HU226134B1 - Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof Download PDF

Info

Publication number
HU226134B1
HU226134B1 HU9602196A HUP9602196A HU226134B1 HU 226134 B1 HU226134 B1 HU 226134B1 HU 9602196 A HU9602196 A HU 9602196A HU P9602196 A HUP9602196 A HU P9602196A HU 226134 B1 HU226134 B1 HU 226134B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diaminomethylene
methyl
ethyl
formula
reacting
Prior art date
Application number
HU9602196A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Dr Baumgarth
Rolf Dr Gericke
Norbert Dr Beier
Klaus-Otto Dr Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7769293&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU226134(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9602196D0 publication Critical patent/HU9602196D0/hu
Publication of HUP9602196A2 publication Critical patent/HUP9602196A2/hu
Publication of HUP9602196A3 publication Critical patent/HUP9602196A3/hu
Publication of HU226134B1 publication Critical patent/HU226134B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Leads Or Probes (AREA)

Description

A találmány orto-helyettesített 4-szulfonil- és 4-szulfinilbenzoil-guanidin-származékokra és ezek fiziológiásán elfogadható sóira, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A vegyületek antiaritmiás tulajdonságot mutatnak, és a celluláris Na+/H+-antiporterek inhibitoraként hatnak.
Az EP-589 366 számú iratból ismeretesek olyan benzoil-guanidin-származékok, amelyek az orto-helyzetben nem tartalmaznak szubsztituenst. Az EP-604 852 számú iratból ismeretesek további benzoil-guanidin-származékok, amelyek a 4-helyzetben nem szulfonil- vagy szulfinilcsoporttal szubsztituáltak. E vegyületek antiaritmiás, illetve Na+/H+ cserét gátló hatással rendelkeznek.
Kutatást folytattunk az említett ismert vegyületeknél hatékonyabb vegyületek kidolgozására, és úgy találtuk, hogy a guanidinocsoporthoz képest orto-helyzetben elhelyezkedő alkilszubsztituens lényeges a vegyületek hatékonysága szempontjából.
Ennek megfelelően a találmány olyan (I) általános képletű új vegyületekre és fiziológiásán elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében
R1 jelentése A általános képletű csoport,
R2 jelentése -SOn-R6 általános képletű csoport,
R6 jelentése A, Ph vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Ph jelentése adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan A, OA, NR4R5, F, Cl, Br, I vagy CF3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, és n értéke 1 vagy 2.
A találmány feladata új, értékes tulajdonságokkal rendelkező vegyületek megalkotása volt, különösen olyanoké, amelyek gyógyszerkészítmények előállítása során alkalmazhatók.
Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható sóik jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti új vegyületek a celluláris Na+/H+-antiporterek inhibitorai, azaz olyan hatóanyagok, amelyek a Na+/H+ kicserélési mechanizmust a sejtekben gátolják [Düsing és munkatársai, Med. Kiin., 87, 378-384 (1992)], és így kiváló antiaritmiás hatóanyagok, amelyek különösen az oxigénhiány következtében fellépő aritmia kezelésére alkalmasak.
Az acil-guanidin-csoportba tartozó vegyületek közül legismertebb hatóanyag az amilorid. Ez a vegyület azonban elsősorban vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatással rendelkezik, ami különösen a szívritmuszavarok kezelésében nemkívánatos, míg az antiaritmiás tulajdonság csak nagyon gyengén jelentkezik.
Ezenkívül szerkezetileg hasonló vegyületeket ismertet például az EP 04 16 499 számú szabadalmi bejelentés.
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre és fiziológiásán elfogadható sóikra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek jó kardioprotektív hatást mutatnak, és így különösen az infarktus kezelésére, az infarktus megelőzésére és az angina pectoris kezelésére alkalmasak. Ezenkívül a vegyületek mindenféle patológiás hipoxiás és ischaemiás károsodás ellen hatékonyak, így az ilyen primer vagy szekunder okokból fellépő betegségek kezelésére alkalmazhatók. A hatóanyagok megelőzés céljából való használatra szintén alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek a patológiás hipoxiás vagy ischaemiás helyzetekben kifejtett védőhatásuk alapján további felhasználásra alkalmasak, így sebészeti beavatkozások esetén az időszakosan nem jól ellátott szervek védelmére, szervátültetéseknél a kivett szervek védelmére, angioplasztiás éredény- vagy szívbeavatkozásoknál, az idegrendszer ischaemiájánál, sokkos állapotok kezelésénél és az esszenciális magas vérnyomás megelőzésénél.
Ezenkívül a vegyületek a sejtproliferációval kapcsolatos betegségek, mint például arterioszklerózis, cukorbetegséggel kapcsolatos késői komplikációk, daganatos megbetegedések, fibrotikus megbetegedések, különösen a tüdő, máj és vese megbetegedései, valamint szervhipertrófiák és -hiperpláziák kezelésére alkalmazhatók. Ezenkívül a vegyületek olyan betegségek felismerésénél alkalmazhatók diagnosztikai célokra, amelyeket a Na+/H+-antiporterek fokozott aktivitása kísér, például eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban.
A vegyületek hatása önmagukban ismert módszerekkel határozható meg, így például N. Escobales és J. Figueroa: J. Membráné Bioi. 120, 41-49 (1991) és az L. Couníllon, W. Scholz, H. J. Láng és J. Pouysségur, Mól. Pharmacol. 44, 1041-1045 (1993) irodalmi helyeken megadott módszerekkel.
Kísérleti állatokként alkalmasak például az egerek, patkányok, tengerimalacok, kutyák, macskák, majmok és sertések.
A vegyületek tehát gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. Ezenkívül további gyógyszerhatóanyagok előállításában is alkalmazhatók.
A fenti képletekben A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos, előnyösen
1-4 szénatomos, különösen előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport, egyenként felsorolva előnyös a metilcsoport, továbbá az etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilcsoport, valamint előnyös a szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-(3-metil-butil)-, hexil- vagy izohexil-(4-metil-pentil)-csoport.
R1 jelentése előnyösen A csoport, különösen metilvagy etilcsoport.
R2 jelentése előnyösen -SOn-R6 képletű csoport. Különösen előnyös, ha R2 jelentése H3C-SO2-képletű csoport.
Ph jelentése előnyösen nem helyettesített vagy egyszeresen klór- vagy fluoratommal, A, OA, NH2, NHA, NA2 vagy CF3 képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport.
R6 jelentése előnyösen A általános képletű csoport, jelenthet azonban előnyösen nem helyettesített fenilcsoportot vagy A, Hal vagy CF3 képletű csoporttal helyettesített fenilcsoportot is, továbbá előnyösen
HU 226 134 Β1
5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot. R6 jelentése különösen előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport. Amennyiben R6 nemciklusos csoportot jelent, a csoport előnyösen olyan alkilcsoportok lehetnek, amelyeket az A jelentése esetén felsoroltunk. R6 esetén különösen előnyös cikloalkilcsoport lehet a ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport vagy ezek A általános képletű csoporttal, különösen metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal egyszeresen helyettesített származékai.
n értéke előnyösen 1 vagy 2.
Hal jelentése előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom.
Általánosan érvényes az, hogy az olyan csoportok, amelyek többször előfordulnak, lehetnek azonosak vagy eltérőek, azaz egymástól függetlenek.
Ennek megfelelően a találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben az említett csoportok közül legalább egy a megadott előnyös jelentésű. A vegyületek egyes előnyös csoportjait az alábbi (la)—(Ih) vegyületek képezik, amelyek az (I) általános képletnek megfelelnek, és amelyekben a közelebbről meg nem adott csoportok az (I) általános képletnél megadottnak felelnek meg: így az (la) vegyületekben R1 jelentése A, és R2 jelentése SOr-A;
(lb) vegyületekben R1 jelentése A, és R6 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(le) vegyületekben R1 jelentése A, és R6 jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
(ld) vegyületekben R6 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése SO2A, és R1 jelentése metil- vagy etilcsoport;
(le) vegyületekben R6 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben klór- vagy brómatommal, metil- vagy trifluor-metil-csoporttal egyszeresen helyettesített lehet, és R2 az amidcsoporthoz képest meta-helyzetben helyezkedik el és SO2A képletű csoportot jelent;
(lf) vegyületekben R1 és R2 egymáshoz képest para-helyzetben helyezkednek el, és R1 jelentése A és R2 jelentése SO2A;
(lg) vegyületekben R6 fenil- vagy metilcsoport, n értéke 2, R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 az amidcsoporthoz képest meta-helyzetben helyezkedik el és SO2A képletű csoportot jelent;
(lh) vegyületekben R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése SO2-CH3, és R6 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, fenil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Ezenkívül különösen előnyösek az olyan (la)—(Ih) vegyületek, amelyekben n értéke 2.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására. A találmány értelmében egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R6 és n jelentése a fenti, és Q jelentése Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH vagy a hidroxilcsoport más, reakcióképes észterszármazéka, illetve enyhén nukleofil módon szubsztituálható származéka - guanidinnel reagáltatunk, vagy egy (III) általános képletű benzoil-guanidin-származékot - ahol R1, R2 jelentése a fenti, és R8 jelentése fluor-, klór-, bróm-, jód- vagy hidrogénatom - katalizátor jelenlétében, előzetes fémhelyettesítés, illetve fémcsere után egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R6 jelentése a fenti, és X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom -, vagy egy (V) általános képletű benzoil-guanidin-származékot egy alkalmas oxidálószerrel reagáltatunk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több redukálható csoport van jelen és/vagy egy vagy több további C-C és/vagy C-N kötést tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaz, szolvolizálószerrel kezelünk, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyakorlatban önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő, amint ezt a szakirodalom ismerteti (például az olyan alapművek, mint Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, valamint a fent megadott szabadalmi bejelentések), éspedig olyan reakciókörülmények között, amelyek az említett átalakításokhoz ismertek és alkalmasak. Ilyen esetekben más, önmagukban ismert, itt közelebbről nem említett változatokat is alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ képezhetők oly módon, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékot, ahol Q jelentése különösen klóratom vagy metoxiesoport, guanidinnel reagáltatunk. Különösen előnyös az olyan reakcióváltozat, amelynek során egy (II) általános képletű szabad karbonsavat (Q=OH) önmagában ismert módon a megfelelő aktivált származékká alakítunk, és ezt közvetlenül, közbülső izolálás nélkül guanidinnel reagáltatjuk. Olyan módszereket, amelyeknél a közbülső izolálás nélkülözhető, például a karbonil-diimidazollal, diciklohexil-karbodiimiddel végzett aktiválás vagy a Mukayama-változat [Angew. Chem. 91, 786-812 (1979)].
A (II) általános képletű karbonsavak és karbonsavszármazékok általában ismertek. Különösen a megfelelő halogénszármazékokból nukleofil aromás szubsztitúcióval állíthatók elő. A Hal-»SR6 átalakítás előnyösen a savfokozatig történik. Azután egy oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal, perecetsawal, perbenzoesawal vagy nátrium-perboráttal reagáltatjuk.
A (II) általános képletű savakat, illetve származékaikat továbbá úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű alkalmas benzoesavszármazékot - ahol R1, R2 és R8 jelentése a fenti, és R jelentése hidrogénatom vagy A általános képletű csoport - fémmel reagáltatunk, majd egy (IV) általános képletű alkil-szulfonil3
HU 226 134 Β1 származékkal reagáltatjuk. A fémhelyettesítéshez alkalmas bázis például a lítium-diizopropil-amid.
Az előbb említett keresztkapcsolásnál egy (VI) általános képletű karbonsavat vagy észterszármazékot R8 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - egy fémorganikus alkilszármazékkal reagáltatunk, amelyet in situ egy (IV) általános képletű vegyület ismert fémreagenssel történő fém helyettesítésével állítunk elő, alkalmas fémkatalizátor, különösen egy fent említett fémkatalizátor jelenlétében.
A reakciót a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakciójánál említetthez hasonlóképpen hajtjuk végre, amint a továbbiakban ismertetjük.
Egy (II) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazék guanidinnel történő reagáltatását önmagában ismert módon, előnyösen protikus vagy aprotikus poláros vagy nempoláros ínért szerves oldószerben hajtjuk végre.
Az alkalmas oldószereket az alábbiakban a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásánál ismertetjük, Különösen előnyös oldószer azonban a metanol, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dioxán vagy ezek elegye, valamint a víz. A reakciót például 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő 5 perc és 12 óra közötti. Célszerű, ha a reakcióban savmegkötő szert alkalmazunk. E célra alkalmasak az olyan bázisok, amelyek a reakciót nem zavarják. Különösen alkalmasak azonban a szervetlen bázisok, mint például a kalcium-karbonát vagy a szerves bázisok, mint a trietil-amin vagy a piridin vagy a guanidin fölöslege.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy egy (III) általános képletű benzoilguanidint egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok a megfelelő helyettesített benzoesav vagy az abból levezethető reakcióképes savszármazék, mint például savhalogenid, észter vagy anhidrid guanidinnel történő reagáltatásával állíthatók elő olyan reakciókörülmények között, amelyek az amid előállításához önmagukban ismertek és általában szokásosak. Különösen előnyösek az olyan reakcióváltozatok, amelyeket az előbbiekben a (II) általános képletű vegyületek és a guanidin reagáltatásánál említettünk.
A (IV) általános képletű vegyületek, valamint az előállításukra szolgáló módszerek önmagukban ismertek. Amennyiben nem ismertek, önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását, valamint a (III) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatását önmagukban ismert módszerekkel, előnyösen protikus vagy aprotikus, poláros, inért szerves oldószerben hajtjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületek előállításánál, illetve a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásánál célszerű, ha bázis vagy a bázikus komponens fölöslege jelenlétében dolgozunk. Bázisként alkalmasak például az alkálifém- vagy az alkáliföldfémhidroxidok, -karbonátok, -alkoholátok, továbbá a szerves bázisok, például a trietil-amin vagy piridin, amelyek fölöslegben alkalmazhatók, és egyúttal oldószerként szolgálhatnak.
Inért oldószerként különösen alkalmasak az alkoholok, mint például a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol vagy terc-butanol; az éterek, mint például a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; a glikol-éterek, mint például az etilénglikol-monometilvagy -monoetil-éter (metil-glikol vagy etil-glikol), etilénglikol-dimetil-éter (diglim); a ketonok, mint például az aceton vagy a butanon; a nitrilek, mint például az acetonitril; a nitrovegyületek, mint például a nitro-metán vagy a nitro-benzol; az észterek, mint például az etil-acetát; az amidok, mint például a foszforsavhexametil-triamid; a szulfoxidok, mint például a dimetilszulfoxid; a klórozott szénhidrogének, mint például a diklór-metán, kloroform, triklór-etilén, 1,2-diklór-etán vagy a szén-tetraklorid; a szénhidrogének, mint például a benzol, toluol vagy xilol. Alkalmasak továbbá ezen oldószerek elegyei is.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásának különösen előnyös módja az, ha a megfelelő benzoil-guanidint egy alkalmas oldószerben, például toluolban szuszpendáljuk, egy Pd(ll)-katalizátorral kezeljük, majd a kívánt, előzőleg fémmel helyettesített (IV) általános képletű vegyületet, például egy Zn-alkilszulfonil-származékot csepegtetünk hozzá.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy további előnyös változata szerint egy (V) általános képletű vegyületet oxidálószerrel szulfonilszármazékká oxidálunk. Előnyös oxidálószerek például a hidrogénperoxid, -perecetsav, -perbenzoesav és a nátrium-perborát. Az (V) általános képletű vegyületek például a megfelelő halogénszármazékokból nukleofil aromás szubsztitúcióval állíthatók elő, melynek során a halogén/SR6 kicserélés előnyösen a savfokozatig történik, majd utána a megfelelő benzoil-guanidin-származékká alakítjuk.
Az (I) általános képletű szulfinil-benzoil-guanidinszármazékok (n=1) racém formában léteznek, és a megfelelő enantiomerekké alakíthatók. A találmány tárgykörébe tartoznak az ilyen vegyületek racemátjai, valamint az enantiomer formái.
Az (I) általános képletű vegyületek továbbá előállíthatók úgy, hogy ezek funkcionális származékát szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel felszabadítjuk.
A szolvolízis, illetve hidrogenolízis előnyös kiindulási anyagai az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben egy vagy több amino- és/vagy hidroxilcsoport a megfelelő védett amino- és/vagy hidroxilcsoport formájában van jelen, előnyösek az olyan vegyületek, amelyek egy nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyett amino-védőcsoportot tartalmaznak, különösen azok, amelyek egy NH-csoport helyett egy R'-N-csoportot tartalmaznak, ahol R’ jelentése aminovédőcsoport, és/vagy azok, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyett egy hidroxi-védőcsoportot tartalmaznak, például azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek hidroxilcsoport helyett egy OR”-cso4
HU 226 134 Β1 portot tartalmaznak, ahol R” jelentése hidroxi-védőcsoport.
A kiindulási anyag molekulájában több - azonos vagy különböző - védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet jelen. Ha a védőcsoportok egymástól eltérőek, akkor ezek sok esetben szelektív módon hasíthatok le.
Az „amino-védőcsoport” kifejezés általában ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy aminocsoportot kémiai átalakulástól megvédjenek (blokkoljanak), azonban könnyen eltávolíthatók, miután a molekula egy másik helyén a kívánt kémiai reakció végbement. Ilyen csoportok tipikusan a nem helyettesített vagy helyettesített acil-, arilcsoportok [például 2,4-dinitro-fenil-csoport (DNP)j, aralkoximetil-csoportok [például benzil-oxi-metil-csoport (BŐM)] és az aralkilcsoportok (például benzil-, 4-nitrobenzil-, trifenil-metil-csoport). Mivel az amino-védőcsoportokat a kívánt reakció után eltávolítjuk, ezek fajtája és mérete általában nem kritikus; előnyösek azonban az olyan csoportok, amelyek 1-20 szénatomot, különösen 1-8 szénatomot tartalmaznak.
Az „acilcsoport kifejezést leírásunkban a legszélesebb értelemben használjuk. A kifejezés magában foglalja az alifás, aralifás, aromás, illetve heterociklusos karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, különösen az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil- és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. Ilyen acilcsoportok például az alkanoilcsoportok, mint például az acetil-, propionil-, butirilcsoport; aralkanoilcsoportok, mint például a fenil-acetil-csoport; az aroilcsoportok, mint például a benzoilcsoport vagy toluilcsoport; az aril-oxi-alkanoil-csoportok, mint például a fenoxi-acetil-csoport; az alkoxi-karbonil-csoportok, mint például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2triklór-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil- (BOC), 2-jód-etoxi-karbonil-csoport; az aralkil-oxi-karbonil-csoportok, mint például a benzil-oxi-karbonil- (CBZ), 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 9-fluorenilmetoxi-karbonil-csoport (FMOC). Előnyös amino-védőcsoportok a BOC, DNP és BŐM, továbbá CBZ, benzilés acetilcsoport.
A „hidroxi-védőcsoport” kifejezés szintén általánosan ismert, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy hidroxilcsoportot kémiai átalakulástól megvédjenek, azonban könnyen eltávolíthatók, miután a kívánt kémiai reakció a molekula egy másik helyén végbement. Ilyen csoportok tipikusan a fent említett nem helyettesített és helyettesített aril-, aralkil- és acilcsoportok, továbbá az alkilcsoportok is. A hidroxi-védőcsoportok fajtája és mérete nem kritikus, mivel ezeket a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor után eltávolítjuk; előnyösek az 1-20 szénatomos, különösen az 1-10 szénatomos csoportok. Hidroxi-védőcsoportok például többek között a terc-butil-, benzil-, ρ-nitro-benzoil-, p-toluil-szulfonil- és az acetilcsoport, ezek közül a benzil- és az acetilcsoport különösen előnyös.
A kiindulási anyagként alkalmazott olyan vegyületek, amelyek az (I) általános képletű vegyületek funkciós származékai, szokásos módszerekkel, így például az említett alapművekben és szabadalmi bejelentésekben leírt módszerekkel előállíthatók, így például a (II) és (III) általános képletű vegyületek átalakításával, ahol e vegyületekben azonban legalább egy hidrogénatom helyett egy védőcsoport van jelen.
Az (I) általános képletű vegyületek funkciós származékaikból történő felszabadítását - az alkalmazott védőcsoporttól függően - végezhetjük például erős savak, célszerűen trifluor-ecetsav vagy perklórsav segítségével, alkalmazhatunk azonban más erős szervetlen savakat, például sósavat vagy kénsavat is, vagy erős szerves savakat, mint például triklór-ecetsavat vagy szulfonsavakat, mint például benzol- vagy p-toluolszulfonsavat. Ilyen esetekben egy inért oldószer jelenléte lehetséges, azonban nem szükséges.
Inért oldószerként alkalmasak előnyösen a szerves oldószerek, például a karbonsavak, mint például az ecetsav, az éterek, mint például a tetrahidrofurán (THF) vagy a dioxán, az amidok, mint például a dimetilformamid (DMF), a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklór-metán, továbbá az alkoholok, mint például a metanol, etanol vagy izopropanol, valamint a víz. Alkalmazhatjuk az említett oldószerek elegyét is. A trifluor-ecetsavat előnyösen fölöslegben, további oldószer alkalmazása nélkül alkalmazzuk, a perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9:1 térfogatarányú elegye formájában alkalmazzuk. A védőcsoportok lehasítása esetén a reakció-hőmérséklet célszerűen 0 és kb. 50 ’C közötti, előnyösen 15 és 30 °C közötti hőmérséklet (szobahőmérsékleten).
A BOC-csoportot előnyösen 40%-os trifluorecetsav segítségével diklór-metánban vagy 3-5 n sósav segítségével dioxánban, 15 és 60 ’C közötti hőmérsékleten hasítjuk le, az FMOC-csoportot 5-20%-os dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin segítségével DMF-ben 15-50 °C-on. A DNP-csoport lehasítását
2- merkapto-etanol DMF és víz elegyével készült
3- 10%-os oldatával, 15-30 ’C közötti hőmérsékleten is végezhetjük.
A hidrogenolitikusan eltávolítható védőcsoportokat (például BOM-, CBZ- vagy benzilcsoport) katalizátor (például nemesfém-katalizátorok, mint például palládium, célszerűen szénhordozós palládium) jelenlétében hidrogénnel történő kezeléssel is eltávolíthatjuk. Ilyenkor a fenti oldószerek alkalmasak, különösen például az alkoholok, mint metanol vagy etanol vagy az amidok, mint például a DMF. A hidrogenolízist rendszerint mintegy 0 ’C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 102 és 2·104 kPa közötti nyomáson, előnyösen 20-30 °C-on és 102—103 kPa nyomáson hajtjuk végre. A CBZ-csoport hidrogenolízisét például 5-10%-os szénhordozós palládium jelenlétében metanolban, 20-30 ’C-on végezzük.
Egy (I) általános képletű bázis egy sav segítségével a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható. Ezen átalakításhoz olyan savakat alkalmazhatunk, amelyek fiziológiásán elfogadható sókat alkotnak. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenideket, mint például sósavat vagy hid5
HU 226 134 Β1 rogén-bromidot, foszforsavat, mint például ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbonsavakat, szulfonsavakat vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, bórsavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalinmono- és -diszulfonsavat, lauril-kénsavat.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható sóik gyógyszerkészítmények előállításához, különösen nem kémiai úton történő előállításához alkalmazhatók. Ilyenkor legalább egy, szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozó- és/vagy más segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva alkalmas adagolási formává alakítjuk.
A találmány tárgya tehát továbbá az olyan készítmények, különösen gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy azoknak fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazzák.
A készítmények a humán- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Hordozóanyagként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, amelyek az enterális (például orális), parenterális vagy topikális alkalmazáshoz megfelelnek és a találmány szerinti vegyületekkel nem reagálnak. Ilyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkohol, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, mint például a laktóz vagy a keményítő, magnézium-sztearát, talkum, lanolin, vazelin. Orális adagolásra szolgálnak különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok és cseppek, a rektális alkalmazásra szolgálnak a kúpok, a parenterális alkalmazásra szolgálnak az oldatok, előnyösen az olajos és vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók és implantátumok, a topikális alkalmazásra szolgálnak a kenőcsök, krémek, paszták, balzsamok, gélek, permetek, habok, aeroszolok, oldatok (például alkoholokkal, például etanollal vagy izopropanollal, acetonitrillel, DMFfel, dimetil-acetamiddal, 1,2-propándiollal vagy egymás között és/vagy vízzel alkotott elegyével képzett oldatok) vagy a porok. A találmány szerinti új vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott liofilizátum például injekciós készítmények előállításához alkalmazhatók.
Különösen topikális alkalmazásra liposzómakészítmények is szóba jöhetnek. A készítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak, így például síkosítóanyagokat, konzerválószereket, stabilizálószereket és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomást szabályozó sókat, puffereket, színezék- és ízanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több más további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag elfogadható sóik embereknek és állatoknak, különösen emlősállatoknak, mint például majomnak, kutyának, macskának, patkánynak vagy egérnek adagolható, és emberek és állatok terápiás kezelésére, valamint betegségek leküzdésére, különösen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók. így alkalmasak aritmia, különösen az oxigénhiány következtében fellépő aritmia, angina pectoris, infarktusok, az idegrendszer ischaemiája, mint például szélütés vagy agyödéma, sokkos állapot kezelésére, továbbá megelőző kezelésre.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá olyan betegségek terápiás szereként, amelyeknél a sejtszaporodás szerepet játszik, így például arterioszklerózis, diabétesszel kapcsolatos késői komplikációk, daganatos megbetegedések, fibrózis, továbbá szervhipertrófia és -hiperplázia, különösen a prosztata megbetegedései esetén.
A találmány szerinti vegyületeket rendszerint más ismert antiaritmiás szerek, például aprindin adagolásához hasonlóan adagolhatjuk, az adagolás dózisegységenként előnyösen 0,01 és 5 mg közötti, különösen 0,02 és 0,5 mg közötti. A napi adag testtömegkilogrammonként előnyösen mintegy 0,0001 és 0,1 mg, különösen 0,0003 és 0,01 mg közötti. A speciális adag azonban minden egyes beteg esetén különböző faktoroktól függ, így például az adott adagolt vegyület hatékonyságától, a kezelt személy korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, az étkezéstől, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, egyéb adagolt gyógyszerektől, továbbá a kezelt betegség súlyosságától. Előnyös az orális adagolás.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük.
A következő példákban a „szokásos feldolgozás” kifejezés a következőket jelenti: szükség esetén vizet adagolunk, megsavanyítjuk a reakcióelegyet, extraháljuk vagy szerves oldószerrel, mint például etil-acetáttal mossuk, leválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk és kromatográfiás úton és/vagy kristályosítással tisztítást végzünk.
1. példa
900 mg nátriumot feloldunk 30 ml metanolban, hozzáadunk 3 g guanidínium-kloridot, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. Az oldószer eltávolítása és toluollal végzett mosás után a maradékot 30 ml etilénglikol-monometil-éterrel felvesszük, és hozzáadjuk 1 g 2-metil-4,5-di(metil-szulfonil)-benzoesav-klorid (amelyet 2-metil-4-klór-5-metil-szulfonilbenzoesav és nátrium-metil-tiolát reagáltatásával, majd nátrium-perboráttal végzett oxidációjával, és például SOCI2-dal végzett savkloridképzéssel kapunk) 40 ml etilénglikol-monometil-éterrel készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 100 ml jeges vízzel hígítjuk, és hozzáadunk 10 ml 1 n sósavat. Ezután kétszer 50 ml ecetsav-etil-észterrel mossuk, és a pH-t 9 értékre állítjuk. Szokásos feldolgozás és az oldószer eltávolítása után
HU 226 134 Β1 dietil-éterből átkristályosítással N-diamino-metilén-2metil-4,5-di(metil-szulfonil)-benzamidot kapunk, olvadáspont: 238-240 °C.
Hasonlóképpen kapunk guanidin és
2-metil-4-fenil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-fenil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot, olvadáspont: 235-237 °C;
2-metil-4-etil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4-etilszulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-propi l-szu Ifon il-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-propil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-butil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-butil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(2-butil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(2-butil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-pentil-szulfonil-5-meti l-szu Ifonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-pentil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(2-pentil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(2-pentil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(3-pentil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(3-pentil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-terc-butil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-terc-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-izopropil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-izopropil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-hexil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-hexil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-ciklopropÍI-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-ciklopropil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzamidot;
2-metil-4-ciklopentil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metíl-4-ciklopentil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzamidot;
2-metil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-metilszulfonil-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diaminometilén-2-metil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metil-4-ciklobutil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-ciklobutil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-cikloheptil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-ciklohepti l-szu Ifon il-5-meti l-szu Ifon ilbenzamidot;
2-etil-4-fenil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-fenilszulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4,5-di(metil-szulfonil)-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4,5-di(metilszulfonil)-benzamidot;
2-etil-4-etil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-etilszulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-propil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-propilszulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-butil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-butilszulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-(2-butil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-(2-etil-4-pentil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzamidot;
2-etil-4-pentil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-pentilszulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-(2-pentil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-(2-pentil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-(3-pentil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-(3-pentil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-terc-butil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-terc-butil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-izopropil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-izopropil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-hexil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-hexilszulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-ciklopropil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén2-eti I-4-c iklop ropi l-s zu If ο η i I-5-meti I-szu Ifon i I benzamidot;
2-etil-4-ciklopentil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén2-etil-4-ciklopentil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzamidot;
2-etil-4-ciklohexil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-ciklohexil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-metilszulfonil-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diaminometilén-2-etil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-etil-4-ci klobuti l-szu lfonil-5-metil-szu Ifon i Ibenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-ciklobutil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-cikloheptil-szulfonil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-cikloheptil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidot.
2. példa
Az 1. példa szerinti módon, 1,8 g 2-metil-4-metilszulfonil-5-nitro-benzoesav-kloridot {amelyet 2-metil-4bróm-5-nitro-benzoesav-metil-észter metil-tio-cink7
HU 226 134 Β1 klorid Pd(l l)-[1,1'-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-klorid és Cul jelenlétében végzett reagáltatásával, majd hidrogén-peroxiddal végzett oxidációval, elszappanosítással és például SOCI2-dal végzett savkloridképzéssel állítunk elő} 1,5 g guanidinnel reagáltatunk metanolban, így N-diamino-metilén-2-metil-4-(metil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot kapunk.
Hasonlóképpen kapunk guanidin és
2-metil-4-fenil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4-fenilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-etil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4-etilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-propil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4-propilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-butil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-kloríd reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4-butilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-(2-butil-szulfonil)-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-butilszulfonil)-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-pentil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4-pentilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-(2-pentil-szulfonil)-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4(2-pentil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-(3-pentil-szulfonil)-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4(3-pentil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-terc-butil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4terc-butll-szulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-izopropil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4izopropil-szulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-hexil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4-hexilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-ciklopropil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4ciklopropil-szulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-ciklopentil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4ciklopentil-szulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-ciklohexil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4ciklohexil-szulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-nitrobenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-nitrobenzamidot;
2-metil-4-ciklobutil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4ciklobutil-szulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-metil-4-cikloheptil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4cikloheptil-szulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-fenil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metílén-2-etil-4-fenilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4,5-di(metil-szulfonil)-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-fenilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-etil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-etil-szulfonil5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-propil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-propilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-butil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-butilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-(2-butil-szulfonil)-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-butilszulfonil)-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-pentil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-pentilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-(2-pentil-szulfonil)-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-pentilszulfonil)-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-(3-pentil-szulfonil)-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-pentilszulfonil)-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-terc-butil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-terc-butilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-izopropil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-izopropilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-hexil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-izopropilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-ciklopropil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4ciklopropil-szulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-ciklopentil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4ciklopentil-szulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-ciklohexil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-ciklohexilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-eti l-4-(2-metil-ci klopenti l-szulfon i l)-5-n itrobenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-ciklobutil-szulfonil-5-nitro-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-ciklobutilszulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-etil-4-cikloheptil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4cikloheptil-szulfonil-5-nitro-benzamidot.
3. példa
Az 1. példa szerinti módon, 1,8 g 2-metil-4-metilszulfonil-5-trifluor-metil-benzoesav-kloridot {amelyet 2-metil-4-bróm-5-trifluor-metil-benzoesav-metil-észter és metil-tio-cink-klorid Pd(ll)-[1,1’-bisz(difenil-foszfino)8
HU 226 134 Β1 ferrocén]-klorid és Cul jelenlétében végzett reagáltatásával, majd hidrogén-peroxiddal végzett oxidációval, elszappanosítással és például SOCI2-dal végzett savkloridképzéssel állítunk elő} 1,5 g guanidinnel reagáltatunk metanolban, így N-diamino-metilén-2-metil-4-(metil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot kapunk.
Hasonlóképpen kapunk guanidin és
2-metil-4-fenil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4fenil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-etil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4-etilszulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-propil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4propil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-butil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4butil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-(2-butil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(2-butil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-pentil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4pentil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-(2-pentil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(2-pentil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-meti l-4-(3-pentil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(3-pentil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-terc-butil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-terc-butil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-izorpopil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-izopropil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-hexii-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4hexil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-ciklopropil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén2-metil-4-ciklopropil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzamidot;
2-metil-4-ciklopentil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-ciklopentil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-ciklohexil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-ciklohexil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-metil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-nitrobenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-nitrobenzamidot;
2-metil-4-ciklobutil-szulfonil-5-nitro-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4ciklobutil-szulfonil-5-nitro-benzamidot;
2-meti l-4-cikloheptil-szulfoni!-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-cikloheptil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-fenil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-fenilszulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4,5-di(metil-szulfonil)-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-metilszulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-etil-szulfonil-5-trÍfluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-etilszulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-propil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-propilszulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-butil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-butilszulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-(2-butil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4(2-butil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-pentil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-pentilszulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-(2-pentil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-(2-pentil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-(3-pentil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-(3-pentil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-terc-butil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-terc-butil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-izopropil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-izopropil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-hexil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4izopropil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-ciklopropil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-ciklo-propil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-ciklopentil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-ciklopentil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-cik1ohexil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-ciklohexil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzamidot;
2-etil-4-ciklobutil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-ciklobutil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot;
2-etil-4-cikloheptil-szulfonil-5-trifluor-metilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-cikloheptil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidot.
4. példa
700 mg N-diamino-metilén-2-metil-4,5-di(metilszulfonilj-benzamidot (amelyet az 1. példa szerinti módon kapunk) 50 ml vízben szuszpendálunk, és keverés
HU 226 134 Β1 közben 1,8 ml 1 n sósavval kezeljük. Szűrés és liofilizálás után N-diamino-metilén-2-metil-4,5-di(metilszulfonil)-benzamid-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: >240 °C.
Hasonlóképpen kapjuk a szabad bázisokból a következő hidrokloridsókat:
N-diamino-metilén-2-metil-4-fenil-szulfonil-5-metilszulfonil-benzamid-hidroklorid, olvadáspont: >260 °C;
N-diamino-metilén-2-metil-4-ciklopropil-szulfonil-5metil-szulfonil-benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-metll-4-etil-szulfonil-5-metilszulfon il-benzamid-hid roklorid;
N-diamino-metilén-2-metil-4-propil-szulfonil-5-metilszulfonil-benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-metil-4-ciklopentil-szulfonil-5metil-szulfonil-benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-metil-4-izopropil-szulfonil-5metil-szulfonil-benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metllén-2-metil-4-izopropil-szulfonil-5nitro-benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-metil-4-metll-szulfonil-5-nitrobenzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-metil-4-metil-szulfonil-5trifluor-metil-benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-metÍI-4-izopropÍI-szulfonH-5trifluor-metil-benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-etil-4,5-di(metil-szulfonil)benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-etil-4-metil-szulfonil-5-nitrobenzamid-hidroklorid;
N-diamÍno-metilén-2-etil-4-metil-szulfonil-5-trifluormetil-benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-etil-4-ciklopropil-szulfonil-5metil-szulfonil-benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-etil-4-clklopentil-szulfonil-5metil-szulfonil-benzamid-hidroklorid;
N-diamino-metilén-2-etil-4-butil-5-metil-szulfonilbenzamid-hidroklorid.
5. példa g N-diamino-metilén-2-metil-4-klór-5-metilszulfonil-benzamid (amelyet 2-metil-4-klór-5-metilszulfonil-benzoil-klorid és guanidin trietil-amin jelenlétében végzett reagáltatásával kapunk), 7 ml tiofenol és 6 g kálium-karbonát szuszpenzióját 90 percig 180 °C-on hevítjük. Ezután vízzel feloldjuk, ecetsavetil-észterrel extraháljuk és bepároljuk. így N-diaminometilén-2-metil-4-(2-metil-fenil-tio)-5-metil-szulfonilbenzamidot kapunk, amelyet 1,5 g nátrium-perborát 30 ml jégecettel készült elegyével kezelünk két óra hosszat 60 °C-on, vízfürdőn, majd szokásos módon feldolgozzuk, és így N-diamino-metilén-2-metil-4(2-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot kapunk.
6. példa
Az 5. példa szerinti módon, a megfelelő tioszármazékok oxidálásával, amelyet N-diamino-metilén-2-alkil4-aril-tio- (illetve 4-alkil-tio-)-5-metil-szulfonil-benzoesav-kloridnak és guanidinnek egy bázis jelenlétében végzett reagáltatásával állítunk elő, a következő, fenilcsoporttal helyettesített N-diamino-metilén-2-alkil-4fenil-szulfonil-5-metil-szulfonil-benzamidokat kapjuk:
N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-metil-fenil-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2metil-4-(3-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-metil-fenil-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil4-(4-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2,4-dimetil-feníl-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil4-{2,4-dimeti l-fenil-szu lfonil)-5-metil-szu Ifon i lbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-klór-fenil-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metll4-(2-klór-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-klór-fenil-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil4-(3-klór-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-klór-fenil-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil4-(4-klór-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-bróm-fenil-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil4-(2-bróm-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-bróm-fenil-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil4-(4-bróm-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-trifluor-metíl-feniltio)-5-metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2metil-4-(2-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-trifluor-metll-feniltio)-5-metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2metil-4-(3-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-trifluor-metil-feniltio)-5-metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2metil-4-(4-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-metil-fenil-tio)-5-metilszulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(2-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-metil-fenil-tio)-5-metilszulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(3-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-metil-fenil-tio)-5-metilszulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(4-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2,4-dimetil-fenil-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil4-(2,4-d i m éti l-fenil-szulfo n i I)-5-meti I-szulfon i Ibenzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-klór-fenil-tio)-5-metilszulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(2-klór-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-klór-fenil-tio)-5-metilszulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(3-klór-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
HU 226 134 Β1
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-klór-fenil-tio)-5-metilszulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(4-klór-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-bróm-fenil-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(2-bróm-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-bróm-fenil-tio)-5metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(4-bróm-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonÍI-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-trifluor-metil-fenil-tio)5-metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil4- (2-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfon ilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-trifluor-metil-fenil-tio)5- metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil4- (3-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-trifluor-metil-fenil-tio)5- metil-szulfonil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil4-(4-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-metil-szulfonilbenzamidot.
7. példa
Az 1. példa szerinti módon, 1,3 g 2-metil-4-metilszulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesav-kloridot (amelyet 2-metil-4-klór-5-metil-szulfonil-benzoesav és nátriummetántiolát reagáltatásával, majd hidrogén-peroxiddal végzett részleges oxidációval, és végül SOCI2-dal végzett savkloridképzéssel állítunk elő) guanidinnel reagáltatunk, majd a szokásos feldolgozás és dietil-éterből történő átkristályosítás után N-diamino-metilén-2-metil4-metil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot kapunk.
Hasonlóképpen kapunk guanidin és
2-metil-4-fenil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4fenil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot, olvadáspont: 235-237 °C;
2-metil-4-etil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4-etilszulfiníl-5-metíl-szulfonil-benzamidot;
2-meti l-4-propil-szu Ifi nil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-propil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-butil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4butil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(2-butil-szulfinil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(2-butil-szulfinil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-pentil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-pentil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-meti l-4-(2-pentil-szulfin il )-5-metil-szu Ifonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(2-pentil-szulfinil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(3-pentil-szulfinil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(3-pentil-szulfinil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-terc-butil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-(terc-butil-szulfinil)-5-metil-szulfonilbenzamidot;
2-metil-4-izopropil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-izopropil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-hexil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-metil-4hexil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-ciklopropil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-ciklopropil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzamidot;
2-metil-4-ciklopentil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-ciklopentil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzamidot;
2-meti l-4-ciklohexi!-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-ciklohexil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diaminometilén-2-metil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfinil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-metil-4-ciklobuti l-szulfi nil-5-metil-szulfon ilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-ciklobutil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-metil-4-cikloheptil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2metil-4-cikloheptil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzamidot;
2-etil-4-fenil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-fenilszulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4,5-di(metil-szulfinil)-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4,5-di(metilszulfinil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-etil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-etilszulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-propíl-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-propilszulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-butil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-butilszulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-etil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-etilszulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-(2-butil-szulfinil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-(2-butil-szulfinii)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-pentil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-pentilszulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-etil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-etilszulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-(2-pentil-szulfinil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-(2-pentil-szulfinil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
HU 226 134 Β1
2-eti l-4-(3-pentil-szulfinil)-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-(3-pentil-szulfinil)-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-eti l-4-terc-butil-szulf i η i I-5-m éti l-szu Ifon i Ibenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén2-etil-4-terc-butil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzamidot;
2-eti l-4-izopropil-szu Ifin il-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-izopropil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-hexil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzoesavklorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2-etil-4-hexilszulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-ciklopropil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-ciklopropil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-ciklopentil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén2-éti I-4-cik I ope n ti I-szu If i n i I-5-met i I-szu If on i I benzamidot;
2-etil-4-ciklohexil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metllén-2etil-4-ciklohexil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-etil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfinil)-5-metilszulfonil-benzoesav-klorid reagáltatásával N-diaminometilén-2-etil-4-(2-metil-ciklopentil-szulfinil)-5-metilszulfonil-benzamidot;
2-eti l-4-ciklobutil-szulfinil-5-metil-szulfonilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-ciklobutil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot;
2-eti l-4-ciklohepti l-szu Ifi nil-5-meti l-szu Ifon ilbenzoesav-klorid reagáltatásával N-diamino-metilén-2etil-4-cikloheptil-szulfinil-5-metil-szulfonil-benzamidot.
8. példa g N-diamino-metilén-2-metil-4-bróm-5-nitrobenzamid (amelyet 2-metil-4-bróm-5-metil-szulfonilbenzoil-klorid és guanidin trietil-amin jelenlétében végzett reagáltatásával kapunk) 70 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához egymás után hozzáadunk 20 mg Pd(ll)-[1,1'-bisz(difenil-foszfin)-ferrocén]-kloridot, 10 mg Cul-ot, valamint 2 ekvivalens fenil-szulfinilcink-kloridot 10 ml tetrahidrofuránban oldva, és az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés, az oldószer eltávolítása és szokásos feldolgozás után N-diamino-metilén-2-metil-4-fenil-szulfinil-5-nitrobenzamidot kapunk, amelyből hígított vizes sósavoldattal végzett kezeléssel és liofilizálással a megfelelő hidrokloridot kapjuk.
9. példa
A 6. példa szerinti módon a megfelelő tioszármazékok oxidációjával, amelyeket a fent ismertetett módon 2-alkil-4-aril-tio-5-nitro-benzoesav-klorid egy bázis jelenlétében guanidinnel végzett reagáltatással kapunk, a következő arilhelyettesített N-diamino-metilén-2-alkil4-aril-szulfonil-5-nitro-benzamidokat kapjuk:
N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-metil-fenil-tio)-5nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4(3-metil-fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-metil-fenil-tio)-5 nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4 (4-metil-fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2,4-dimetil-fenil-tio)-5· nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4-(2,4 dimetil-fenil-szulfonil)-5-metil-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-klór-fenil-tio)-5 nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-klór fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-klór-fenil-tio)-5· nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-klór fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-klór-fenil-tio)-5 nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-klór fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-bróm-fenil-tio)-5 nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-bróm fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-bróm-fenil-tio)-5 nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-bróm fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-trifluor-metil-fenil tio)-5-nitro-benzamídból N-diamino-metilén-2-metil-4 (2-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-trifluor-metil-fenil tio)-5-nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4 (3-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-trifluor-metil-fenil tio)-5-nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4 (4-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-metil-fenil-tio)-5-nitro benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-metil-fenil szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-metil-fenil-tio)-5-nitro benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-metil-fenil szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-metil-fenil-tio)-5-nitro benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-metil-fenil szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2,4-dimetil-fenil-tio)-5 nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4-(2,4 dimetil-fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-klór-fenil-tio)-5-nitro benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-klór-fenil szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-klór-fenil-tio)-5-nitro benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-klór-fenil szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-klór-fenil-tio)-5-nitro benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-klór-fenil szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-bróm-fenil-tio)-5-nitro benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-bróm-fenil szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-bróm-fenil-tio)-5-nitro benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-bróm-fenil szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-trifluor-metil-fenil-tio) 5-nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4 (2-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
HU 226 134 Β1
N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-trifluor-metil-fenil-tio)5-nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(3-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-trifluor-metil-fenil-tio)5-nitro-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(4-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-nitro-benzamidot.
10. példa
A 6. példa szerinti módon, a megfelelő tioszármazékok oxidációjával, amelyeket a fent ismertetett módon, 2-alkil-4-aril-tio-5-trifluor-metil-benzoesav-klorid és guanidin egy bázis jelenlétében végzett reagáltatásával kapunk, a következő fenilhelyettesített N-diamino-metilén2-alkil-4-fenil-szulfonil-5-trifluor-metil-benzamidokat kapjuk:
N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-metil-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4(3-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-metil-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4(4-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2,4-dimetil-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil4-(2,4-dimetil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-klór-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4(2-klór-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamlno-metiién-2-metil-4-(3-klór-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4(3-klór-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-klór-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4(4-klór-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-bróm-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4(2-bróm-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-bróm-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-metil-4(4-bróm-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(2-trifluor-metil-fenlltio)-5-trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2metil-4-(2-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(3-trifluor-metil-feniltio)-5-trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2metil-4-(3-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metílbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-metil-4-(4-trifluor-metil-feniltio)-5-trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2metil-4-(4-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-metil-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(2-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-metil-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(3-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-metil-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(4-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2,4-dimetil-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil4- (2,4-dimetil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-klór-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(2-klór-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-klór-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(3-klór-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-klór-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(4-klór-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-bróm-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(2-bróm-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-bróm-fenil-tio)-5trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(4-bróm-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metil-benzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(2-trifluor-metil-fenil-tio)5- trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(2-trifluor-metil-fenil-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(3-trifluor-metil-fenil-tio)5-trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(3-trifl uor-metil-fen il-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzamidot;
N-diamino-metilén-2-etil-4-(4-trifluor-metil-fenil-tio)5-trifluor-metil-benzamidból N-diamino-metilén-2-etil-4(4-trifl uor-metil-fen il-szulfonil)-5-trifluor-metilbenzamidot.
A következőkben a gyógyszerkészítmények előállítását ismertetjük.
A) példa: Injekciós fiolák
100 g (I) általános képletű hatóanyag és 5 g dinátrium-hidrogén-foszfát oldatát készítjük el 3 liter kétszer desztillált vízzel, az oldat pH-ját 2 n sósavval 6,5 értékre állítjuk, sterilre szűrjük, injekciós fiolákba töltjük, steril körülmények között Iiofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden fiola 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa: Kúp g (I) általános képletű hatóanyagot 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal együtt megolvasztunk, formába öntjük és lehűtjük. Minden kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
C) példa: Oldat g (I) általános képletű hatóanyag, 9,38 g nátriumdihidrogén-foszfát-dihidrát, 28,48 g dinátrium-hidrogénfoszfát-dodekahidrát és 0,1 g benzalkónium-klorid 940 ml kétszer desztillált vízzel készült oldatát állítjuk elő. A pH-t 6,8 értékre állítjuk, 1 literre feltöltjük és sugárzással sterilizáljuk. Az oldat szemcseppként alkalmazható.
D) példa: Kenőcs
500 mg (I) általános képletű hatóanyagot elkeverünk 99,5 g vazelinnel aszeptikus körülmények között.
HU 226 134 Β1
E) példa: Tabletta kg (I) általános képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát elegyét szokásos módon tablettává sajtoljuk úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
F) példa: Drazsé
Az E) példa szerinti módon tablettákat sajtolunk, majd szokásos módon, szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből készült bevonattal látjuk el.
G) példa: Kapszula kg (I) általános képletű hatóanyagot szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
H) példa: Ampulla kg (I) általános képletű hatóanyag 60 liter kétszer desztillált vízzel készült oldatát sterilre szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 4-szulfonil-, illetve 4-szulfinilbenzoil-guanidin-származékok és fiziológiásán elfogadható sóik, ahol
    R1 jelentése A általános képletű csoport,
    R2 jelentése -SOn-R6 általános képletű csoport,
    R6 jelentése A, Ph vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Ph jelentése adott esetben egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan A, OA, NR4R5, F, Cl, Br, I vagy CF3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, és n értéke 1 vagy 2.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (a) N-diamino-metilén-2-metil-4,5-di(metil-szulfonil)benzamid;
    (b) N-diamino-metilén-2-metil-4-fenil-szulfonil-5-metilszulfonil-benzamid;
    (c) N-diamino-metilén-2-metil-4-terc-butil-szulfonil-5metil-szulfonil-benzamid;
    (d) N-diamino-metilén-2-etil-4,5-di(metil-szulfonil)-benzamid;
    (e) N-diamino-metilén-2-eti!-4-ciklopentil-szulfonilbenzamid;
    (f) N-diamino-metilén-2-metil-4-ciklohexil-szulfonil-5metil-szulfonil-benzamid;
    (g) N-diamino-metilén-2-metil-4-metil-szulfonil-5-pklór-fenil-szulfonil-benzamid;
    valamint fiziológiásán elfogadható sói.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű alkil-benzoil-guanidin-származékok, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R6 jelentése a fenti, és Q jelentése Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH vagy más reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, illetve enyhén nukleofil szubsztitúcióval helyettesíthető származéka, guanidinnel reagáltatunk, vagy egy (III) általános képletű benzoil-guanidint, ahol R1, R2 jelentése a fenti, és R® jelentése fluor-, klór-, bróm-, jód- vagy hidrogénatom, egy (IV) általános képletű szénhidrogén-származékkal reagáltatunk, ahol R6 jelentése a fenti, és X jelentése hidrogén-, klór-, brómvagy jódatom, egy katalizátor jelenlétében, előzetesen fémmel történt átalakítás, illetve transzfémezés után, vagy egy (V) általános képletű benzoil-guanidint, ahol R1, R2 és R6 jelentése a fenti, alkalmas oxidálószerrel kezelünk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több további szén-szén és/vagy szén-nitrogén kötést tartalmaz, egy redukálószerrel kezelünk, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvolizálható csoportot tartalmaz, egy szolvolizálószerrel kezelünk, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve sójává alakítjuk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyületet és/vagy fiziológiásán elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozó- és/vagy segédanyaggal együtt alkalmas adagolási formává alakítunk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazza.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiásán elfogadható sóik alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása aritmia, angina pectoris, infarktusok kezelésére, valamint ezek megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a Na+/H+-antiport folyamattal kapcsolatosak és ennek gátlásával kezelhetők.
HU9602196A 1995-08-11 1996-08-09 Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof HU226134B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19529612A DE19529612A1 (de) 1995-08-11 1995-08-11 Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9602196D0 HU9602196D0 (en) 1996-10-28
HUP9602196A2 HUP9602196A2 (en) 1997-05-28
HUP9602196A3 HUP9602196A3 (en) 1998-07-28
HU226134B1 true HU226134B1 (en) 2008-05-28

Family

ID=7769293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602196A HU226134B1 (en) 1995-08-11 1996-08-09 Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5744641A (hu)
EP (1) EP0758644B1 (hu)
JP (1) JP3901766B2 (hu)
KR (1) KR100447111B1 (hu)
CN (1) CN1071743C (hu)
AR (1) AR004677A1 (hu)
AT (1) ATE252075T1 (hu)
AU (1) AU709800B2 (hu)
BR (1) BR9603377B1 (hu)
CA (1) CA2183050C (hu)
CZ (1) CZ292974B6 (hu)
DE (2) DE19529612A1 (hu)
DK (1) DK0758644T3 (hu)
ES (1) ES2206534T3 (hu)
HU (1) HU226134B1 (hu)
MX (1) MX9603300A (hu)
NO (1) NO306858B1 (hu)
PL (1) PL184320B1 (hu)
PT (1) PT758644E (hu)
RU (1) RU2159232C2 (hu)
SI (1) SI0758644T1 (hu)
SK (1) SK281661B6 (hu)
TW (1) TW432039B (hu)
UA (1) UA45965C2 (hu)
ZA (1) ZA966773B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19833118C2 (de) * 1998-07-23 2000-07-27 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten
DE19903275A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit
DE19951418A1 (de) 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10023405A1 (de) 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
KR100643561B1 (ko) * 2000-12-08 2006-11-10 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정표시장치용 어레이기판과 어레이기판의 제조방법
DE10305070A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(4,5-Methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin
US7629493B2 (en) * 2003-05-06 2009-12-08 Merck Patent Gmbh Process for the crystallisation of guandinium salts
DE102004045825A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Lyophilisat enthaltend N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid
AU2009243749B2 (en) 2008-05-09 2013-11-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction
US8822449B2 (en) 2008-09-02 2014-09-02 Sanofi Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof
FR2948028B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine
MX2018009558A (es) * 2016-02-08 2018-09-06 Merck Patent Gmbh Modificaciones cristalinas de clorhidrato de n-(4,5-bismetansulfon il-2-metilbenzoil)guanidina y sales de n-(4,5-bismetansulfonil-2-m etilbenzoil)guanidina.
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU709800B2 (en) 1999-09-09
US5744641A (en) 1998-04-28
HU9602196D0 (en) 1996-10-28
NO963340L (no) 1997-02-12
SK281661B6 (sk) 2001-06-11
ZA966773B (en) 1997-02-19
CZ231296A3 (en) 1997-02-12
RU2159232C2 (ru) 2000-11-20
DE19529612A1 (de) 1997-02-13
NO963340D0 (no) 1996-08-09
CZ292974B6 (cs) 2004-01-14
HUP9602196A3 (en) 1998-07-28
DE59610773D1 (de) 2003-11-20
SI0758644T1 (en) 2004-04-30
CA2183050A1 (en) 1997-02-12
AR004677A1 (es) 1999-03-10
NO306858B1 (no) 2000-01-03
CN1071743C (zh) 2001-09-26
KR970010740A (ko) 1997-03-27
MX9603300A (es) 1997-03-29
PL315611A1 (en) 1997-02-17
CN1148590A (zh) 1997-04-30
KR100447111B1 (ko) 2004-12-08
TW432039B (en) 2001-05-01
HUP9602196A2 (en) 1997-05-28
BR9603377A (pt) 1998-05-12
JP3901766B2 (ja) 2007-04-04
SK103396A3 (en) 1997-03-05
PL184320B1 (pl) 2002-10-31
PT758644E (pt) 2004-02-27
AU6191796A (en) 1997-02-13
BR9603377B1 (pt) 2009-01-13
EP0758644A1 (de) 1997-02-19
JPH0952876A (ja) 1997-02-25
UA45965C2 (uk) 2002-05-15
ES2206534T3 (es) 2004-05-16
CA2183050C (en) 2008-09-30
ATE252075T1 (de) 2003-11-15
DK0758644T3 (da) 2003-12-22
EP0758644B1 (de) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226134B1 (en) Sulfonyl- and sulfinyl-benzoyl-guanidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
HU215601B (hu) 4-Amino-1-piperidil-benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
HU222524B1 (hu) 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
RU2125981C1 (ru) Ортозамещенные производные бензойной кислоты, способ их получения, способ получения фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция
RU2142940C1 (ru) Производные алкилбензоилгуанидинов, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US5807896A (en) Arylbenzoylguanidines
HU223046B1 (hu) Fluortartalmú benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására és alkalmazására
JP3770946B2 (ja) ４−アミノベンゾイルグアニジン誘導体
US5700839A (en) Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives
US5731351A (en) Alkenyl-benzoylguanidine derivatives
AU706843B2 (en) 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives
WO1999040064A1 (de) Biphenylsulfonylcyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament
HUT74872A (en) Benzoylguanidine derivatives, substituted with heterocyclic groups bonded through oxygene
HU225377B1 (en) Substituted sulphonyl cyanamides, their use and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees