в которьїх по меньшей мере один из указанньїх остатков имеет одно из вьішеуказанньїх предпочтительньїх значений. Некоторне предпочтительньсе группь! соединений могут бьіть вніраженьї нижеприводимьми формулами (Іа) - (Ії), о которье соответствуют формуле (І) и где подробнее не указаннье остатки имеют указанное в случае формуль!
Ге» (І) значение, где, однако: в Іа: В! обозначаєт метил или зтил; ї-о в ІБ: В! обозначаєт метил или зтил и КЗ обозначаєт Н; (ог) 50 в Іс: В! обозначаєт метил или зтил; ВЗ обозначаєт Н и В2 обозначаєт 2-тиазодил, 4) від; ВЕ! обозначаєт метил или зтил; ВЗ обозначаєт Н и 22 обозначаєт имидазолил или М-метилимидазолил, в Ів: В! обозначаєт метил или зтил; ВЗ обозначаєт Н и В? обозначаєт пиридил или пиримидинил; в Ії В! обозначаєт метил или зтил; ВЗ обозначаєт Н и В? обозначаєт фенил, фторфенил или хлорфенил; 25 в Ід: В" обозначаєт метил или зтил, ЕЗ обозначаєт Н и В2 обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами;
ГФ) в Ін: 2! обозначаєт метил или зтил; ВЗ обозначаєт Н и В2 обозначаєт пиперидинил или пирролидинил; в Її: В! обозначаєт метил; БК? и ВЗ, смотря по обстоятельствам, независимо друг от друга, обозначают о разветвленньй или неразветвленньй (линейньй) алкил с 1-6 С-атомами.
Далее, особенно предпочтительнь! те соединения, которье имеют указанньє в (Іа) - (Іп) предпочтительнье бо значения, однако, в случае которьіїх дополнительно -БО5А обозначает метилсульфонил и В2 обозначаєт метил или зтил вместо Н.
Предметом изобретения, далее, является способ получения соединений формуль! (І) по п.1 формуль! изобретения, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формульі (І): б5 ій (1) в-М В! о
А о 10 где В", 2, ВЗ и А имеют вьішеуказанньє значения, и
О обозначаєт СІ, Вг, ОА, О-СО-А, О-СО-Ри, ОН или другую реакционноспособную, зтерифицированную до сложнозфирной ОН-группу, соответственно, легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, вводят во взаймодействие с гуанидином; 15 или бензоилгуанидин формульї (ПП): ві В! (1)
МН
20 М- зо МН о где В! и А имеют вьішеуказанньєе значения, а с 29 В" обозначает Е, СІ, Вг, І или другую пригодную удаляємую группу, вводят во взаимодействие с амином или ге) производньім анилина формульї (ІМ) в-в-АМ-н ОО (М со 30 2 в ! где К- и К" имеют указанньсе значения; с или обьічно соответствующее формуле (І) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких Ф атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемьх групп и/или одну или несколько дополнительньїх С-С-связей и/или С-М-связей, обрабатьввают восстановителем; (се) 35 или обьічно соответствующее формуле (І) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких ю атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемьїх групп, обрабатьшвают сольволизирующим средством; и/или полученное основание формуль! (І) путем обработки с помощью кислотьі! превращают в одну из его солей. « 20 Соединения формуль! (І) получают, впрочем, само по себе известньми способами, которне описань! в з литературе (например, в стандартньїхх работах, как Губен-Вейл, Методь! органической химии, изд. Сеого- Тпіете, с Штутгарт Органическиє реакции, дойп Умієу апа Зопз, межд., Нью-Йорк; а также в вьішеуказанной патентной :з» заявке), а именно при реакционньїх условиях, которьіе известньі и пригоднь! для указанньїх взаймодействий.
При зтом также можно применять сами по себе известньсе, здесь подробнее не упомянутье варианть.
Мсходнье вещества в желательном случаеє также можно получать іп зйи тем, что их не вьіделяют из сл що реакционной смеси, а тотчас вводят во взаймодействие дальше до получения соединений формуль! (1).
Предпочтительно соединения формуль! (І) получают тем, что активированное производное карбоновой (о) кислотьі! формуль! (ІІ), причем ОО особенно предпочтительно представляет собой СІ или -0-СНз, вводят во с взаймодействие с гуанидином. Особенно пригодньії также вариантьі реакции, при которьх свободную 50 карбоновую кислоту формульї (І) (0 - ОН) само по себе известньім образом превращают в соответствующее (ее) активированное производное и его затем непосредственно, без промежуточного вьіделения, вводят во сю» взаймодействие с гуанидином. Способами, при которьїх промежуточное вьіделение является ненужньм, являются, например, активирование с помощью карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или вариант Микауата (Апдем/. Спет. 91, 788-812 (1979)).
Карбоновье кислоть! формульї (ІІ) получают, например, путем нуклеофильного ароматического замещения, исходя из пригодньїх производньїх бензойной кислотьії, с помощью соответствующих аминов. Взаймодействие (Ф) осуществляют по аналогии с реакцией соединений формул (ІІІ) и (ІМ). Она описьіваєтся ниже.
Ге Взаиймодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоть! формуль! (Ії) с гуанидином осуществляют само до себе известньім образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном или до /дполярном, инертном органическом растворителе.
Пригоднье растворители указьваются ниже для взаимодействия соединений формул (ІІІ) и (ІМ). Особенно предпочтительньми растворителями являются, однако, метанол, ТГФ, диметоксизтан, диоксан, вода или приготовляемье из них смеси. В качестве реакционньїх температур пригодньії, например, температурь! от 2070 до температурь! кипения растворителя. Времена реакции составляют от 5 минут до 12 часов. Целесообразно во время реакции использовать улавливатель кислотьі. Для зтой цели пригоднь! любье видь! оснований, которье б5 сами не мешают реакции. Однако особенно пригодно применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, как тризтиламин или пиридин, или, однако, избьток гуанидина.
