PL179255B1 - N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL179255B1 PL179255B1 PL95307190A PL30719095A PL179255B1 PL 179255 B1 PL179255 B1 PL 179255B1 PL 95307190 A PL95307190 A PL 95307190A PL 30719095 A PL30719095 A PL 30719095A PL 179255 B1 PL179255 B1 PL 179255B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- diaminomethylene
- methylsulfonyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- -1 tetrahydroquinolyl Chemical group 0.000 abstract description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- BEDVALDDNUBBNZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminopiperidin-1-yl)-n-carbamimidoylbenzamide Chemical class C1CC(N)CCN1N(C(N)=N)C(=O)C1=CC=CC=C1 BEDVALDDNUBBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- MLACQEBQGUBHKX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CCCCC1 MLACQEBQGUBHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWBQTUAUWSDCKX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl ZWBQTUAUWSDCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 description 2
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- YUVSGFLZOSEKEA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(S(C)(=O)=O)=C1 YUVSGFLZOSEKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHTGZDVYPCEHFQ-UHFFFAOYSA-N n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CNC1CCNCC1 FHTGZDVYPCEHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)C(Br)=O ICNCZFQYZKPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPAVSWSCWKVIA-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)N1C(CC(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)N)OC)=O)N Chemical compound Cl.Cl.NC(=NC(C1=C(C=C(C(=C1)S(=O)(=O)C)N1C(CC(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)N)OC)=O)N KBPAVSWSCWKVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N benzamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1.NC(=O)C1=CC=CC=C1 UDSRUCAJZSIRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRMMALVBNUNHY-UHFFFAOYSA-N benzamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 RMRMMALVBNUNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPIHXJPWQRZTO-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-fluoro-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1F IQPIHXJPWQRZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- FWVKSJIIANXHLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-1-[4-(diaminomethylidenecarbamoyl)-5-methyl-2-methylsulfonylphenyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)N=C(N)N)C(C)=CC(N2C(CC(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)N)=C1S(C)(=O)=O FWVKSJIIANXHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. P ochodne 4 -am in o p ip ery d y - lo-(1)-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w któ- rym R1 i R2 oznaczaja H, R3 oznacza SO2 Me, R4 oznacza Me, Cl lub OMe, a Me oznacza metyl, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4-aminopiperydylo-(1)-benzoiloguanidyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków oraz preparat farmaceutyczny.
Pochodne 4-aminopiperydylo-(1)-benzoiloguanidyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 i R2 oznaczają H, R3 oznacza SO2Me, R4oznacza Me, Cl lub OMe, a Me oznacza metyl.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazuj ąwobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne.
W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyporteraNa+/H+, tzn. o substancje, które hamują mechanizm wymiany-Na+/H+ komórek (Dusing i współpracownicy, Med. Klin. 87,378-384 (1982) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu.
Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyn jest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze, co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancji są tylko bardzo słabo zaznaczone.
Ponadto są strukturalnie podobne związki znane przykładowo z opisu EP 04 16 499.
179 255
Substancje zgodne z wynalazkiem wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy bolesnej. Nadto substancje te przeciwdziałają wszystkim patologicznym uszkodzonym z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotnie lub wtórnie wywołane choroby można leczyć.
Te subsancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych.
Z powodu ochronnych działań tych substancji w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu lub niedokrwienia wynikajądalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrywanych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacj ach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedoborach tlenu układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego.
Ponadto związki te można też stosowaćjako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacją, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadąjąsię do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyportera-Na+/H+ np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.
Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120,41-49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, H. L. Land i J. Pouyssegur w Mol. Pharmacol. 44,1041-1045 (1993).
Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty, króliki, małpy lub świnie.
