CZ286681B6 - N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon - Google Patents

N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ286681B6
CZ286681B6 CZ1995327A CZ32795A CZ286681B6 CZ 286681 B6 CZ286681 B6 CZ 286681B6 CZ 1995327 A CZ1995327 A CZ 1995327A CZ 32795 A CZ32795 A CZ 32795A CZ 286681 B6 CZ286681 B6 CZ 286681B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
aminopiperidino
diaminomethylene
boc
methylsulfonylbenzamide
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
CZ1995327A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ32795A3 (en
Inventor
Rolf Dr Gericke
Manfred Dr Baumgarth
Dieter Dr Dorsch
Klaus-Otto Dr Minck
Norbert Dr Beier
Ingeborg Dr Lues
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ32795A3 publication Critical patent/CZ32795A3/cs
Publication of CZ286681B6 publication Critical patent/CZ286681B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidové deriváty, jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidových derivátů, jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Sloučeniny podle vynálezu vykazují především antiarytmickou účinnost.
Dosavadní stav techniky
Nejznámější příbuznou účinnou látkou ze skupiny acylguanidinů, kam sloučeniny podle vynálezu obecně spadají, je amylorid. Tato látka vykazuje především účinnost při snižování krevního tlaku a saluretickou účinnost, což je nežádoucí zejména při léčbě poruch srdečního lytmu. Antiarytmické vlastnosti této látky nejsou příliš výrazné.
Sloučeniny, které se svou strukturou podobají sloučeninám podle vynálezu jsou dále též známy například z EP 0 416 499.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, kterých by bylo možno použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidové deriváty, kterými jsou
a) N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-2-methyl—5-methylsulfonylbenzamid,
b) N-diaminomethylen^l-(4-aminopiperidino)-2-methoxy—5-methylsulfonylbenzamid nebo
c) N-diaminomethylen—4-(4-aminopiperidino)-2-chlor—5-methylsulfonylbenzamid nebo jejich fyziologicky vhodné soli.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidový derivát a/nebo některou z jeho fyziologicky vhodných solí uvedených výše.
Předmětem vynálezu je dále také použití N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-5methylsulfonylbenzamidových derivátů nebo jejich fyziologicky vhodných solí uvedených výše pro výrobu léčiv, zejména léčiv pro léčbu arytmií, anginy pectoris, infarktů, jakož i pro preventivní ošetření s výše uvedenými indikacemi.
Nyní se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky vhodné soli vykazují při dobré snášenlivosti cenné farmakologické vlastnosti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory buněčných Na+/H+-antiporterů, tj. jedná se o účinné látky blokující výměnný mechanismus Na+/H* (Dusing et al., Med. Klín. 87, 378 až 384 (1982)), tedy o dobrá antiarytmika, která se hodí zejména pro léčbu arytmií vznikajících jako důsledek nedostatku kyslíku.
- 1 CZ 286681 B6
Sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou kardioprotektivní účinnost a hodí se proto zejména pro léčbu a profylaxi infarktu a pro léčbu angíny pectoris. Kromě toho působí tyto látky proti všem patologickým hypoxickým a ischemickým poškozením, takže je možné jich použít pro léčbu primárních neb sekundárních chorob. Tyto účinné látky se také dobře hodí pro preventivní použití.
Protektivní působení sloučenin podle vynálezu při patologických hypoxických nebo ischemických situacích otevírá možnost dalších aplikací při chirurgických zásazích za účelem ochrany dočasně špatně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů, za účelem ochrany odejmutých orgánů, při angioplastických zásazích u cév nebo srdce, při ischemiích nervového systému, při léčbě šokových stavů a při preventivním potlačování esenciální hypertonie.