Соединения формуль! (І) по п.1, далее, можно получать тем, что бензоилгуанидин формуль! (Ії) вводят во взаймодействие с соединением формуль! (ІМ). Исходнье вещества формуль! (І) можно получать простьм образом путем взаймодействия соответственно замещенньіх бензойньх кислот или производимьх от них реакционноспособньїх производньїх кислот как, например, галоидангидридьії, сложнье зфирь! или ангидридь, с гуанидином, при реакционньїх условиях, которье сами по себе известньї и вообще обьічньї для получения амидов. Особенно пригодньї опять такие варианть! реакции, которне указаньі для взаймодействия соединения формульньі (ІЇ) с гуанидином. 70 Соединения формуль! (ІМ), точно так же, как способьі их получения, сами по себе известньі. Если они не известнь, то их можно получать само по себе известньіми способами.
Получение соединения формуль! (Ії), а также взаймодействие соединения формуль! (ІІ) с соединением формуль! (ІМ) осуществляют само по себе известньім образом, предпочтительно в протонном или апротонном полярном инертном органическом растворителе.
Предпочтительньй вариант, правда, состоит в том, что компоненть! реакции непосредственно, без добавки растворителя, вводят во взаймодействие друг с другом.
При получений соединения формульі (ІЇ) или при взаимодействии соединения формульї (Ії) с соединением формуль (ІМ) также целесообразно работать в присутствии основания или с избьітком основного компонента. В качестве оснований предпочтительно пригодньі, например, гидроксидь, карбонатьї, алкоголятьї щелочньїх или 2о щелочноземельньх металлов или органические основания, как тризтиламин или пиридин, которьіе также применяются в избьїтке и тогда одновременно могут служить в качестве растворителей.
В качестве инертньїх растворителей в особенности пригоднь! спиртьї, как метанол зтанол, изопропанол, н-бутанол или трет.-бутанол, простьіе зфирь, как дизтиловьій зфир, диизопропиловьій зфир, ТГФ или диоксан; простье гликолевье зфирь, как зтиленгликольмонометиловьй или -монометиловьій простой зфир с г (метилгликоль или зтилгликоль), зтиленгликольдиметиловьй простой зфир (диглим); кетоньі, как ацетон или бутанон; нитриль, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложнье зфирь, как і) зтилацетат; амидь, как гексаметилтриамид фосфорной кислоть; сульфоксидь, как диметилсульфоксид (ДМСО), хлорированньюе углеводородь, как дихлорметан, хлороформ, трихлорзотилен, 1,2-дихлорзтан или тетрахлорид углерода; углеводородь, как бензол, толуол или ксилол. Далее, пригодньі смеси зтих (3 зо растворителей друг с другом.
Далее, соединения формуль! (І) можно получать тем, что их вьісвобождают из их функциональньмх со производньїх путем сольволиза, в особенности гидролиза, или путем гидрогенолиза. б
Предпочтительньми исходньми веществами для сольволиза, соответственно, гидрогенолиза, являются такие, которье обьічно соответствуют формуле (І), однако вместо одной или нескольких свободньїх амино- ісе) зв М/мли гидроксильньхх групп содержат соответствующие защищеннье амино- и/или гидроксильнье группь, У предпочтительно такие, которье вместо Н-атома, которьій связан с М-атомом, содержат защитную для амино-функции группу, в особенности такие, которне вместо НМ-группь! содержат К'"М-группу, где К' обозначаеєт защитную для амино-функции группу, и/или такие, которне вместо Н-атома гидроксильной группь! содержат защитную для гидроксильной функции группу, например такие, которне соответствуют формуле (І), однако «
Ввместо ОН-группьі содержат ОК" группу, где К" обозначает защитную для гидроксильной функции группу. з с В молекуле исходного вещества также могут присутствовать несколько -одинаковьїх или разньх -
Й защищенньх амино- и/или гидроксильньїх групп. Если имеющиеся защитньсе группь! отличнь! друг от друга, то а во многих случаях их можно отщеплять селективно.
Вьіражение "защитная для амино-функции группа" общеизвестно и относится к группам, которье пригоднь для защить (блокирования) аминогруппь! от химических взаймодействий, которье, однако, легко удаляются с после того, как в другом месте молекуль! прошла желательная химическая реакция. Типичньіми для таких групп являются в особенности незамещеннье или замещеннье ацильнье, арильнье (например, 2,4-динитрофенил
Ме, ІДНФ/), аралкоксиметильнье (например, бензилоксиметил /БОМ/) или аралкильнье (например, бензил, со 4-нитробензил, трифенилметил) группьі. Так как защитнье для амино-функции группьі после желательной реакции (или последовательности реакций) удаляют, то их род и величина, впрочем, не критические; однако со предпочтительнь группь с 1-20, в особенности 1-8 С-атомами. сю Вьіражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смьісле. Оно охватьшает производимье от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновьїх кислот или сульфокислот ацильнье группь,, а также в особенности алкоксикарбонильньєе, ов арилоксикарбонильнье и, прежде всего, аралкоксикарбонильнье группьі. Примерами такого рода ацильньх групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил, аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил (Ф, или толусил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил, алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, зтоксикарбонил, ка 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (БОК), 2-йодзтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, как бензилоксикарбонил (св2), 4-метоксибензилоксикарбонил, во 9-флуоренилметоксикарбонил (ЕМОС). Предпочтительньми защитньіми для амино-функции группами являются
БОК, ДНФ и БОМ, далее, СВІ, бензил и ацетил.
Вьіражение "защитная для гидроксильной функции группа" также общеизвестно и относится к группам, которье пригодньі для защить! гидроксильной группь! от химических взаймодействий, которне, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекуль! прошла желательная химическая реакция. Типичньіми для 65 таких групп являются вьішеуказаннье незамещеннье или замещеннье арильнье, аралкильнье или ацильнье группьі, далее, также алкильнье группьі. Природа и величина защитньїх для гидроксильной функции групп не критические, так как они после желательной химической реакций или последовательности реакций снова удаляются; предпочтительньі группь! с 1-20, в особенности 1-10 С-атомами. Примерами защитньїх для гидроксильной функции групп являются, между прочим, трет.-бутил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительнь бензил и ацетил.