Tabela. Wyniki testu farmakologicznego dla związków o ogólnym wzorze 1a, w którym R3 i R4 mają znaczenia podane niżej w kolumnach tabeli, przy czym substancjąporównawcząjest Amilorid o wzorze 5, symbol Me oznacza metyl, symbol Ph oznacza fenyl, a skrót tt. oznacza temperaturę topnienia
| Przykład | tt. [°C] | R3 | R4 | Dane farmakologiczne IC5() [nM] |
| X | 302-305 | -SO2Me | Cl | 20 |
| X | 305-310 | -SO2Me | Me | 7 |
| X | 270 | -SO2Me | OMe | 73 |
Amilorid (znana acyloguanidyna, omówiona na str. 2 opisu) 1200
Dane z przeprowadzonego testu dla wybranych zastrzeganych związków ilustrują hamowanie mechanizmu wymiany Na+/H+ komórek, wyrażone wartością stężenia IC50 podanąw nM. Test przeprowadzono metodą badania mechanizmu wymiany Na+/H+ (antyportera komórkowego) na wyizolowanych erytrocytach, pobranych u królików. Testowanie wykonano zgodnie z metodą podaną przez L. Counillon'a i współpracowników w Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993) i przez W. Scholza i współpracowników w J. Pharmacol. 109,562-568 (1993). Przygotowanie i wyizolowanie erytrocytów królika przeprowadzono zgodnie z metodą N. Escobales'a i współpracowników, podaną w J. of Membrane Biol. 120, 41-49 (1991).
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków.
W podanym wzorze 2 symbol A przede wszystkim oznacza nierozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6, korzystnie o 1-4, a zwłaszcza o 1,2 lub 3 atomach węgla, w szczególności oznacza przede wszystkim metyl, dalej korzystnie etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, poza tym korzystnie Il-rz.-butyl, ΙΙΙ-rz.-butyl, pentyl, izopentyl (3-metylobutyl), heksyl lub izoheksyl (4-metylopentyl).
179 255
W stanowiącym substrat związku właściwie odpowiadającym wzorowi 1 jeden z symboli
R1 i R2 może zamiast H oznaczać właściwie znaną grupę zabezpieczającą aminę.
Wyraźnie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję chemiczną w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe, aralkoksymetylowe lub aralkilowe. Ich rodzaj i wielkość nie stanowi zresztą ograniczenia; korzystnymi sąjednak grupy o 1 -20, zwłaszcza o 1 -8 atomach węgla. Pojęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocylkicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak POA (fenoksyacetyl); alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trojchloroetoksykarbonyl, BOC (III-rz.-butoksykarbonyl), 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak CBZ (benzyloksykarbonyl), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, FMOC (9-fluorenylometoksykarbonyl); arylosulfonyl, taki jak Mtr (4-metoksy-2,3-6-trójmetylofenylosulfonyl). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC, nadto CBZ, FMOC, benzyl i acetyl.
Ph oznacza korzystnie niepodstawiony lub jednokrotnie przez chlorowiec, A, OA, NH2, NHA, NA2 lub CF3 podstawiony rodnik fenylowy.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopiperydylo-( 1 )-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mająznaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz soli tych związków, który polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza Cl, Br, O A, O-CO-A, O-CO-Ph, OH lub irnia reaktywną zestryfikowanągrupę-OH bądź ł^^'wo podstawialnąnukleofilowo grupę ewakuowaną, przy czym A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a Ph oznacza fenyl, poddaje się reakcji z guanidyną, albo że benzoiloguanidynę o wzorze 3, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, a R4 oznacza Cl, F, NO2 lub inną grupę nukleofilowo odszczepialną, poddaje się reakcji zpochodnąpiperydynowąo wzorze 4, wktórym R1 i R2 mająwyżej podane znaczenie, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup dających się redukować i/lubjednego lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że otrzymanązasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo Organie Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu, a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty dla omawianego sposobu postępowania można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Korzystnie związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym X szczególnie korzystnie stanowi Cl lub -O-CH3, poddaje się reakcji z guanidyną. Szczególnie odpowiednimi są warianty reakcji, w których wolny kwas karboksylowy o wzorze 2 (X=OH) na drodze reakcji przekształca się w danązaktywowanąpochodnąi tę następnie bezpośrednio, bez międzyoperacyjnego wyodrębniania, podda179 255 je się reakcji z guanidyną. Metody, w których międzyoperacyjne wyodrębnianie jest zbędne, stanowią przykładowo aktywowanie za pomocą karbonylodwuimidazolu, dwucykloheksylokarbodwuimidu albo warianty Mukayamy (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979), przy czym te ostatnie są szczególnie odpowiednie.