Dále lze těchto sloučenin používat jako terapeutických činidel při léčbě chorob podmíněných proliferací buněk, jako je arteriosklerosa, pozdní diabetické komplikace, nádorové choroby, fibrotické choroby, zejména plic, jater a ledvin a při hypertrofiích a hyperplasiích orgánů. Kromě toho se tyto sloučeniny hodí pro diagnostickou aplikaci k rozpoznávání chorob doprovázených vystupňovanou aktivitou Na+/H+-antiporterů, například v erythrocytech, thrombocytech nebo leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu je možno prokázat pomocí o sobě známých metod, například metodou popsanou v N. Escobales a J. Figueroa, J. Membrane Biol. 120, 41 až 49 (1991) nebo L. Counillon, W. Schlolz, H. L. Land a J. Pouysségur, Mol. Pharmacol. 44, 1041 až 1045 (1993).
Jako pokusná zvířata se například hodí myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučenin podle vynálezu je proto možno používat jako účinných látek v léčivech pro humánní a veterinární lékařství. Dále jich lze používat jako meziproduktů při výrobě dalších účinných složek léčiv.
Sloučeniny podle vynálezu se obecně mohou vyrábět o sobě známými metodami, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako je HoubenWeyl. Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley and Sons, lne., New York, jakož i ve výše citovaném patentu, a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Konkrétní příklady vhodných preparativních postupů jsou uvedeny v příkladech provedení.
Výchozí látky je popřípadě možno vyrábět též in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se přímo nechají dále reagovat za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Báze sloučenin podle vynálezu je možno převádět reakcí s kyselinami na příslušné adiční soli s kyselinami. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které tvoří fyziologicky vhodné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, jako například kyseliny sírové, kyseliny dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná a amidosulfonové kyseliny. Dále se mohou používat organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo vícesytné karboxylové, sulfonové kyseliny nebo kyseliny odvozené od kyseliny sírové. Takovými kyselinami jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- nebo 3-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina
-2 CZ 286681 B6 benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalenmonoa disulfonová a kyselina laurylsírová.
Sloučenin podle vynálezu a jejich fyziologicky vhodných solí se může používat pro výrobu farmaceutických prostředků, která zejména probíhá nechemickou cestou. Přitom se tyto sloučeniny mohou spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami převádět na vhodnou dávkovači formu.
Předmětem vynálezu jsou dále prostředky, zejména farmaceutické přípravky obsahující alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu a/nebo některou z jejích fyziologicky vhodných solí.
Takto získaných prostředků lze používat jako léčiv v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo parenterální aplikaci nebo topickou aplikaci a s novými sloučeninami podle vynálezu nereagují. Jako příklady takových látek lze uvést vodu, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykol, glyceroltriacetát, želatinu, uhlohydráty, jako je laktosa nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek, lanolin a vaselinu. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální aplikaci roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro topickou aplikaci se může používat mastí, krémů, past, lotionů, gelů, sprejů, pěn, aerosolů, roztoků (například roztoků v alkoholech, jako je ethanol nebo isopropylalkohol, acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, 1,2-propandiolu nebo jejich vzájemných směsích a/nebo směsích s vodou) nebo pudrů. Nové sloučeniny podle vynálezu je možno lyofilizovat a takto získaných lyofilizátů použít například pro výrobu injekčních přípravků. Zejména pro topickou aplikaci přicházejí v úvahu též liposomální přípravky. Shora uvedené přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako solubilizátory, konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatizační látky. Je-li to žádoucí, mohou také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Sloučeniny podle vynálezu ajejich fyziologicky vhodné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zejména savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši, a může se jich použít k léčebnému ošetření lidských nebo zvířecích těl a k potlačování chorob, zejména k léčbě a/nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto pro léčbu arytmií, zejména pokud se jedná oarytmie vyvolané nedostatkem kyslíku, anginy pectoris, infarktů, ischemií nervového systému, jako například mozkové mrtvice nebo edémů mozku a šokových stavů. Také se hodí k preventivnímu ošetření.
Těchto sloučenin je také možno použít jako terapeutických činidel v případě onemocnění, při nichž má svou úlohu proliferace buněk, jako je arteriosklerosa, pozdní diabetické komplikace, nádorová onemocnění, fibrosy a hypertrofie nebo hyperplasie orgánů.
