PL179255B1 - N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179255B1
PL179255B1 PL95307190A PL30719095A PL179255B1 PL 179255 B1 PL179255 B1 PL 179255B1 PL 95307190 A PL95307190 A PL 95307190A PL 30719095 A PL30719095 A PL 30719095A PL 179255 B1 PL179255 B1 PL 179255B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
methyl
diaminomethylene
methylsulfonyl
acid
Prior art date
Application number
PL95307190A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307190A1 (en
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgarth
Dieter Dorsch
Norbert Beier
Klaus-Otto Minck
Ingeborg Lues
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL307190A1 publication Critical patent/PL307190A1/xx
Publication of PL179255B1 publication Critical patent/PL179255B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Abstract

1. P ochodne 4 -am in o p ip ery d y - lo-(1)-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w któ- rym R1 i R2 oznaczaja H, R3 oznacza SO2 Me, R4 oznacza Me, Cl lub OMe, a Me oznacza metyl, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4-aminopiperydylo-(1)-benzoiloguanidyny i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych nowych związków oraz preparat farmaceutyczny.
Pochodne 4-aminopiperydylo-(1)-benzoiloguanidyny w wolnej postaci lub w postaci swych soli są objęte ogólnym wzorem 1, w którym R1 i R2 oznaczają H, R3 oznacza SO2Me, R4oznacza Me, Cl lub OMe, a Me oznacza metyl.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazuj ąwobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne.
W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyporteraNa+/H+, tzn. o substancje, które hamują mechanizm wymiany-Na+/H+ komórek (Dusing i współpracownicy, Med. Klin. 87,378-384 (1982) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu.
Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidyn jest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze, co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancji są tylko bardzo słabo zaznaczone.
Ponadto są strukturalnie podobne związki znane przykładowo z opisu EP 04 16 499.
179 255
Substancje zgodne z wynalazkiem wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy bolesnej. Nadto substancje te przeciwdziałają wszystkim patologicznym uszkodzonym z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotnie lub wtórnie wywołane choroby można leczyć.
Te subsancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych.
Z powodu ochronnych działań tych substancji w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu lub niedokrwienia wynikajądalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrywanych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacj ach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedoborach tlenu układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego.
Ponadto związki te można też stosowaćjako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacją, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadąjąsię do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyportera-Na+/H+ np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.
Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120,41-49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, H. L. Land i J. Pouyssegur w Mol. Pharmacol. 44,1041-1045 (1993).
Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty, króliki, małpy lub świnie.
Tabela. Wyniki testu farmakologicznego dla związków o ogólnym wzorze 1a, w którym R3 i R4 mają znaczenia podane niżej w kolumnach tabeli, przy czym substancjąporównawcząjest Amilorid o wzorze 5, symbol Me oznacza metyl, symbol Ph oznacza fenyl, a skrót tt. oznacza temperaturę topnienia
Przykład tt. [°C] R3 R4 Dane farmakologiczne IC5() [nM]
X 302-305 -SO2Me Cl 20
X 305-310 -SO2Me Me 7
X 270 -SO2Me OMe 73
Amilorid (znana acyloguanidyna, omówiona na str. 2 opisu) 1200
Dane z przeprowadzonego testu dla wybranych zastrzeganych związków ilustrują hamowanie mechanizmu wymiany Na+/H+ komórek, wyrażone wartością stężenia IC50 podanąw nM. Test przeprowadzono metodą badania mechanizmu wymiany Na+/H+ (antyportera komórkowego) na wyizolowanych erytrocytach, pobranych u królików. Testowanie wykonano zgodnie z metodą podaną przez L. Counillon'a i współpracowników w Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993) i przez W. Scholza i współpracowników w J. Pharmacol. 109,562-568 (1993). Przygotowanie i wyizolowanie erytrocytów królika przeprowadzono zgodnie z metodą N. Escobales'a i współpracowników, podaną w J. of Membrane Biol. 120, 41-49 (1991).
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków.
W podanym wzorze 2 symbol A przede wszystkim oznacza nierozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6, korzystnie o 1-4, a zwłaszcza o 1,2 lub 3 atomach węgla, w szczególności oznacza przede wszystkim metyl, dalej korzystnie etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, poza tym korzystnie Il-rz.-butyl, ΙΙΙ-rz.-butyl, pentyl, izopentyl (3-metylobutyl), heksyl lub izoheksyl (4-metylopentyl).
