KR100447111B1 - 술포닐벤조일구아니딘또는술피닐벤조일구아니딘유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 4-술포닐벤조일구아니딘 또는 4-술피닐벤조일구아니딘
[화학식 1]
(단, 상기식에서, R1, R2, R3, R6및 n은 하기와 같은 의미임)
및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 이들은 항부정맥 효과를 나타내고 세포내 Na+/H+대향수송계(antiporter) 억제제로 작용한다.

Description

술포닐벤조일구아니딘 또는 술피닐벤조일구아니딘 유도체
본 발명은 하기의 화학식 1의 오르도-치환된 4-술포닐- 또는 4-술피닐벤조일구아니딘 유도체:
화학식 1
(단, 상기식에서,
R1은 A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2또는 Hal이고,
R2는 -SOn-R6, -SO2NR4R5, NO2또는 CF3이고,
R3는 H, Hal, A, OH, OA, CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C2F5또는 CH2CF3이고,
R4및 R5는 상호 독립적으로 각각 H, A, 탄소수 5 내지 7인 시클로알킬, 탄소수 4 내지 8인 시클로알킬메틸, Ph또는 -CH2-Ph거나, 또는
R4및 R5는 함께 탄소수 4 내지 5인 알킬렌이고, CH2기는 CO, O, S, NH, N-A 또는 N-CH2-Ph로 치환될 수 있고,
R6는 A, Ph, Het 또는 C3-C7-시클로알킬이고,
Het는 질소, 산소 및/또는 황원자수 1 내지 4인 일- 또는 이핵의 포화, 불포화 또는 방향성 헤테로고리이고, N 또는 C를 통해 결합되며, 치환되지 않거나 Hal, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CF3, A, OH, OA, CN, NO2, NHA, NA2및/또는 카르보닐 산소로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있고,
A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
Ph는 치환되지 않거나, A, OA, NR4R5, F, Cl, Br, I 또는 CF3로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
n은 1 또는 2이다.)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 유용한 효과를 나타내는 신규 화합물, 특히 약물의 제조에 사용될 수 있는 화합물을 찾아내는데 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 우수한 내약성과함께 유용한 약리 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명의 신규 화합물은 세포내 Na+/H+대향수송계(antiporter) 화합물 억제제, 즉, 세포의 Na+/H+교환 메카니즘을 저해하는 활성화합물[참조, Dusing et al., Med. Klin. 87, 378-384 (1992)]로서, 특히 산소 결핍으로 인한 부정맥의 치료에 사용될 수 있는 우수한 항부정맥제이다.
가장 잘 알려진 아실구아니딘계의 활성 화합물은 아밀로라이드(amiloride)이다. 그러나 이 물질은, 심장 부정맥의 치료시 특히 바람직하지 못한 고혈압과 염분 배설의 작용을 주로 보이는 반면, 항부정맥 효과는 매우 약하게 나타날 뿐이다.
또한, 구조적으로 유사한 화합물들이 예를 들어 EP 04 16 499호에 개시되어 있다.
본 발명의 목적은 항부정맥 효과를 나타내는 신규 화합물을 찾아내는데 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 우수한 심장보호 작용을 나타내므로, 특히 경색의 치료 및 예방과 협심증의 치료에 적합하다. 또한, 본 발명에 의한 화합물은 모든 병리학적 저산소성 및 허혈성 손상에 대하여 효과를 나타내므로, 이로 인하여 발생하는 일차 또는 이차 질환을 치료할 수 있다. 본 활성 화합물은 예방적 측면에서도 매우 유용하다.
이들 물질은 병리학적 저산소 또는 허혈 상태에서 보호 작용을 나타내므로, 외과적 수술시 일시적으로 혈액이 잘 공급되지 않는 기관의 보호용으로, 장기이식시 분리된 장기의 보호용으로, 혈관 성형 또는 심장수술에 관련하여, 신경계의 허혈증과 관련하여, 쇼크 상태의 치료시, 특발성 고혈압의 예방용으로 사용할 수 있다.
또한, 본 화합물은, 동맥 경화증, 당뇨 말기의 합병증, 악성종양, 섬유증, 특히 폐, 간 및 신장의 섬유증, 기관비대증 및 과형성증과 같이 세포 증식으로 야기되는 질병의 치료제로 사용될 수도 있다. 본 발명의 물질은, 또한 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서, Na+/H+대향수송계의 활성 증가가 수반되는 질병을 인지하기 위한 진단용 물질로 사용하기에도 적합하다.
본 발명에 따른 화합물의 효과는, 예를 들어 문헌 [N. Escobales and J. Figueroain J. Membrane Biol. 120, 41-49 (1991), L. Counillon, W. Scholz, H.J. Lang and J. Pouyssgur in Mol. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993)]에 기재된 공지 방법에 의하여 결정될 수 있다.
적합한 실험용 동물로는 예를 들어 마우스, 랫트, 기니아피그, 개, 고양이, 원숭이, 돼지 등이 있다.
따라서, 본 화합물은 인간 및 동물에 있어서 약제학적 활성 화합물로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한중간체로 사용될 수도 있다.
상기 화학식 1에서, A는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1, 2 또는 3인 측쇄 또는 직쇄 알킬기이고, 이 중 특히 메틸이 바람직하며, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸이 바람직하고, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 이소펜틸(3-메틸부틸), 헥실 또는 이소헥실(4-메틸펜틸)도 바람직하다.
R1은 A가 바람직하고, 특히 메틸 또는 에틸, CF3또는 Hal, 특히 F, CI이 바람직하며, 또한, CH2F, CHF2또는 C2F5도 바람직하다. R1은 특히 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
R2는 A-SO2, NO2또는 CF3가 바람직하고, 특히 H3C-SO2-가 바람직하다.
R3는 H가 바람직하고, A, CF3, Cl, Br, F, CN, OA 및 NO2도 또한 바람직하다. 두 라디칼 R2및 R3중 하나는 벤조일기의 3- 또는 5-위치에 존재하는 것이 바람직하다. 라디칼중 하나가 A-SO2-이면, 이 라디칼은 벤조일구아니딘 기에 대하여 메타위치에 존재하는 것이 바람직하다.
R4및 R5는 H 또는 A가 바람직하다.
R4및 R5가 함께 알킬렌인 경우, 알킬렌기는 직쇄인 것, 특히 k가 4 또는 5인-(CH2)k-가 바람직하다. ; 그러나, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NA-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2- 또는 -CH2-NA-(CH2)2- 및 -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)4- 또는 -CH2-CO-(CH2)2-인 것도 바람직하다.
Ph는 치환되지 않거나, Cl, F, A, OA, NH2, NHA, NA2또는 CF3로 일치환된 것이 바람직하다.
R6는 A가 바람직하고, 또는 치환되지 않은 페닐이나 A, Hal 또는 CF3로 일치환된 페닐, 탄소수 5 내지 7인 시클로알킬도 바람직하다. R6는 탄소수 1 내지 6인 알킬 또는 탄소수 3 내지 7인 시클로알킬이 바람직하다. R6가 고리를 형성하지 않는 경우, 라디칼은 A와 같은 적절한 알킬 라디칼중 하나인 것이 바람직하다. 특히, R6가 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 A(특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)로 일치환된 이의 유도체인 시클로알킬 라디칼인 것이 특히 바람직하다.
변수 n은 1 또는 2이다.
Hal는 F, Cl 또는 Br이 바람직하다.
Het는 2- 또는 3-퓨릴, 2-또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4-또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일이 바람직하고, 1,2,3-트리아졸-1-,-4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피란일, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피란일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조퓨릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티엔일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀린일, 1-, 3- ,4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀린일, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리딘일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일이 바람직하다. 헤테로고리 라디칼은 부분적으로나 또는 완전히 수소화될 수도 있다. 따라서, Het는 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥소란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1, 4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사히드로 -1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀린일등이 될 수 있다.
본 명세서에서 반복적으로 나타나는 Het 또는 Ph와 같은 라디칼은 모두 상호 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있다.
따라서, 본 발명은, 특히 상기된 하나 이상의 라디칼이 상술된 바람직한 의미를 갖는, 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 이 화합물의 바람직한 그룹은 화학식 1에 상응하는 하기의 화학식 1a내지 1h로 나라낼 수 있으며, 상세히 언급되지 않은 라디칼은 화학식 1에서 정의된 의미를 갖는다.
화학식 1a에 있어서, R1은 A이고, R2은 -SO2-A 또는 NO2이고;
화학식 1b에 있어서, R1은 A이고, R6은 탄소수 1 내지 6인 측쇄 또는 직쇄 알킬이고;
화학식 1c에 있어서, R1은 A이고, R6는 탄소수 5내지 7인 시클로알킬이고;
화학식 1d에 있어서, R6는 탄소수 1 내지 6인 측쇄 또는 직쇄알킬이고, R2는-SO2-A, CF3또는 NOv이며, R1은 메밀 또는 에틸이고;
화학식 1e에 있어서, 라디칼 R6는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 탄소수 3 내지 7인 시클로알킬, 또는 치환되지 않거나, Cl, Br, 메틸 또는 CF3에 의해 일치환된 페닐이고, R2는 아미드기에 대하여 메타-위치에 존재하는 -SO2-A이고;
화학식 1f에 있어서, R1및 R2는 서로 파라-위치에 존재하고, R1는 A이고, R2는 -SO2-A이고;
화학식 1g에 있어서, R6는 페닐 또는 메틸이고, n은 2이고, R1는 메틸 또는 에틸이며, R2는 아미드기에 대하여 메타-위치에 존재하는 -SO2-A이고;
화학식 1h에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 SO2-CH3이고, R6는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
특히, 상기 1a 내지 1h의 모든 화합물은 n이 2인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 청구 범위 제 1항에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이며, 이 방법은 하기 화학식 2의 화합물:
[화학식 2]
(단, 상기식에서,
R1, R2, R3, R6및 n은 전기에서 정의된 바와 같은 의미이고,
Q는 Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH 또는 기타의 에스테르화된 반응성 OH기 또는 친핵적으로 쉽게 치환될 수 있는 이탈기이다.)
을 구아니딘과 반응시키거나,
하기 화학식 3의 벤조일구아니딘:
[화학식 3]
(단, 상기식에서,
R1, R2및 R3는 전기에서 정의된 바와 같은 의미이고,
R8는 F, Cl, Br, I 또는 H이다.)
을 미리 금속화 또는 전이금속화시킨 하기의 화학식 4의 화합물:
[화학식 4]
(단, 상기식에서,
R6는 전기에서 정의된 바와 같은 의미이고,
X는 H, Cl, Br 또는 I이다.)
과 촉매의 존재하에서 반응시키거나,
하기 화학식 5의 벤조일 구아니딘:
[화학식 5]
을 적절한 산화제와 반응시키거나,
화학식 1에 상응하되, 하나 이상의 수소 원자를 대신하여 하나 이상의 환원성기 및/또는 하나 이상의 추가의 C-C 및/또는 C-N 결합을 갖는 화합물을 환원제로 처리하거나,
화학식 1에 상응하되, 하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 가용매분해성기를 갖는 화합물을 가용매분해제로 처리하거나,
및/또는 생성된 화학식 1의 염기를 산으로 처리하여 이의 염중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
한편, 화학식 1의 화합물은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; 상기된 특허 출원]에 기재된 공지 방법에 의하여 상기 반응에 적절한 공지 반응 조건 하에서 제조된다. 이 경우, 여기에서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법도 사용할 수 있다.
필요한 경우, 출발물질을 반응 혼합물에서 분리하지 않고, 계속 반응시켜, 동일 반응계에서 화학식 1의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다.
화학식 1의 화합물은 화학식 2의 활성 카르복시산 유도체(Q는 특히 Cl 또는 -O-CH3가 바람직하다)를 구아니딘과 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다. 반응의 변형방법으로, 화학식 2의 유리 카르복시산(Q=OH)을 공지의 방법으로 반응시켜 해당 활성유도체를 생성시키고, 이 중간체를 분리하지 않고 즉시 구아니딘과 반응시킬 수 있다. 중간체를 분리할 필요가 없는 방법의 예로는, 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 무까야마 변형체[참조 Angew. Chem. 91, 788-812 (1979)]를 활성화시키는 방법을 들 수 있다.
화학식 2의 카르복시산 및 카르복시산 유도체는 일반적으로 공지되어 있다. 이들은 대응 할로겐 화합물로부터 친핵성 방향족 치환 반응에 의하여 제조될 수도 있다. Hal은 산성 조건에서 SR6로 치환(exchange)시키는 것이 바람직하다. 이어, H2O2, 과아세트산, 과벤조산 또는 과붕산 나트륨과 같은 산화제와 반응시킨다.
또한, 화학식 2의 카르복시산 및 이의 유도체는 하기 화학식 6의 적절한 벤조산 유도체:
[화학식 6]
(단, 상기식에서,
R1, R2, R3및 R8은 전기에서 정의된 바와 같은 의미이고, R은 할로겐 또는 A이다.)를 금속화 반응시킨 후, 화학식 4의 알킬술포닐 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 금속화 반응에는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기가 적합하다.
상기 교차-커플링에서, 화학식 6의 카르복시산 또는 에스테르 유도체(R8은 Cl, Br 또는 I)를 적절한 금속 촉매, 특히 전기된 촉매중 하나의 존재하에서, 유기금속 알킬 화합물(화학식 4의 화합물을 동일 반응계에서 공지의 금속화제로 금속화하여 제조)과 반응시킨다.
이 반응은 화학식 3 및 4의 화합물의 반응과 유사하게 실시한다. 반응은 하기와 같다.
화학식 2의 반응성 카르복시산 유도체와 구아니딘의 반응은 공지 방법에 따라, 바람직하게는 양성자성 또는 비양성자성, 극성 또는 비극성 불활성 유기용매에서 실시한다.
화학식 3 및 4의 화합물의 반응에 적당한 용매는 하기와 같다. 메탄올, THF, 디메톡시에탄, 디옥산, 이들의 혼합용매 또는 물이 특히 바람직한 용매이다. 적당한 반응 온도는 예를들어, 20˚내지 용매의 끓는점 범위이다. 반응 시간은 5분 내지 12시간 범위이다. 반응에는 산포획제를 포함시키는 것이 바람직하다. 반응을 방해하지 않는 염기는 모두 적절한 산포획제가 될 수 있다. 그러나 탄산칼륨과 같은 무기염기 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기를 사용하는 것이 특히 바람직하며, 과량의 구아니딘을 사용하는 것도 적당하다.
또한, 청구 범위 제 1항에 따른 화학식 1의 화합물은 화학식 3의 벤조일구아니딘올 화학식 4의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 3의 출발물질은, 아미드 제조에 일반적으로 사용되는 공지의 반응조건 하에서, 적절하게 치환된 벤조산 또는 이로부터 유도되는 반응성 산유도체(예를 들면 산할로겐화물, 에스테르 또는 무수물)과 구아니딘을 반응시키는 간단한 방법으로 제조할 수 있다. 특히, 상기 화학식 2의 화합물과 구아니딘을 반응시키는 반응에서 설명한 바와 같이 변형방법도 사용 가능하다.
화학식 4의 화합물과 이의 제조방법은 공지되어 있다. 이 화합물이 공지되어 있지 않은 경우, 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 2의 화합물의 제조 및 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응은 공지의 방법, 바람직하게는 양성자성 또는 비양성자성, 극성 비활성 유기용매에서 실시한다.
화학식 2의 화합물의 제조시, 또는 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응시에, 마찬가지로 염기의 존재하에서 반응시키거나, 과량의 염기 성분과 반응시키는 것이 바람직하다. 적절한 염기의 예로는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염, 알코올레이트, 또는 유기염기(예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘)를 들 수 있으며, 이를 과량 사용할 경우, 동시에 용매로서 작용할 수 있다. 적당한 불활성 용매로는 특히, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알코올; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림)과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 헥사메틸포스포아미드와 같은 아미드; 디메틸술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 디클로로메탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소와 같은 염화탄화수소; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소를 들 수 있다. 이들 용매의 혼합물도 적당하다.
화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시키는 경우, 해당 벤조일구아니딘을 톨루엔과 같은 불활성 용매중에 현탁시키고, Pd(II) 촉매로 처리한 후, 미리 전이 금속화한, 바람직한 화학식 4의 화합물(예를 들면, Zn-알킬술포닐 화합물)을 적가하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 1의 화합물을 제조하기 위해, 산화제를 사용하여 화학식 5의 화합물을 술포닐 화합물로 산화시키는 방법도 바람직한 변형 방법이다. 적절한 산화제의예로는, 과산화수소, 과아세트산, 과벤조산 또는 과붕산 나트륨을 들 수 있다. 화학식 5의 화합물은, 예를 들어, 해당 할로겐 화합물로부터 친핵성 방향족 치환 반응에 의하여, 바람직하게는 산성 조건에서 할로겐/SR6치환을 실시한 후, 벤조일 구아니딘으로 전환시켜 제조할 수 있다.
화학식 1의 술피닐벤조일구아니딘(n=1)은 라세미 형태로 존재하고, 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 라세미체 뿐 아니라 거울상 이성질체의 순수한 형태도 포함한다.
또한, 화학식 1의 화합물은 해당 기능기적 유도체를 가용매분해, 특히 가수분해 또는 가수소분해하여 이들을 유리시킴으로써 얻을 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 사용가능한 출발 물질로는, 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록시기를 대신하여 해당 아미노 보호기 및/또는 히드록시 보호기를 갖는 것 이외에는 화학식 1과 같은 구조를 가지는 물질이 바람직하며, 특히 질소 원자에 결합된 수소 원자를 대신하여 아미노 보호기를 갖는 출발 물질, 특히 NH기를 대신하여 R'-N기(R'는 아미노 보호기임)를 갖는 출발 물질 및/또는 히드록시기의 수소 원자를 대신하여 히드록시 보호기를 갖는 출발 물질(예를 들면, OH기를 대신하여 R"가 히드록시 보호기인 OR"기를 갖는 화학식 1에 대응하는 물질)이 바람직하다.
출발 물질의 분자 내에는, 둘 이상(같거나 다른)의 아미노 보호기 및/또는 히드록시 보호기가 존재할 수도 있다. 이 보호기들이 서로 다를 경우, 대부분 선택적으로 제거할 수 있다.
"아미노 보호기"라는 용어는, 일반적으로 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적당하고, 분자의 다른 부분에서 원하는 화학 반응을 실시한 후, 제거가 용이한 공지의 기를 의미한다. 전형적인 예로는, 치환되지 않거나 치환된 아실, 아릴[예를 들면, 2,4-디니트로페닐(DNP)], 아르알콕시메틸[예를 들면, 벤질옥시메틸(BOM)] 또는 아르알킬기(예를 들면, 벤질, 4-니트로벤질, 트리페닐메틸)가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련 반응)후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 탄소수 1 내지 8인 것이 바람직하다. "아실기" 라는 용어는, 본 발명의 방법과 관련하여, 가장 넓은 의미에서 해석될 수 있다. 아실기에는, 지방족, 방향성족지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복시산 또는 술폰산에서 유도되는 아실기와, 특히,알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 아르알콕시카르로닐기가 포함된다. 이러한 형태의 아실기의 예로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨릴과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카로보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐(BOC), 2-요도-에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 벤질-옥시카르보닐(CBZ), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 9-플루오렌일메톡시카르보닐 (FMOC)와 같은 아르알킬옥시카르보닐을 들 수 있다. 아미노 보호기로는 BOC, DNP 및 BOM이 바람직하고, CBZ, 벤질 및 아세틸도 바람직하다.
"히드록시 보호기"라는 용어는, 일반적으로 히드록시기를 화학 반응으로부터보호하기에 적당하고, 분자의 다른 부분에서 목적하는 화학 반응을 실시한 후, 제거가 용이한 공지의 기를 의미한다. 전형적인 예로는, 상기의 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기가 있으며, 알킬기도 바람직하다. 히드록시 보호기는 목적하는 화학반응 또는 일련 반응 후 제거되므로, 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 탄소수 1 내지 10인 것이 바람직하다. 히드록시 보호기의 예로는, 3차-부틸, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐 및 아세틸을 들 수 있고, 벤질 및 아세틸이 특히 바람직하다.
출발 물질로 사용되는 화학식 1의 화합물의 기능기적 유도체는, 상기와 같은 통상의 방법, 예를 들면, 표준 작업서 및 상기 특허 출원 등에서 기재된 바와 같이 화학식 2 및 화학식 3에 대응하는 화합물(이들 화합물 중 하나 이상이 수소 원자를 대신하여 보호기를 가짐)을 반응시키는 것과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 이의 기능기적 유도체에서 유리(유리 방법은 사용되는 보호기에 달려 있다)시킬 때, 예를 들면, 강산, 바람직하기는 트리플루오로아세트산 또는 과염소산을 사용하거나, 염산 또는 황산과 같은 다른 무기강산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복시산 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용한다. 추가적으로 불활성 용매를 사용하는 것도 가능하나, 반드시 필요한 것은 아니다.
적절한 불활성 용매로는, 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복시산, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 등의 유기 용매가 바람직하며, 메탄올, 에탄올이나 이소프로판올과 같은 알코올 또는 물도 바람직하다. 또한, 상기 용매간 혼합물도 가능하다. 트리플루오로아세트산은 다른 용매를 추가로 사용하지 않고 과량을 사용하는 것이 바람직하며, 과염소산은 아세트산 및 70% 과염소산이 9:1의 비율로 혼합된 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해 반응은 약 0 내지 약 50˚온도범위에서 실시하는 것이 적절하다; 특히, 15 내지 30˚의 온도범위(실온)에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
BOC 기는 예를 들어, 15 내지 60˚의 온도에서 디클로로메탄중의 40% 트리플루오로아세트산 또는 디옥산중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 제거하는 것이 바람직하며, FMOC기는 15 내지 50˚의 온도에서 DMF중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 20% 용액을 사용하여 제거하는 것이 바람직하다. DNP 기는 예를 들어, 15 내지 30˚의 온도에서 DMF/물 중 2-머캅토-에탄올의 약 3 내지 10% 용액을 사용하여 제거할 수 있다.
가수소분해에 의하여 제거가 가능한 보호기(예로는, BOM, CBZ 또는 벤질)는, 예를 들어, 촉매(예로는, 탄소와 같은 지지체 상에서 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재하에서 수소로 처리하여 제거할 수 있다. 이 반응에는 상기 용매, 특히, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올, 또는 DMF와 같은 아미드 등을 사용할 수 있다. 가수소분해는 일반적으로 온도 약 0 내지 100˚의 범위 및 압력 약 1 내지 200 바의 범위에서 실시하며, 특히 20 내지 30˚및 1 내지 10바가 바람직하다. 예를 들어, CBZ기는 20 내지 30˚에서 메탄올중의 5 내지 10% Pd-C를 사용하여 용이하게 가수소분해될 수 있다.
또한, 화학식 1의 염기는 산을 사용하여 관련 산부가염으로 전환될 수 있다. 이 반응에는 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 모든 산을 사용할 수 있다. 사용 가능한 산은 예를 들면, 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 술폰산과 같은 무기산과 유기산, 특히 지방족, 지방성고리형, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리형 모노- 또는 폴리염기 카르복시산, 술폰산 또는 황산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2- 또는 3-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산, 라우릴황산 )을 들 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염은, 특히 비화학적인 경로로 약제학적 제제의 제조에 사용가능하다. 이와 관련하여, 이 화합물은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 그리고 필요시, 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여 적당한 투여 형태로 만들 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 중 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 함유하는 조성물, 특히 약제학적 제제에 관한 것이다.
이들 제제는 사람 또는 동물용 의약품으로서 사용될 수 있다. 적당한 부형제는 내용(예를 들면 경구투여), 비경구적 투여 또는 국소투여에 적당하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기물질 또는 무기물질(예를 들면, 물, 식물성유, 벤질알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린 또는 와셀린)이다. 경구투여에는 특히 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 액제 또는 드롭제가 사용되고, 직장 투여에는 좌제가 사용되며, 비경구 투여에는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 액제, 그리고 현탁제, 에멀젼 또는 이식제도 바람직하며, 국소 투여에는 연고제, 크림제, 페이스트제, 로션제, 겔제, 분무제, 포옴제, 에어졸제, 액제(예를 들면, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 아세토니트릴, DMF, 디메틸아세트아미드, 1,2-프로판디올 또는 이들의 혼합물 및/또는 물과의 혼합물을 사용한 액제) 또는 산제가 사용된다. 또한, 본 발명의 신규 화합물은 동결 건조할 수 있고, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다.
특히, 리포좀 제제는 국소 투여에 적합하다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 필요시 하나 이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들면 1종 이상의 비타민을 함유할 수도 있다.
화학식 1의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 사람 또는 동물, 특히 원숭이, 개, 고양이, 랫트 또는 마우스와 같은 포유류에게 투여될 수 있고, 사람 또는 동물의 치료 및 질병의 제어, 특히 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 부정맥증, 특히 산소부족으로 인한 부정맥증, 협심증, 경색증, 신경계의 허혈(예를 들어 졸중 또는 뇌부종),쇼크 상태의 치료에 적합하고, 또한 예방용으로도 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 동맥경화증, 당뇨말기의 합병증, 악성종양, 섬유증 및 기관비대증 및 과형성증과 같이 세포증식이 나타나는 질병(특히 전립선 질환)의 치료제로서 사용할 수 있다.
이 경우, 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 공지된 항부정맥제, 예를 들어 에프린딘(eprindine)과 유사하게 투여되고, 투여용량 단위당 약 0.01 내지 5mg, 특히 0.02 내지 0.5mg의 범위로 투여하는 것이 바람직하다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.0001 내지 0.1의 범위가 바람직하고, 특히 0.0003 내지 0.01mg의 범위가 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 구강투여가 바람직하다.
다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란 필요시 물을 첨가하고, 얻어진 혼합물울 산성화하고, 에틸아세테이트와 같은 유기용매로 추출하거나 세척하고, 유기층을 분리해내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시키며, 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
실시예 1
Na 900mg을 메탄올 30ml에 용해시키고, 염화 구아니딘 3g을 가한 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 용매를 제거하고 톨루엔으로 세척한 후, 이 잔류물을 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 30ml에 용해시켜, 2-메틸-4,5-디(메틸술포닐)-벤조일 클로라이드[2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐 벤조산을 나트륨 메틸티올에이트와 반응시킨 후, 과붕산 나트륨으로 산화시키고, SOCl2등을 사용하여 산 염화물로 전환시켜 수득] 1g을 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 40ml중에 용해시킨 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 두 시간동안 교반하고, 냉수 100ml로 회석한 후, 1N HCl 용액 10ml를 가하였다. 각각 에틸 아세테이트 50ml로 두 번 세척하고, pH 9로 조절하였다. 통상의 반응 마무리 및 용매를 제거한 후, 디에틸 에테르에서 재결정화하여, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4,5-디(메틸술포닐)벤즈아미드(융점 238-240˚)를 수득하였다.
상기와 유사하게 구아니딘을 하기 화합물들과 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
2-메틸-4-페닐술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점 235-237˚)를;
2-메틸-4-에틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-에틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-프로필술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-프로필술포널-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-부틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-부틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-부틸술포닐)-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-부틸술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-펜틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-펜틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-3차-부틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-3차-부틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-이소프로필술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-헥실술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-헥실술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로프로필술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로프로필술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로펜틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로펜틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로헥실술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로헥실술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로부틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로부틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로헵틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로헵틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-페닐술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-페닐술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4,5-디-(메틸술포닐)벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4,5-디-(메틸술포닐)벤즈아미드를;
2-에틸-4-에틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-에틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-프로필술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-프로필술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-부틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-부틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-부틸술포닐)-5-메틸술포닐벨조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-부틸술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-펜틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-펜틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-3차-부틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-3차-부틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-이소프로필술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-이소프로필술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-헥실술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-헥실술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로프로필술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로프로필술포닐-5-메틸술포닐벤즈아히드를;
2-에틸-4-시클로펜틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로펜틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로헥실술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로헥실술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로부틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로부틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로헵틸술포닐-5-메틸술포닐벤조일클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로헵틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를 각각 얻었다.
실시예 2
실시예 1과 유사하게, 2-메틸-4-메틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드[메틸 2-메틸-4-브로모-5-니트로벤조에이트를 Pd(II)-[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]클로라이드 및 CuI의 존재하에서 메틸티오아연 클로라이드와 반응시킨 후, H2O2로 산화반응시키고, 가수분해시키고, SOCl2등을 사용하여 산 염화물로 전환시켜 수득] 1.8g을 메탄올 중의 구아니딘 1.5g과 반응시켜 N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(메틸술포닐)-5-니트로-벤즈아미드를 얻었다.
상기와 유사하게 구아니딘을 하기 화합물들과 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
2-메틸-4-페닐술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-에틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-에틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-프로필술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-프로필술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-부틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-부틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-부틸술포닐)-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-부틸술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-펜틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-펜틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-3차-부틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-3차-부틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-이소프로필술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-헥실술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-헥실술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로프로필술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로프로필술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로펜틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로펜틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로헥실술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로헥실술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로부틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로부틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로헵틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로헵틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-페닐술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-페닐술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4,5-디-(메틸술포닐)벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-메틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-에틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-에틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-프로필술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-프로필술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-부틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-부틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-부틸술포닐)-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-부틸술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-펜틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-펜틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-3차-부틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-3차-부틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-이소프로필술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-이소프로필술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-헥실술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-헥실술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로프로필술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로프로필술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로펜틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로펜틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로헥실술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로헥실술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로부틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로부틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로헵틸술포닐-5-니트로벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로헵틸술포닐-5-니트로벤즈아미드를 얻었다.
실시예 3
실시예 1과 유사하게, 2-메틸-4-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드[메틸 2-메틸-4-브로모-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 Pd(II)-[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]클로라이드 및 CuI의 존재하에서 메틸티오아연 클로라이드와 반응시킨 후, H2O2로 산화반응시키고, 가수분해시키고, SOCl2등을 사용하여 산 염화물로 전환시켜 수득] 1.8g을 메탄올 중의 구아니딘 1.5g과 반응시켜 N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(메틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 얻었다.
상기와 유사하게 구아니딘을 하기 화합물들과 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
2-메틸-4-페닐술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-에틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-에틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-부틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-부틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-펜틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-펜틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-3차-부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-3차-부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-이소프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-헥실술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-헥실술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로펜틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로펜틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로헥실술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로헥실술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로헵틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로헵틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-페닐술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-페닐술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4,5-디-(메틸술포닐)벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-에틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-에틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-부틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-부틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-펜틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-펜틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-3차-부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-3차-부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-이소프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-이소프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-헥실술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-헥실술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로펜틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로펜틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로헥실술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로헥실술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-메틸시클로펜틸술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로부틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아민드를;
2-에틸-4-시클로헵틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로헵틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 얻었다.
실시예 4
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4,5-디(메틸술포닐)벤즈아미드[실시예 1과 같은 방법으로 수득] 700mg을 물 50ml중에 현탁시키고, 1N HCl 1.8ml으로 처리하며 교반시켰다. 여과 및 동결건조하여, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4,5-디-(메틸술포닐)벤즈아미드를 수득(염산염, 융점 > 240˚)하였다.
상기와 유사하게, 유리 염기로부터 하기의 염산염을 얻었다.
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐술포닐-5-메틸-술포닐벤즈아미드, 염산염(융점 > 260˚)와;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로프로필술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-에틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-프로필술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로펜틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필술포닐-5-니트로벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-메틸술포닐-5-니트로벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4,5-디(메틸술포닐)-벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-메틸술포닐-5-니트로벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로프로필술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로펜틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염과;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-부틸-5-메틸술포닐벤즈아미드, 염산염을 얻었다.
실시예 5
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤즈아미드[2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐-벤조일 클로라이드를 트리에틸아민의 존재하에서 구아니딘과 반응시켜 수득] 1g, 티오페놀 7ml 및 K2CO36g을 현탁시킨 현탁액을 90분동안 180˚로 가열하였다. 이것을 물에 녹여 에틸 아세테이트로 추출하고, 이 추출물을 증발시켜 N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 얻었다. 수조(water bath)에서 과붕산 나트륨 1.5g을 빙초산 30ml중에 녹인 용액으로 처리하여 60℃로 두시간 이상 반응시키고, 통상의 반응 마무리후, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 얻었다.
실시예 6
실시예 5와 유사하게, 하기의 해당 티오 화합물[N-디아미노메틸렌-2-알킬-4-아릴티오(또는 4-알킬티오)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 염기의 존재하에서 구아니딘과 반응시켜 제조할 수도 있다.]을 산화시켜, 다음 페닐-치환된 N-디아미노메틸렌-2-알킬-4-페닐술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를 얻었다.
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2,4-디메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2,4-디메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-클로로페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-클로로페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-클로로페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-클로로페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-클로로페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-클로로페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-브로모페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-브로모페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-브로모페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-브로모페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2,4-디메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2,4-디메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-클로로페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-클로로페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-클로로페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-클로로페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-클로로페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-클로로페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-브로모페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-브로모페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-브로모페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-브로모페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐티오)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를 얻었다.
실시예 7
실시예 1과 유사하게, 2-메틸-4-메틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드 [2-메틸-4-클로로-5-메틸술포닐벤조산을 나트륨 메탄티올에이트와 반응시킨 후, 과산화수소를 사용하여 부분적으로 산화시키고, SOCl2등을 사용하여 산 염화물로 전환시켜 수득] 1.3g을 구아니딘과 반응시키고, 통상의 반응 마무리 후, 디에틸 에테르로 재결정화하여, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-메틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를 얻었다.
상기와 유사하게 구아니딘을 하기 화합물들과 반응시켜 다음 화합물들을 얻었다.
2-메틸-4-페닐술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드(융점 235-237˚)를;
2-메틸-4-에틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-에틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-프로필술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-프로필술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-부틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-부틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-부틸술피닐)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-부틸술피닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-펜틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-펜틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-(3-펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-3차-부틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-3차-부틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-이소프로필술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-이소프로필술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-헥실술티닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-헥실술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로프로필술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로프로필술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로펜틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로펜틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로헥실술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로헥실술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-(2-메틸시클로펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-메틸시클로펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로부틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로부틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-메틸-4-시클로헵틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로헵틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-페닐술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-페닐술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4,5-디(메틸술피닐)벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4,5-디(메틸술피닐)벤즈아미드를;
2-에틸-4-에틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-에틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-프로필술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-프로필술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-부틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-부틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-부틸술피닐)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-부틸술피닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-펜틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-펜틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-펜틸술피닐)-5-메틸벤즈아미드를;
2-에틸-4-(3-펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-3차-부틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-3차-부틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-이소프로필술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-이소프로필술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-헥실술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-헥실술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로프로필술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로프로필술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로펜틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로펜틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로헥실술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로헥실술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-(2-메틸시클로펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-메틸시클로펜틸술피닐)-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로부틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로부틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를;
2-에틸-4-시클로헵틸술피닐-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로헵틸술피닐-5-메틸술포닐벤즈아미드를 얻었다.
실시예 8
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-브로모-5-니트로벤즈아미드[2-메틸-4-브로모-5-메틸술포닐벤조일 클로라이드를 트리에틸아민의 존재하에서 구아니딘과 반응시켜 수득] 1g을 THF 70ml중에 현탁시킨 용액에, THF 10ml 중에 용해되어 있는 Pd(II)-[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]클로라이드 20mg, CuI 10mg 및 페닐술포닐아연 클로라이드 2당량을 계속하여 가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 여과후, 용매를 제거하고 통상의 반응 마무리를 하여, N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐술피닐-5-니트로벤즈아미드를 얻었다. 묽은 Cl 수용액으로 처리하고 동결건조하여 해당 염산염을 얻었다.
실시예 9
실시예 6와 유사하게, 하기의 해당 티오 화합물[상기와 같이, 2-알킬-4-아릴티오-5-니트로벤조일 클로라이드를 염기의 존재하에서 구아니딘과 반응시켜 제조할 수 있다.]을 산화시켜, 다음의 아릴-치환된 N-디아미노메틸렌-2-알킬-4-아릴술포닐 -5-니트로벤즈아미드를 얻었다.
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2,4-디메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2,4-디메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-클로로페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-클로로페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-클로로페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-클로로페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-클로로페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-클로로페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-브로모페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-브로모페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-브로모페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-브로모페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2,4-디메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2,4-디메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-클로로페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-클로로페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-클로로페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-클로로페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-클로로페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-클로로페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-브로모페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-브로모페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-브로모페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-브로모페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐티오)-5-니트로벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-니트로벤즈아미드를 얻었다.
실시예 10
실시예 6와 유사하게, 하기의 해당 티오 화합물[상기와 같이, 2-알킬-4-아릴티오-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 염기의 존재하에서 구아너딘과 반응시켜 제조할 수 있다.]을 산화시켜, 다음 페닐-치환된 N-디아미노메틸렌-2-알킬-4-페닐술포닐-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 얻었다.
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-메틸페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-메틸페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-메틸페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-메틸페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2,4-디메틸페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2,4-디메틸페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-클로로페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-클로로페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-클로로페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(3-클로로페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(4-클로로페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메털렌-2-메틸-4-(4-클로로페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-브로모페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-(2-브로모페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
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N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2,4-디메틸페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-클로로페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-클로로페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-클로로페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
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N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-클로로페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-클로로페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-브로모페닐티오)-5-트리플루오로메틸벨즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-브로모페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-브로모페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-브로모페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를;
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐티오)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하여
N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐술포닐)-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 얻었다.
다음 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 1의 활성 화합물 100g과 제이인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 녹인 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 멸균조건 하에서 동결건조하고, 밀봉하였다. 활성 화합물 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 1의 활성 화합물 20g을 소야 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 1의 활성 화합물 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 그리고 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖에 녹여 액제를 제조하였다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하여 점안제 형태로 사용할 수 있는 액제를 제조하였다.
실시예 D: 연고제
화학식 1의 활성 화합물 500mg을 무균조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식 1의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 압착하여, 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 착색제로 이루어진 제피를 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 1의 활성 화합물 2kg을, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 1의 활성 화합물 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 녹인 용액을 멸균여과하여 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 밀봉하였다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.
본 발명에 따른 화합물은 우수한 심장보호 작용을 나타내므로, 특히 경색의 치료 및 예방과 협심증의 치료에 적합하다. 또한, 본 발명에 의한 화합물은 모든 병리학적 저산소성 및 허혈성 손상에 대하여 효과를 나타내므로, 이로 인하여 발생하는 일차 또는 이차 질환을 치료할 수 있다. 본 활성 화합물은 예방적 측면에서도 매우 유용하다.
이 화합물은 병리학적 저산소 또는 허혈 상태에서 보호 작용을 나타내므로, 외과적 수술시 일시적으로 혈액이 잘 공급되지 않는 기관의 보호용으로, 장기이식시 분리된 장기의 보호용으로, 그리고 혈관 성형 또는 심장수술시, 신경계의 허혈증시, 쇼크 상태의 치료시 그리고 특발성 고혈압의 예방용으로 사용할 수 있다.
또한, 본 화합물은, 동맥 경화증, 당뇨 말기의 합병증, 악성종양, 섬유증, 특히 폐, 간 및 신장의 섬유증, 기관비대증 및 과형성증과 같이 세포 증식으로 야기되는 질병의 치료제로 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서, Na+/H+대향수송계의 활성 증가가 수반되는 질병을 인지하기 위한 진단용 물질로 사용하기에도 적합하다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 4-술포닐- 또는 4-술피닐벤조일구아니딘 유도체:
    [화학식 1]
    (단, 상기식에서,
    R1은 A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5또는 Hal이고,
    R2는 -SOn-R6, NO2또는 CF3이고,
    R3는 H, Hal 또는 A이고,
    R6는 A, Ph 또는 C3-C7-시클로알킬이고,
    A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    Ph는 치환되지 않거나, A, OA, NR4R5, F, Cl, Br, I 또는 CF3로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
    n은 1 또는 2이다.)
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1항에 따른 하기 화합물:
    (a) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4,5-디(메틸-술포닐)벤즈아미드;
    (b) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-페닐술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (c) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-3차-부틸술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (d) N-디아미노메틸렌-2-에틸-4,5-디(메틸-술포닐)벤즈아미드;
    (e) N-디아미노메틸렌-2-에틸-4-시클로펜틸술포닐벤즈아미드;
    (f) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-시클로헥실술포닐-5-메틸술포닐벤즈아미드;
    (g) N-디아미노메틸렌-2-메틸-4-메틸술포닐-5-p-클로로페닐술포닐벤즈아미드;
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  3. 하기 화학식 2의 화합물:
    [화학식 2]
    (단, 상기식에서,
    R1, R2, R3, R6및 n은 전기에서 정의된 바와 같은 의미이고,
    Q는 Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH 또는 기타의 에스테르화된 반응성 OH기 또는 친핵적으로 쉽게 치환될 수 있는 이탈기이다.)
    을 구아니딘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 1의 알킬벤조일구아니딘 유도체 및 이의 염의 제조방법.
  4. 제 1항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나, 또는 양자 모두를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 적당한 투여 형태로 만드는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조방법.
  5. 제 1항에 따른 일반적인 화학식 1의 화합물 하나 이상, 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나, 또는 양자 모두를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
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