Přitom se sloučeniny podle vynálezu zpravidla podávají podobně jako jiná známá antiarytmika, například aprindin. Přednostní dávkování leží v rozmezí od asi 0,01 do 5 mg, zejména v rozmezí od 0,02 do 0,5 mg, počítáno na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně v rozmezí od asi 0,0001 do 0,1, zejména od 0,0003 do 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka u každého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti specificky použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravě, době a cestě podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a závažnosti onemocnění, na něž je léčba zaměřena. Orální aplikaci se dává přednost.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-3 CZ 286681 B6
Pod pojmem obvyklé zpracování se v následujících příkladech rozumí tento postup:
Pokud je to zapotřebí, přidá se k reakční směsi voda, směs se extrahuje organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje, odpaří a zbytek se přečistí chromatografií a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 550 mg methylesteru 3-methylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoové kyseliny (o teplotě tání 149 až 150 °C) [který lze získat tak, že se nechá reagovat 3-methylsulfonyl-4chlorbenzoová kyselina s 4-BOC-aminopiperidinem v tavenině, načež se získaný produkt esterifikuje působením směsi methyljodidu a uhličitanu draselného v dimethylformamidu (DMF)J a 383 mg guanidinu v 6 ml absolutního methanolu se míchá po dobu 45 minut pri 60 °C. Poté se odstraní rozpouštědlo a obvyklým zpracováním se získá N-diaminomethylen-3methylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid o teplotě tání 224 až 226 °C.
Podobným způsobem se reakcí guanidinu s methylesterem 3-aminosulfonyl~4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoové kyseliny získá 3-aminosulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoyl-quanidin;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(4-N,N-dimethylaminopiperidino)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl^J-(4-N,N-dimethylaminopiperidino)benzamid o teplotě tání 249 až 252 °C;
s methylesterem 3-methylsulfonyl—4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-chlorbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-BOC-amino-piperidino)-5-chlorbenzamid;
s methylesterem 2-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-2-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(4-BOC-4-N-methylaminopiperidino)benzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-BOC-4-N-methylaminopiperidino)benzamid;
s methylesterem 3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid;
s methylesterem 3—(4—BOC-aminopiperidino)-4-methyl-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamid;
s methylesterem 3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-methylsulfonylbenzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-(4—BOC-aminopiperidino)-4-methylsulfonylbenzamid;
s methylesterem 3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-(2-chlorfenoxy)benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-(2-chlorfenoxy)benzamid;
-4 CZ 286681 B6 s methylesterem 3-(4-BOC-aminopiperidino)—4-chlorbenzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-chlorbenzamid;
s methylesterem 2-methylsulfonyl—4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-2-methylsulfonyM-(4-BOC-amino-piperidino)benzamid;
s methylesterem 2-(4-BOC-aminopiperidino)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-2-(4-BOC-ammopiperidino)-3-methylsulfonylbenzamid;
s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(4-pyrrolidinopiperidino)benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-pyrolidino-piperidino)benzamid o teplotě tání nad 255 °C;
s methylesterem 2-(4-BOC-aminopiperidino)-6-methylsulfonylbenzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-2-(4-BOC-aminopiperidino)-6-methylsulfonylbenzamid;
s methylesterem 3-aminosulfonyl-4-methyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoové kyseliny získá
3-aminosulfonyl-4-methyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoylguanidin;
s methylesterem 2-methylsulfonyl-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-2-methylsulfonyl-3-(4-BOC-amino-piperidino)benzamid;
s methylesterem 2-methylsulfonyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-2-methylsulfonyl-5-(4-BOC-amino-piperidino)benzamid;
s methylesterem 2-(2-chlorfenoxy)-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-2-(2-chlorfenoxy)-3-(4-BOC-amino-piperidino)benzamid;
s methylesterem 2-(2-chlorfenoxy)-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-2-(2-chlorfenoxy)-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s methylesterem 3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-(2-chlorfenoxy)benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-(2-chlorfenoxy)benzamid; a s methylesterem 3-methylsulfonyM—(4-piperidinopiperidino)benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl^l-(4-piperidino-piperidino)benzamid o teplotě tání 255 °C.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1 se za použití methylesteru 3-methylsulfonyl-4-[4-(3-N-methyl-2,3dihydrobenzimidazol-2-on-l-yl)piperidino]benzoové kyseliny [který lze získat tak, že se nechá reagovat 3-methylsulfonyl-4-chlorbenzoová kyselina s 4—(3-N-methyl-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on-l-yl)piperidinem v tavenině, načež se vzniklý produkt esterifikuje působením směsi methyljodidu a uhličitanu draselného v dimethylformamidu (DMF) ] reakcí s guanidinem získá l-[l-(4-diaminomethylenkarbamoyl-2-methylsulfonylfenyl)piperid-4-yl]-2,3-dihydro-3methylbenzimida-zol-2-on, z něhož se působením zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové získá odpovídající hydrochlorid o teplotě tání 217 až 220 °C.
- 5 CZ 286681 B6
Podobným způsobem se reakcí guanidinu s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-[4-(2oxopyrrolidino)piperidino]benzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl—4[4-(2-oxo-pyrrolidino)piperidino]benzamid.
Příklad 3
3,4 g N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu (o teplotě tání 224 až 226 °C) s rozpustí ve 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na dioxanové bázi a roztok se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Poté se odsaje krystalický zbytek a po promytí dioxanem se získá trihydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl—4-(4-aminopiperidino)benzamidu o teplotě tání 232 až 240 °C.
Podobným způsobem se odštěpením chránících skupin BOC z N-diaminomethylen-3-aminosulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získá N-diaminomethylen-3-aminosulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamid o teplotě tání 240 °C (za rozkladu);
zN-diaminomethylen-3-methylsulfonyl—4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-chlorbenzamidu získá dihydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)-5-chlorbenzamidu o teplotě tání 230 °C;
zN-diaminomethylen-2-(4-BOC-aminopiperino)-5-methyisulfonylbenzamidu získá dihydrochlorid N-diaminomethylen-2-(4-aminopiperidino)-5—methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 305 až 310 °C;
zN-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperino)-5-methylsulfbnylbenzamidu získá N-diaminomethylen-3-(4-aminopiperidino)-5-methyl-sulfonylbenzamid;
zN-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperino)—4-methyl-5-methylsulfonylbenzamidu získá N-diaminomethylen-3-(4-aminopiperidino)-4-methyl-5-methylsulfonylbenzamid;
zN-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperino)-4-methylsulfonylbenzamidu získá dihydrochlorid N-diaminomethylen-3-(4-aminopiperidino)-4-methylsulfbnylbenzamidu o teplotě tání 225 °C;
zN-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperino)-4-(2-chlorfenoxy)benzamidu získá N-diaminomethylen-3-(4-aminopiperidino)-4-(2-chlorfenoxy)benzamid;
z N-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperino)-4-chlorbenzamidu získá N-diaminomethylen-3-(4-aminopiperidino)-4-chlor-benzamid;
z N-diaminomethylen-3-methylsulfonyM-(4-BOC-4-N-methylaminopiperino) benzamidu získá
N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-N-methylaminopiperidino)benzamid o teplotě tání 245 až 248 °C;
zN-diaminomethylen-2-methylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperino)benzamidu získá N-diaminomethylen-2-methylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamid;
z N-diaminomethylen-2-(4—BOC-aminopiperíno)-3-methylsulfonyl benzamidu získá N-diaminomethylen-2-(4-aminopiperidino)-3-methyl-sulfonylbenzamid;
-6CZ 286681 B6 zN-diaminomethylen-2-(4-BOC-aminopiperino)-6-methylsulfonylbenzamidu získá N-diaminomethylen-2-(4-aminopiperidino)-6-methyl-sulfonylbenzamid;
zN-diaminomethylen-3-aminosulfonyl-4-methyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získá
N-diaminomethylen-3-aminosulfonyl—4-methyl-5-(4-aminopiperidino)benzamid;
zN-diaminomethylen-2-methylsulfonyl-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získá N-diaminomethylen-2-methylsulfonyl-3-(4-aminopiperidino)benzamid;
zN-diaminomethylen-2-methylsulfonyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získá N-diaminomethylen-2-methylsulfonyl-5-(4-aminopiperidino)benzamid;
zN-diaminomethylen-2-(2-chlorfenoxy)-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získá N-diaminomethylen-2-(2-chlorfenoxy)-3-(4-aminopiperidino)benzamid;
z N-diaminomethylen-2—(2-chlorfenoxy)-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získá N-diaminomethylen-2-(2-chlorfenoxy)-5-(4-aminopiperidino)benzamid; a zN-diaminomethylen-3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-(2-chlorfenoxy)benzamidu získá N-diaminomethylen-3-(4-aminopiperidino)-5-(2-chlorfenoxy)benzamid.
