PT667341E

PT667341E - 4-amino-1-peperidilbenzoilguanidinas como inibidores do antiporte na+/h+

Info

Publication number: PT667341E
Application number: PT95101575T
Authority: PT
Inventors: Ingeborg Lues; Hlaus-Otto Minck; Beier Dr Norbert; Dieter Dorsch; Baumgarth Dr Manfred; Gericke Dr Rolf
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1994-02-10
Filing date: 1995-02-07
Publication date: 2001-12-28
Also published as: ES2161789T3; SK281721B6; KR950321212A; US5461066A; ZA951059B; CZ286681B6; PL179255B1; NO303685B1; HUT72306A; RU2140412C1; RU95101843A; DE59509543D1; CA2142070A1; NO950485L; CN1082948C; DE4404183A1; TW291476B; AU693496B2; PL307190A1; SK15795A3

Description

1

DESCRIÇÃO "4-AM1N0-1-PIPER1DILBENZ0ILGUANIDINAS COMO INIBIDORES DO ANTIPORTE Na+/H+ " A invenção diz respeito a derivados de N-diaminomelileno-4-(4-amino-pipcridino)-5-metilsulfonil-benzamida, escolhidos do grupo a) N-diaminometileno-4-(4-amino-piperidino)-2-metil-5-metilsulfonil-benzarnida, b) N-diamin0metilen0-4-(4-amiiio-pipeiidino)-2-mctoxi'5-metilsulfonil-benzaxnida, c) N-diaminometileno-4-(4-amino-piperidino)-2-cloro-5-metilsulfonil-benzamida, bem como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. A invenção teve como objectivo encontrar novos compostos com propriedades valiosas, em especial aqueles que possam ser utilizados para a preparação de medicamentos.

Verificou-se que, os compostos de fórmula 1 e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, possuem propriedades farmacológicas valiosas, com boa compatibilidade.

No caso dos novos compostos trata-se de inibidores do antiporte celular Na+/H+, por conseguinte, de substâncias activas que inibem o mecanismo de troca das células (Dxising et al., Med. Klin. 87, 378-384 (1982)), representando assim bons anti-arrítmicos, que são especialmente apropriados para o tratamento de arritmias que surgem na sequência de uma deficiência de oxigénio. A substância activa mais conhecida do grupo das acilguanidinas é o Amilorid. Esta substância apresenta, contudo, em primeira análise, uma acção de abaixamento da pressão sanguínea e salutérica, o que, em especial, no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco não é desejável, enquanto que as sua propriedades antiarrítixiicas apenas são fracamente notadas.

Para além disso, conhecem-se compostos estruturalmente semelhantes, por exemplo, da EP 04 16 499.

As substâncias de acordo com a invenção, do presente pedido, apresentam uma boa acção cardioprotectora e são, por conseguinte, especialmente apropriadas para o tratamento de enfartes, profilaxia de enfartes e para o tratamento de angina de peito. Além disso, as substâncias actuam contra todas as lesões hipóxicas e isquémicas patológicas, de modo que podem ser tratadas doenças primárias ou secundárias daí resultantes. As substâncias aclivas são, igualmcntc, adequadas para utilização preventiva.

Devido à acção protectora destas substâncias em situações hipóxicas ou isquémicas patológicas, resultam outras possibilidades de aplicação em intervenções cirúrgicas, para protecção de órgãos temporariamente abastecidos com uma quantidade mínima de sangue, em transplantes de órgãos, para a protecção dos órgãos removidos, em intervenções angioplásticas a nível dos vasos ou do coração, em isquémias do sistema nervoso, na terapia de estados de choque e no impedimento preventivo da hipertonia essencial.

Adicionalmente, os compostos podem também ser utilizados como agentes terapêuticos em doenças devidas à proliferação celular, como arteriosclerose, complicações diabéticas tardias, doenças tumorais, doenças fibróticas, em especial, dos pulmões, fígado e rins, bem como hipertrofias e hiperplasias dos órgãos. Para além disso, as substâncias são apropriadas para aplicação em diagnóstico, para o reconhecimento de doenças, que são acompanhadas de uma actividade aumentada do anti-porte Na+/H+, por exemplo, em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos.