Kwasy karboksylowe o wzorze 2 wytwarza się poprzez nukleofilowe podstawienie wyjściowych odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego na drodze reakcji z odpowiednimi p-podstawionymi piperydynami o wzorze 4. Reakcja ta zachodzi analogicznie do reakcji związku o wzorze 3 z pochodną piperydyny o wzorze 4 i jest omówiona niżej.
Reakcję reaktywną pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się w znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego lub niepolarnego rozpuszczalnika organicznego.
Odpowiednie rozpuszczalniki wyszczególniono niżej dla reakcji związków o wzorze 3 i 4. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest jednak metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan lub z nich wytworzone mieszaniny oraz woda. Jako temperatura reakcji jest odpowiednia temperatura z zakresu między 20°C a temperaturą, wrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie od 5 minut do 12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadają się wszelkie rodzaje zasad, które nie zakłócają samej reakcji. Szczególnie odpowiednie jest jednak stosowanie zasad nieorganicznych, takich jak węglan potasowy, albo zasad organicznych, takich jak trójetyloamina lub pirydyna lub też nadmiar guanidyny.
Dalej można związki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mająwyżej podane znaczenie, wytwarzać w ten sposób, że benzoiloguanidynę o wzorze 3 poddaje się reakcji z pirydyną o wzorze 4. Substraty o wzorze 3 można łatwo wytwarzać na drodze reakcji odpowiednio podstawionych kwasów benzoesowych lub wywodzących się z nich, reaktywnych pochodnych kwasu, takich jak halkogenki kwasowe, estry bezwodniki, z guanidyną w takich warunkach reakcyjnych, jakie są właściwie znane i ogólnie rozpowszechnione dla wytwarzania amidu.
Piperydyny o wzorze 4, tak samojak metody ich wytwarzania, sąwłaściwie znane. Jeśli piperydyny te nie są znane, to można je wytwarzać sobie znanymi metodami. I tak dla przykłądu można 4-aminopirydynę uwodornić do odpowiedniej 4-aminopiperydyny i wówczas ewentualnie przekształcać drogą reakcji w różne N-podstawione 4-aminopiperydyny.
Przy tym korzystnymi reakcjami są alkilowania i acylowania, zwłaszcza też wprowadzenie grup zabezpieczających.
Ponadto możliwe jest to, że w 4-chlorowcopiperydynie atom chlorowca wymienia się na grupę -NR*R2, przy czym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia.
Wytwarzanie związku o wzorze 2 oraz reakcję związku o wzorze 3 z pochodnąpiperydyny o wzorze 4 prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze 2, w przypadku reakcji związku o wzorze 2 z guanidyną, lub w przypadku reakcji związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 celowe jest prowadzenie postępowania w obecności zasady nadmiaru składnika zasadowego. Jako zasady nadają się korzystnie np. wodorotlenki, węglany, alkoholany litowcowe lub wapniowcowe albo zasady organiczne, takie jak trójetyloamina lub pirydyna, które także stosuje się w nadmiarze i wtedy równocześnie mogą służyć jako rozpuszczalnik.
Jako rozpuszczalniki nadają się alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery, takiejak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy' eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony takie jak aceton lub butanon; nitryle, takie jak acetonitryl; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy lub sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory, takie j ak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadająsię wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników.
179 255
Szczególnie korzystny tok postępowania polega na tym, że substancje te bezpośrednio, bez dodawania rozpuszczalników, razem stapia się w temperaturze 100-400°C, zwłaszcza w temperaturze 100-200°C.
Pochodne, wykazujące pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe (R1 i/lub R2=H), celowo poddaje się reakcji w postaci zabezpieczonej, niezależnie od tego, czy reakcje tę przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika, czy w stopie.
Jako grupy zabezpieczające wchodzą w rachubę zwykłe grupy zabezpieczające aminę, takie jakie stosuje się np. w chemii peptydów. Niektórymi charakterystycznymi grupami są przykładowo 2-alkoksyetoksy-metyl („MEM”; odszczepialny np. za pomocą ZnBr2 lub TiCl4 w dwuchlorometanie) albo 2-trójalkilosililo-etoksy-metyl, taki jak 2-trójmetylosililo-etoksy-metyl („SEM”; odszczepialny np. za pomocąjonów-F). Szczególnie korzystny jest zresztą III-rz.-butoksykarbonyl („BOC”; odszczepialny za pomocą H+).