Příklad 4
3,9 g trihydrochloridu N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu (o teplotě tání 232 až 240 °C) se rozpustí v 50 ml vody. Přidáním IN roztoku hydroxidu sodného se pH roztoku nastaví na 12 a roztok se míchá. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje 5 ml vody a vysuší při 50 °C. Získá se N-diaminomethylen-3-methylsulfbnyl-4-(4-aminopiperidino)benzamid o teplotě tání 239 až 241 °C.
Příklad 5
2,5 g N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu (o teplotě tání 239 až 241 °C) se suspenduje v 75 ml vody a za míchání smísí s 14,7 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Ze směsi se odstraní rozpouštědlo a zbytek se lyofilizuje. Získá se dihydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl—4-(4—aminopiperidino)benzamidu o teplotě tání nad 260 °C.
Podobným způsobem se z odpovídajících bází získají:
dihydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl—4-(4-N,N-dimethylaminopiperidino) benzamidu o teplotě tání 198 až 206 °C;
dihydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-piperidinopiperidino)benzamidu o teplotě tání nad 250 °C;
dihydrochlorid 3-aminosulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzoylguanidinu o teplotě tání 240 °C;
dihydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-N-methylaminopiperidino)benzamidu o teplotě tání nad 250 °C; a
-7CZ 286681 B6 dihydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-pyrrolidinopiperidino)benzamidu o teplotě tání nad 255 °C.
Příklad 6
2,1 g N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-fluorbenzamidu [který lze získat reakcí methylesteru 3-methylsulfonyl-4-fluorbenzoové kyseliny s guanidinem] se taví se 7,0 g 4BOC-aminopiperidinu při 150 °C. Po 1,3 hodiny tavení se směs ochladí a koláč taveniny se rozpustí v 10 ml směsi dichlormethanu a methanolu. Poté se směs podrobí obvyklému zpracování a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu, jako elučního činidla. Získá se N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid o teplotě tání 225 až 226 °C.
Příklad 7
1,0 g 3-methylsulfonyl—4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoové kyseliny [kterou lze získat tak, že se nechá reagovat methylester 3-methylsulfonyl-4-fluorbenzoové kyseliny s 4-BOCaminopiperidinem a takto vzniklý produkt se zmýdelní na volnou kyselinu] se rozpustí v 15 ml 1-methylpyrrolidonu. Roztok se smísí s 0,67 g l-methyl-2-chlorpyridiniumchloridu a směs se míchá 15 minut. Ke směsi se poté přidá 0,9 g guanidiumchloridu a 2,6 ml diisopropylethylaminu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování a mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetát/10 % methanol, jako elučního činidla, se získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino) benzamid.
Příklad 8
Podobně jako v příkladu 7 se reakcí 3-methylsulfonylM—(4-acetamidopiperidino)benzoové kyseliny s guanidiniumchloridem získá hydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4(4-acetamidopiperidino)benzamidu o teplotě tání 199 až 203 °C.
Podobným způsobem reakcí guanidiniumchloridu s 3-methylsulfonyM-(4-benzamidopiperidino)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-benzamidopiperidino)benzamid o teplotě tání 106 ažll0°C;
s 3-methylsulfonyl-4-[4-(4-pyridylkarboxamido)piperidino]benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-[4—(4-pyridylkarboxamido)piperidino]benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(4-formamidopiperidino)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-formamidopiperidino)benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-[3-(4-pyridylkarboxamido)piperidino]benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-[3-(4-pyridylkarboxamido)piperidino]benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-(4-p-chlorbenzamidopiperidino)benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-p-chlorbenzamidopiperidino)benzamid;
s 3-methylsulfonyl-4-[4-(2,4-dimethoxybenzamido)piperidino]benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-[4-(2,4-dimethoxybenzamido)piperidino]benzamid;
- 8 CZ 286681 B6 s 3-methylsulfonyl—4-[4-(2,4-dichlorbenzamido)piperidino]benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-[4-(2,4-dichlorbenzamido)piperidino]benzamid; a s 3-methylsulfonyl-4-[4-(2-methoxy-4-chlorbenzamido)piperidino]benzoovou kyselinou získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-[4-(2-methoxy-4-chlorbenzamido)piperidino]benzamid.
Příklad 9
Podobně jako v příkladu 1 se reakcí methylesteru 2-methyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5methylsulfonylbenzoové kyseliny s guanidinem získá N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid.
Podobným způsobem se reakcí guanidinu s methylesterem 2-ethyl-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid;
s methylesterem 2-trifluormethyl-4-(4-BOC-aminopiperidino5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-2-trifluormethyl^l·-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid;
s methylesterem 2-chlor—4-(4-BOC-aminopiperidino-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-2-chlor-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfbnylbenzamid;
s methylesterem 2-BOC-amino—4-(4-BOC-aminopiperidino5-methylsulfonylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-2-BOC-amino-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid;
s methylesterem 2-kyan-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-2-kyan-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfbnylbenzamid;
s methylesterem 2-hydroxy-A-(4-BOC-aminopiperidino-5-methylsulfbnylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-2-hydroxy-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid;
s methylesterem 3-trifluormethyl-4-(4-BOC-aminopiperidinobenzoové kyseliny získá trihydrochlorid N-diaminomethylen-3-trifluormethyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s methylesterem 2-methoxy-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny získá
N-diaminomethylen-2-methoxy-4-(4—BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid; a s methylesterem 3-methylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-nitrobenzoové kyseliny získá N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-nitrobenzamid.
-9CZ 286681 B6
Příklad 10
Podobně jako v příkladu 3 se odštěpením chránících skupin BOC zN-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidu získá N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid;
zN-diaminomethylen-2-trifluormethyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfbnylbenzamidu získá
N-diaminomethylen-2-trifluormethyl-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid;
z N-diaminomethylen-2-chlor-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidu získá dihydrochlorid N-diaminomethylen-2-chlor-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 302 až 305 °C;
zN-diaminomethylen-2-BOC-amino-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidu získá
N-diaminomethylen-2-amino-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid;
zN-diaminomethylen-3-trifluormethyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získá trihydrochlorid N-diaminomethylen-3-trifluormethyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu o teplotě tání 235 °C;
zN-diaminomethylen-2-methyM-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidu získá dihydrochlorid N-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 305 až 310 °C;
zN-diaminomethylen-2-kyan-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidu získá N-diaminomethylen-2-kyan-4-(4-aminopiperidino)-5-methyIsulfonylbenzamid;
z N-diaminomethylen-2-hydroxy-A-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidu získá
N-diaminomethylen-2-hydroxy—4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamid zN-diaminomethylen-2-methoxy-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidu získá dihydrochlorid N-diaminomethylen-2-methoxy-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidu o teplotě tání 270 °C; a zN-diaminomethylen-3-methylsulfonyM—(4-BOC-aminopiperidino)-5-nitrobenzamidu získá dihydrochlorid N-diaminomethylen-3-methylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)-5-nitrobenzamidu o teplotě tání 264 °C.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.
Příklad A
Injekce
Připraví se roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a5g hydrogenfosforečnanu dvojsodného ve 3 litrech redestilované vody. Přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové se jeho pH
- 10CZ 286681 B6 nastaví na 6,5, roztok se sterilizuje filtrací, plní do injekčních nádob, za sterilních podmínek lyofilizuje. Nádoby se sterilně uzavřou. Každá obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Směs 20 g účinné látky obecného vzorce I, 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla se roztaví, nalije do forem a nechá zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH2PO4.2 H2O), 28,48 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu dvojsodného (Na2HPO4.12H2O) a0,lg benzalkoniumchloridu v 940 ml redestilované vody. Hodnota pH roztoku se nastaví na 6,8. Objem roztoku se doplní do jednoho litru a roztok se sterilizuje ozářením. Tohoto roztoku je možno používat například ve formě očních kapek.
Příklad D
Mast
Za aseptických podmínek se smísí 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vaseliny.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg kukuřičného škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem lisuje na tablety tak, že každá obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobně jako v příkladu E se lisují tablety, které se potom potahují povlakem na bázi sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle kg účinné látky obecného vzorce I se obvyklým způsobem plní tvrdé želatinové kapsle tak, že každá obsahuje 20 mg účinné látky.
-11 CZ 286681 B6
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky1 obecného vzorce I v 60 litrech redestilované vody se sterilizuje filtrací a naplní do ampulí, kde se za sterilních podmínek lyofilizuje. Poté se ampule sterilně uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidové deriváty, kterými jsou
    a) N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-2-methyl-5-methylsulfonylbenzamid,
    b) N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino}-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamid nebo
    c) N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-2-chlor-5-methylsulfonylbenzamid
    25 nebo jejich fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden Ndiaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidový derivát a/nebo někte-
    30 rou z jeho fyziologicky vhodných solí podle nároku 1.
  3. 3. Použití N-diaminomethylen-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidových derivátů nebo jejich fyziologicky vhodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
    35 4. Použití N-diaminomethylen^f—(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamidových derivátů nebo jejich fyziologicky vhodných solí podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčbu arytmií, angíny pectoris, infarktů, jakož i pro preventivní ošetření s výše uvedenými indikacemi.
CZ1995327A 1994-02-10 1995-02-08 N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon CZ286681B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4404183A DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1994-02-10 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ32795A3 CZ32795A3 (en) 1995-10-18
CZ286681B6 true CZ286681B6 (en) 2000-06-14

Family

ID=6509922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995327A CZ286681B6 (en) 1994-02-10 1995-02-08 N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5461066A (cs)
EP (1) EP0667341B1 (cs)
JP (1) JPH07267926A (cs)
KR (1) KR950321212A (cs)
CN (1) CN1082948C (cs)
AT (1) ATE204864T1 (cs)
AU (1) AU693496B2 (cs)
CA (1) CA2142070A1 (cs)
CZ (1) CZ286681B6 (cs)
DE (2) DE4404183A1 (cs)
DK (1) DK0667341T3 (cs)
ES (1) ES2161789T3 (cs)
GR (1) GR3036839T3 (cs)
HU (1) HU215601B (cs)
NO (1) NO303685B1 (cs)
PL (1) PL179255B1 (cs)
PT (1) PT667341E (cs)
RU (1) RU2140412C1 (cs)
SK (1) SK281721B6 (cs)
TW (1) TW291476B (cs)
UA (1) UA43834C2 (cs)
ZA (1) ZA951059B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7620611B1 (en) * 1999-07-20 2009-11-17 Trilithic, Inc. Neural networks for ingress monitoring
RU2398765C1 (ru) 2000-03-06 2010-09-10 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний
NZ533567A (en) 2001-12-28 2007-06-29 Acadia Pharm Inc Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor for modulating 5-HT2A receptor-mediated events
WO2004000808A2 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) * 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7488741B2 (en) * 2002-10-04 2009-02-10 Ucb Pharma, S.A. 4-Aminopiperidine derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
ES2314362T3 (es) * 2003-01-16 2009-03-16 Acadia Pharmaceuticals Inc. Agonistas inversos selectivos de los receptores 2a o 2c de serotonina utilizados como agentes terapeuticos contra enfermedades neurodegenerativas.
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
EP1780210A4 (en) * 2004-08-11 2009-06-10 Kyorin Seiyaku Kk NEW CYCLIC AMINOBENOIC ACID DERIVATIVE
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
JP5154227B2 (ja) * 2004-09-27 2013-02-27 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩及びその調製
DE102004054054A1 (de) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2010522198A (ja) 2007-03-19 2010-07-01 アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド ５−ｈｔ２ａインバースアゴニスト及びアンタゴニストの抗精神病薬との併用
US20090082388A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Acadia Pharmaceuticals Inc. Co-administration of pimavanserin with other agents
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
SI3325444T1 (sl) 2015-07-20 2021-11-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Postopki za pripravo N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'- (4-(2-metilpropiloksi)fenilmetil)karbamida in njegove tartratne soli in polimorfne oblike C
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
WO2018200977A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE4117904A1 (de) * 1991-05-31 1992-12-03 Basf Ag Substituierte n-phenylpiperidine
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
ATE176476T1 (de) * 1992-12-02 1999-02-15 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US5461066A (en) 1995-10-24
SK15795A3 (en) 1995-09-13
NO303685B1 (no) 1998-08-17
PL307190A1 (en) 1995-08-21
ZA951059B (en) 1995-10-13
AU1157195A (en) 1995-08-17
DK0667341T3 (da) 2001-10-22
KR950321212A (ko) 1995-12-20
DE4404183A1 (de) 1995-08-17
GR3036839T3 (en) 2002-01-31
DE59509543D1 (de) 2001-10-04
EP0667341A1 (de) 1995-08-16
CA2142070A1 (en) 1995-08-11
RU2140412C1 (ru) 1999-10-27
UA43834C2 (uk) 2002-01-15
SK281721B6 (sk) 2001-07-10
CZ32795A3 (en) 1995-10-18
TW291476B (cs) 1996-11-21
CN1112550A (zh) 1995-11-29
JPH07267926A (ja) 1995-10-17
CN1082948C (zh) 2002-04-17
HUT72306A (en) 1996-04-29
HU9500396D0 (en) 1995-03-28
PL179255B1 (pl) 2000-08-31
EP0667341B1 (de) 2001-08-29
HU215601B (hu) 1999-01-28
RU95101843A (ru) 1997-03-10
ATE204864T1 (de) 2001-09-15
NO950485L (no) 1995-08-11
PT667341E (pt) 2001-12-28
AU693496B2 (en) 1998-07-02
NO950485D0 (no) 1995-02-09
ES2161789T3 (es) 2001-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286681B6 (en) N-diaminomethylene-4-(4-aminopiperidino)-5-methylsulfonylbenzamide derivatives, their use for preparing medicaments and pharmaceutical preparation based thereon
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
CZ289492B6 (cs) Derivát kyseliny benzoové substituované v orto poloze, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP0723956B1 (de) Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JPH0952876A (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
EP0699660B1 (de) Arylbenzoylguanidine
CZ288015B6 (cs) Derivát alkylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ287750B6 (en) Fluorine-containing benzoylguanidine derivative, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which it is comprised
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
US5700839A (en) Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives
AU706843B2 (en) 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives
SK283040B6 (sk) Heterocyklyloxybenzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0787717A1 (de) Substituierte Diaryldicarbonsäure-diguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Inhibitoren des Na+/H+-Antiporters sowie sie enthaltendes Medikament oder Diagnostikum

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030208