179 255
W stanowiącym substrat związku właściwie odpowiadającym wzorowi 1 jeden z symboli
R1 i R2 może zamiast H oznaczać właściwie znaną grupę zabezpieczającą aminę.
Wyraźnie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję chemiczną w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe, aralkoksymetylowe lub aralkilowe. Ich rodzaj i wielkość nie stanowi zresztą ograniczenia; korzystnymi sąjednak grupy o 1 -20, zwłaszcza o 1 -8 atomach węgla. Pojęcie „grupa acylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocylkicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak POA (fenoksyacetyl); alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trojchloroetoksykarbonyl, BOC (III-rz.-butoksykarbonyl), 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak CBZ (benzyloksykarbonyl), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, FMOC (9-fluorenylometoksykarbonyl); arylosulfonyl, taki jak Mtr (4-metoksy-2,3-6-trójmetylofenylosulfonyl). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC, nadto CBZ, FMOC, benzyl i acetyl.
Ph oznacza korzystnie niepodstawiony lub jednokrotnie przez chlorowiec, A, OA, NH2, NHA, NA2 lub CF3 podstawiony rodnik fenylowy.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopiperydylo-( 1 )-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mająznaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz soli tych związków, który polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza Cl, Br, O A, O-CO-A, O-CO-Ph, OH lub irnia reaktywną zestryfikowanągrupę-OH bądź ł^^'wo podstawialnąnukleofilowo grupę ewakuowaną, przy czym A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a Ph oznacza fenyl, poddaje się reakcji z guanidyną, albo że benzoiloguanidynę o wzorze 3, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, a R4 oznacza Cl, F, NO2 lub inną grupę nukleofilowo odszczepialną, poddaje się reakcji zpochodnąpiperydynowąo wzorze 4, wktórym R1 i R2 mająwyżej podane znaczenie, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup dających się redukować i/lubjednego lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że otrzymanązasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
Związki o wzorze 1 zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo Organie Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu, a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty dla omawianego sposobu postępowania można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Korzystnie związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym X szczególnie korzystnie stanowi Cl lub -O-CH3, poddaje się reakcji z guanidyną. Szczególnie odpowiednimi są warianty reakcji, w których wolny kwas karboksylowy o wzorze 2 (X=OH) na drodze reakcji przekształca się w danązaktywowanąpochodnąi tę następnie bezpośrednio, bez międzyoperacyjnego wyodrębniania, podda179 255 je się reakcji z guanidyną. Metody, w których międzyoperacyjne wyodrębnianie jest zbędne, stanowią przykładowo aktywowanie za pomocą karbonylodwuimidazolu, dwucykloheksylokarbodwuimidu albo warianty Mukayamy (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979), przy czym te ostatnie są szczególnie odpowiednie.
Kwasy karboksylowe o wzorze 2 wytwarza się poprzez nukleofilowe podstawienie wyjściowych odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego na drodze reakcji z odpowiednimi p-podstawionymi piperydynami o wzorze 4. Reakcja ta zachodzi analogicznie do reakcji związku o wzorze 3 z pochodną piperydyny o wzorze 4 i jest omówiona niżej.
Reakcję reaktywną pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 2 z guanidyną prowadzi się w znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego lub niepolarnego rozpuszczalnika organicznego.
Odpowiednie rozpuszczalniki wyszczególniono niżej dla reakcji związków o wzorze 3 i 4. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest jednak metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan lub z nich wytworzone mieszaniny oraz woda. Jako temperatura reakcji jest odpowiednia temperatura z zakresu między 20°C a temperaturą, wrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie od 5 minut do 12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadają się wszelkie rodzaje zasad, które nie zakłócają samej reakcji. Szczególnie odpowiednie jest jednak stosowanie zasad nieorganicznych, takich jak węglan potasowy, albo zasad organicznych, takich jak trójetyloamina lub pirydyna lub też nadmiar guanidyny.
Dalej można związki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mająwyżej podane znaczenie, wytwarzać w ten sposób, że benzoiloguanidynę o wzorze 3 poddaje się reakcji z pirydyną o wzorze 4. Substraty o wzorze 3 można łatwo wytwarzać na drodze reakcji odpowiednio podstawionych kwasów benzoesowych lub wywodzących się z nich, reaktywnych pochodnych kwasu, takich jak halkogenki kwasowe, estry bezwodniki, z guanidyną w takich warunkach reakcyjnych, jakie są właściwie znane i ogólnie rozpowszechnione dla wytwarzania amidu.
Piperydyny o wzorze 4, tak samojak metody ich wytwarzania, sąwłaściwie znane. Jeśli piperydyny te nie są znane, to można je wytwarzać sobie znanymi metodami. I tak dla przykłądu można 4-aminopirydynę uwodornić do odpowiedniej 4-aminopiperydyny i wówczas ewentualnie przekształcać drogą reakcji w różne N-podstawione 4-aminopiperydyny.
Przy tym korzystnymi reakcjami są alkilowania i acylowania, zwłaszcza też wprowadzenie grup zabezpieczających.
Ponadto możliwe jest to, że w 4-chlorowcopiperydynie atom chlorowca wymienia się na grupę -NR*R2, przy czym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenia.
Wytwarzanie związku o wzorze 2 oraz reakcję związku o wzorze 3 z pochodnąpiperydyny o wzorze 4 prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze 2, w przypadku reakcji związku o wzorze 2 z guanidyną, lub w przypadku reakcji związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 celowe jest prowadzenie postępowania w obecności zasady nadmiaru składnika zasadowego. Jako zasady nadają się korzystnie np. wodorotlenki, węglany, alkoholany litowcowe lub wapniowcowe albo zasady organiczne, takie jak trójetyloamina lub pirydyna, które także stosuje się w nadmiarze i wtedy równocześnie mogą służyć jako rozpuszczalnik.
Jako rozpuszczalniki nadają się alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery, takiejak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy' eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony takie jak aceton lub butanon; nitryle, takie jak acetonitryl; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy lub sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory, takie j ak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadająsię wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników.
179 255
Szczególnie korzystny tok postępowania polega na tym, że substancje te bezpośrednio, bez dodawania rozpuszczalników, razem stapia się w temperaturze 100-400°C, zwłaszcza w temperaturze 100-200°C.
Pochodne, wykazujące pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy aminowe (R1 i/lub R2=H), celowo poddaje się reakcji w postaci zabezpieczonej, niezależnie od tego, czy reakcje tę przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika, czy w stopie.
Jako grupy zabezpieczające wchodzą w rachubę zwykłe grupy zabezpieczające aminę, takie jakie stosuje się np. w chemii peptydów. Niektórymi charakterystycznymi grupami są przykładowo 2-alkoksyetoksy-metyl („MEM”; odszczepialny np. za pomocą ZnBr2 lub TiCl4 w dwuchlorometanie) albo 2-trójalkilosililo-etoksy-metyl, taki jak 2-trójmetylosililo-etoksy-metyl („SEM”; odszczepialny np. za pomocąjonów-F). Szczególnie korzystny jest zresztą III-rz.-butoksykarbonyl („BOC”; odszczepialny za pomocą H+).
W związku właściwie odpowiadającym wzorowi 1 można poza tym jeden lub kilka rodników R3 i/lub R4 przekształcać w inne rodniki i/lub R4.
Dla przykładu możliwe jest to, że atom-H wymienia się za pomocą chlorowcowania na atom chlorowca lub za pomocą nitrowania na grupę nitrową i/lub grupę nitrową redukuje się do grupy aminowej i/lub grupę aminową lub hydroksylową alkiluje lub acyluje się i/lub rodniki benzylowy odszczepia się hydrogenolitycznie (np. za pomocąJĘ na katalizatorze, takim jak Pd, albo za pomocą mrówczanu amonowego w metanolu).
Nitrowanie zachodzi w zwykłych warunkach, np. za pomocąmieszaniny stężonego HNO3 i stężonego H2SO4 w temperaturze 0-30°C.
Analogiczne obowiązuje dla chlorowcowania, które np. za pomocą elementarnego chloru bromu przeprowadza się w zwykłym rozpuszczalniku obojętnym w temperaturze około 0-3 0°C.