W związku właściwie odpowiadającym wzorowi 1 można poza tym jeden lub kilka rodników R3 i/lub R4 przekształcać w inne rodniki i/lub R4.
Dla przykładu możliwe jest to, że atom-H wymienia się za pomocą chlorowcowania na atom chlorowca lub za pomocą nitrowania na grupę nitrową i/lub grupę nitrową redukuje się do grupy aminowej i/lub grupę aminową lub hydroksylową alkiluje lub acyluje się i/lub rodniki benzylowy odszczepia się hydrogenolitycznie (np. za pomocąJĘ na katalizatorze, takim jak Pd, albo za pomocą mrówczanu amonowego w metanolu).
Nitrowanie zachodzi w zwykłych warunkach, np. za pomocąmieszaniny stężonego HNO3 i stężonego H2SO4 w temperaturze 0-30°C.
Analogiczne obowiązuje dla chlorowcowania, które np. za pomocą elementarnego chloru bromu przeprowadza się w zwykłym rozpuszczalniku obojętnym w temperaturze około 0-3 0°C.
Pierwszorzędowąlub drugorzędową grupę aminową i/lub grupę-OH można drogą traktowania środkami alkilującymi przekształcać w odpowiednią drugorzędową lub trzeciorzędową grupę aminową i/lub w grupę alkoksylową. Jako środki alkilujące nadająsię np. związki o wzorach A-Cl, A-Br lub A-J albo odpowiednie estry kwasu siarkowego lub sulfonowego, takie jak chlorek, bromek, jodek metylu, siarczan dwumetylowy, p-toluenosulfonian metylowy. Nadto można wprowadzać np. jedną lub dwie grupy metylowe za pomocą formaldehydu w obecności kwasu mrówkowego. Alkilowanie prowadzi się celowo w obecności lub bez jednego ze wspomnianych rozpuszczalników obojętnych, np. DMF, w temperaturze około 0-l20°C, przy czym można też dodawać katalizator, korzystnie zasadę, takąjak ΙΙΙ-rz.-butanolan potasowy lub NaH.
Jako acylujące środki do acylowania grup aminowych lub hydroksylowych nadają się celowo halogenki (np. chlorki lub bromki) albo bezwodniki kwasów karboksylowych o wzorze Ac-OH, np. bezwodnik octowy, chlorek propionylu, bromek izobutyrylu, układ kwas mrówkowy/bezwodnik octowy, chlorek benzoilu. Dodawanie zasady, takiej jak pirydyna lub trój etyloamina, podczas acylowania jest możliwe. Acyluje się celowo w obecności lub bez rozpuszczalnika obojętnego, np. węglowodoru, takiego jak toluen, nitrylu, takiego jak acetonitryl, amidu, takiego jak DMF, albo nadmiaru trzeciorzędowej aminy, takiej jak pirydyna lub trójetyloamiana, w temperaturze około 0-160°C, korzystnie w temperaturze 20-120°C. Formylowanie zachodzi także za pomocą kwasu mrówkowego w obecności pirydyny.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. Do tej reakcji nadająsię kwasy, które w wyniku dają fizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfono179 255 wy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Przy tym można j'e razem z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocnicząi ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania.
Przedmiotem wynalazku są też środki, zwłaszcza preparaty farmaceutyczne, zawierające nowy związek o wzorze 1 lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do dojelitowego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki, kropelki lub czopki, do pozajelitowego stosowania służąroztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implanty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy, pasty, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takichjak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propanodiol-1,2- lub ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą) lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań. Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy, i stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Nadają się one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu, lub stanów wstrząsowych, i do leczenia prewencyjnego.
Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów.
Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,O2-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji.
Poprzednio i następnie wszystkie temperatury podawane są w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
179 255
Podane niżej przykłady I-VIII objaśniają bliżej wytwarzanie substratów i nowych związków o wzorze 1.
Przykład I.Roztwór 550 mg 3-mętylosulfonyło-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benzoesanu metylowego (tt. 149-150°C) [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4chlorobenzoesowego z 4-BOC-aminopiperydyna w stopie i następnej estryfikacji produktu układem jodek metylu/K2CO3 w dwumetyloformamidzie (DMF)] i 383 mg guanidyny w 6 ml metanolu (absolutnego) miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze 60°C. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4(4-BOC-aminopiperydyno)-benzamid o tt. 224-226°C.
Analogicznie drogą reakcji guanidyny:
z 3-metylosulfonylo-4-(4-N,N-dwumetyloaminopiperydyno)-benzoesanem metylowym otrzymuj e się N-dwuaminometyleno-3-aminosulfonylo-4-(4-N,N-dwumetyloaminopiperydyno)-benzamid o tt. 249-252°C; z 3-metylosulfonylo-4-(4-pirolidyno-piperydyno)-benzoesancrn metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-pirolidyno-piperydyno)-benzamid o tt. > 255°C;
z 3-metylosulfonylo-4-(4-piperydyno-piperydyno)-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-piperydyno-piperydyno)-benzamid o tt. 255°C.
Przykład II. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 3-metylosulfonylo-4-[4-(3-N-metylo-2,3-dihydrobenzimidazolon-2-ylo-1)-piperydyno]-benzoesanu metylowego [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-chlorobenzoesowego z 4-(3-N-metylo-2,3-dihydrobenzimidazolon-2-ylo-1)piperydynąwstopie i następnej estryfikacji produktu układem jodek metylu/K2CO3 w dwumetyloformamidzie (DMF)] w reakcji z guanidyną otrzymuje się 1-[1-(4-dwuaminometyleno-karbamoilo-2-metylosulfonylo-fenylo)-piperydylo-4]-2,3-dihydro-3-metylobenzimidazolon-2, z którego po traktowaniu rozcieńczonym wodnym roztworem-HCl otrzymuje się odpowiedni chlorowodorek o tt. 217-220°C.
Przykład III. 3,4- g N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benzamidu (o tt. 224-226C) rozpuszcza się w 2 n roztworze-HCl w dioksanie i miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie pod zmniej szonym ciśnieniem odsącza się krystalicznąpozostałość i po przemyciu dioksanem otrzymuje się trójchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3-metylosulfbnylo-4-(4-jminopiperydyno)-benzamidu o tt. 232-240°C.
Analogicznie drogą usunięcia zabezpieczających grup BOC: z N-dwuaminometyleno-3-aminosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benzamidu otrzymuje się N-dwu- anńnometyleno-3-aminosulfonylo-4-(4-aminopiip;rydyno)-benzamid o tt. 240°C (z rozkładem); z N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-5-chlorobenzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-5-chlorobenzamidu o tt. 230°C; zN-dwuaminometyleno-2-(4-BOC-aminopiperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-(4-aminopiperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 305-310°C; z N-dwuaminometyleno-3-(4-BOC-aminopiperydyno)-4-metylosulfonylo-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3 -(4-aminopiperydyno)-4-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 225°C; z N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-4-N-metyloaminopiperydyno)-benzamidu otrzymuje sięN-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-N-metyloamino-piperydyno)-benzamidu o tt. 245-248°C.
Przykład IV. 3,9 g trój chlorowodorku N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-aminoipiperydyno)-benzamidu (tt. 232-240°C) rozpuszcza się w 50 ml wody, za pomocą 1 n NaOH nastawia się odczyn na pH=12 i miesza się. Utworzony osad się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się N-dwuamino-3-metylosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-benzamid o tt. 239-241 °C).
Przykład V. 2,5 g N-dwuammometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-benzamidu (tt. 239-242°C) przeprowadza się w stan zawiesiny w 75 ml wody i mieszając zadaje się za pomocą 14,7 ml 1 n HCl. Po usunięciu rozpuszczalnika i po liofilizacji otrzymuje się
179 255 dwuchlorowodorek N-dwuąminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-benząmidu o tt. > 260°C.
Stosując jako substrat odpowiednie zasady analogicznie otrzymuje się:
dwuchlorowodorek N-dwuąmmometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-N,N-dwumetyloąmino-piperydyno)-benzamidu o tt. 198-206°C;
dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-piperydyno-piperydyno)-benzamidu o tt.> 250°C;
dwuchlorowodorek 3-aminosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-benz,oiloguanidyny o tt. 240°C;
dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-N-metyloamino-piperydyno)-benzamidu o tt. > 250°C;
dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-j-metylosulfonyloU-^-pirolidyno-piperydyno)-benzamidu o tt. > 255°C.
Przykład VI. 2, 1 g N-dwuąminometyleno-3-metylosulfonylo-4-fluorobenzamidu [otrzymanego na drodze reakcji 3-metylosulfonylo-4-fluorobenzoesanu metylowego z guanidyną) stapia się wraz z 7,0 g 4-BOC-aminopiperydyny w temperaturze 150°C. Po upływie 1,3 godziny stapiania mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia, a placek stopu rozpuszcza się w 10 ml układu dwuchlorometan/metanol. Po zwykłej obróbce i po chromatografii ha żelu krzemionkowym (octan etylowy/metanol) otrzymuje się w wyniku N-dwuaminometyleno-3 -metylosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benząmid o tt. 225-226°C.
Przykład VII. 1,0 g kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benzoesowego [otrzymanego na drodze reakcji 3-metylosulfonylo-4-fluorobenzoesanu metylowego z 4-BOC-ąminopiperydyną i następnego zmydlania produktu do wolnego kwasu] rozpuszcza się w 15 ml 1-metylopirolidonu, zadaje się za pomocą 0,67 g chlorku 1-metylo-2-chloropirydyniowego i miesza się w ciągu 15 minut. Następnie do całości dodaje się0,9 g chlorku guanidyniowego oraz 2,6 ml dwuizopropyloaminy i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce i po chromatografii na żelu krzemionkowym (metoda rzutowa, układ octan etylowy/10% metanol) otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benzamid.
Analogicznie do przykłądu VII drogą reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4-acetamido-piperydyno)-benzoesowego z chlorkiem guanidyniowym otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-3 -metylosulfonylo-4-(4-acetamido-piperydyno)-benzamidu o tt. 199-203°C.
Analogicznie w reakcji chlorku guanidyniowego z wyjściowym: kwasem 3-metylosulfonylo-4-(4-benzamido-piperydyno)-benzoesowym otrzymuje się N-dwuąminometyleno-3-metylosulionylo-4-(4-benzamido-piperydyno)-benzamid o tt. 106-1120°C.
Przykład VIII. Analogicznie do przykładu III drogą usunięcia zabezpieczających grup BOC z wyjściowego:
N-dwuaminometyleno-2-chloro-4-(4-BOC-amino-piperydyno)-5-metylosulfonylo-bezamidu otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-chloro-4-(4-aminopiperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 302-305°C;
N-dwuąminometyleno-3-trójfluorometylo-4-(4-BOC-ąminopiperydyno)-benząmidu otrzymuje się trójchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3-trójfluorometylo-4-(4-aminopiperydyno)-benzamidu o tt. 235°C;
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-BOC-amino-piperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-aminopiperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 305-310°C;
N-dwuaminometyleno-2-metoksy-4-(4-BOC-amino-piperydyno)-5-metylosułfonylo-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorekN-dwuaminometydeno-2-metoksy-4-(4-aminopiperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 270°C;
N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-amino-piperydyno)-5-nitro-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuąmmometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-5-nitro-benzamidu tt. 264°C.
179 255
Podane niżej przykłady IX-XVI dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład IX. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład X. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1,9,38 g NaH2PO4 x 2H20,28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład XII. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XIII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XIV. Drażetki
Analogicznie do przykłądu XIII wtłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XV. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XVI. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
179 255
Ο
Wzór 3
Wzór 4
179 255
νη2 νη2
Cl η2ν
CO-N νη2
Wzór 5 νη2 νη2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 4-aminopiperydylo-(1)-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczająH, R3 oznacza SO2Me, R4 oznacza Me, Cl lub OMe, a Me oznacza metyl, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
- 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopiperydylo-( 1 )-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznac:zyąH, R3 oznacza SO2Me, R4 oznacza Me, Cl lub OMe, a Me oznacza metyl, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH lub inną, reaktywną zestryfikowaną grupę-OH bądź łatwo podstawialną nukleofilowo grupę ewakuowaną przy czym A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a Ph oznacza fenyl, poddaje się reakcji z guanidyną albo że benzoiloguanidynę o wzorze 3, w którym R3 i R4 mająwyżej podane znaczenia, a R8 oznacza Cl, F, NO2 lub inną grupę nukleofilowo odszczepialną poddaje się reakcji z pochodną piperydyno wą o wzorze 4, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup dających się redukować i/lub jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że otrzymanązasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
- 3. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze i/lub nośnikowe oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczzyąH, R3 oznacza SO2Me, R4 oznacza Me, Cl lub OMe, a Me oznacza metyl, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4404183A DE4404183A1 (de) | 1994-02-10 | 1994-02-10 | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL307190A1 PL307190A1 (en) | 1995-08-21 |
| PL179255B1 true PL179255B1 (pl) | 2000-08-31 |
Family
ID=6509922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95307190A PL179255B1 (pl) | 1994-02-10 | 1995-02-09 | N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5461066A (pl) |
| EP (1) | EP0667341B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07267926A (pl) |
| KR (1) | KR950321212A (pl) |
| CN (1) | CN1082948C (pl) |
| AT (1) | ATE204864T1 (pl) |
| AU (1) | AU693496B2 (pl) |
| CA (1) | CA2142070A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ286681B6 (pl) |
| DE (2) | DE4404183A1 (pl) |
| DK (1) | DK0667341T3 (pl) |
| ES (1) | ES2161789T3 (pl) |
| GR (1) | GR3036839T3 (pl) |
| HU (1) | HU215601B (pl) |
| NO (1) | NO303685B1 (pl) |
| PL (1) | PL179255B1 (pl) |
| PT (1) | PT667341E (pl) |
| RU (1) | RU2140412C1 (pl) |
| SK (1) | SK281721B6 (pl) |
| TW (1) | TW291476B (pl) |
| UA (1) | UA43834C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA951059B (pl) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| DE4430212A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19608161A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19608162A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19859727A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
| US7620611B1 (en) * | 1999-07-20 | 2009-11-17 | Trilithic, Inc. | Neural networks for ingress monitoring |
| IL151164A0 (en) * | 2000-03-06 | 2003-04-10 | Acadia Pharm Inc | Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases |
| MXPA03006872A (es) * | 2001-01-31 | 2003-11-13 | Pfizer Prod Inc | Etanolatos del inhibidor del intercambiador de sodio-hidrogeno de tipo 1. |
| DE60236206D1 (de) * | 2001-12-28 | 2010-06-10 | Acadia Pharm Inc | Spiroazacyclische verbindungen als monoaminrezeptormodulatoren |
| US7253186B2 (en) * | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| US7538222B2 (en) * | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
| MXPA04012893A (es) * | 2002-06-24 | 2005-03-31 | Acadia Pharm Inc | Derivados de piperidina n-substituidos como agentes receptores de serotonina. |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| MY139563A (en) * | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
| JP2006513151A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-04-20 | ユ セ ベ ソシエテ アノニム | ４−アミノピペリジン誘導体、その製造方法及び医薬品としての使用 |
| ATE407117T1 (de) * | 2003-01-16 | 2008-09-15 | Acadia Pharm Inc | Selektive serotonin 2a/2c inverse rezeptoragonisten als therapeutika für neurodegenerative erkrankungen |
| US20050261278A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| US7820695B2 (en) * | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| BRPI0515015A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-07-01 | Kyorin Seiyaku Kk | derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável |
| US7790899B2 (en) * | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
| US7868176B2 (en) * | 2004-09-27 | 2011-01-11 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-y1)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and their preparation |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP2134330B1 (en) | 2007-03-19 | 2013-05-08 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics |
| CA2700331A1 (en) * | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of pimavanserin with other agents |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| EP2382216A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-11-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Salt forms of organic compound |
| EP3646859A1 (en) | 2009-11-27 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| AU2011249722B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-09-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| CN106975074A (zh) | 2010-06-24 | 2017-07-25 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 糖尿病治疗 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| PH12014500137A1 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-18 | Boehringer Ingelheim Int | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| EP3325444B1 (en) | 2015-07-20 | 2021-07-07 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Methods for preparing n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c |
| US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
| WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| US11464768B2 (en) | 2016-12-20 | 2022-10-11 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of Alzheimer's disease psychosis |
| US11135211B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-10-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
| US20210077479A1 (en) | 2017-08-30 | 2021-03-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| DE4117904A1 (de) * | 1991-05-31 | 1992-12-03 | Basf Ag | Substituierte n-phenylpiperidine |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| ES2097409T3 (es) * | 1992-09-22 | 1997-04-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos. |
| DE59309360D1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-03-18 | Hoechst Ag | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
-
1994
- 1994-02-10 DE DE4404183A patent/DE4404183A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-06 AU AU11571/95A patent/AU693496B2/en not_active Ceased
- 1995-02-07 SK SK157-95A patent/SK281721B6/sk unknown
- 1995-02-07 TW TW084100981A patent/TW291476B/zh active
- 1995-02-07 AT AT95101575T patent/ATE204864T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 EP EP95101575A patent/EP0667341B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 DK DK95101575T patent/DK0667341T3/da active
- 1995-02-07 ES ES95101575T patent/ES2161789T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 DE DE59509543T patent/DE59509543D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-07 CN CN95101910A patent/CN1082948C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-07 PT PT95101575T patent/PT667341E/pt unknown
- 1995-02-08 CZ CZ1995327A patent/CZ286681B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-08 UA UA95028120A patent/UA43834C2/uk unknown
- 1995-02-08 CA CA002142070A patent/CA2142070A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-09 PL PL95307190A patent/PL179255B1/pl unknown
- 1995-02-09 RU RU95101843A patent/RU2140412C1/ru active
- 1995-02-09 US US08/385,790 patent/US5461066A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-09 NO NO950485A patent/NO303685B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-02-09 KR KR1019950002288A patent/KR950321212A/ko not_active Abandoned
- 1995-02-09 ZA ZA951059A patent/ZA951059B/xx unknown
- 1995-02-09 HU HU9500396A patent/HU215601B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-02-10 JP JP7022475A patent/JPH07267926A/ja active Pending
-
2001
- 2001-10-09 GR GR20010401701T patent/GR3036839T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU95101843A (ru) | 1997-03-10 |
| NO303685B1 (no) | 1998-08-17 |
| TW291476B (pl) | 1996-11-21 |
| AU693496B2 (en) | 1998-07-02 |
| HU9500396D0 (en) | 1995-03-28 |
| CZ286681B6 (en) | 2000-06-14 |
| HU215601B (hu) | 1999-01-28 |
| DE4404183A1 (de) | 1995-08-17 |
| NO950485D0 (no) | 1995-02-09 |
| RU2140412C1 (ru) | 1999-10-27 |
| UA43834C2 (uk) | 2002-01-15 |
| ZA951059B (en) | 1995-10-13 |
| CN1082948C (zh) | 2002-04-17 |
| DE59509543D1 (de) | 2001-10-04 |
| NO950485L (no) | 1995-08-11 |
| PL307190A1 (en) | 1995-08-21 |
| SK281721B6 (sk) | 2001-07-10 |
| ES2161789T3 (es) | 2001-12-16 |
| DK0667341T3 (da) | 2001-10-22 |
| CZ32795A3 (en) | 1995-10-18 |
| SK15795A3 (en) | 1995-09-13 |
| KR950321212A (ko) | 1995-12-20 |
| PT667341E (pt) | 2001-12-28 |
| HUT72306A (en) | 1996-04-29 |
| CN1112550A (zh) | 1995-11-29 |
| JPH07267926A (ja) | 1995-10-17 |
| EP0667341B1 (de) | 2001-08-29 |
| ATE204864T1 (de) | 2001-09-15 |
| US5461066A (en) | 1995-10-24 |
| CA2142070A1 (en) | 1995-08-11 |
| AU1157195A (en) | 1995-08-17 |
| EP0667341A1 (de) | 1995-08-16 |
| GR3036839T3 (en) | 2002-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL179255B1 (pl) | N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP4023841B2 (ja) | ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物 | |
| TW406067B (en) | Ortho-substituted benzoic acid derivatives | |
| RU2153490C2 (ru) | Арилбензоилгуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| PL184320B1 (pl) | Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny | |
| RU2142940C1 (ru) | Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| SK281198B6 (sk) | Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| PL180174B1 (pl) | Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP2002502414A (ja) | 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体 | |
| RU2161616C2 (ru) | Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения | |
| PL182184B1 (pl) | oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| SK281199B6 (sk) | Derivát 4-merkaptobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |