HU224011B1

HU224011B1 - Alkil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk

Info

Publication number: HU224011B1
Application number: HU9503025A
Authority: HU
Inventors: Rolf Gericke; Manfred Baumgarth; Norbert Beier; Dieter Dorsch; Klaus-Otto Minck
Original assignee: Merck Patent Gmbh.
Priority date: 1994-10-22
Filing date: 1995-10-20
Publication date: 2005-04-28
Also published as: DE59505429D1; CO4650180A1; PL311051A1; KR960014100A; HUT76480A; ATE178052T1; CZ290615B6; SK128895A3; CN1130178A; NO954198D0; MX9504454A; AU698225B2; UA39118C2; DE4437874A1; BR9504489A; US5700839A; TR199501278A2; PL180174B1; FI955026A0; AU3424295A

Abstract

A találmány tárgyát (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok, fiziológiai szempontból elfogadható sóik, eljáráselőállításukra, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények ésalkalmazásuk képezi. A képletben R1 jelentése metil- vagy etilcsoport,és R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C1–C6 alkil- vagyalkenilcsoport, C3–C7 cikloalkil-, benzilcsoport, vagy adott esetbenfluor-, klór-, brómatommal vagy trifluor-metil-csoporttalhelyettesített fenilcsoport. A találmány szerinti vegyületek jókardioprotektív hatásúak, és különösen az infarktus kezelésére,megelőzésére, valamint az angina pectoris kezelésére alkalmasak. ŕ

Description

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 224 011 Β1

A találmány tárgyát az (I) általános képletű benzoilguanidin-származékok, fiziológiai szempontból elfogadható sóik, eljárás előállításukra, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk képezi. A képletben

R₁ jelentése metil- vagy etilcsoport, és

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C-|-C₆alkil- vagy alkenilcsoport, C₃-C₇ cikloalkil-, benzilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór-, brómatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.

Találmányunk feladatául tűztük ki új, értékes tulajdonságokkal rendelkező vegyületek kidolgozását, különösen amelyek gyógyászati készítmények előállítására alkalmasak.

Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, és fiziológiai szempontból elfogadható sóik jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az új vegyületek a sejtbeni Na⁺/H⁺ antiporterek inhibitorai, azaz olyan hatóanyagok, amelyek a sejtek Na⁺/H⁺ kicserélődési mechanizmusát gátolják [Düsing és munkatársai, Med. Kiin. 87, 378-384 (1992)], és így jó antiaritmiás szerek. A vegyületek különösen alkalmasak az oxigénhiány következtében fellépő aritmiák kezelésére.

Az acil-guanidin-származékok legismertebb hatóanyaga az amilorid. Ez az anyag főként vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatású, ez különösen a szívritmuszavarok kezelése esetén nem kívánt, ugyanakkor antiaritmiás tulajdonságai nagyon gyengék.

Szerkezetileg hasonló vegyületeket ismerhetünk meg például az EP 04 16 499 helyről.

Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiai szempontból elfogadható sóik.

A találmány szerinti vegyületek jó kardioprotektív hatásúak, és különösen az infarktus kezelésére, megelőzésére, valamint az angina pectoris kezelésére alkalmasak. A vegyületek emellett ellene hatnak minden patológiás, hipoxiás és isémiás károsodásnak, és így a vegyületekkel az így keletkező primer vagy szekunder betegségek kezelhetők. A hatóanyagok alkalmazhatók preventív úton is.

A vegyületeknek a patológiás, hipoxiás és isémiás esetekben kifejtett protektív hatása révén további alkalmazási lehetőségek állnak fenn műtéti beavatkozásoknál az átmenetileg kevésbé ellátott szervek védelmére, szervátültetéseknél az eltávolított szervek védelmére, érplasztikai és szívbeavatkozásoknál, az idegrendszer isémiáinál, sokkos állapotok kezelésénél és az esszenciális magas vérnyomás megelőző kezelésénél.

A vegyületek alkalmazhatók gyógyszerekként sejtszaporodással kapcsolatos megbetegedéseknél, így érelmeszesedésnél, diabetikus utókomplikációk esetén, tumormegbetegedéseknél, fibrotikus megbetegedéseknél, különösen tüdő-, máj- és vesefibrózis esetén, valamint különböző szervek hipertrófiás és hiperpláziás megbetegedéseinél. A vegyületek alkalmasak olyan betegségek felismerésénél diagnosztikumként, amelyek a Na⁺/H⁺ antiportereknek például az eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban bekövetkező megnövelt aktivitásának következtében lépnek fel.

A vegyületek hatásosságának vizsgálata ismert módon történhet például N. Escobales és J. Figueroa J. Membráné Bioi. 120, 41-49 (1991 vagy L. Counillon, W. Scholz, H. J. Láng és J. Pouysségur Mól. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993) irodalmi helyen megadottak szerint.

Kísérleti állatokként alkalmasak például egerek, patkányok, tengerimalacok, kutyák, macskák, majmok és sertések.

A vegyületek alkalmazhatók gyógyszerhatóanyagként a humán- és állatgyógyászatban. Alkalmazhatók továbbá a vegyületek további gyógyszerhatóanyagok előállításánál közbenső termékekként.

R₂ jelentése előnyösen metil-, etil- vagy fenilcsoport, továbbá előnyösen benzil- vagy 3, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport. Ha R₂ jelentése fenilcsoport, jelentése előnyösen helyettesítetlen vagy egyszeresen fluor- vagy klóratommal helyettesített csoport.

Találmányunk tárgyát képezik különösen olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a felsorolt szubsztituensek közül legalább egy a megadott előnyös jelentésű. Néhány előnyös (I) általános képletű vegyületet a következőkben sorolunk fel:

N-(diamino-metilén)-2-metil-4-fenoxi-5-(metilszulfonil)-benzamid;

N-(diamino-metilén)-2-etil-4-hidroxi-5-(metil-szulfonil)benzamid;

N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(benzil-oxi)-5-(metilszulfonil)-benzamid;

N-(diamino-metilén)-2-etil-4-(benzil-oxi)-5-(metilszulfonil)-benzamid;

N-(diamino-metilén)-2-etil-4-metoxi-5-(metil-szulfonil)benzamid;

N-(diamino-metilén)-2-etil-4-(ciklopropil-oxi)-5-(metilszulfonil)-benzamid;

N-(diamino-metilén)-2-etil-4-(ciklopentil-oxi)-5-(metilszulfonil)-benzamid;

N-(diamino-metilén)-2-etil-4-(ciklohexil-oxi)-5-(metilszulfonil)-benzamid.

Találmányunk tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet, ahol

Rt és R₂ jelentése az előzőekben megadott, és Q jelentése klór- vagy brómatom, OA, O-CO-A,

O-CO-Ph képletű csoport, hidroxilcsoport, vagy más reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, illetve nukleofil könnyen helyettesíthető lehasadócsoport, és

A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, guanidinnel reagáltatunk, vagy egy (III) általános képletű benzoil-guanidin-származékot, ahol R-i jelentése az előzőekben megadott, és X jelentése fluor-, klór-, jód- vagy brómatom, vagy más megfelelő lehasadócsoport,

HU 224 011 Β1 egy (IV) általános képletű alkohollal, illetve fenollal, ahol R₂ jelentése a megadott, reagáltatunk, adott esetben előzetesen alkoholáttá történő átalakítás után, vagy egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C-C- és/vagy C-N-kötést tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, vagy egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaz, szolvolizálószerrel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval sójává alakítunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerek szerint is előállíthatjuk (például Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; szerint) az adott átalakításokra megadott reakciókörülmények között. Ugyancsak alkalmazhatunk ismert, itt nem említett változatokat.

A kiindulási vegyületeket kívánt esetben in situ képezhetjük úgy, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal továbbalakítjuk az (I) általános képletű vegyületekké.

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékot, ahol Q jelentése különösen előnyösen klóratom vagy -O-CH₃ képletű csoport, guanidinnel reagáltatunk. Különösen előnyös eljárásváltozat szerint a (II) általános képletű szabad karbonsavat (Q=OH) ismert módon az aktivált származékká alakítjuk, és ezt közvetlenül izolálás nélkül reagáltatjuk guanidinnel. Közbenső izolálás nem szükséges például karbonil-diimidazollal, diciklohexil-karbodiimiddel történő aktiválás vagy a Mukayama-változat alkalmazása esetén [Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)].

A (II) általános képletű karbonsavak és karbonsavszármazékok általában ismertek. Ezeket például úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-alkil-4-halogén-5(metil-szulfonil)-benzoesav-származékot alkoholáttal vagy fenoláttal reagáltatjuk, ezek egy (IV) általános képletű alkoholból vagy fenolból vezethetők le.

Az átalakítást a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakciójához hasonlóan végezzük. Ezt a következőkben ismertetjük.

Egy (II) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazéknak guanidinnel lefolytatott átalakítását ismert módon előnyösen protikus vagy aprotikus, poláros vagy apoláros inért szerves oldószerben folytatjuk le.

Megfelelő oldószereket ismertetünk a későbbiekben a (III) és (IV) általános képletű vegyületek átalakításánál. Különösen előnyös oldószer a metanol, a tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, a dioxán és ezekből, illetve vízből álló elegyeik. A reakció-hőmérséklet például 20 °C és az oldószer forráspontja közötti. A reakcióidő 5 perc és 12 óra közötti. A reakcióban célszerűen savmegkötő szert is használunk. Ilyenek a különböző bázisok, amelyek a reakcióban nem vesznek részt. Különösen megfelelő szervetlen bázisoknak, így káliumkarbonátnak vagy szerves bázisoknak, így trietilaminnak vagy piridinnek, vagy pedig a guanidin feleslegének az alkalmazása.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy (III) általános képletű benzoil-guanidint egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok a megfelelően helyettesített benzoesavból vagy az abból levezethető reakcióképes származékból, így például savhalogenidből, észterből vagy anhidridből guanidinnel az amidok előállítására ismert reakciókörülmények között. Különösen előnyösen a (II) általános képletű vegyületeknek guanidinnel történő átalakításánál leírt eljárásváltozatokat alkalmazzuk.

A (II) általános képletű vegyületek előállítását, valamint a (III) általános képletű vegyületnek (IV) általános képletű vegyülettel történő átalakítását ismert módon, előnyösen protikus vagy aprotikus, poláros, inért szerves oldószerben végezzük.

A (II) általános képletű vegyületek előállításánál, illetve a (III) és (IV) általános képletű vegyületek átalakításánál célszerűen bázis jelenlétében vagy a bázikus komponens feleslegének jelenlétében dolgozunk. Bázisként alkalmasak például az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -alkoholátok vagy szerves bázisok, így trietil-amin, piridin, amelyet feleslegben alkalmazhatunk, és ez egyidejűleg oldószerként is szolgál.

Inért oldószerként alkalmasak az alkoholok, így a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy tercbutanol, az éterek, így a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán; glikol-éterek, így az etilénglikol-monometil- vagy -monoetil-éter (metil-glikol vagy etilglikol), etilénglikol-dimetil-éter (diglim), a ketonok, így az aceton vagy butanon, a nitrilek, így az acetonitril, a nitrovegyületek, mint a nitro-metán vagy nitro-benzol, az észterek, mint az etil-acetát, az amidok, mint a foszforsav-hexametil-triamid, a szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid (DMSO), a klórozott szénhidrogének, így a diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2diklór-etán vagy szén-tetraklorid, a szénhidrogének, így a benzol, toluol vagy xilol. A felsorolt oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket funkciós származékaikból szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel is felszabadíthatjuk.

A szolvolízises, illetve hidrogenolízises reakcióban előnyös kiindulási anyagok az olyan vegyületek, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyén megfelelően védett amino- és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak. Előnyösek az olyan vegyületek, amelyek egy olyan hidrogénatom helyén, amely nitrogénatomhoz kapcsolódik, amino-védőcsoportot tartalmaznak, különösen azok, amelyek egy HN-csoport helyén egy R’-N-csoportot tartalmaznak, ahol R’ jelentése amino-védőcsoport és/vagy az olyan vegyületek, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén hidroxil-védőcsoportot tartalmaznak, például azok,

HU 224 011 Β1 amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg, de egy hidroxilcsoport helyén OR”-csoportot tartalmaznak, ahol R” jelentése hidroxil-védőcsoport.

A kiindulási vegyület molekulájában jelen lehet egyidejűleg több - azonos vagy különböző - védett aminoés/vagy hidroxilcsoport. Ha a védőcsoportok egymástól különbözőek, a vegyületek sok esetben szelektív hasíthatok.

Az amino-védőcsoport kifejezés általánosan ismert és olyan csoportokat jelöl, amelyek egy aminocsoportnak a kémiai átalakulásokban való védelmére (blokkolására) szolgálnak, amelyek azonban a molekula más részén lefolytatott kívánt reakció befejezése után könnyen eltávolíthatók. Tipikus ilyen csoportok különösen a helyettesítetlen vagy helyettesített acilcsoportok, arilcsoportok [például 2,4-dinitro-fenil (DNP)-csoport], az aralkoxi-metil-csoportok [például a benzil-oxi-metil (BOM)-csoport] és az aralkil-csoportok (például a benzil-, a 4-nitro-benzil, a trifenil-metil-csoport). Mivel az amino-védőcsoportokat a kívánt reakció (vagy reakciósor) után eltávolítjuk, ezek fajtája és mérete általában nem kritikus. Előnyösen 1-20, különösen 1-8 szénatomos csoportokat használunk. Az acilcsoportot a találmányunk szerinti eljárásban a legszélesebb értelemben használjuk. Ez a kifejezés magában foglal alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, ilyenek különösen az alkoxi-karbonil-, az aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportok. Az acilcsoportok példáiként megemlítjük az alkanoilcsoportokat, így az acetil-, propionil-, butirilcsoportot, az aralkanoil-csoportokat, így a fenil-acetil-csoportot, az aroilcsoportokat, így a benzoil- és toluilcsoportot, az aril-oxi-alkanoil-csoportot, így a fenoxi-acetil-csoportot, az alkoxi-karbonil-csoportokat, így a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, az izopropoxi-karbonil-, a terc-butoxi-karbonil (BOC)-, a 2jód-etoxi-karbonil-csoportot, az aralkil-oxi-karbonilcsoportokat, így a benzil-oxi-karbonil (CBZ)-, a 4metoxi-benzil-oxi-karbonil-, a 9-fluorenil-metoxi-karbonil (FMOC)-csoportot. Előnyös amino-védőcsoport a BOC, a DNP és a BŐM, továbbá a CBZ, a benzil- és az acetilcsoport.

A hidroxil-védőcsoport kifejezés szintén általánosan ismert és olyan csoportokat jelöl, amelyek alkalmasak egy hidroxilcsoportnak a kémiai átalakulásokban történő védelmére, amelyek azonban a molekula más részén lefolytatott reakció befejeződése után könnyen eltávolíthatók. Tipikus ilyen csoportok az előzőekben felsorolt helyettesítetlen vagy helyettesített aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok. A hidroxilvévőcsoport fajtája és mérete nem kritikus, mivel a kívánt kémiai reakciósor után ezek ismét eltávolításra kerülnek. Előnyösek az 1-20, különösen az 1-10 szénatomos csoportok. A hidroxil-védőcsoportok példáiként megemlítjük többek között a terc-butil-, a benzil-, a pnitro-benzoil-, a p-toluilszulfonil- és az acetilcsoportot, különösen előnyös a benzil- és az acetilcsoport.

A kiindulási vegyületként alkalmazott (I) általános képletű vegyület funkciós származékai ismert módon állíthatók elő, például a szakirodalmi helyeken és szabadalmi bejelentésekben leírtak szerint, például olyan, a (II) és (III) általános képletnek megfelelő vegyületek átalakításával, ahol a vegyületek legalább egyike egy hidrogénatom helyén védőcsoportot tartalmaz.

Az (I) általános képletű vegyületeknek funkciós származékaiból történő felszabadítása az alkalmazott védőcsoporttól függően, például erős savval, célszerűen trifluorecetsawal vagy perklórsawal, vagy más erős szervetlen savval, így sósavval vagy kénsawal, erős szerves karbonsavval, így triklór-ecetsawal vagy szulfonsavakkal, így benzol- vagy p-toluolszulfonsawal folytatható le. További inért oldószert is alkalmazhatunk, de ezek nem mindig szükségesek.

Inért oldószerként alkalmasak előnyösen a szerves oldószerek, például a karbonsavak, így az ecetsav, az éterek, így a tetrahidrofurán (THF) és dioxán, az amidok, így a dimetil-formamid (DMF), a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, továbbá az alkoholok, így a metanol, az etanol és az izopropanol, valamint a víz. A felsorolt oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk. A trifluorecetsavat előnyösen feleslegben alkalmazzuk további oldószer nélkül, a perklórsavat ecetsavnak és 70%-os perklórsavnak az elegye formájában alkalmazzuk, ahol az említett oldószerek aránya 9:1. A hasítás során a reakció-hőmérséklet célszerűen mintegy 0 és mintegy 50 °C közötti, előnyösen 15 és 30 °C (szobahőmérséklet) között dolgozunk.

A BOC-csoport például előnyösen 40%-os trifluorecetsawal diklór-metánban vagy mintegy 3-5 n, dioxánban készített sósavoldattal 15-60 °C hőmérsékleten hasítható le, az FMOC-csoport mintegy 5-20%os, DMF-ben készített dimetil-amin-, dietil-amin- vagy piperidinoldatban 15-50 °C hőmérsékleten távolítható el. A DNP-csoportot mintegy 3-10%-os, DMF/víz elegyben készített 2-merkapto-etanol-oldatban 15-30 °C hőmérsékleten távolíthatjuk el.

A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat (például BOM-, CBZ- vagy benzilcsoport) például hidrogénnel katalizátor (például nemesfém-katalizátor, így palládium, célszerűen hordozóra, így szénre felvitt állapotban) jelenlétében távolíthatjuk el. Oldószerként a felsorolt oldószereket, különösen például alkoholokat, így metanolt, etanolt vagy amidokat, így DMF-et használhatunk. A hidrogenolízist általában mintegy 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, és mintegy 1 és 200 bar közötti nyomáson, előnyösen 20-30 °C hőmérsékleten és 1-10 bar nyomáson folytatjuk le. A CBZ-csoport hidrogenolízisét például 510%-os Pd-C-n végezhetjük metanolban 20-30 °C hőmérsékleten.

Egy (I) általános képletű bázist sawal a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. Az átalakításban olyan savakat alkalmazhatunk, amelyek fiziológiai szempontból elfogadható sókat képeznek. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, így orto-foszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy

HU 224 011 Β1 kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fúmársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2hidroxi-etán-szulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy ptoluolszulfonsavat, naftalin-mono- vagy diszulfonsavat, lauril-kénsavat.

Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiai szempontból elfogadható sóikat gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk, ezek az előállítási eljárások nem kémiai úton történnek. Ennek során a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félszilárd hordozó és/vagy segédanyaggal, és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.

Találmányunk tárgyát képezik készítmények, különösen gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiai szempontból elfogadható sóját tartalmazzák.

A készítmények alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati készítményekként. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy topikus alkalmazásra megfelelőek, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkoholok, a polietilénglikolok, a glicerin-triacetát, a zselatin, a szénhidrátok, így a laktóz és a keményítők, a magnézium-sztearát, a talkum, a lanolin, a vazelin. Orális alkalmazás esetén különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, szaftokat vagy cseppeket, rektális alkalmazás esetén kúpokat, parenterális alkalmazás esetén oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat, topikus alkalmazás esetén kenőcsöket, krémeket, pasztákat, oldatokat, zseléket, spray-eket, habokat, aeroszolokat, oldatokat (például alkoholban, így etanolban vagy izopropanolban, acetonitrilben, DMF-ben, dimetilacetamidban, 1,2-propándiolban vagy ezeknek egymással és/vagy vízzel alkotott elegyeikben készített oldatokat) vagy porokat használhatunk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Különösen topikus alkalmazás esetén liposzómás készítményeket is használhatunk. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így síkosító-, konzerváló-, stabilizálóés/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás befolyásolására szolgáló sókat, pufferanyagokat, szín-, íz- és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható sóik alkalmazhatók embereknél és állatoknál, különösen emlősöknél, így majmoknál, kutyáknál, macskáknál, patkányoknál vagy egereknél, és az emberi vagy állati test gyógyászati kezelésére, valamint betegségek leküzdésére, különösen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak kezelésére és/vagy megelőzésére. A vegyületek tehát alkalmasak az aritmiák, különösen az oxigénhiány következtében fellépő aritmiák, az angina pectoris, az infarktus, az idegrendszer isémiás állapotai, például agyvérzés, agyödéma, sokkos állapotok kezelésére, valamint megelőzőszerként.

A vegyületek alkalmazhatók olyan betegségeknél is gyógyszerekként, amelyeknél a sejtszaporodás játszik szerepet, így például érelmeszesedés, diabetikus utókomplikációk, tumormegbetegedések, fibrózisos megbetegedések, szervhipertrófiák és -hiperpláziák, különösen prosztatameg betegedéseknél.

A találmány szerinti vegyületeket általában ismert antiaritmiás szerekhez, például az aprindinhez hasonlóan adagoljuk, előnyösen mintegy 0,01-5 mg, különösen 0,02-0,5 mg/adagolási egység mennyiségben. A napi adagolási mennyiség általában 0,0001-0,1, különösen 0,0003-0,01 mg/kg testtömeg. A speciális adagolási mennyiség minden beteg esetén függ több tényezőtől, így például az alkalmazott vegyület hatásosságától, a kezelt beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, a készítmény adagolásának a sűrűségétől, a módjától és a kiválasztódási sebességtől, más hatóanyagkombinációktól, a megbetegedés súlyosságától. Előnyös az orális adagolási mód.

A következő példákban a szokásos módon végzett feldolgozás a következőket jelenti: a reakcióelegyhez szükséges esetben vizet adunk, szerves oldószerrel, így etil-acetáttal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

1. példa

1,4 g 2-metil-4-etoxi-5-(metil-szulfonil)-benzoesavmetil-észternek (előállítható 2-metil-4-klór-5-(metilszulfonil)-benzoesavnak nátrium-etanoláttal történő átalakításával, majd ezt követő észterezéssel) és 1,5 g guanidinnek 50 ml metanolban készített oldatát 5 órán át forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot vízzel kezeljük, a kapott kristályos anyagot leszívatjuk, és híg nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A visszamaradó anyagot kiszűrjük, etanolból kristályosítjuk, így kapjuk az N-(diamino-metilén)-2-metil4-etoxi-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 201-203 °C.

Analóg állítjuk elő guanidinnek a következő vegyületekkel történő reagáltatásával a felsorolt vegyületeket: 2-metil-4-izopropoxi-5-(metil-szulfonil)-benzoesavmetil-észterrel az N-(diamino-metilén)-2-metil-4izopropoxi-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 185-188°C;

2-metil-4-(terc-butoxi)-5-(metil-szulfonil)-benzoesavmetil-észterrel az N-(diamino-metilén)-2-metil-4terc-butoxi-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 205-207 °C;

2-metil-4-ciklopentoxi-5-(metil-szulfonil)-benzoesavmetil-észterrel az N-(diamino-metilén)-2-metil-45

HU 224 011 Β1 ciklopentoxi-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 238-241°C;

2-met i I—4—(ci kló hexil-oxi)-5-(m éti l-szu lton il)benzoesav-metil-észterrel az N-(diamino-metilén)2-metil-4-(ciklohexil-oxi)-5-(metil-szulfonil)benzamidot, olvadáspont: 224-226 °C;

2-etil-4-metoxi-5-(metil-szulfonil)-benzoesav-metilészterrel az N-(diamino-metilén)-2-etil-4-metoxi-5(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 192-195°C.

2. példa

3,0 g N-(diamino-metilén)-2-etil-4-fluor-5-(metilszulfonil)-benzamidot (előállítható 2-etil-4-fluor-5(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észternek guanidinnel történő átalakításával) és 1,5 g nátrium-metilátot 25 ml metanolban 16 órán át forralunk. Szokásos módon végzett feldolgozás után kapjuk az N-(diaminometilén)-2-etil-4-metoxi-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 192-195 °C.

Analóg állítjuk elő nátrium-metilátnak N-(diaminometilén)-2-metil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzamiddal történő átalakításával az N-(diamino-metilén)-2-metil4-metoxi-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 189-190 °C.

3. példa

700 mg N-(diamino-metilén)-2-etil-4-metoxi-5(metil-szulfonil)-benzamidot (a 2. példa szerint állítható elő) 50 ml vízben szuszpendálunk, és keverés közben

1,8 ml 1 n HCl-oldattal elegyítünk. Szűrés és liofilizálás után kapjuk az N-(diamino-metilén)-2-etil-4-metoxi-5(metil-szulfonil)-benzamid-hidrokloridot, olvadáspont: 217-220 °C.

Analóg állítjuk elő a szabad bázisból a következő vegyületeket:

N-(diamino-metilén)-2-metil-4-etoxi-5-(metil-szulfonil)benzamid-hidroklorid, olvadáspont: 218-219 °C; N-(diamino-metilén)-2-metil-4-izopropoxi-5-(metilszulfonil)-benzamid-hidroklorid, olvadáspont:

216-220 °C;

N-(diamino-metilén)-2-metil-4-ciklopentoxi-5-(metilszulfonil)-benzamid-hidroklorid, olvadáspont: >250 °C;

N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(ciklohexil-oxi)-5-(metilszulfonil)-benzamid-hidroklorid, olvadáspont: 185-187 °C.

4. példa

1,8 g 2-metil-4-fenoxi-5-(metil-szulfonil)benzoesavat (előállítható 2-metil-4-klór-5-(metilszulfonil)-benzoesavnak nátrium-fenoláttal 180 °C hőmérsékleten történő reagáltatásával) 25 ml SOCI₂-vel 3 órán át forralunk. A kapott tiszta oldatot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk 20 ml etilénglikoldimetil-éterben. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk 30 ml étilénglikoldimetil-éterben oldott guanidinhez, és a kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az így kapott oldatot felére bepároljuk, 50 ml vízzel elegyítjük, megsavanyítjuk és szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk az N(diamino-metilén)-2-metil-4-fenoxi-5-(metil-szulfonil)benzamidot, olvadáspont: 248-250 °C.

A kapott bázist 50 ml vízben szuszpendáljuk, és

1,8 ml 1 mol/l HCl-oldattal kezeljük keverés közben, így szűrés és liofilizálás után kapjuk az N-(diaminometilén)-2-metil-4-fenoxi-5-(metil-szulfonil)-benzamidhidrokloridot, olvadáspont: >250 °C.

5. példa

A 4. példában leírtak szerint reagáltatunk 2-metil4-(2-klór-fenoxi)-5-(metil-szulfonil)-benzoesavat (előállítható 2-metil-4-klór-5-(metil-szulfonil)-benzoesavnak nátrium-2-klór-fenoláttal 180 °C hőmérsékleten történő reagáltatásával), SOCI₂-vel, majd guanidinnel, és így kapjuk az N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(2-klórfenoxi)-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 188-191°C.

Analóg állítjuk elő a következőkben megadott vegyületekkel a felsorolt vegyületeket: 2-metil-4-(3-klór-fenoxi)-5-(metil-szulfonil)benzoesavval az N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(3klór-fenoxi)-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 205-207 °C;

2-metil-4-(4-klór-fenoxi)-5-(metil-szulfonil)benzoesavval az N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(4klór-fenoxi)-5-(metil-szulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 219-221 °C;

2-metil-4-(benzil-oxi)-5-(metil-szulfonil)-benzoesawal az N-(diamino-metilén)-2-metíl-4-(benzil-oxi)-5-(metilszulfonil)-benzamidot, olvadáspont: 212-217 °C.

6. példa

600 mg N-(diamino-metilén)-2-metil-4-metoxi-5(metil-szulfonil)-benzamidot (előállítható a 2. példa szerint) 80 ml piridinben 1 g piridin-hidrokloriddal 3 órán át forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk az N(diamino-metilén)-2-metil-4-hidroxi-5-(metil-szulfonil)benzamidot, olvadáspont: >260 °C.

7. példa

A 3. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő n metánszulfonát-oldattal a következő metánszulfonát-származékokat:

N-(diamino-metilén)-2-metil-4-fenoxi-5-(metilszulfonil)-benzamid-metánszulfonát, olvadáspont: 260-262 °C;

N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(terc-butoxi)-5-(metilszulfonil)-benzamid-metánszulfonát, olvadáspont: 164-167 °C;

N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(3-klór-fenoxi)-5-(metilszulfonil)-benzamid-metánszulfonát, olvadáspont: >144 °C;

N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(4-klór-fenoxi)-5-(metilszulfonil)-benzamid-metánszulfonát, olvadáspont: 260 °C;

N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(2-klór-fenoxi)-5-(metilszulfonil)-benzamid-metánszulfonát, olvadáspont: 217-219°C.

HU 224 011 Β1

8. példa

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő 2-metil-4-(3-propen-1-il)-5-(metil-szulfonil)-benzoesavmetil-észtemek guanidinnel történő reagáltatásával az N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(3-propen-1-il)-5-(metil- 5 szulfonilj-benzamidot, olvadáspont: 207-209 °C.

A megfelelő metánszulfonátot a 9. példában leírtak szerint állítjuk elő, ennek olvadáspontja 187-189 °C.

A következő példákban gyógyászati készítményeket mutatunk be. 10

A példa: Injekciós edény

100 g (I) általános képletű hatóanyagnak és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfátnak 31 kétszer desztillált vízben készített oldatát 2 mol/l sósavoldattal 6,5 pHértékűre állítjuk be, sterilen szűrjük, injekciós edények- 15 be töltjük és steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós edény 5 mg hatóanyagot tartalmaz.

B példa: Kúpok g (I) általános képletű hatóanyagot összeolvasz- 20 tünk 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal, majd formákba öntjük és hagyjuk kihűlni. Minden kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

C példa: Oldat

Elkészítjük 1 g (I) általános képletű hatóanyagnak, 25 9,38 g NaH₂PO₄-2 H₂O-nak, 28,48 g Na₂HPO₄-12 H₂Onak és 0,1 g benzalkónium-kloridnak 940 ml kétszer desztillált vízben készített oldatát. Az oldat pH-értékét 6,8-ra állítjuk be, feltöltjük 1 literre, és sugársterilizáljuk.

A kapott oldatot szemcseppek formájában alkalmaz- 30 hatjuk.

D példa: Kenőcs

500 mg (I) általános képletű hatóanyagot összekeverünk 99,5 g vazelinnal aszeptikus körülmények között.

D példa: Tabletták kg (I) általános képletű hatóanyagnak, 4 kg laktóznak, 1,2 kg burgonyakeményítőnek, 0,2 g talkumnak és 0,1 kg megnézium-sztearátnak a keverékét szokásos módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

F példa: Drazsék

Az E példával analóg módon tablettákat sajtolunk, amelyeket ezt követően szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal vonunk be.

G példa: Kapszulák kg (I) általános képletű hatóanyagot ismert módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

H példa: Ampullák kg (I) általános képletű hatóanyagnak 60 I kétszer desztillált vízben készített oldatát sterilen szüljük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Farmakológiai vizsgálati eredmények

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását nyúleritrociták Na⁺-felvételének a gátlása útján vizsgáltuk Düsing és munkatársai Med. Clin., 87, 378-384 (1992) szerint. Az eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be.

/. táblázat

A példa száma	Olvadáspont	R¹	R2	ICsq nmol¹)
1.	118-119	ch₃	oc₂h₅	19
1.	216-220	ch₃	izopropoxi	19
2.	192-195	c₂h₅	och₃	30
2.	189-190	ch₃	och₃	16
1.	262-266	ch₃	ciklopentil-oxi	27
1.	215-220	ch₃	ciklohexil-oxi	37
1.	164-167	ch₃	terc-butoxi	9,4
4.	248-250	ch₃	fenoxi	10
5.	217-219	ch₃	2-klór-fenoxi	14
5.	205-207	ch₃	3-klór-fenoxi	21
5.	274	ch₃	4-klór-fenoxi	13
5.	235-237	ch₃	benzil-oxi	28
7.	228-230	ch₃	OH	220
Referenciavegyü let		Η	Cl	380

¹) Az Na⁺/H⁺ antiporterek (Na⁺-felvétel) 50%-os gátlása nyúleritrocitákban.

Az eredmények egyértelműen mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a Na⁺/H⁺ antiportereket, és így megakadályozzák a szívmegbetegedések kialakulását, és jó kardioprotektív hatást fejtenek 60 ki. Az eredmények alapján a vegyületek alkalmasak aritmia, infarktus, patológiás, hipoxiás és isémiás megbetegedések kezelésére.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű benzoil-guanidinszármazékok, ahol

R·, jelentése metil- vagy etilcsoport, és

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C-|-C₆alkil- vagy alkenilcsoport, C₃-C₇ cikloalkil-, benzilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór-, brómatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, valamint fiziológiai szempontból elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (a) N-(diamino-metilén)-2-metil-4-fenoxi-5-(metilszulfonilj-benzamid;

(b) N-(diamino-metilén)-2-etil-4-metoxi-5-(metilszulfonil)-benzamid;

(c) N-(diamino-metilén)-2-metil-4-etoxi-5-(metilszulfonilj-benzamid;

(d) N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(2-klór-fenoxi)-5(metil-szulfonil)-benzamid;

(e) N-(diamino-metilén)-2-metil-4-(4-klór-fenoxi)-5(metil-szulfonil)-benzamid, valamint fiziológiai szempontból elfogadható sóik.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol

Rt és R₂ jelentése az előzőekben megadott, és Q jelentése klór- vagy brómatom, OA, O-CO-A,

O-CO-Ph képletű csoport, hidroxilcsoport, vagy más reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, illetve nukleofil könnyen helyettesíthető lehasadócsoport, és

A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, guanidinnel reagáltatunk, vagy egy (III) általános képletű benzoil-guanidin-származékot, ahol

R₁ jelentése az előzőekben megadott, és X jelentése fluor-, klór-, jód- vagy brómatom, vagy más megfelelő lehasadócsoport, θ9Υ (IV) általános képletű alkohollal, illetve fenollal, ahol

R₂ jelentése a megadott, reagáltatunk, adott esetben előzetesen alkoholáttá történő átalakítás után, vagy egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további C-C- és/vagy C-N-kötést tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, vagy egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaz, szolvolizálószerrel kezelünk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval sójává alakítunk.
4. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy ennek fiziológiai szempontból elfogadható sóját tartalmazza szokásos hordozóanyagokkal együtt.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületeknek vagy fiziológiai szempontból elfogadható sóiknak az alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása aritmia, angina pectoris, infarktus kezelésére, valamint az említett indikációk preventív kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.