As acções dos compostos podem ser averiguadas com auxílio de métodos em si conhecidos, como por exemplo, os indicados por N. Escobales e J. Figueroa em J. 3 νΛ

Membrane Biol. 120, 41-49 (1991) ou por L. Counillon, W. Scholz, H. L. Land e J.

Pouysségur em Mol. Pharmacol. 44,1041-1045 (1993).

Como animais de experimentação são apropriados, por exemplo, ratos, ratazanas, cobaias, cães, gatos, macacos ou porcos.

Os compostos podem, por conseguinte, ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana ou veterinária. Além disso, podem encontrar aplicação como produtos intermediários, para a preparação de outras substâncias activas de medicamentos. O expressão "grupo protector do amino " é gcralmcnte conhecida e refere-se a grupos, que são apropriados para proteger (bloquear) um grupo amino de reacção química, mas que são facilmente elimináveis, após a reacção química desejada ter ocorrido noutros locais na molécula. Tipicamente, tais grupos são, em especial, grupos acilo, atilo, araleoximetilo ou aralquilo não substituídos ou substituídos. O seu tipo e tamanho não são, geralmente, críticos; no entanto, são preferidos aqueles com 1-20, em especial, 1-8 átomos de C. A expressão "grupo acilo" é, no contexto do presente processo, para ser entendida no sentido mais lato. Ela engloba grupos acilo derivados de ácidos earboxílicos ou sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, bem como, em especial grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e, sobretudo aralcoxicarbonilo. Exemplos para tais grupos acilo são alcanoilo, como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, como fenilacetilo; aroilo, como benzoilo ou toluilo; ariloxialcanoilo, como FOA (fenoxiacetilo); alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc.-butoxicarbonilo), 2- iodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, como CBZ ("carbobenzoxi"), 4- metoxibenziloxicarbonilo, FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); arilsulfonilo, como Mtr (4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo). Grupos protectores do amino preferidos são BOC, ainda CBZ, FMOC, benzilo e acetilo.

Os compostos de acordo com a invenção são, em geral, preparados segundo métodos em si conhecidos, como os que são descritos na literatura (por exemplo, nas obras

padrão como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque; bem como no pedido de patente acima mencionado) e, na realidade, sob condições reaccionais que são conhecidas e adequadas para as reacções mencionadas. Neste caso, podem também ser utilizadas variantes em si conhecidas, aqui não referidas em mais pormenor.

As substâncias de partida podem, caso desejado, também ser formadas in situ, de tal forma que não se as isola da mistura de reacção, mas as converte imediaiamente nos compostos de fórmula I.

Prcfcrencialmente, os compostos de acordo com a invenção são preparados, na medida em que, se faz reagir um derivado de ácido carboxílico activado com guanidina. Especialmente apropriadas são as variantes reaccionais, nas quais o ácido carboxílico livre é convertido, de forma em si conhecida, no respectivo derivado activado e este é, então, feito reagir directamente com a guanidina, sem isolamento intermédio. Métodos, nos quais um isolamento intermédio é dispensável são, por exemplo, uma activação com carbonildi-imidazol, diciclo-hexilcarbodi-imida ou a variante de Mukayama (Angew. Chem. 91,788-812 (1979)), sendo esta última especialmente apropriada.

Os ácidos carboxílicos são preparados por substituição aromática nucleófila, a partir de derivados do ácido benzóico apropriados, por reacção com as correspondentes píperidinas p-substituídas. A reacção ocorre de modo análogo à a seguir descrita. A reacção de um derivado de ácido carboxílico reactivo com guanidina ocorre de modo em si conhecido, preferencialmente, num solvente orgânico inerte, prótico ou aprótico, polar ou não polar.

Em seguida são mencionados solventes apropriados para a reacção. Solventes especialmente preferidos são, contudo, o metanol, THF, dimetoxietano, dioxano ou misturas preparadas a partir destes, assim como água. Como temperatura de reacção, são apropriadas temperaturas entre 20° e o ponto de ebulição do solvente. Os tempos de reacção situam-se entre 5 min. e 12 h. É conveniente, na reacção adicionar um captador de ácido. Para tal, são apropriados quaisquer tipos de bases, que por si só não perturbam a reacção. No entanto, especialmente apropriada é a utilização de bases inorgânicas, como carbonato de potássio, ou de bases orgânicas, como trietilamina ou piridina, ou então, um excesso de guanidina.

Além disso, os compostos de acordo com a reivindicação 1, podem ser preparados, na medida em que se faz reagir uma benzoilguanidina com uma piperidina. As substâncias de partida podem ser preparadas de modo simples, por reacção de ácidos benzóicos substituídos correspondentes ou de derivados de ácidos reactivos obteníveis a partir deles, como por exemplo, lialogenetos de ácido, ésteres ou anidridos, com guanidina, sob condições reaccionais, como as que são em si conhecidas para a preparação de amidas c geralmcntc vulgarc3.

As piperidinas, bem como os métodos para a sua preparação, são em si conhecidos. Desde que não sejam conhecidas, podem ser preparadas segundo os métodos em si conhecidos. Assim, por exemplo, a 4-aminopiridina pode ser hidrogenada para a correspondente 4-aminopiperidina e depois, eventualmente, ser ainda convertida nas diferentes 4-aminopiperidinas N-substituídas.

Reacções preferidas são neste caso, alquilações e acilações, em especial, também a introdução de grupos protectores.

Além disso, é possível que numa 4-halogenopiperidina se substitua o átomo de halogéneo. Especialmente preferidas são reacções com aminas cíclicas, como pirrolidina ou aminas aromáticas primárias ou secundárias, como por exemplo, anilina ou seus derivados.

Nas preparações mencionadas é conveniente trabalhar-se na presença de uma base ou com um excesso dos componentes básicos. Como bases são preferencialmente apropriados, por exemplo, hidróxidos, carbonatos, alcoolatos de metais alcalinos ou alcalino terrosos ou bases orgânicas como trietilamina ou piridina, que também podem ser utilizadas em excesso e servir, então, simultaneamente como solvente.

Como solventes inertes são especialmente apropriados álcoois, como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol ou terc.-butanol; éteres, como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos, como éter etilenoglicol-monometílico ou -monoetílico (metilglicol ou etilglicol), éter etilenoglicol-dimetílico (diglime); cetonas, como acetona ou butanona; nitrilos, como acetonitrilo; compostos azotados, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo ou hexametiltriamida do ácido fosfórico; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilo (DMSO); hidrocarbonetos clorados, como diclorometano, clorofórmio, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos, como benzeno, tolueno ou xileno. Além disso, são apropriadas misturas entre estes solventes.

Um modo de trabalho especialmente preferido consiste em fundir em conjunto directamente as substâncias, sem a adição de solventes, a temperaturas entre 100° e 400°, com especial preferência entre 100° e 200°.

Derivados com grupos amino primários ou secundários são, convenientemente, feitos reagir na forma protegida, independentemente do facto de a reacção ser realizada na presença de um solvente ou na massa fundida.

Como grupos protectores interessam grupos protectores do amino usuais, como os que são utilizados, por exemplo, na química de péptidos. Alguns grupos característicos são, por exemplo, 2-alcoxi-etoxi-metilo, como 2-metoxi-etoxi-metiIo ("MF.lVf”; dissociável, por exemplo, com ZnBr2 ou TiCL( em diclorometano) ou 2-trialquilsilil-etoxi-metilo, como 2-trimetilsilil-etoxi-metilo ("SEM"; dissociável, por exemplo, com iões F). Especialmente preferido é, contudo, o terc.-butoxi-carbonilo ("BOC"; dissociável com H+).

Um grupo amino primário ou secundário e/ou um grupo OH pode ser convertido, por tratamento com agentes alquilantes, no respectivo grupo amino secundário ou terciário e/ou no grupo alcoxi. Como agentes alquilantes são, por exemplo, apropriados compostos de fórmulas A-Cl, A-Br ou A-I ou ésteres de ácido sulfúrico ou sulfónico correspondentes, como cloreto de metilo, brometo de metilo, iodeto de metilo, sulfato de dimetilo, sulfonato de metil-p-tolueno. Além disso, podem, por exemplo, intròduzir-se um ou dois grupos metilo com formaldeído, na presença de ácido fórmico. A alquilação é, convenientemente, realizada na presença ou ausência de um dos solventes inertes mencionados, por exemplo, DMF, a temperaturas entre cerca de 0o e cera de 120°, em que pode também ser adicionado um catalisador, preferencialmente uma base, como terc.-butilato de potássio ou NaH.

Como agentes adiantes para a acilação de grupos amino ou hidroxi, são convenientemente apropriados os halogenetos (por exemplo, cloreto ou brometo) ou anidridos de ácidos carboxílicos de fórmula Ac-OH, por exemplo, acetanidrido, cloreto de propionilo, brometo de isobutirilo, anidrido fórraico/anidrido acético, cloreto de benzoilo. É possível a adição de uma base, como piridina ou trictilamina durante a acilação. Convenientemente, acila-se na presença ou ausência de um solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto, como tolueno, um nitrilo, como acetonitrilo, uma amida, como DMF ou um excesso de uma base terciária, como piridina ou trietilamina, a temperaturas entre cerca de 0o c cerca dc 160°, preferencialmente entre 20° e 120°. Uma formilação ocorre também com ácido fórmico, na presença de piridina.

Uma base de um composto de acordo com a invenção pode ser convertida com um ácido, no seu correspondente sal de adição de ácido. Para esta reacção interessam os ácidos que originam sais físiologicamente aceitáveis. Assim, podem ser utilizados ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfiirico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido sulfãmico, ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfuricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos mono- ou polibásicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2- ou 3-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico ou etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalenomonossulfónicos e naftalenodissulfónicos, ácido laurilsulfurico.

Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, podem ser utilizados para a preparação de composições farmacêuticas, em especial por via não química. Assim, podem ser convertidos numa forma de dosagem apropriada, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida e/ou semilíquida e, eventualmente, em combinação com outra ou outras substâncias activas.

Objecto da invenção são ainda agentes, em especial composições farmacêuticas, contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Estas composições podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que são apropriadas para a aplicação entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e que não reagem com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina, vaselina. Para a administração oral servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas, para aplicação rectal supositórios, para aplicação parentérica soluções, preferencialmente soluções oleosas ou aquosas, além disso, suspensões, emulsões ou implantes, para aplicação tópica pomadas, cremes, pastas, loções, geles, "sprays", espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, soluções em álcoois, como etanol ou isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou misturas entre eles e/ou com água) ou pó. Os novos compostos podem igualmente ser liofilizados e os liofilizados obtidos serem, por exemplo, utilizados para a preparação de preparados para injecção. Em especial, para a aplicação tópica interessam igualmente preparações lipossomais. Os preparados mencionados podem ser esterilizados e/ou conter substâncias auxiliares, como agentes deslizantes, conservantes, estabilizadores e/ou molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, substâncias tamponizantes, corantes, apaladantes e/ou aromas. Podem, caso desejado, também conter outra ou outras substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitaminas.

Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, podem ser administrados a humanos ou animais, em especial mamíferos, como macacos, cães, gatos, ratazanas ou ratos e utilizados no tratamento terapêutico do corpo humano ou animal, bem como no combate de doenças, em especial na terapia e/ou profilaxia de distúrbios do sistema cardiovascular. Assim, são apropriados para o tratamento de arritmias, em especial, quando estas são provocadas por deficiência de oxigénio, de angina de peito, enfartes, isquémias do sistema nervoso, como por exemplo ataque de apoplexia ou edemas cerebrais, de estados de choque e para o tratamento preventivo.

Além disso, as substâncias podem se utilizadas como agentes terapêuticos em doenças, em que a proliferação celular desempenha um papel importante, como arteriosclerose, complicações diabéticas tardias, doenças tumorais, fibroses, bem como hipertrofias e hiperplasias dos órgãos.

Neste caso, as substâncias de acordo com a invenção são, em regra, administradas de modo análogo aos antiarrítmicos conhecidos, por exemplo Apridina, preferencialmente, numa dosagem entre cerca de 0,01 e 5 mg, em especial entre 0,02 e 0,5 mg por unidade de dosagem. A dose diária situa-se, de preferência, entre cerca de 0,0001 e 0,1, em especial entre 0,0003 e 0,01 mg/kg de peso corporal. Contudo, a dose especial para cada paciente em particular depende de diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto especial utilizado, da idade, peso corporal, estado de saúde geral, sexo, alimentação, momento e via de administração, velocidade de eliminação, combinação de medicamentos e gravidade da respec-tiva doença, para a qual a terapia é válida. A aplicação oral é preferida.

Nos exemplos que se seguem, "processamento usual" significa:

Adiciona-se água, caso necessário, extrai-se com um solvente orgânico, como acetato de etilo, separa-se, seca-se a fase orgânica em sulfato de sódio, filtra-se, concentra-se por evaporação e purifica-se por cromatografia e/ou cristalização.

I

Anteriormente e em seguida, todas as temperaturas são indicadas em °C.

Exemplo 1

Agita-se uma solução de 550 mg de éster de metilo do ácido 3-metilsulfonil-4-(4-BOC-amino-piperidmo)-benzóico (F. 149-150°) [obtenível por reacção de ácido 3-metilsulfonil-4-cloro-benzóico com 4-BOC-amino-piperidina na frita e subsequente esterificação do produto com iodeto de metilo/K.2C03 em dimetilfoimamida (DMF)] e 383 mg de guanidina em 6 ml de metanol (abs.), durante um período de tempo de 45 min., a 60°. Após remoção do solvente e processamento usual obtém-se a N-diaminometileno-3-metiulsulfonxl-4-(4-BOC-ammo-piperidino)-benzamida, F. 224-226°.

Exemplo 2

Dissolvem-se 3,4 g de N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(4-BOC-aminopiperidino)-benzamida (F. 224-226°) numa solução de HC1 2 n com base em dioxano e agita-se durante 1,5 h à temperatura ambiente. Subsequentemente, filtra-se por sucção o resíduo cristalino e obtém-se, após lavagem com dioxano, tricloridrato de N-diaminometileno-3-mctilsulfonil-4-(4-amino-pipcridino)-bcnzamida, F 232-240°.

Exemplo 3 3,9 g de tricloridrato de N-diammometileno-3-metilsulfonil-4-(4-amino-piperidino)-benzamida (F. 232-240°) são dissolvidos em 50 ml de água e a solução ajustada para pH 12 com NaOH 1 n e agitada. O precipitado formado é filtrado por sucção, lavado com 5 ml de água e seco a 50°. Obtém-se a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(4-amino-piperidino)-benzamida, F. 239-24Γ.

Exemplo 4 2,5 g de N-diaminometileno-3-metilsulfoml-4-(4-amino-piperidino)-benzamida (F. 239-241°) são suspensos em 75 ml de água e, mediante agitação, feitos reagir com 14,7 ml de HC1 1 n. Após remoção do solvente e líofilização obtém-se o dicloridrato de N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(4-amino-piperidino)-benzamida, F. >260°.

Exemplo 5 2,1 g de N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-flúor-benzamida [obtenível por reacção do éster de metilo do ácido 3-metilsulfonil-4-flúor-benzóico com guanidina] são fundidos com 7,0 g de 4-BOC-amino-piperidina a 150°. Após um tempo de fundição de 1,3 h, deixa-se arrefecer a mistura e dissolve-se o bolo fundido em 10 ml de diclorometano/metanol. O processamento usual e cromatografla em gel de sílica (acetato de etilo/metanol) origina a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(4-BOC-amino-piperidino)-benzamida, F. 225-226°.

Exemplo 6 1,0 g dc ácido 3-rnctilsulfonil-4-(4-BOC-amino-piperidino)-bcnzóico [obtenível por reacção do éster de metilo do ácido 3-metilsulfonil-4-flúor-benzóico com 4-BOC-amino-piperidina e subsequente saponificação do produto para ácido livre] é dissolvido em 15 ml de 1-metilpirrolidona, feito reagir com 0,67 g de cloreto de l-metil-2-cloropiridínio e agitado durante 15 min. Subsequentemente, adicionam-se 0,9 g de cloreto de guanidínio, assim como 2,6 ml de di-isopropiletilamina e agita-se durante 1 h à temperatura ambiente. Após processamento usual obtém-se, após cromatografla em gel de sílica (processo tipo "Flash", acetato de etilo/10% de metanol) a N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(4-BOC-amino-piperidino)-benzamida.

Exemplo 7

De forma análoga ao exemplo 6, obtém-se por reacção de ácido 3-metilsulfonil-4-(4-acetamido-piperidino)-benzóico com cloreto de guanidínio o cloridrato de N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(4-acetamindo-piperidino)-benzamÍda, F. 199-203.

Exemplo 8

De modo análogo ao exemplo 1, obtém-se por reacção do éster de metilo do ácido 2-metil-4-(4-BOC-amino-piperidino)-5-metilsulfonil-benzóico com guanidina, a N-diaminometileno-2-metil-4-(4-BOC-amino-piperidino)-5-inetilsulfonil-benzaniida.

Exemplo 9

De forma análoga ao exemplo 2, obtém-se por remoção dos grupos protectores BOC, a partir de N-diaminometileno-2-etil-4-(4-BOC-amino-piperidino)-5-metilsulfonU-benzamida: N-diaminometiIeno-2-etil-4-(4-amino-piperidino)-5-metilsulfonil-benzamida; N-diaminometileno-2-trifluormetil-4-(4-BOC-amino-piperidino)-5-metilsulfonil- benzamida: N-diaminometileno-2-trifluonnetil-4-(4-amino-piperidino)-5-metilsulfonil- benzamida; N-diaminometileno-2-cloro-4-(4-BOC-amino-piperidino)-5-metilsnlfoml-benzamida: dicloridrato de N-diaminometileno-2-cloro-4-(4-amino-piperidino)-5-metilsulfonil-benzamida, F. 302-305°; N-diaminometileno-2-BOC-amino-4-(4-BOC-amino-piperidino)-5-metiIsulfonil- benzamida: N-diaminometileno-2-amino-4-(4-amino-piperidino)~5-rnetilsulfonil-benzamida; 13

N-diaminometileno-3-trifluormetil-4-(4-BOC-amino-piperidiiio)-beiizamida: tricloridrato de N-diaminometileno-3-trifluormetil-4-(4-amino-piperidino)-benzamida, F. 235°; N-diammotnetileno-2-metil-4-(4-BOC-amiiiu-pipeiidino)-5-metilsulfoml-bcnzamida: dicloridrato de N-diaminometileno-2-metil-4-(4-amino-piperidino)-5- metilsulfonil-benzaniida, F. 305-310°; N-diaminometileno-2-ciano-4-(4-BOC-araino-piperidino)-5-metilsulfonil“benzamida: N-diaminometileno-2-ciano-4-(4-amino-piperidino)-5-metilsulfonil-benzamida; N-diaminometileno-2-hidroxi-4-(4-BOC-amino-piperidino)-5-metilsulfonil-benzamida: N-diaminometileno-2-hidroxi-4-(4-amino-piperidino)-5-metilsulfonil- benzamida: N-diaminometileno-2-metoxi-4-(4-BOC-amino-piperidino)-5-metilsulfonil-benzamida: dicloridrato de N-diaminometileno-2-metoxi-4-(4-amino-piperidino)-5- metilsulfonil-benzamida, F.270°; N-diaminometileno-3-metilsulfonil-4-(4-BOC-amino-piperidino)-5-nitro-benzaimda: dicloridrato de N-diammometileno-3-metilsulfonil-4-(4-amino-piperidino)-5-nitro-benzamida, F. 264°.

Os exemplos que se seguem referem-se a composições farmacêuticas;

Exemplo A: Vidros de injecção

Uma solução de 100 g de um composto de acordo com a invenção, segundo a reivindicação 1, e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio é, em 3 1 de água bidestilada, ajustada para pH 6,5 com ácido clorídrico 2 n, filtrada em condições de esterilidade, 14

vertida para vidros de injecção, liofilizada sob condições estéreis e fechada com esterilidade. Cada vidro de injecção contém 5 mg de substância activa.

Exemplo B: Supositórios

Funde-se uma mistura de 20 g de um composto de acordo com a invenção, segundo a reivindicação 1, com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, verte-se para formas e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg de substância activa.

Exemplo C: Solução

Prepara-se uma solução de 1 g de um composto de acordo com a invenção, segundo a reivindicação 1, 9,38 g de NaH2P04 · 2 H2O, 28,48 g de Na2HP04 · 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Ajusta-se para pH 6,8, completa-se para 1 1 e esteriliza-se por irradiação. Esta solução pode ser, por exemplo, utilizada sob a forma de gotas para os olhos.

Exemplo D: Pomada

Misluram-se 500 mg dc um composto de acordo com a invenção, segundo a reivindicação 1, com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.

Exemplo E: Comprimidos

Uma mistura de 1 kg de um composto de acordo com a invenção, segundo a reivindicação 1, 4 kg de lac.tose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg estearato magnésio é prensada de forma usual para comprimidos, de tal forma que cada comprimido contém 10 mg de substância activa. '1 4 ν

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Exemplo F: Drageias

De modo análogo ao exemplo E, são prensados comprimidos, que subsequentemente são revestidos de forma usual com uma cobertura de sacarose, amido de batata, talco, adraganta e corante.

Exemplo G: Cápsulas 2 kg de um composto de acordo a invenção, segundo a reivindicação 1, são vertidos, de forma usual, para cápsulas de gelatina dura, de forma que cada cápsula contém 20 mg da substância activa.

Exemplo H: Ampolas

Uma solução de 1 kg de um composto de acordo com a invenção, segundo a reivindicação 1, em 60 1 de água bidestilada é filtrada em esterilidade, vertida para ampolas, liofilizada sob condições estéreis e fechada com esterilidade. Cada ampola contém 10 mg de substância activa.

Lisboa, 2 6 SET, 2.901

Dra. Maria divina Fcrreira

Agente 0‘V.; . ' 1 A· Industriei RCtó.;.·,;·-.·? · -J- 163LiSBOA Teleis, 213 351339 - 213815050

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de N-diaminometileno-4-(4-amino-piperidino)-5-metilsulfonil-benzamida a) N-diaminometileno-4-(4-amino-piperidino)-2-metil-5-metilsulfonil-benzamida, b) N-diaminometileno-4-(4-amino-piperidino)-2-metoxi-5-metilsulfonil-benzamida, c) N-diaminometileno-4-(4-amino-piperidino)-2-cloro-5-metilsulfonil-benzamida, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
2. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se converter numa forma de dosagem apropriada, um composto de acordo com a reivindicação 1 e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida ou semi-líquida.
3. Composição farmacêutica, caracterizada por um conteúdo de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitável.
4. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento.
5. Utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para o tratamento de arritmias, angina de peito, enfartes, bem como para o tratamento preventivo das indicações mencionadas. Lisboa, 2
6 SET. 20U?

Dra. Maria Pilvma Ferreira

SÓ9 - 2138150 50 Agcntí 0íV.: R.Cjí . . Telcís. 21j 3;