PT723963E - Derivados de 4-amino-benzoilguanidina - Google Patents
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Description
^ΖΊ>*ί63
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 4-AMINO-BENZOILGUANIDINA"
A invenção refere-se a derivados de 4-amino-benzoilguanidina substituídos na posição orto de fórmula I
na qual R1 significa A, CF3, CH2F, CHF2 ou C2F5, R2 e R3 independentemente um do outro, significam respectivamente Η, A, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de C, Fen ou Het, R2 e R3 também significam em conjunto alquileno com 4 ou 5 átomos de C,
Het . significa um heterociclo saturado, insaturado ou aromático, monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, ligado por meio de N ou C, o qual pode ser não substituído ou monosubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, CF3, A, OH, OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CN, NO2 e/ou carboniloxigénio, A significa alquilo com 1 a 6 átomos de C,
Hal significa F, Cl, Br ou I e
Fen significa fenilo não substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por A, OA, NH2, NHA, NA2, F, Cl, Br e/ou CF3, assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. A invenção teve como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, em especial aqueles que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos. 2
Verificou-se que os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas com boa compatibilidade.
No caso dos novos compostos, trata-se de inibidores do antiporte celular de Na+/H+, isto é, de princípios activos que inibem o mecanismo de permuta Na+/H+, (Diising et al., Med. Klin. 87, 378-384 (1992)) e que, por consequência, constituem bons antiarrítmicos que são especialmente apropriados para o tratamento de arritmias que ocorrem como consequência da falta de oxigénio. O princípio activo mais conhecido do grupo das acilguanidinas é o Amiloride. No entanto, esta substância, em primeiro lugar, patenteia uma actividade de diminuição da pressão sanguínea e salurética, o que é indesejado, especialmente no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco enquanto as propriedades antiarrítmicas apenas se manifestam de maneira muito fraca.
Além disso, conhecem-se compostos estruturalmente semelhantes por exemplo a partir de EP 04 16 499 eEP 589336. São objecto da invenção compostos de fórmula I, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
As substâncias de acordo com a presente invenção do presente pedido de patente, apresentam uma boa actividade cardioprotectora e são portanto, especialmente apropriados, para o tratamento da angina de peito. Além disso, as substâncias actuam contra todas as lesões hipóxicas e isquémicas patológicas, de modo que se podem tratar as doenças originadas primária ou secundariamente. As substâncias activas são igualmente apropriadas para utilização preventivas.
Em virtude da actividade de protecção destas substâncias em situações hipóxias ou isquémicas patológicas, resultam outras possibilidades de utilização em operações cirúrgicas para a protecção de órgãos temporariamente abastecidos com uma quantidade mínima de sangue, em transplantes de órgãos para a protecção dos órgãos retirados, nas
operações angioplásticas dos vasos e do coração, em isquemias do sistema nervoso, na terapia de estados de choque e para evitar preventivamente a hipertonia essencial.
Os compostos podem ainda ser também usados como agentes terapêuticos das doenças provocadas pela proliferação de células, como arterioesclerose, complicações diabéticas, doenças tumorais, doenças fibróticas especialmente dos pulmões, fígado e rins, assim como hipertrofias e hiperplasias de órgãos. Além disso, as substâncias são apropriadas para utilização em diagnóstico para detectar doenças que são acompanhadas por uma actividade aumentada do antiporte de Na+/H+, por exemplo, em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos. A acção dos compostos pode ser averiguada com o auxilio de métodos em si conhecidos como é referido, por exemplo, por N. Escobales e J. Figueroa em J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) ou por L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang e J. Pouysségur em Mol. Pharmacol. 44,1041-1045 (1993).
Como animais de ensaio são apropriados, por exemplo, ratos, ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos.
Os compostos podem, portanto, ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana e veterinária. Podem ainda ser utilizados como produtos intermediários para a preparação de outras substâncias activas de medicamentos.
Nas fórmulas anteriormente indicadas, A significa um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1-6, preferivelmente 1-4, especialmente 1, 2 ou 3 átomos de C, pormenorizadamente de preferência metilo, ainda preferivelmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, e ainda de preferência s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo (3-metilbutilo), hexilo ou iso-hexilo (4-metilpentilo). R1 significa preferencialmente A, em especial metilo ou etilo.
4
R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e significam de preferência, independentemente um do outro, Η, A, fenilo, 2-, 3- ou 4-clorofenilo, 2-, 3- ou 4-fluorfenilo ou Het. De maneira especialmente preferida, um dos dois radicais significa hidrogénio enquanto o outro possui uma das significações anteriormente mencionadas como preferidas; R2 e R3 podem ainda significar conjuntamente também alquileno com 4 ou 5 átomos de C.
Se R2 e R3 em conjunto significarem alquileno, então o grupo alquileno é, preferivelmente não ramificado, pormenorizadamente -(CH2)k-, em que k significa 4 ou 5.
Fen significa preferivelmente fenilo não substituído ou monossubstituído por F, Cl, Br, A, OA, NH2, NHA, NA2 ou CF3.
Hal significa preferivelmente F, Cl ou Br.
Het é preferivelmente 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, além disso preferivelmente 1,2,3-triazol-l-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou-5-ilo, 1- ou 5-tetrazolilo, l,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, l,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, l,2,4-tiadiazol-3- ou-5-ilo, l,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ou 4-4H-tiopiranilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ou 7-benzo-2,l,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- ou 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-acridinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ou 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo. Os radicais heterocíclicos podem também ser parcial ou completamente hidrogenados. Por consequência, Het pode, por
exemplo, também significar 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furilo, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furilo, tetra-hidro-2- ou -3-furilo, l,3-dioxolan-4-ilo, tetra-hidro-2- ou -3-tienilo, 2,3-di-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolilo, 2,5-di-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolilo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinilo, tetra-hidro-1-, -2- ou -4-imidazolilo, 2,3-di-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolilo, tetra-hidro-1-, -3- ou -4-pirazolilo, 1,4-di-hidro-1 -, -2-, -3-ou -4-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridilo, 1,2,3,6-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 2-, 3- ou 4-morfolinilo, tetra-hidro-2-, -3- ou 4-piranilo, 1,4-dioxanilo, l,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ilo, hexa-hidro-1-, -3- ou -4-piridazinilo, hexa-hidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinilo, 1-, 2- ou -3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolinilo.
Em geral, é possível que todos os radicais, como por exemplo, Het ou Fen, que ocorrem várias vezes, possam ser iguais ou diferentes, isto é, são independentes uns dos outros.
Correspondentemente, são objecto da invenção, especialmente aqueles compostos de fórmula I, em que pelo menos um dos radicais mencionados tem uma das significações anteriormente mencionadas como preferidas. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser representados pelas seguintes fórmulas Ia a li, que correspondem à fórmula I e em que os radicais não especificados mais pormenorizadamente têm a significação mencionada na fórmula I, em que no entanto em Ia R1 significa metilo ou etilo; em Ib R1 significa metilo ou etilo e R3 H; em Ic R1 significa metilo ou etilo, R3 H e R2 2-tiazolilo; em Id R1 significa metilo ou etilo, R3 H e R2 imidazolilo ou N-metilimidazolilo; em Ie R1 significa metilo ou etilo, R3 H e R2 piridilo oi pirimidinilo; t; 6 em If R1 significa metilo ou etilo, R2 H e R3 fenilo, fluorfenilo ou clorofenilo; em Ig R1 significa metilo ou etilo, R2 H e R3 alquilo com 1 a 6 átomos de C; em Ih R1 significa metilo ou etilo, R2 H e R3 piperidinilo ou pirrolidinilo; em li R1 significa metilo, R3 e R2 respectivamente e independentemente um do outro, alquilo com 1 a 6 átomos de C, ramificado ou não ramificado;
Além disso, são especialmente preferidos aqueles compostos que têm as significações mencionadas como preferidas nas fórmulas Ia a Ih, mas em que adicionalmente -SO2A significa metilsulfonilo e R3 significa metilo ou etilo em vez de H.
É ainda objecto da invenção um processo para a preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, assim como os seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir com guanidina um composto de fórmula II
1 Λ Λ 2 na qual R1 e A possuem as significações anteriormente referidas e 3
na qual R , R , R e A têm as significações antenormente mencionadas e Q significa Cl, Br, O A, O-CO-A, O-CO-Fen, OH ou um outro grupo OH esterificado reactivo ou um grupo de saída substituível nucleofilicamente com facilidade, ou se fazer reagir uma benzoilguanidina de fórmula III » flf
R4 significa F, Cl, Br, I ou outro grupo de saída apropriado, com uma amina ou derivado da anilina de fórmula IV
R3-R2-N-D IV em que R2 e R3 possuem as significações mencionadas, ou se tratar um composto que aliás corresponde à fórmulas I, que, no entanto, em vez de um ou mais átomos de hidrogénio contém um ou mais grupos redutíveis e uma ou mais ligações C-C e/ou C-N adicionais, com um agente redutor, ou se tratar com um agente solvolisante um composto que aliás corresponde à fórmula I e que, no entanto, em vez de um ou mais átomos de hidrogénio, contém um ou mais grupos solvolisáveis, e/ou se transformar uma base de fórmula I obtida num seu sal, por tratamento com um ácido.
Os compostos de fórmula I são, em geral, preparados de acordo com métodos em si conhecidos, como são descritos na literatura (por exemplo, nas obras usuais, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque; e nos pedidos de patente acima mencionados) e, na realidade, sob condições reaccionais que são apropriadas e conhecidas para as reacções mencionadas. Neste caso, pode-se igualmente fazer uso de variantes em si conhecidas, na presente não referidas em mais pormenor.
Caso assim se pretenda, os compostos de partida, podem também ser formados in situ de tal modo que não são isolados da mistura reaccional, mas feitos reagir imediatamente para obtenção dos compostos de fórmula I.
De preferencia, preparam-se compostos de fórmula I, fazendo reagir com guanidina um derivado de ácido carboxílico activado de fórmula II, em que Q é de maneira especialmente preferida Cl ou -O-CH3. São especialmente preferidas também as variantes da reacção, em que o ácido carboxílico livre II (Q = OH) é feito reagir de maneira em si conhecida, para se obter o respectivo derivado activado e este em seguida 8 é directamente feito reagir com guanidina, sem isolamento intermédio. Métodos em que é desnecessário um isolamento intermédio são, por exemplo, uma activação com carbonildi-imidazol, diciclo-hexiícarbodiimida ou a variante de Mukayama (Angew. Chem. 91,788-812 (1979)).
Os ácidos carboxílicos da fórmula II são, por exemplo, preparados por substituição aromática nucleófila, a partir de derivados do ácido benzóico apropriados com correspondentes aminas. A reacção realiza-se em analogia com a reacção dos compostos III e IV. É descrita seguidamente. A reacção dum derivado de ácido carboxílico reactivo de fórmula II com guanidina efectua-se de maneira em si conhecida, de preferência num solvente orgânico inerte polar ou não polar, prótico ou aprótico.
Solventes apropriados são em seguida mencionados para a reacção dos compostos III e IV. São, no entanto, solventes especialmente preferidos metanol, THF, dimetoxietano, dioxano, água ou misturas preparáveis a partir deles. Como temperatura reaccional é, por exemplo, apropriada uma temperatura entre 20° e o ponto de ebulição do solvente. Os tempos de reacção ficam compreendidos entre 5 min. e 12 horas. É conveniente empregar um captador de ácido. Para o efeito são apropriados todos os tipos de bases, que não perturbem a reacção. É, no entanto, especialmente apropriada a utilização de bases inorgânicas, como carbonato de potássio, ou bases orgânicas como trietilamina ou piridina ou um excesso de guanidina.
Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, podem ainda prepara-se fazendo reagir uma benzoilguanidina de fórmula III com um composto de fórmula IV. Os reagentes de fórmula III podem ser preparados de maneira simples, por reacção de ácidos benzóicos correspondentemente substituídos ou de correspondentes derivados de ácido reactivos, como por exemplo, halogenetos de ácido, ésteres ou anidridos, com guanidina, sob condições reaccionais como são conhecidas e usuais para a preparação de amidas. São especialmente apropriadas as variantes reaccionais como se indica anteriormente para a reacção de composto II com guanidina. 9
Os compostos de fórmula IV, assim como os métodos para a sua preparação, são em si conhecidos. Caso não sejam conhecidos, podem ser preparados de acordo com os métodos em si conhecidos. A preparação do composto II, assim como a reacção do composto III com um composto de fórmula IV, realiza-se de maneira em si conhecida, de preferencia num solvente orgânico inerte polar, prótico ou aprótico.
Uma variante preferida consiste evidentemente em fazer reagir directamente os reagentes sem adição de um solvente.
Na preparação de II ou na reacção de III com IV, é igualmente conveniente trabalhar em presença duma base ou com um excesso do reagente básico. Como bases são apropriados preferivelmente, por exemplo, hidróxidos, carbonatos ou alcoolatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, ou bases orgânicas como trietilamina ou piridina, que também são usadas em excesso e então simultaneamente podem servir como solventes.
Como solventes inertes são apropriados, por exemplo, álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou t-butanol; éteres como éter dietílico, éter di-isopropílico, THF ou dioxano; éteres glicólicos como éter etilenoglicolmonometílico ou éter etilenoglicolmonoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicoldimetílico (diglime); cetonas como acetona ou butanona; nitrilos, como acetonitrilo; compostos nitrados como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres como acetato de etilo, amidas como hexametiltriamida do ácido fosfórico; sulfóxidos como sulfóxido de dimetilo (DMSO); hidrocarbonetos clorados como diclorometano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos como benzeno, tolueno ou xileno. São ainda apropriados misturas destes solventes.
Os compostos de fórmula I podem ainda ser obtidos libertando-os a partir dos seus derivados funcionais por solvólise, em especial hidrólise, ou por hidrogenólise. 10
As matérias-primas preferidas para a solvólise ou a hidrogénólise são os produtos que aliás correspondem à fórmula I mas que, em vez de um ou mais grupos amino e/ou hidroxi livres, contêm correspondentes grupos amino e/ou hidroxi protegidos, de preferência aqueles que, em vez de um átomo de H, que está ligado a um átomo de N, possuem um grupo de protecção de amino, em especial aqueles que em vez de um grupo HN possuem um grupo R'-N-, em que R' significa um grupo de protecção do amino e/ou aqueles que, em vez do átomo de H, possuem de um grupo hidroxi possuem um grupo de protecção do hidroxi, por exemplo, aqueles que correspondem à fórmula I que, em vez de um grupo OH, possuem um grupo OR", em que R" significa um grupo de protecção de hidroxi.
Na molécula da substância de partida, podem também existir vários grupos amino e/ou hidroxi protegidos - iguais ou diferentes. Se os grupos de protecção existentes forem diferentes uns dos outros, em muitos casos podem ser separados selectivamente. A expressão "grupo de protecção do amino" é geralmente conhecida e refere-se a grupos que são apropriados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reacção química, mas que são facilmente elimináveis, depois de se ter efectuado a reacção química pretendida num outro ponto da molécula. São grupos típicos especialmente apropriados para essa finalidade grupos acilo, arilo (por exemplo, 2,4-dinitrofenilo (DNP)), aralcoximetilo (por exemplo, benziloximetilo (BOM)) ou aralquilo (por exemplo, benzilo, 4-nitrobenzilo, trifenilmetilo) não substituídos ou substituídos. Porque os grupos de protecção do amino são eliminados depois de realizada a reacção (ou a sequência de reacções) pretendida, o seu tipo e tamanho em geral não são críticos; no entanto, são preferidos os que têm 1 - 20, especialmente 1-8 átomos de C. A expressão "grupo acilo" tal como usada em relação com o presente processo deve ser alargada até à sua significação mais lata. Ela abrange grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos ou sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, assim como especialmente grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e sobretudo aralcoxicarbonilo. São exemplos de grupos acilo deste tipo, grupos alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo como fenilacetilo; aroilo como benzoilo ou tuluoilo; ariloxialcanoilo como fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbinilo (BOC), 2-iodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como benziloxicarbonilo (CBZ), 4-metoxibenziloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC). Grupos de protecção do amino preferidos são BOC, DNP e BOM e ainda CBZ, benzilo e acetilo. A expressão "grupo de protecção do hidroxi" é também geralmente conhecida e refere-se a grupos que são apropriados para proteger um grupo hidroxi contra reacções químicas, mas que são facilmente elimináveis depois de realizada a reacção química pretendida num outro ponto da molécula. São típicos para esses grupos os grupos arilo, aralquilo ou acilo não substituídos ou substituídos e ainda também grupos alquilo. A natureza e o tamanho dos grupos de protecção do hidroxi não são críticos porque, depois da reacção ou da sequência de reacções pretendida são novamente eliminados; são preferidos grupos com 1-20, especialmente 1-10 átomos de C. São exemplos de grupos de protecção do hidroxi, entre outros, t-butilo, benzilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenossulfonilo e acetilo em que benzilo e acetilo, são especialmente preferidos.
Os derivados funcionais dos compostos de fórmula I a utilizar como reagentes podem ser preparados de acordo com métodos usuais, como por exemplo são descritos nas mencionadas obras gerais de química e pedidos de patente, por exemplo, por reacção de compostos que correspondem às fórmulas II e III, em que no entanto pelo menos um destes compostos contém um grupo de protecção em vez de um átomo de H. A libertação dos compostos de fórmula I a partir dos seus derivados funcionais é conseguida de acordo com o grupo de protecção utilizado - por exemplo com ácidos fortes, convenientemente com ácido trifluoracético ou ácido perclórico, mas também com outros ácidos inorgânicos fortes como ácido clorídrico ou ácido sulfurico, ácidos carboxílicos orgânicos, como ácido tricloroacético ou ácidos sulfónicos, como ácido benzenossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico. É possível a presença de um solvente inerte adicional, mas não é sempre necessária.
Como solventes inertes são apropriados preferivelmente solventes orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos como ácido acético, éteres como tetra-hidrofurano (THF) 12
ou dioxano, amidas como dimetilformamida (DMF), hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, ainda também álcoois como metanol, etanol ou isopropanol, assim como água. Além disso, interessam misturas dos solventes anteriormente mencionados. Ácido trifluoracético é preferivelmente usado em excesso, sem adição de outro solvente, ácido perclórico sob a forma duma mistura de ácido acético e ácido perclórico a 70% na proporção de 9 : 1. As temperaturas de reacção para a separação ficam convenientemente compreendidas entre cerca de 0 e cerca de 50°; de preferencia, trabalha-se entre 15 e 30° (temperatura ambiente). O grupo BOC pode, por exemplo, preferivelmente ser eliminado com ácido trifluoracético a 40% em diclorometano ou com HC1 cerca de 3 a 5 normal em dioxano a 15 - 60°, o grupo FMOC com uma solução de dimetilamina, detilamina ou piperidina a cerca de 5 - 20% em DMF a 15 - 50°. Uma eliminação do grupo DNP tem também lugar, por exemplo, com uma solução a cerca de 3 - 10% de 2-mercaptoetanol em DMF/água a 15 - 30°.
Grupos de protecção elimináveis hidrogenoliticamente (por exemplo, BOM, CBZ ou benzilo) podem, por exemplo, ser eliminados por tratamento com hidrogénio em presença de um catalizador (por exemplo, de um catalizador de metal nobre como paládio, convenientemente sobre um suporte como carvão). Como solventes são, neste caso, apropriados os acima mencionados, especialmente por exemplo álcoois como metanol ou etanol ou amidas como DMF. A hidrogenólise realiza-se, em regra, a temperaturas entre cerca de 0 e 100° e pressões entre cerca de 1 e 200 bar, preferivelmente a 20 - 30o e 1 - 10 bar. Uma hidrogenólise do grupo CBZ tem lugar por exemplo, com Pd-C 5 -10% em metanol a 20 - 30°.
Além disso, uma base de fórmula I pode ser transformada com um ácido no correspondente sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam especialmente ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem-se utilizar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfurico, ácido nítrico, hidrácidos derivados de haiogéneos, como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos como ácido ortofosfórico, ácido sulfamico e ainda ácidos orgânicos, especialmente ácidos 13 f SU..L—J-T-O p carboxílicos, sulfónicos ou sulfuricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou hetetocíclicos monobásidos ou polibásicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumário, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metassulfónico ou ácido etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido naftalenomonossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido laurisulfurico.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente por métodos não químicos. Neste caso, eles podem ser utilizados em conjunto com pelo menos um agente veicular ou auxiliar sólido, líquido e/ou semilíquido e eventualmente, em combinação com outra ou outras substâncias activas, para se obter uma forma de dosagem apropriada. São ainda objecto da invenção composições, especialmente, composições farmacêuticas que contém pelo menos um composto de fórmula I e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
Estas composições farmacêuticas podem ser utilizadas como medicamentos, na medicina humana ou veterinária. Como agentes veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que são apropriadas para a administração entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e com as quais os novos compostos não reagem, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina. Para a utilização oral servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas; para a utilização rectal, supositórios; para a utilização parentérica, soluções, de preferencia soluções oleosas ou aquosas e ainda suspensões, emulsões ou implantes; para a utilização tópica, pomadas, cremes, pastas, loções, geles, "Sprays", espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, soluções em álcoois 14 14
η como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou as suas misturas mútuas e/ou com água) ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os liofilizados assim obtidos podem, por exemplo, ser utilizados para a preparação de composições para injecção.
Especialmente para a utilização tópica, interessam também composições liposomais. As composições mencionadas podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares tais como agentes deslizantes, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, agentes emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias tampão, corantes, apaladantes e/ou aromatizantes. Caso se pretenda, podem conter também outra ou outras substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
Os compostos de fórmula I e os seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser administrados a seres humanos ou a animais, especialmente animais mamíferos como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos e ser usados no tratamento terapêutico de organismos humanos ou animais, assim como no combate de doenças, especialmente na terapia e/ou profilaxia de perturbações do sistema cardiovascular. Eles são portanto, apropriados para o tratamento de arritmias, especialmente se estas forem provocadas por falta de oxigénio, de angina do peito, enfartes, isquemias do sistema nervoso, como por exemplo, ataques de apoplexia ou edemas cerebrais, estados de choque e para tratamento preventivo.
As substâncias podem ainda ser utilizadas como agentes terapêuticos em doenças, em que a proliferação celular desempenha um papel importante, como arteriosclorose, complicações post-diabéticas, doenças tumorais, fibroses, assim como hipertrofias e hiperplasias de órgãos, especialmente doenças da próstata.
Neste caso, as substâncias activas de acordo com a invenção são, em geral, administradas em analogia com antiarritmicos, por exemplo Aprindina, de preferência em dosagens compreendidas entre cerca de 0,1 e 5 mg, especialmente entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dosagem diária preferivelmente está compreendida entre cerca de 0,0001 e 0,1, especialmente entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. A
dose especial para cada paciente depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo da eficácia do composto especial usado, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, da alimentação, do momento e da via de administração, da velocidade de eliminação, combinação de medicamentos e da gravidade da respectiva doença para que se aplica a terapia. A administração por via oral é a preferida.
Nos seguintes exemplos, a expressão "processamento usual" significa:
Adiciona-se água à mistura reaccional, caso isso seja necessário, extrai-se com um dissolvente orgânico como acetato de etilo, separa-se, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia e/ou cristalização.
Exemplo 1 A uma solução de 8,7 g de guanidina, dissolvida em 60 ml de éter etilenoglicoldimetílico, adicionam-se à temperatura ambiente e gota a gota 6,6 g de cloreto do ácido 2-etil-4-piperidino-5-metilsulfonil-benzóico [que se pode obter por reacção de ácido 2-etil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzóico com excesso de piperidina e subsequente cloração com SOCI2], dissolvidos em 60 ml de éter etilenoglicoldimetílico e agita-se durante uma hora a 25°. Em seguida, mistura-se a mistura reaccional com 200 ml de água gelada, acidula-se com HC1 1 normal, extrai-se duas vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez e rejeita-se a fase orgânica. Alcaliniza-se a fase aquosa com NaOH 1 normal e arrefece-se. Separa-se por filtração sob sucção o produto que precipitou e obtém-se a N-diaminometilen-2-etil-4-piperidino-5-metilsulfonil-benzamida, F.218-220°.
Anologamente obtém-se por reacção de guanidina com cloreto do ácido 2-metil-4-pirrolidino-5-metilsuIfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-pirrolidino-5-metilsulfonil-benzamida, F. 222-224°; com cloreto do ácido 2-etil-4-pirrolidino-5-metilsulfonil-benzóico a
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/ í N-diaminometileno-2-etil-4-pirrolidino-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-N',N'-dimetilamino-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-N',N,-dimetilamino-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-N,,N'-dietilamino-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-N',N,-dietilamino-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-N',N'-dimetilamino-5-metilsulfoml-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-N,,N'-dimetilamino-5-metilsulfoml-benzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-N\N'-dietilamino-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-N',N'-dietilamino-5-metilsulfonil-benzamida.
Exemplo 2 4 g de N-diaminometilen-2-etil-4-piperidino-5-metilsulfonil-benzamida [que se pode obter de acordo com o Exemplo 1] são suspensos em 100 ml de água, dissolvidos com a quantidade estequiométrica de solução aquosa de HC1 1 molar e em seguida seca-se por liofilização. Obtém-se a N-diammometilen-2-etil-4-piperidino-5-metilsulfonil-benzamida, cloridrato, F. >250°.
Analogamente, obtém-se por tratamento com HC1 aquoso e subsequente secagem por liofilização, a partir de N-diaminometileno-2-metil-4-pirrolidino-5-metilsulfonil-benzamida, a N-diaminometileno-2-metil-4-pirrolidino-5-metilsulfonil-benzamida, cloridrato; a partir de N-diaminometileno-2-etil-4-pirrolidino-5-metilsulfonil-benzamida, a N-diaminometileno-2-etil-4-pirrolidino-5-metilsulfonil-benzamida, cloridrato; a partir de N-diaminometileno-2-metil-4-fenilamino-5-metilsulfonil-benzamida, a 17 N-diaminometileno-2-metil-4-fenilamino-5-metilsulfonil-benzamida, cloridrato, F. >260°C.
Exemplo 3
Agita-se uma solução de 20 g de 2-metil-4-piperidino-5-metilsulfonilbenzoato de metilo [que se pode obter por reacção de piperidina com ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzóico e subsequente esterificação] e 30 g de guanidina, que tinha sido previamente libertada com metilato de sódio a partir do cloridrato de guanidina, em 160 ml de metanol durante um intervalo de tempo de vinte horas e 50°. Depois de arrefecer para 0o, junta-se água, agita-se durante 1 hora e separa-se o precipitado obtido. Depois de recristalizar em diclorometano/metanol, obtém-se a N-diamino-metileno-2-metil-4-piperidino-5-metilsulfonil-benzamida, F. 222-224°, cloridrato F. 275-276°.
Exemplo 4
Tratam-se 2,1 g de N-diaminometileno-2-metil-4-piperidino-5-metilsulfonil-benzamida [que se pode obter de acordo com o Exemplo 3] durante 1 hora com solução aquosa de HC1 1 mole e, em seguida, liofiliza-se. Obtém-se a N-diaminometileno-2-metil-4-piperidino-5-metilsulfonil-benzamida, dicloridrato, F. 247°.
Exemplo 5
Juntam-se 1 g de N-diaminometileno-2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzamida [que se pode obter por reacção de cloreto do ácido 2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzóico com guanidina de acordo com o Exemplo 1] 1 g de di-isopropilamina, 1 ml de Sulfolan® e 0,55 g de carbonato de potássio e agita-se a 110°, durante sete horas. Em seguida, adicionam-se 50 ml de acetato de etilo e extrai-se a mistura reaccional com 50 ml de HC1 1 N. Ajusta-se a fase aquosa para pH 12 com NaOH 1 N e extrai-se duas vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez. Depois do processamento usual e de recristalização em acetona, obtém-se a N-diaminometileno-2-metil-4-(N',N'-di-isopropilamino)-5-metilsulfonil-benzamida.
Analogamente, por reacção de N-diaminometileno-2-metil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzamida 18
com dipropilamina, a N-diaminometileno-2-metil-4-(K,N'-dipropilamino)-5-metilsulfonil-benzamida. Exemplo 6
Analogamente ao Exemplo 1, obtém-se por reacção de guanidina com cloreto do ácido 2-metil-4-fenilamino-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-fenilamino-5-metilsulfonilbenzamida, F. 202-207°; com cloreto do ácido 2-metil-4-N-metilanilino-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-N-metilanilino-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-difenilamino-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-difenilamino-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-difenilamino-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-difenilamino-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-clorofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-clorofenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-2-clorofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-2-cloranilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(3-clorofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(3 -clorofenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida, F. 193-197°; F. 234-237 (metanossulfonato); com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-3-cloranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-3-cloranilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(4-clorofemlamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(4-clorofenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-4-cloranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-4-cloranilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-fluorfenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-fluorfenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-2-fluoranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-2-fluoranilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(3-fluorfenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-fluorfenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metíl-3-fluoranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-3-fluoranilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(4-fluorfenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(4-fluorfenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-4-fluoranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-4-fluoranilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-metoxifenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-metoxifenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-2-metoxianilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-2-metoxianilino)-5-metil sulfonilb enzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(3-metoxifenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-metoxifenilammo)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-3-metoxianilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N -metil-3 -metoxianilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(4-metoxifenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(4-metoxifenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-4-metoxianilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-4-metoxianilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-cianofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-cianofenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-2-ciananilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-2-cianaiiilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(3-cianofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-cianofenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-3-ciananiIino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-3-ciananilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(4-cianofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a 21 N-diaminometileno-2-metil-4-(4-cianofenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-4-cianofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-4-ciananilino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-trifluormetilfenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-trifluormetilfenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-2-trifluormetilanilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-2-trifluormetilanilino)-5- metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(3-trifluormetilfemlammo)-5-metilsulfomlbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-trifluormetilfenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(4-trifluormetilfenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(4-trifluormetilfenilamino)-5-metilsulfonilbenzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(N-metil-4-trifluormetilanilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(N-metil-4-trifluormetilanilino)-5- metilsulfonilbenzamida,
Analogamente, obtém-se por reacção de N-diaminometileno-2-etil-4-cloro-5-metilsulfonil-benzamida com cloreto do ácido 2-etil-4-(N',N'-di-isopropilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a 22
N-diaminometileno-2-etil-4-(N',N,-di-isopropilamino)-5-metilsulfonil- benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N,,N'-dipropilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N',N'-dipropilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-femlamino-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-femlamino-5-metilsulfoml-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-N-metilanilino-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-N-metilanilino-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-clorofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-clorofenilamino)-5-metilsulfònil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-2-cloranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-2-cloranilino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(3-clorofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(3-clorofemlamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-3-cloranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-3-cloranilino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(4-clorofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(4-clorofenilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-4-cloranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-4-cloranilino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-fluorfemlamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-fluorfenilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-2-fluoranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-2-fluoranilino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(3-fluorfemlammo)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(3-fluorfemlamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-3-fluoranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diammometileno-2-etil-4-(N-metil-3-fluoranilino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(4-fluorfenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(4-fluorfenilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-4-fluoranilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-4-£luoranilmo)-5-metilsulfoml-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-metoxifenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-metoxifenilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-2-metoxianilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-2-metoxianilino)-5-metilsulfoml-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(3-metoxifenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(3-metoxifenilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-3-metoxianilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-3-metoxianilino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto dO ácido 2-etil-4-(4-metoxifenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(4-metoxifenilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; ft
c f 24 com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-4-metoxianilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-4-metoxianiIino)'5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-cianofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-cianofenilammo)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto doácido 2-etil-4-(N-metil-2-ciananilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-2-ciananilino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(3-cianofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(3-cianofenilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-3-ciananilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-3-ciananilino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(4-cianofenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(4-cianofenilamino)-5-metílsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-4-ciananilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-4-ciananilino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-trifluormetilfenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-trifluormetilfenilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-2-trifluormetilanilino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-2-trifluormetilanilino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(3-triíluormetilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(3-trifluormetilfenilamino)-5-metilsulfonil- benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(4-trifluormetilfenilamino)-5-metilsulfonilbenzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(4-trifluonnetilfenilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(N-metil-4-trifluormetilfenilanilino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(N-metil-4-trifluormetilanilino)-5-metilsulfonil- benzamida.
Exemplo 7
Analogamente ao Exemplo 1, obtém-se por reacção de guanidina com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-piridilamino)-5-metilsulfonil-benzóico [que se pode obter por reacção de ácido 2-metil-4-flúor-5-metilsulfonil-benzóico com 2-aminopiridina e subsequente transformação no cloreto de ácido com SOCI2] a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-piridilamino)-5-metilsulfonil-benzamida, F. 225-226°; F. 235-237° (metanossulfonato).
Analogamente, obtém-se por reacção de guanidina com cloreto do ácido 2-metil-4-(3-piridilamino)-5-metilsulfonil-benzzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-piridilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(3-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(3-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; 26 com cloreto do ácido 2-metil-4-(4-piridilamino)-5-metilsulfoml-benzamidaóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(4-piridilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(4-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(4-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfonil- benzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-pirimidinilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-pirimidmilamino)-5-metilsulfonil-benzamida, F. 247-248°; F. 243-245° (metanossulfonato); com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-pirimidinil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-pirimidinil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(l-metil-imidazolil-2-amino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-metil-imidazolil-2-amino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(l-metil-imidazolil-2-N-metilamino)-5-metilsulfonil- benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(l-metil-imidazolil-2-N-metilamino)-5- metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-tiazolilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-tiazolilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-metil-4-(2-tiazolil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-metil-4-(2-tiazolil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; 27 com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-piridilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-piridilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4~(3-piridilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(3-piridilamino)-5-metilsulfoml~benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(3-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfoml-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(3-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-pirídil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(4-piridilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(4-piridilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(4-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(4-piridil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-pirimidinilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-pirimidinilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-pirimidinil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-pirimidinil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(l-metil-imidazolil-2-amino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-metil-imidazolil-2-amino)-5-metilsulfonil-benzamida; 28 com cloreto do ácido 2-etil-4-( 1 -metil-imidazolil-2-N-metilamino)-5-metilsulfonil-* benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(l-metil-imidazolil-2-N-metilamino)-5- metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-tiazolilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-tiazolilamino)-5-metilsulfonil-benzamida; com cloreto do ácido 2-etil-4-(2-tiazolil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzóico a N-diaminometileno-2-etil-4-(2-tiazolil-N-metilamino)-5-metilsulfonil-benzamida;
Os seguintes exemplos referem-se a composições farmacêuticas:
Exemplo A: Frascos para injecção
Ajusta-se para pH 6,5, com ácido clorídrico a normal, uma solução de 100 g duma substância activa de fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 litros de água bidestilada, filtra-se em condições esterilizadas, embala-se em frascos para injecção, liofiliza-se em condições esterilizadas e fecha-se em condições esterilizadas. Cada frasco para injecção contém 5 mg de substância activa.
Exemplo B: Supositórios
Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância activa de fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, despeja-se em moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg de substância activa.
Exemplo C: Solução
Prepara-se uma solução a partir de 1 g de uma substância activa de fórmula I, 9,38 g de NaEbPCU . 2 H2O, 28,48 g Na2HPC>4 . 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Ajusta-se para pH 6,8, completa-se até 1 litro e esteriliza-se por radiação. Esta solução pode ser usada sob a forma de gotas para os olhos.
Exemplo D: Pomada
Misturam-se 500 mg de uma substância activa de fórmula I com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Comprime-se uma mistura de 1 kg de substância activa de fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio, de maneira usual, para obter comprimidos, de forma que cada comprimido contém 10 mg de substância activa.
Exemplo F: Drageias
Analogamente ao Exemplo E, comprimem-se comprimidos que, em seguidà, são recobertos de forma usual, com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacante e corante.
Exemplo G: Cápsulas
Embalam-se 2 kg de substância activa de fórmula I, de acordo com a maneira corrente, em cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contém 20 mg da substância activa.
Exemplo H: Ampolas
Filtra-se, sob condições de esterilidade, uma solução de 1 kg de substância activa de fórmula I em 60 de água bidestilada, embala-se em ampolas, liofiliza-se em condições esterilizadas e fecham-se as ampolas com esterilidade. Cada ampola contém 10 mg de substância activa.
Lisboa, 1 7 AGO, 7UU1
Adjuntd
Dra. Maria Siivina Ferreira
Agente Oficia! áa"':: ' Síe industrial R. Castilho, 50 -;? - 1</J - ‘.63 LíSBOA Telefs. 213851359 - 213315050
Claims (6)
1
REIVINDICA ÇÕES 1. Amino-benzoilguanidinas de fórmula I,2 R na qual R1
N=< NH„ significa A, CF3, CH2F, CHF2 ou C2F5, t R2eR3 independentemente um do outro, significam respectivamente Η, A, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de C, Fen ou Het, R2 e R3 também significam em conjunto alquileno com 4 a 5 átomos de C, Het significa um heterociclo saturado, insaturado ou aromático, monocíclico ou bicíclico com 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, ligado por meio de N ou C, o qual pode ser não substituído ou monosubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por Hal, CF3, A, OH, OA, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CN, N02 e/ou carboniloxigénio, A significa alquilo com 1 a 6 átomos de C, Hal significa F, Cl, Br ou I e Fen significa fenilo não substituído ou monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por A, OA, NH2, NHA, NA2, F, Cl, Br e/ou CF3, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. 2. (a)Diaminometileno-2-etil-4-piperidino-5-metilsulfonilbenzamida; (b) N-diaminometileno-2-metil-4-pireridino-5-metilsulfonilbenzamida; 2
(c) N-diaminometileno-2-metil-4-N,N-di-isopropilamino-5-metilsulfonilben-zamida; (d) N-diaminometileno-2-metil-4-femlamino-5-metilsulfonilbenzamida; (e) N-diaminometileno-2-metil-4-(2-pirimidinilamino)-5-metilsulfomlben- zamida; (f) N-diaminometileno-2-metil-4-(3-clorofenilamino)-5-metilsulfonilben-zamida;. (g) N-diaminometileno-2-metil-4-(N,,N'-di-isopropilatnino)-5-metilsiilfonil-benzamida; de acordo com a reivindicação 1, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis. na qual
O II. R1, R2, R1 e A têm as significações anteriormente mencionada, e Q significa Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Fen, OH ou um outro grupo OH esterificado reactivo ou um grupo de saída fácil nucleofilicamente substituível, ou se fazer reagir uma benzoilguanidina de fórmula III
O III 1 Processo para a preparação de derivados de alquilbenzoilguanidina de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, assim como, dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir com guanidina um composto de fórmula II % 3 1 na qual R1 e A possuem as significações anteriormente mencionadas e R4 significa F, Cl, Br, I ou um outro grupo de saída apropriado, com um composto de fórmula IV IV, r3r2n-h na qual R2 e R3 possuem as significações mencionadas, ou se tratar com um agente redutor um composto que aliás corresponde à fórmula I, que, no entanto, em vez de um ou mais átomos de hidrogénio, contém um ou mais grupos redutíveis e/ou uma ou mais ligações C-C e/ou C-N adicionais, ou se tratar com um agente solvolisante um composto que aliás corresponde à fórmula I que, no entanto, em vez de um ou mais átomos de hidrogénio, contém um ou mais grupos solvolisaveis e/ou se transformar num seu sal uma base da fórmula I assim obtida, por tratamento com um ácido.
4. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de, a um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e/ou a um seu sal fisiologicamente aceitável, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida ou semilíquida se conferir uma forma de dosagem apropriada.
5. Composição farmacêutica, caracterizada por um teor em pelo menos um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
6. Utilização de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação dum medicamento.
7. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ou seus sais fisiologicamente aceitáveis para utilização no combate a doenças.
8. Utilização de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de medicamentos, para o tratamento de arritmias, Angina de peito, enfartes, assim como para o tratamento preventivo destas doenças. Lisboa, 1 7 AGO. Z001
ANA SILVA CARVALHO Adjunto Dra. Maric Agente Oficiai v, R. Castilho, oí) - o'!
Telefs. 213 851339 - 213M5QM
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