Используемьсе в качестве исходньїх веществ функциональнье производнье соединений формульї (І) можно получать обьічньми способами, которье описаньії, например, в указанньїх стандартньїх работах и патентньїх заявках, например путем взаймодействия соединений, которьіе соответствуют формулам (ІІ) и (ІІ), причем, однако, по меньшей мере одно из зтих соединений содержит вместо Н-атома защитную группу. 70 Вьісвобождение соединений формульї (І) из их функциональньїх производньїх осуществляют - в зависимости от используемой защитной группьі - например, с помощью сильньх кислот, целесообразно с помощью трифторуксусной кислотьі или хлорной кислотьї, однако также с помощью других сильньїх неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота; сильньїх органических карбоновьїх кислот, как трихлоруксусная кислота; или сульфокислот, как бензол- или п-толуолсульфокислота. Наличие дополнительного инертного /5 растворителя возможно, однако, не всегда требуется.
В качестве инертньїх растворителей предпочтительно пригодньі органические, например карбоновне, кислотьі, как уксусная кислота; простье зфирь, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амидь, как диметилформамид (ДМФ); галогенированнье углеводородь, как дихлорметан; далее, также спирть, как метанол, зтанол или изопропанол, а также вода. Далее, принимают во внимание смеси вьішеуказанньх го растворителей. Трифторуксусную кислоту предпочтительно используют в избьтке без добавки другого растворителя; хлорную кислоту используют в форме смеси из уксусной кислотьі и 7095-ной хлорной кислоть в соотношений 9 : 1. Температурь! реакции расщепления целесообразно составляют примерно 0 - примерно 507С; предпочтительно работают при температурах 15 - 30"С (комнатная температура).
БОК-группу можно отщеплять, например, предпочтительно с помощью 40950-ной трифторуксусной кислоть! в с об дихлорметане или с помощью примерно 3-5 н НС! в диоксане при 15 - 60"С, ЕМОС-группу отщепляют с помощью примерно 5 - 2095-ного раствора диметиламина, дизтиламина или пиперидина в ДМФ при 15 - 5070. і)
Отщепление ДНФ-группьі осуществляют, например, также с помощью примерно З - 1095-ного раствора 2-меркаптозтанола в смеси ДМФ с водой при 15 - 3070.
Гидрогенолитически удаляемье защитнье группьї (например БОМ, СВ или бензил) можно отщеплять, с зо например, путем обработки с помощью водорода в присутствиий катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, как уголь). В качестве растворителей со при зтом пригоднь! вьішеуказанньсе, в особенности, например, спирть,, как метанол иди зтанол; или амидь, как ду
ДМФ. Гидрогенолиз, как правило, осуществляют при температурах примерно 0 - 100"С, и давлениях примерно 1 - 200 бар, предпочтительно работают при 20 - 30"С и давлений 1 - 10 бар. Гидрогенолиз СВ2-группь! хорошо ісе)
З5 протекаєт, например, в присутствий 5 - 1096-ного палладия-на-угле в метаноле при 20 - З30"С. Основание ю формульї (І), далее, с помощью кислотьї можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоть.
Для зтого превращения принимают во внимание кислоть!, которне дают физиологически приемлемьге соли. Так, можно применять неорганические кислотьї, например серную кислоту, азотную кислоту, галогенводороднье кислоть, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорньсе кислотьї, как ортофосфорная кислота, « сульфаминовую кислоту, далее, органические кислоть, в особенности алифатические, алициклические, 7) с аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновьне, сульфоновье или сернье кислоть, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая ;» кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или З-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, с аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2-гидроксизтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота,
Ме. нафталин-моно- и -дисульфокислотьі, лаурилсерная кислота. со Соединения формуль! (І) и их физиологически приемлемье соли можно применять для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем. При зтом их вместе по меньшей мере с со одним твердьм, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательньм веществом и в случаеє сю необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активньіми веществами можно доводить до пригодной дозировочной формь!.
Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции,
Б содержащие по меньшей мере одно соединение формуль! (І) и/или одну из его физиологически приемлемьх солей. (Ф, Зти композиции можно применять в качестве лекарственньїх средств в медицине человека или ветеринарии. ка В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которье пригоднь для кишечного (например, орального), парентерального или топического введения и не реагируют с новьіми бо бсоединениями, например воду, растительнье масла, бензиловье спиртьї, полизтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводь), как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения служат в особенности таблетки, драже, капсуль), сиропь), соки или капли; для ректального применения служат свечи; для парентерального применения служат растворьі, предпочтительно маслянье или воднье растворьї, далее, суспензии, змульсий или имплантать!; для топического применения 65 спужат мази, кремь, пастьі, лосьонь;, гели, пульверизуемье препарать, пень, азрозоли, растворь! (например, растворьі в спиртах, как зтанол или изопропанол, ацетонитриле, ДМФ, диметилацетамиде, пропан-1,2-диоле или их смесях друг с другом и/или с водой) или порошки (пудрь). Новье соединения можно также лиофилизировать и полученнье лиофилизатьї применять, например, для приготовления препаратов для иньекций.
В особенности для топического применения принимают во внимание также липосомальнье композиции.
Указаннье композиции могут бьіть стерилизованьії и/или могут содержать вспомогательнье вещества, как смазки, консервантьі, стабилизаторьї и/или смачиватели, змульгаторь,, если для влияния на осмотическое давление, буфернье вещества, красители, вкусовье вещества и/или ароматические вещества. Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активньїх веществ, например 7/0 один или несколько витаминов.
Соединения формуль! (І) и их физиологически приемлемье соли можно вводить людям или животньм, в особенности млекопитающим, как обезьянь, собаки, кошки, крьісь! или мьіши, и применять при терапевтическом лечений организма человека или животного, а также при борьбе с заболеваниями, в особенности при терапий и/или профилактике нарушений сердечно-сосудистой системьі. Позтому они пригоднь! для лечения аритмий, в /5 особенности, когда они возникают за счет недостатка кислорода, стенокардии, инфарктов, ишемий нервной системьї, как, например, инсульт или отеки мозга, шоковьїх состояний и для профилактики.
Вещества, далее, можно использовать в качестве терапевтических средств при заболеваниях, при которьх играют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевье заболевания, фиброзь, а также гипертрофии и гиперплазии органов, в особенности при заболеваниях простати.
При зтом предлагаемье согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогии с известньіми антиаритмическими средствами, например как априндин, предпочтительно в дозировках примерно 0,01 - 5мгГ, в особенности 0,02 - О0,5мг, на дозировочную единицу. Суточная дозировка предпочтительно составляет примерно 0,0001 - 0,1, в особенности 0,0003 - 0,01мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного сч ге пациента, однако, зависит от самьх различньх факторов, например, от зффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от стоимости, момента и і) пути введения, от скорости вьіделения, комбинации лекарственньїх средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное введение.
В нижеследующих примерах вьіражение "обьічная обработка" обозначает: добавляют, если необходимо, со зо воду, зкстрагируют с помощью органического растворителя, как зтилацетат, разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровьшвают, вьіпаривают растворитель и остаток очищают путем со хроматографии и/или кристаллизации. б
Пример 1
К раствору 8,/г гуанидина, растворенного в бОмл простого зтиленгликольдиметилового зфира, при ісе) комнатной температуре прикальшают 6б,бг хлорангидрида 2-зтил-4-пиперидино-5-метилсульфонил-бензойной ю кислотьі |получают путем взаймодействия 2-зтил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! с избьіточньм количеством пиперидина и последующего хлорирования с помощью ЗОСІ», растворенньїх в бОмл простого зтиленгликольдиметилового зфира, и перемешивают в течение часа при 25"С. Затем реакционную смесь смешивают с 200мл водьй со льдом, подкисляют с помощью ін НС, зкстрагируют дваждь по 100мл « Зтилацетатом и органическую фазу отбрасьввают. Водную фазу подщелачивают с помощью ін раствора МаОН п) с и охлаждают. Осадившийся при зтомМ продукт отсасьнвают и получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-пиперидино-5-метилсульфонил-бензамид. Т.пл. 218 - 22026. ; » Аналогичньїм образом, путем взаймодействия гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-пирролидино-5-метилсульфонил-бензойной кКИслОтЬІ получают
М-диаминометилен-2-метил-4-пирролидино-5-метил-сульфонил-бензамид; т.пл. - 222 - 2242; с с хлорангидридом 2-зтил-4-пирролидино-5-метилсульфонил-бензойной кКИслОтЬІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-пирролидино-5-метилсульфонил-бензамид;
Ме, с о хлорангидридом / 2-метил-4-М'М'-диметиламино-5-метилсульфонил-бензойной кКислотьі / получают
Ге) М-диаминометилен-2-метил-4-М',М'-диметил-амино-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-М'М'-дизтиламино-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают бо М-диаминометилен-2-зтил-4-М',М'-дизтиламино-5-метилсульфонил-бензамид; 4) со хлорангидридом 2-зтил-4-М'М'-диметиламино-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-М',М'диметил-амино-5-метилсульфонил-бензамид; со хлорангидридом 2-метил-4-М',М'-дизтиламино-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-метил-4-М',М'-дизтил-амино-5-метилсульфонил-бензамид.
Пример 2
Ф) 4г М-Диаминометилен-2-зтил-4-пиперидино-5-метилсульфонил-бензамида |получают согласно примеру 11) ка суспендируют в 100мл водьії, смешивают со стехиометрическим количеством 1М водного раствора НСІ и затем подвергают сушке вьімораживанием. Получают во М-диаминометилен-2-зтил-4-пиперидино-5-метилсульфонил-бензамид-гидрохлорид, т.пл. » 25076.
Аналогичньїм образом, путем обработки с помощью водной НСІ и последующей сушки вьімораживанием из М-диаминометилен-2-метил-4-пирролидино-5-метилсульфонил-бензамида получают
М-диаминометилен-2-метил-4-пирролидино-5-метилсульфонил-бензамид-гидрохлорид; из М-диаминометилен-2-зтил-4-пирролидино-5 -метилсульфонил-бензамида получают 65 М-диаминометилен-2-зтил-4-пирролидино-5-метилсульфонил-бензамид-гидрохлорид; из М-диаминометилен-2-метил-4-фениламино-5-метилсульфонил-бензамида получают
М-диаминометилен-2-метил-4-фениламино-5-метилсульфонил-бензамид-гидрохлорид, т.пл. » 26070.
Пример З
Раствор из 20г метилового зфира 2-метил-4-пиперидино-5-метил-сульфонил-бензойной кислоть! |пПолучают путем взаймодействия пиперидина с 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислотой и последующей зтерификации до сложного зфира) и ЗОг гуанидина, которьй вьісвобожден прежде из гуанидин-гидрохлорида с помощью метилата натрия, в 160мл метанола перемешивают в течение промежутка времени 20 часов при 5070.
После охлаждения до 0"С добавляют воду, перемешивают дополнительно 1 час и отделяют образовавшийся осадок. После перекристаллизации из смеси дихлорметана с метанолом получают 70 М-диамино-метилен-2-метил-4-пиперидино-5-метилсульфонил-бензамид, т.пл. 222 - 224"С; гидрохлорид, т.пл. 275-216.
Пример 4 2,/1г М-Диаминометилен-2-метил-4-пиперидино-5-метилсульфонил-бензамида |получают согласно примеру
З| в течение 1 часа обрабатьвают с помощью 1М водного раствора НСІ и затем подвергают сушке 7/5 Вімораживанием. Получают
М-диаминометилен-2-метил-4-пиперидино-5-метилсульфонил-бензамид-дигидрохлорид, т.пл. 24776.
Пример 5 17. М-Диаминометилен-2-метил-4-хлор-5--метилсульфонил-бензамида (|получают путем взаймодействия хлорангидрида-2-метил-4-хлор-5-метил-сульфонил-бензойной кислотьі с гуанидином согласно примеру 11, 1г диизопропиламина, їмл сульфоланабд и 0,55г карбоната калия обьединяют вместе и перемешивают в течение 7 часов при 1107С. Затем добавляют 5О0мл зтилацетата и реакционную смесь зкстрагируют с помощью 5Омл їн
НОЇ. В водной фазе с помощью 1н раствора Маон устанавливают рН - 12 и зкстрагируют ее дваждь! по 100мл зтилацетатом. После ообьчной обработки, после перекристаллизаций из ацетона получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(М';М'-диизопропиламино)-5-метилсульфонил-бензамид. сч
Аналогичньїм образом, путем взаймодействия
М-диаминометилен-2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензамида с дипропиламином получают і)
М-диаминометилен-2-метил-4-(М';М'-дипропиламино)-5-метилсульфонил-бензамид.
Пример 6
Аналогично примеру І, путем взаймодействия гуанидина со зо с хлорангидридом 2-метил-4-фениламино-5-метилсульфонил-бензойной кКИслОтЬІ получают
М-диаминометилен-2-метил-4-фениламино-5-метилсульфонил-бензамид, т.пл. 202 - 20770; со с хлорангидридом 2-метил-4-М-метиланилино-5-метилсульфонил-бензойной кКИслОтЬІ получают дз
М-диаминометилен-2-метил-4-М-метиланилино-5 -метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-дифениламино-5-метилсульфонил-бензойной кКИслОтЬІ получают ісе)
М-диаминометилен-2-метил-4-дифениламино-5-метилсульфонил-бензамид; ю с хлорангидридом 2-зтил-4-дифениламино-5-метилсульфонил-бензойной кКИслОтЬІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-дифениламино-5-метилсульфонил-бензамид; с о Хлорангидридом / 2-метил-4--2-хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кКислотьі / получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; « с хлорангидридом 2-метил-4-(М-метил-2-хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают -птш) с М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-2-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом 2-метил-4-(З-хлорфениламино)-5-метил сульфонил-бензойной кислотьі получают ; » М-диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, т.пл. 193 - 19776; метансульфонат, т.пл. 234 - 23770; с хлорангидридом 2-метил-4-(-«М-метил-3-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают с М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-З-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензамид; со хлорангидридом / 2-метил-4-(4-хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі / получают
Ме, М-диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид;
Ге) с хлорангидридом 2-метил-4-(«М-метил-4-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-мєтип-4-(М-метил-4-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензамид; со с о хлорангидридом / 2-метил-4--2-фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кКислотьі /получают 4) М-диаминометилен-2-метил-4-(2-фторфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(М-метил-2-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-2-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-метил-4-(3-фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кКислотьі /получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(3-фторфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид;
Ф) с хлорангидридом 2-метил-4-(М-метил-3-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают ка М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-3-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-метил-4-(4-фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кКислотьі /получают во М-диаминометилен-2-метил-4-(4-фторфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(М-метил-4-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-4-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом 2-метил-4-(2-метоксифениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі! получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(2-метокси-фениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; 65 с хлорангидридом 2-метил-4-(М-метил-2-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-2-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензамид;
с о хлорангидридом 2-метил-4-(3-метоксифениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(3-метокси-фениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-("М-метил-З-метоксианилино)-5-метил-сульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-3-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом 2-метил-4-(4-метоксифениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі! получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(4-метокси-фениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(М-метил-4-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-метид-4-(М-метил-4-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензамид; 70 с о Хлорангидридом / 2-метил-4--2-дианфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі / получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(-2-дианфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(М-метил-2-циананилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-2-циананилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о Хлорангидридом / 2-метил-4--3-дианфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі / получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(3-дцианфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(М-метил-3-циананилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-3-циананилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о Хлорангидридом / 2-метил-4--4-дианфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі / получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(4-дианфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(М-метил-4-дианфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-4-циананилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(-2--рифторметилфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(-2--рифторметилфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом /2-метил-4-(М-метил-2-трифторметиланилино)-5-метилсульфонил-бензойной /- кислоть! сч ов получают М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-2-трифторметиланилино-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(З-трифторметилфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают і)
М-диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметилфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(4--рифторметилфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(4--рифторметилфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с зо с хлорангидридом /2-метил-4-(М-метил-4-трифторметиланилино)-5-метилсульфонил-бензойной /- кислоть! получают М-диаминометилен-2-метил-4-(М-метил-4-трифторметиланилино)-5-метилсульфонил-бензамид. со
Аналогичньїм образом, путем взаймодействия б
М-диаминометилен-2-зтил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензамида с о хлорангидридом /2-зтил-4-(«М';М'-диизопропиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают ісе)
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М';,М'-диизопропиламино)-5-метилсульфонил-бензамид ю с о Хлорангидридом / 2-зтил-4-(М',М'-дипропиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кКислотьі / получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М';М'-дипропиламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-фениламино-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-фениламино-5-метилсульфонил-бензамид; « с хлорангидридом 2-зтил-4-М-метиланилино-5-метилсульфонил-бензойной кКИслОтЬІ получают4ишттнву с М-диаминометилен-2-зтил-4-М-метиланилино-5-метилсульфонил-бензамид; со Хлорангидридом / 2-зтил-4-(2-хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают ; » М-диаминометилен-2-зтил-4-(2-хлорфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом /2-зтил-4-(«М-метил-2-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-2-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с со Хлорангидридом / 2-зтил-4-(3-хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(3-хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид;
Ме, с о хлорангидридом /2-зтил-4--"М-метил-З-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
Ге) М-диаминометилен-2-зтил-4-«К-метил-З-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензамид; со Хлорангидридом / 2-зтил-4-(4-хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают со М-диаминометилен-2-зтил-4-(4-хлорфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; 4) с о хлорангидридом /2-зтил-4-(«М-метил-4-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-4-хлоранилино)-5-метилсульфонил-бензамид; со хлорангидридом / 2-зтил-4--2-фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают дв М-диаминометилен-2-зтил-4-(2-фторфениламино) -Б-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом /2-зтил-4-(М-метил-2-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
Ф) М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-2-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензамид; ка со хлорангидридом / 2-зтил-4-(3-фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(3-фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; во с хлорангидридом /2-зтил-4-(М-метил-З3-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-З-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензамид; со хлорангидридом / 2-зтил-4--4-фторфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(4-фторфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом /2-зтил-4-(М-метил-4-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают 65 М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-4-фторанилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-зтил-4-(2-метоксифениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-зтил-4--2-метоксифениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-"М-метил-2-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! ползают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-2-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-зтил-4-(3-метоксифениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(3-метоксифениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-(«М-метил-3-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-3-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-зтил-4-(4-метоксифениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают 70 М-диаминометилен-2-зтил-4-(4-метоксифениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-(«М-метил-4-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-4-метоксианилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-зтил-4--2-дианфениламино)-5--метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(-2-дианфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом /2-зтил-4-(М-метил-2-циананилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-2-циананилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-зтил-4--3-дианфениламино)-5--метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(3-цианфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом /2-зтил-4-(М-метил-3-циананилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-3-циананилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-зтил-4--4-цианфениламино)-5--метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4--4-дианфенил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом /2-зтил-4-(М-метил-4-циананилино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-4-циананилино)-5-метилсульфонил-бензамид; сч с хлорангидридом 2-зтил-4-(-2--рифторметилфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(2-трифторметилфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; і) с о хлорангидридом / 2-зтил-4-(«М-метил-2-трифторметиланилино)-5-метил-сульфонил-бензойной //- кислоть получают М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-2-трифторметиланилино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-зтил-4-(З3-трифторметиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают с зо М-диаминометилен-2-зтил-4-(3-трифтор-метилфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4--4--рифторметилфениламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают со
М-диаминометилен-2-зтил-4-(4-трифторметилфениламино)-5-метилсульфонил-бензамид; Ге! с о Хлорангидридом / 2-зтил-4-(М-метил-4-трифторметиланилино)-5-метилсульфонил-бензойной //- кислоть! получают М-диаминометилен-2-зтил-4-(М-метил-4-трифторметиланилино)-5-метилсульфонил-бензамид. ісе)
Пример 7 ю
Аналогично примеру 1, путем взаймодействия гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-(-2-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі |получают путем взаймодействия 2-метил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі с 2-аминопиридином и последующего переведения в хлорангидрид с помощью ОСІ получают «
М-диаминометилен-2-метил-4-(-2-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; т.пл. 225 - 2260; т- с метансульфонат, т.пл. 235 - 23776.
Аналогичньїм образом, путем взаймодействия гуанидина ; » со хлорангидридом 2-метил-4-(3-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(З3-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(З3-пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают с М-диаминометилен-2-метил-4-(3-пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(2-пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
Ме, М-диаминометилен-2-метил-4-(2-пиридил-М-метиламино)-5--метилсульфонил-бензамид;
Ге) со хлорангидридом 2-метил-4-(4-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(4-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; со с хлорангидридом 2-метил-4-(4-пиридил-М-метиламино)-5-метил-сульфонил-бензойной кислоть! получают 4) М-диаминометилен-2-метил-4-(4-пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом /2-метил-4--2-пиримидинил-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(-2-пиримидинил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид, т.пл. 247 - 2487С; метансульфонат, т.пл. 243 - 24570; со Ххлорангидридом / 2-метил-4-(-2-пиримидинил-М-метиламино)-5-метил-сульфонил-бензойной кИслОтьІ
Ф) получают М-диаминометилен-2-метил-4--2-пиримидинил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензамид; ка с хлорангидридом 2-метил-4-(1-метил-имидазолил-2-амино)-5--метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают М-диаминометилен-2-метил-4-(1-метил-имидазолил-2-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; во с хлорангидридом 2-метил-4-(1-метил-имидазолил-2-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть получают М-диаминометилен-2-метил-4-(1-метил-имидазолил-2-М-метил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-метил-4-(2-тиазолил-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-метил-4-(2-тиазолил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-метил-4-(2-тиазолил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают 65 М-диаминометилен-2-метил-4-(2-тиазолил-М-метиламино)-5--метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-(-2-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(2-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-(З3-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(З3-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-(3-пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(3-пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом /2-зтил-4-(2-пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(2-пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-(4-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают 70 М-диаминометилен-2-зтил-4-(4-пиридил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4--4-пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бешойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(4-пиридил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с о хлорангидридом / 2-зтил-4--2-пиримидинил-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі получают
М-диаминометилен-2-зтил-4--2-пиримидинил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-(-2-пиримидинил-М-метиламино)-5-метил-сульфонил-бензойной кИслОтьІ получают М-диаминометилен-2-зтил-4--2-пиримидинил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4--1-метил-имидазолил-2-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(1-метил-имидазолил-2-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-(1-метил-имидазолил-2-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть 2о получают М-диаминометилен-2-зтил-4-(1-метил-имидазолил-2-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-(2-тиазолил-амино)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(2-тиазолил-амино)-5-метилсульфонил-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-(2-тиазолил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! получают
М-диаминометилен-2-зтил-4-(2-тиазолил-М-метиламино)-5-метилсульфонил-бензамид; сч
Нижеследующие примерь! относятся к фармацевтическим композициям:
Пример А: Стекляннье пузьірьки с препаратом для иньекции і)
В растворе из 100г биологически активного вещества формульї (І) и 5г динатрийгидрофосфата в Зл дваждь! перегнанной водьії с помощью 2н соляной кислотьі устанавливают рН - 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стекляннье пузьірьки для препарата для иньекции, лиофилизируют в стерильньїх условиях и со зо стерильно закрьівают. Каждьй стеклянньй пузьірек с препаратом для иньекции содержит 5мг биологически активного вещества. со
Пример Б: Свечи Ге!
Расплавляют смесь из 20г биологически активного вещества формульї (І) вместе со 100г соевого лецитина и 1400г масла какао, разливают в формьї и оставляют охлаждаться. Каждая свеча содержит 20мг биологически ре)
Зз5 активного вещества. ю
Пример В: Раствор
Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формуль (І), 9,38г МанН РО, 0 2НьЬО, 28,48г
Ма»НРО, СО 12Н50 и 0,1г бензальконийхлорида в 940мл дваждь! перегнанной водьі. Устанавливают рН - 6,8, доливают до общего обьема їли стерилизуют путем облучения. «
Зтот раствор можно применять в форме глазньхх капель. в с Пример Г: Мазь
Смешивают 500мг биологически активного вещества формуль (І) с 99,5г вазелина при асептических ;» условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь из ї1кг биологически активного вещества формульї! (І), 4кг лактозьі, 1,2кг картофельного крахмала, с О,2кг талька и О,їкг стеарата магния обьічньм образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 1Омг биологически активного вещества.
Ме, Пример Е: Драже со Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которье затем обьічньм образом наносят покрьїтие из сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя. со Пример Ж: Капсуль! 4) 2кг биологически активного вещества формуль (І) обьічньм образом вносят в твердье (жесткиеє) желатиновьсе капсульї, так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества.
Пример З: Ампуль!
Раствор из їкг биологически активного вещества формуль! (І) в бл дваждь! перегнанной водьі! стерильно фильтруют, заполняют им ампульі, лиофилизируют в стерильньїх условиях и стерильно закрьівают. Каждая (Ф, ампула содержит 1Омг биологически активного вещества. ка Фармакологические даннье
Фармакологическую активность предлагаемьх согласно изобретению соединений как ингибиторов бо Ма"/Н"-антипортера определяли на примере ингибирования Ма "/Н'-зависимого Ма'-поглощения на зритроцитах кролика.
При исследований активности использовали методь), описаннье Могдап и Сапезза (1990), а также
Ваштоагтй (1997): К. Могдап апа М. Сапезза (1990)
Іпіегасіопе ої ехіета! апа іпіета! Н' апа Ма" мйй Ма"/н' апа Ма"/нН' ехспапде ої гаррії гей сеїів: б5 емідепсе тог а соттоп раїпмжау. У. Метрбгапе Віої. 118, 193-114. М. Ваштоагій, М. Веїег апа К. СегісКе (1997) (сору епсіозеа) (2-МещШту!І-5-(теїНуізийопу)репгоуї)днапід іпе Ма"/Н" Апііропег Іппірйоге. У. Меа. Спет. 40,
2017-2034.
Определяли активность соединений общей формуль!: к 1 бо нед ще КУ ни
Результатьь исследования приведеньї в нижеследующей таблице. Биологическая активность подтверждаєтся ІС во-значениєм, соответствующим 509о-ному ингибированию / Ма"/Н"-зависимого 70 Ма"-поглощения.
Все соєдинения согласно изобретению ингибируют Ма "-поглощениє, которое зависит от активации
Ма"/Н"-антипорта, и проявляют вьісокую активность, некоторье из них в 14 - 16 раз более активнь;, чем соединение сравнения. Из приведенньїх данньїх видно, что введение 2-метильной группьі в структуру соединения сравнения способствует увеличению активности в 6 - 8 раз. т5 Показано, что замещение по орто-положению ацилгуанидина увеличиваєт активность соединений (Ваштоагій с сотр., 3). Мед. Спет., 1997, 40, стр. 2017, строка 5-6). ооолямее тв 00соль 0 свікму й о 709Боя сн пжридюттто метжуттюют 974 800100 савт сн Зсіфетламиометнуттюєт 355. вс снювя пиевдже 00100006 5, 7010 ром он апридиленно метсноуевюют 816. 80000 роесгот снавееню 00001006, сч 2 780000 твотв сно 0опиврдню 006, о
С рветнсопюрдю000030000806 300 тям сн педю 00010000, седитение сравненя| 0000 пиеридяю | 01100001013011 о ; 2) Фактор увеличения активности относительно соединений сравнения (ее) (22)
Ф (Се) ормула винаходу 35 Іс) 1. 4-Аминобензоилгуанидинь! формульі
Ї ЩО) « зо В3МА-М в! - с
І» М 7
ДОВ МН й 16; б где В обозначаєт А; (се) ви в каждьй независимо друг от друга обозначают Н, А, РА или Гет; о 50 В2 и ЕЗ вместе также обозначают алкилен с 4-5 С-атомами;
Гет обозначаєт насьіщенньй, сю ненасьшщенньій или ароматический гетероцикл с 1-2 атомами азота или серьі, связанньюе через М или С, которьій незамещен или замещен алкилом с 1-6 С-атомами;
РА обозначает фенил, незамещенньй или однократно, двукратно или трехкратно замещенньй группами А,
ОА, МН», Е, СІ, Вг и/или СЕ»; о А обозначаєт алкил с 1-6 С-атомами, а также их физиологически приемлемье соли. ю 2. 4-Аминобензилгуанидинь! формульі І по п. 1, представляющие собой (а) диаминометилен-2-зтил-4-пиперидино-5-метилсульфонилбензамид; 60 (б) М-диаминометилен-2-метил-4-пиперидино-5-метилсульфонилбензамид; (в) М-диаминометилен-2-метил-4-М,М-диизопропиламино-5-метилсульфонилбензамид; (г) М-диаминометилен-2-метил-4-фениламино-5-метилсульфонилбензамид; (д) М-диаминометилен-2-метил-4--2-пиримидиниламино)-5-метилсульфонилбензамид; (е) М-диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфениламино)-5--метилсульфонилбензамид; б5 (ж) М-диаминометилен-2-метил-4-(М',М'-диизопропиламино)-5-метилсульфонилбензамид; а также их физиологически приемлемье соли.

Claims (1)

  1. 3. Способ получения 4-аминобензоилгуанидинов формульї | по п. 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формульі ЇЇ 2 ; (І) к-М В! 70 16) АО»5 18 где В", Б, ВЗ и А имеют значения, указанньє в п. 1; О обозначаєт СІ, Вг, ОА, О-СО-А, О-СО-Ри, ОН или другую реакционноспособную, зтерифицированную до сложнозфирной ОН-группу или легко нуклеофильнозамещаемую удаляемую группу, подвергают взаймодействию с гуанидином, в случае необходимости полученное основание формуль! | путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.
    4. Способ получения 4-аминобензоилгуанидинов формульі І по п. 1, а также их солей, отгличающийся тем, что бензоилгуанидин формульї! ЇЇ ві В! (т) с «ОО (о) АО»5 МН 0) со где В! и А имеют значения, указанньє в п. 1; со В" обозначаєт Е, СІ, Ві, І или другую пригодную удаляємую группу, подвергают взаймодействию с соединением формуль ІМ о воВоМАНноОт се) где В? и ЕЗ имеют указаннье в п. 1 значения, в случае необходимости полученное основание формуль! І юю путем обработки кислотой превращают в одну из его солей.
    5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибировать целлюлярньій Ма "/Н"-антипортер, содержащая активное вещество, вспомогательнье вещества или носители, отличающаяся тем, что в качестве « дю активного вещества она содержит, по меньшей мере, одно соединение общей формульї! І по п. 1 и/или одну из -о с его физиологически приемлемьїх солей в зффективном количестве.
    6. Способ ингибирования целлюлярного Ма "/Н"-антипортера введением активного вещества, отличающийся :з» тем, что в качестве активного вещества используют, по меньшей мере, одно соединение общей формуль! | по п. 1 й/или одну из его физиологически приемлемьїх солей в зффективном количестве. тріїгя я " : " " : : пов с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і (2) науки України. се) (ее) сю» іме) 60 б5
UA96010053A 1995-01-28 1996-01-05 4-АМІНОБЕНЗОЇЛГУАНІДИНИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ЦЕЛЮЛЯРНОГО Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>-АНТИПОРТЕРУ UA56983C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19502644A DE19502644A1 (de) 1995-01-28 1995-01-28 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA56983C2 true UA56983C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=7752517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96010053A UA56983C2 (uk) 1995-01-28 1996-01-05 4-АМІНОБЕНЗОЇЛГУАНІДИНИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ЦЕЛЮЛЯРНОГО Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>-АНТИПОРТЕРУ

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5739142A (uk)
EP (1) EP0723963B1 (uk)
JP (1) JP3770946B2 (uk)
KR (1) KR100521853B1 (uk)
CN (1) CN1057999C (uk)
AR (1) AR002273A1 (uk)
AT (1) ATE202093T1 (uk)
AU (1) AU705632B2 (uk)
BR (1) BR9600217A (uk)
CA (1) CA2168192C (uk)
CO (1) CO4700428A1 (uk)
CZ (1) CZ289922B6 (uk)
DE (2) DE19502644A1 (uk)
DK (1) DK0723963T3 (uk)
ES (1) ES2158153T3 (uk)
FI (1) FI960376A (uk)
GR (1) GR3036572T3 (uk)
HU (1) HUP9600173A3 (uk)
NO (1) NO305793B1 (uk)
PL (1) PL182219B1 (uk)
PT (1) PT723963E (uk)
RU (1) RU2160728C2 (uk)
SI (1) SI0723963T1 (uk)
SK (1) SK281198B6 (uk)
TR (1) TR199600064A2 (uk)
TW (1) TW325463B (uk)
UA (1) UA56983C2 (uk)
ZA (1) ZA96629B (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
BR9909086A (pt) * 1998-03-23 2001-09-04 Aventis Pharm Prod Inc Derivados de piperidinila e n-amidinopiperidinila
KR20010080597A (ko) * 1998-11-26 2001-08-22 플레믹 크리스티안 인슐린 비의존성 당뇨병 치료를 위한 벤조일구아니딘의 용도
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
SA04250283B1 (ar) * 2003-09-26 2008-05-26 سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid
DE102005030400A1 (de) * 2005-06-27 2006-12-28 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylaminen, Arylethern und Arylthioethern

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE59305042D1 (de) * 1992-09-22 1997-02-20 Hoechst Ag Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
PL182219B1 (pl) 2001-11-30
TR199600064A2 (tr) 1996-08-21
CN1057999C (zh) 2000-11-01
FI960376A (fi) 1996-07-29
SK281198B6 (sk) 2001-01-18
NO305793B1 (no) 1999-07-26
CN1138575A (zh) 1996-12-25
KR100521853B1 (ko) 2006-06-16
SK12296A3 (en) 1996-09-04
PL312490A1 (en) 1996-08-05
AU705632B2 (en) 1999-05-27
AR002273A1 (es) 1998-03-11
SI0723963T1 (en) 2002-08-31
FI960376A0 (fi) 1996-01-26
KR960029319A (ko) 1996-08-17
AU4211296A (en) 1996-08-08
DE19502644A1 (de) 1996-08-01
GR3036572T3 (en) 2001-12-31
HUP9600173A2 (en) 1997-01-28
ES2158153T3 (es) 2001-09-01
NO960353L (no) 1996-07-29
JPH08269001A (ja) 1996-10-15
JP3770946B2 (ja) 2006-04-26
TW325463B (en) 1998-01-21
US5739142A (en) 1998-04-14
BR9600217A (pt) 1998-01-06
EP0723963B1 (de) 2001-06-13
NO960353D0 (no) 1996-01-26
EP0723963A1 (de) 1996-07-31
DE59607054D1 (de) 2001-07-19
CZ25296A3 (en) 1997-03-12
RU2160728C2 (ru) 2000-12-20
CZ289922B6 (cs) 2002-04-17
PT723963E (pt) 2001-11-30
ATE202093T1 (de) 2001-06-15
ZA96629B (en) 1996-10-24
CA2168192C (en) 2008-07-29
CA2168192A1 (en) 1996-07-29
HUP9600173A3 (en) 1998-07-28
DK0723963T3 (da) 2001-09-24
CO4700428A1 (es) 1998-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2140412C1 (ru) 4-амино-1-пиперидилбензоилгуанидины или их физиологически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
RU2152390C1 (ru) Гетероциклил-бензоил-гуанидины, способы их получения и фармацевтическая композиция
NO179549B (no) 3,5-substituerte benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikament eller diagnostikum
JP3901766B2 (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
JP3732873B2 (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
RU2159230C2 (ru) Фторсодержащие бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
UA56983C2 (uk) 4-АМІНОБЕНЗОЇЛГУАНІДИНИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ЦЕЛЮЛЯРНОГО Na&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;/H&lt;sup&gt;+&lt;/sup&gt;-АНТИПОРТЕРУ
UA44237C2 (uk) Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція
RU2162079C2 (ru) Производные 4-меркапто-бензоилгуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция
RU2160732C2 (ru) Гетероциклилокси-бензоилгуанидины, способы их получения, их фармацевтическая композиция и способ ее получения