Pierwszorzędowąlub drugorzędową grupę aminową i/lub grupę-OH można drogą traktowania środkami alkilującymi przekształcać w odpowiednią drugorzędową lub trzeciorzędową grupę aminową i/lub w grupę alkoksylową. Jako środki alkilujące nadająsię np. związki o wzorach A-Cl, A-Br lub A-J albo odpowiednie estry kwasu siarkowego lub sulfonowego, takie jak chlorek, bromek, jodek metylu, siarczan dwumetylowy, p-toluenosulfonian metylowy. Nadto można wprowadzać np. jedną lub dwie grupy metylowe za pomocą formaldehydu w obecności kwasu mrówkowego. Alkilowanie prowadzi się celowo w obecności lub bez jednego ze wspomnianych rozpuszczalników obojętnych, np. DMF, w temperaturze około 0-l20°C, przy czym można też dodawać katalizator, korzystnie zasadę, takąjak ΙΙΙ-rz.-butanolan potasowy lub NaH.
Jako acylujące środki do acylowania grup aminowych lub hydroksylowych nadają się celowo halogenki (np. chlorki lub bromki) albo bezwodniki kwasów karboksylowych o wzorze Ac-OH, np. bezwodnik octowy, chlorek propionylu, bromek izobutyrylu, układ kwas mrówkowy/bezwodnik octowy, chlorek benzoilu. Dodawanie zasady, takiej jak pirydyna lub trój etyloamina, podczas acylowania jest możliwe. Acyluje się celowo w obecności lub bez rozpuszczalnika obojętnego, np. węglowodoru, takiego jak toluen, nitrylu, takiego jak acetonitryl, amidu, takiego jak DMF, albo nadmiaru trzeciorzędowej aminy, takiej jak pirydyna lub trójetyloamiana, w temperaturze około 0-160°C, korzystnie w temperaturze 20-120°C. Formylowanie zachodzi także za pomocą kwasu mrówkowego w obecności pirydyny.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. Do tej reakcji nadająsię kwasy, które w wyniku dają fizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfono179 255 wy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Przy tym można j'e razem z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocnicząi ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania.
Przedmiotem wynalazku są też środki, zwłaszcza preparaty farmaceutyczne, zawierające nowy związek o wzorze 1 lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do dojelitowego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki, kropelki lub czopki, do pozajelitowego stosowania służąroztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implanty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy, pasty, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takichjak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propanodiol-1,2- lub ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą) lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań. Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać też jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy, i stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Nadają się one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu, lub stanów wstrząsowych, i do leczenia prewencyjnego.
Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów.
Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,O2-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji.
Poprzednio i następnie wszystkie temperatury podawane są w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
179 255
Podane niżej przykłady I-VIII objaśniają bliżej wytwarzanie substratów i nowych związków o wzorze 1.
Przykład I.Roztwór 550 mg 3-mętylosulfonyło-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benzoesanu metylowego (tt. 149-150°C) [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4chlorobenzoesowego z 4-BOC-aminopiperydyna w stopie i następnej estryfikacji produktu układem jodek metylu/K2CO3 w dwumetyloformamidzie (DMF)] i 383 mg guanidyny w 6 ml metanolu (absolutnego) miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze 60°C. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4(4-BOC-aminopiperydyno)-benzamid o tt. 224-226°C.
Analogicznie drogą reakcji guanidyny:
z 3-metylosulfonylo-4-(4-N,N-dwumetyloaminopiperydyno)-benzoesanem metylowym otrzymuj e się N-dwuaminometyleno-3-aminosulfonylo-4-(4-N,N-dwumetyloaminopiperydyno)-benzamid o tt. 249-252°C; z 3-metylosulfonylo-4-(4-pirolidyno-piperydyno)-benzoesancrn metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-pirolidyno-piperydyno)-benzamid o tt. > 255°C;
z 3-metylosulfonylo-4-(4-piperydyno-piperydyno)-benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-piperydyno-piperydyno)-benzamid o tt. 255°C.
Przykład II. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 3-metylosulfonylo-4-[4-(3-N-metylo-2,3-dihydrobenzimidazolon-2-ylo-1)-piperydyno]-benzoesanu metylowego [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-chlorobenzoesowego z 4-(3-N-metylo-2,3-dihydrobenzimidazolon-2-ylo-1)piperydynąwstopie i następnej estryfikacji produktu układem jodek metylu/K2CO3 w dwumetyloformamidzie (DMF)] w reakcji z guanidyną otrzymuje się 1-[1-(4-dwuaminometyleno-karbamoilo-2-metylosulfonylo-fenylo)-piperydylo-4]-2,3-dihydro-3-metylobenzimidazolon-2, z którego po traktowaniu rozcieńczonym wodnym roztworem-HCl otrzymuje się odpowiedni chlorowodorek o tt. 217-220°C.
Przykład III. 3,4- g N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benzamidu (o tt. 224-226C) rozpuszcza się w 2 n roztworze-HCl w dioksanie i miesza się w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie pod zmniej szonym ciśnieniem odsącza się krystalicznąpozostałość i po przemyciu dioksanem otrzymuje się trójchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3-metylosulfbnylo-4-(4-jminopiperydyno)-benzamidu o tt. 232-240°C.
Analogicznie drogą usunięcia zabezpieczających grup BOC: z N-dwuaminometyleno-3-aminosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benzamidu otrzymuje się N-dwu- anńnometyleno-3-aminosulfonylo-4-(4-aminopiip;rydyno)-benzamid o tt. 240°C (z rozkładem); z N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-5-chlorobenzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-5-chlorobenzamidu o tt. 230°C; zN-dwuaminometyleno-2-(4-BOC-aminopiperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-(4-aminopiperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 305-310°C; z N-dwuaminometyleno-3-(4-BOC-aminopiperydyno)-4-metylosulfonylo-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3 -(4-aminopiperydyno)-4-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 225°C; z N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-4-N-metyloaminopiperydyno)-benzamidu otrzymuje sięN-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-N-metyloamino-piperydyno)-benzamidu o tt. 245-248°C.
Przykład IV. 3,9 g trój chlorowodorku N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-aminoipiperydyno)-benzamidu (tt. 232-240°C) rozpuszcza się w 50 ml wody, za pomocą 1 n NaOH nastawia się odczyn na pH=12 i miesza się. Utworzony osad się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się N-dwuamino-3-metylosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-benzamid o tt. 239-241 °C).
Przykład V. 2,5 g N-dwuammometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-benzamidu (tt. 239-242°C) przeprowadza się w stan zawiesiny w 75 ml wody i mieszając zadaje się za pomocą 14,7 ml 1 n HCl. Po usunięciu rozpuszczalnika i po liofilizacji otrzymuje się
179 255 dwuchlorowodorek N-dwuąminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-benząmidu o tt. > 260°C.
Stosując jako substrat odpowiednie zasady analogicznie otrzymuje się:
dwuchlorowodorek N-dwuąmmometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-N,N-dwumetyloąmino-piperydyno)-benzamidu o tt. 198-206°C;
dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-piperydyno-piperydyno)-benzamidu o tt.> 250°C;
dwuchlorowodorek 3-aminosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-benz,oiloguanidyny o tt. 240°C;
dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-N-metyloamino-piperydyno)-benzamidu o tt. > 250°C;
dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-j-metylosulfonyloU-^-pirolidyno-piperydyno)-benzamidu o tt. > 255°C.
Przykład VI. 2, 1 g N-dwuąminometyleno-3-metylosulfonylo-4-fluorobenzamidu [otrzymanego na drodze reakcji 3-metylosulfonylo-4-fluorobenzoesanu metylowego z guanidyną) stapia się wraz z 7,0 g 4-BOC-aminopiperydyny w temperaturze 150°C. Po upływie 1,3 godziny stapiania mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia, a placek stopu rozpuszcza się w 10 ml układu dwuchlorometan/metanol. Po zwykłej obróbce i po chromatografii ha żelu krzemionkowym (octan etylowy/metanol) otrzymuje się w wyniku N-dwuaminometyleno-3 -metylosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benząmid o tt. 225-226°C.
Przykład VII. 1,0 g kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benzoesowego [otrzymanego na drodze reakcji 3-metylosulfonylo-4-fluorobenzoesanu metylowego z 4-BOC-ąminopiperydyną i następnego zmydlania produktu do wolnego kwasu] rozpuszcza się w 15 ml 1-metylopirolidonu, zadaje się za pomocą 0,67 g chlorku 1-metylo-2-chloropirydyniowego i miesza się w ciągu 15 minut. Następnie do całości dodaje się0,9 g chlorku guanidyniowego oraz 2,6 ml dwuizopropyloaminy i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po zwykłej obróbce i po chromatografii na żelu krzemionkowym (metoda rzutowa, układ octan etylowy/10% metanol) otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-aminopiperydyno)-benzamid.
Analogicznie do przykłądu VII drogą reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-(4-acetamido-piperydyno)-benzoesowego z chlorkiem guanidyniowym otrzymuje się chlorowodorek N-dwuaminometyleno-3 -metylosulfonylo-4-(4-acetamido-piperydyno)-benzamidu o tt. 199-203°C.
Analogicznie w reakcji chlorku guanidyniowego z wyjściowym: kwasem 3-metylosulfonylo-4-(4-benzamido-piperydyno)-benzoesowym otrzymuje się N-dwuąminometyleno-3-metylosulionylo-4-(4-benzamido-piperydyno)-benzamid o tt. 106-1120°C.
Przykład VIII. Analogicznie do przykładu III drogą usunięcia zabezpieczających grup BOC z wyjściowego:
N-dwuaminometyleno-2-chloro-4-(4-BOC-amino-piperydyno)-5-metylosulfonylo-bezamidu otrzymuje się N-dwuaminometyleno-2-chloro-4-(4-aminopiperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamid o tt. 302-305°C;
N-dwuąminometyleno-3-trójfluorometylo-4-(4-BOC-ąminopiperydyno)-benząmidu otrzymuje się trójchlorowodorek N-dwuaminometyleno-3-trójfluorometylo-4-(4-aminopiperydyno)-benzamidu o tt. 235°C;
N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-BOC-amino-piperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuaminometyleno-2-metylo-4-(4-aminopiperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 305-310°C;
N-dwuaminometyleno-2-metoksy-4-(4-BOC-amino-piperydyno)-5-metylosułfonylo-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorekN-dwuaminometydeno-2-metoksy-4-(4-aminopiperydyno)-5-metylosulfonylo-benzamidu o tt. 270°C;
N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-BOC-amino-piperydyno)-5-nitro-benzamidu otrzymuje się dwuchlorowodorek N-dwuąmmometyleno-3-metylosulfonylo-4-(4-aminopiperydyno)-5-nitro-benzamidu tt. 264°C.
179 255
Podane niżej przykłady IX-XVI dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład IX. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład X. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1,9,38 g NaH2PO4 x 2H20,28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład XII. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XIII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1,4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XIV. Drażetki
Analogicznie do przykłądu XIII wtłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XV. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład XVI. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
179 255
Ο
Wzór 3
Wzór 4
179 255
νη2 νη2
Cl η2ν
CO-N νη2
Wzór 5 νη2 νη2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 4-aminopiperydylo-(1)-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczająH, R3 oznacza SO2Me, R4 oznacza Me, Cl lub OMe, a Me oznacza metyl, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopiperydylo-( 1 )-benzoiloguanidyny o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznac:zyąH, R3 oznacza SO2Me, R4 oznacza Me, Cl lub OMe, a Me oznacza metyl, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH lub inną, reaktywną zestryfikowaną grupę-OH bądź łatwo podstawialną nukleofilowo grupę ewakuowaną przy czym A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, a Ph oznacza fenyl, poddaje się reakcji z guanidyną albo że benzoiloguanidynę o wzorze 3, w którym R3 i R4 mająwyżej podane znaczenia, a R8 oznacza Cl, F, NO2 lub inną grupę nukleofilowo odszczepialną poddaje się reakcji z pochodną piperydyno wą o wzorze 4, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup dających się redukować i/lub jedno lub wiele dodatkowych wiązań-C-C i/lub -C-N, traktuje się środkiem redukującym, albo że związek właściwie odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że otrzymanązasadę o wzorze 1 przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
  3. 3. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze i/lub nośnikowe oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczzyąH, R3 oznacza SO2Me, R4 oznacza Me, Cl lub OMe, a Me oznacza metyl, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
PL95307190A 1994-02-10 1995-02-09 N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL179255B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4404183A DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1994-02-10 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307190A1 PL307190A1 (en) 1995-08-21
PL179255B1 true PL179255B1 (pl) 2000-08-31

Family

ID=6509922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307190A PL179255B1 (pl) 1994-02-10 1995-02-09 N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5461066A (pl)
EP (1) EP0667341B1 (pl)
JP (1) JPH07267926A (pl)
KR (1) KR950321212A (pl)
CN (1) CN1082948C (pl)
AT (1) ATE204864T1 (pl)
AU (1) AU693496B2 (pl)
CA (1) CA2142070A1 (pl)
CZ (1) CZ286681B6 (pl)
DE (2) DE4404183A1 (pl)
DK (1) DK0667341T3 (pl)
ES (1) ES2161789T3 (pl)
GR (1) GR3036839T3 (pl)
HU (1) HU215601B (pl)
NO (1) NO303685B1 (pl)
PL (1) PL179255B1 (pl)
PT (1) PT667341E (pl)
RU (1) RU2140412C1 (pl)
SK (1) SK281721B6 (pl)
TW (1) TW291476B (pl)
UA (1) UA43834C2 (pl)
ZA (1) ZA951059B (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7620611B1 (en) * 1999-07-20 2009-11-17 Trilithic, Inc. Neural networks for ingress monitoring
ATE348808T1 (de) 2000-03-06 2007-01-15 Acadia Pharm Inc Azacyclische verbindungen zur verwendung in der behandlung von mit serotonin verwandten krankheiten
EP1461339B1 (en) * 2001-12-28 2010-04-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US7538222B2 (en) * 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
CA2490397A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1693061A1 (en) * 2002-10-04 2006-08-23 Ucb, S.A. Use of 4-aminoderivatives for the preparation of a medicament for treating neurological diseases
CN1816524B (zh) 2003-01-16 2012-06-27 阿卡蒂亚药品公司 用于神经退行性疾病的治疗的选择性五羟色胺2a/2c受体反向激动剂
US20050261278A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
BRPI0515015A (pt) * 2004-08-11 2008-07-01 Kyorin Seiyaku Kk derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
EP2289879B1 (en) * 2004-09-27 2014-11-12 Acadia Pharmaceuticals Inc. Synthesis of a crystalline form of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide tartrate salt
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CA2681506C (en) 2007-03-19 2016-05-24 Perry Peters Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
HUE037639T2 (hu) * 2007-09-21 2018-09-28 Acadia Pharm Inc Pimavanszerin együttes beadása más szerekkel
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
EP3615028A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE4117904A1 (de) * 1991-05-31 1992-12-03 Basf Ag Substituierte n-phenylpiperidine
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
EP0600371B1 (de) * 1992-12-02 1999-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CZ286681B6 (en) 2000-06-14
CA2142070A1 (en) 1995-08-11
TW291476B (pl) 1996-11-21
ES2161789T3 (es) 2001-12-16
DE4404183A1 (de) 1995-08-17
ATE204864T1 (de) 2001-09-15
HU9500396D0 (en) 1995-03-28
US5461066A (en) 1995-10-24
CZ32795A3 (en) 1995-10-18
HUT72306A (en) 1996-04-29
SK281721B6 (sk) 2001-07-10
PL307190A1 (en) 1995-08-21
NO950485L (no) 1995-08-11
JPH07267926A (ja) 1995-10-17
DE59509543D1 (de) 2001-10-04
EP0667341A1 (de) 1995-08-16
NO950485D0 (no) 1995-02-09
DK0667341T3 (da) 2001-10-22
AU693496B2 (en) 1998-07-02
CN1082948C (zh) 2002-04-17
PT667341E (pt) 2001-12-28
ZA951059B (en) 1995-10-13
CN1112550A (zh) 1995-11-29
NO303685B1 (no) 1998-08-17
EP0667341B1 (de) 2001-08-29
HU215601B (hu) 1999-01-28
SK15795A3 (en) 1995-09-13
GR3036839T3 (en) 2002-01-31
RU2140412C1 (ru) 1999-10-27
AU1157195A (en) 1995-08-17
UA43834C2 (uk) 2002-01-15
KR950321212A (ko) 1995-12-20
RU95101843A (ru) 1997-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179255B1 (pl) N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
TW406067B (en) Ortho-substituted benzoic acid derivatives
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
RU2153490C2 (ru) Арилбензоилгуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция
RU2142940C1 (ru) Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
SK281198B6 (sk) Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
HU224011B1 (hu) Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
JP2002502414A (ja) 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体
RU2161616C2 (ru) Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
SK281199B6 (sk) Derivát 4-merkaptobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
PL182184B1 (pl) oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL