CZ292974B6 - Derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ292974B6
CZ292974B6 CZ19962312A CZ231296A CZ292974B6 CZ 292974 B6 CZ292974 B6 CZ 292974B6 CZ 19962312 A CZ19962312 A CZ 19962312A CZ 231296 A CZ231296 A CZ 231296A CZ 292974 B6 CZ292974 B6 CZ 292974B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
diaminomethylene
methyl
ethyl
formula
methylsulfonylbenzamide
Prior art date
Application number
CZ19962312A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ231296A3 (en
Inventor
Rolf Dr. Gericke
Manfred Dr. Baumgarth
Klaus-Otto Dr. Minck
Norbert Dr. Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7769293&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ292974(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ231296A3 publication Critical patent/CZ231296A3/cs
Publication of CZ292974B6 publication Critical patent/CZ292974B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Leads Or Probes (AREA)

Abstract

Derivát sulfonylbenzoylguadinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu, obecného vzorce I a jeho farmaceuticky vhodné soli mají antiarytmické vlastnosti a působí jako inhibitor celulárních Na.sup.+.n./H.sup.+ .n.antiporterů.ŕ

Description

Vynález se týká derivátu sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu, který se dobře snáší a má hodnotné vlastnosti, jelikož je inhibitorem buněčných Na+/H+ antiporterů, takže je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků. Vynález se také týká způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
Nejznámější účinnou látkou skupiny acylguanidinů je amilorid. Tato látka vykazuje však především krevní tlak snižující a suluretické působení, což je při ošetřování narušení srdečního rytmu nežádoucí, zatímco antiarytmické charakteristiky jsou jen slabě zvýrazněny.
Strukturálně podobnými jsou sloučeniny známé například z evropského patentového spisu číslo 0 416 499. Podobné sloučeninám podle vynálezu jsou také sloučeniny podle evropského patentového spisu číslo 0 699 663, které se však liší od předmětných sloučenin specifickou parapolohou sulfonylové a sulfmylové skupiny.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny a jejich fyziologicky vhodné soli, kterých lze použít pro výrobu léčiv nebo jakožto meziproduktů pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu obecného vzorce I
m, kde znamená
R1 A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2 nebo Hal,
R2 -SOnR6,-SO2NR4R5, NO2 nebo CF3,
R3 H, Hal, A, OH, OA, CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, nebo CH2CF3,
R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu symbolu A, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, Ph nebo -CHrPh, nebo dohromady také alkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, přičemž jedna CH2 skupina může být také nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou CO, NH, ΝΑ nebo N-CHr-Ph,
-1 CZ 292974 B6
R6 A, Ph, Het nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
Het jednojádrovou nebo dvoujádrovou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanou přes atom dusíku nebo uhlíku, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího Hal, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CF3, A, OH, OA, CN, NO2 a karbonylový kyslík,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
Ph fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího A, OA, NR4R5, atom fluoru, chloru, bromu a jodu a CF3, η 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Zjistilo se totiž, že nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli při dobré snášenlivosti mají hodnotné farmakologické vlastnosti.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou inhibitory celulámích Na+/H+ antiporterů, to znamená účinnými látkami, které brzdí mechanismus výměny Na+/H+ v buňkách (Dúsing a kol., Med. Kliň. 87, str. 378 až 384, 1992) a tím představují antiarytmika, která jsou obzvláště vhodná k ošetřování arytmií, ke kterým dochází v důsledku nedostatku kyslíku.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají dobré kardioprotektivní působení a hodí se proto obzvláště pro ošetřování infarktu, pro profylaxi infarktu a pro ošetřování angíny pectoris. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné pro ošetřování všech patologických hypoxických a ischemických poškození, takže se jich může používat pro ošetřování primárních a sekundárně způsobených onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou vhodné rovněž pro preventivní ošetřování.
Na základě chránícího působení sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu při patologických, hypoxických nebo ischemických situacích jsou založeny další možnosti použití při chirurgických zákrocích k ochraně dočasně méně zásobovaných orgánů, při transplantacích orgánů k ochraně odebíraných orgánů, při angioplastických cévních nebo srdečních zásazích, při ischémiích nervového systému, při terapii šokových stavů a k preventivnímu bránění podstatné hypertonie.
Kromě toho se může sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu používat jako terapeutických činidel při onemocněních podmíněných buněčnou proliferací, jako jsou arterioskleróza, diabetické pozdní komplikace, nádorová onemocnění, fibrotická onemocnění zvláště plic, jater a ledvin, jakož také hypertrofie a hyperplazie orgánů. Nadto jsou tyto sloučeniny vhodné k diagnostickému použití při zjišťování onemocnění, která jsou doprovázena zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterů, napřílďad v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech.
Působení sloučenin podle vynálezu se může zjišťovat o sobě známými způsoby, které popsal například N. Escobales a J. Figueroa (J. Membranbe Biol., 120, str. 41 až 49, 1991) nebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045,1993).
Jakožto pokusná zvířata jsou vhodné například myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
-2CZ 292974 B6
Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších léčivových účinných látek.
V obecném vzorci I znamená symbol A alkylovou skupinu s rozvětveným nebo s nerozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a především skupinu s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, jako jsou svýhodou skupina methylová dále svýhodou skupina ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, dále s výhodou sefc-butylová, tercbutylová, pentylová, izopentylová (3-methylbutylová), hexylová nebo izohexyl (4-methylpentylová) skupina.
Symbol R1 znamená s výhodou skupinu symbolu A, zvláště methylovou nebo ethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, zvláště atom fluoru nebo atom chloru. Dále také znamená s výhodou monofluormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu nebo pentafluorethylovou skupinu. Obzvláště s výhodou znamená R1 methylovou nebo ethylovou skupinu.
Symbol R2 znamená svýhodou skupinu vzorce A-SO2, NO2 nebo CF3. Obzvláště svýhodou znamená R2 skupinu vzorce CH3-SO2.
Symbol R3 znamená s výhodou atom vodíku avšak také skupinu A, CF3, Cl, Br, F, CN, OA a NO2. Jeden ze substituentů symbolu R2 a R3 je s výhodou v poloze 3 nebo 5 se zřetelem na benzoylovou skupinu. Pokud jeden ze symbolů znamená skupinu A-SO2-, je tato skupina s výhodou v poloze meta se zřetelem na benzoylovou skupinu.
Symbol R4 a R5 s výhodou znamenají vždy atom vodíku nebo skupinu symbolu A.
Pokud symboly R4 a R5 znamenají spolu dohromady alkylenovou skupinu, je tato skupina s výhodou nerozvětvená a s výhodou jde o skupinu -(ΰΗ2)κ-, přičemž k znamená 4 nebo 5, s výhodou však také znamenají skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2-, -<CH2)2-NH-(CH2)2-,
-(CH2)2-NA-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2- nebo -42Hr-NA-(CH2)2popřípadě skupinu -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)4- nebo CH2-CO-(CH2)2-.
Symbol Ph znamená svýhodou nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu s jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom chloru, fluoru, skupinu symbolu A, OA, NH2, NHA, NA2 nebo trifluormethylovou skupinu.
Symbol R6 znamená s výhodou skupinu A, nebo s výhodou také nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu s jedním substituentem ze souboru zahrnujícího A, Hal a CF3, dále také svýhodou skupinu cykloalkylovou s 5 až 7 atomy uhlíku. Svýhodou R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku. Pokud znamená R6 necyklickou skupinu, znamená s výhodou alkylovou skupinu, která je rovněž výhodnou skupinou A. Obzvláště s výhodou může R6 znamenat cykloalkylovou skupinu jako skupinu cyklopropylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou nebo jejich deriváty substituované skupinou symbolu A, zvláště skupinou methylovou, ethylovou nebo izopropylovou.
Index n znamená 1 nebo 2.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.
Symbol Het znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-izoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-,
4— nebo 5-izothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidmylovou, dále svýhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo 5-ylovou, 1,2,4-triazol-l-, 3- nebo
5- ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo 5-ylovou, l,2,4-oxadiazol-3
-3CZ 292974 B6 nebo 5-ylovou, l,3,4-thiadiazol-2-nebo-5-ylovou, l,2,4-thiadiazol-3-nebo 5-ylovou, 1,2,3thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2/Z-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4Hthiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuiylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4—, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizoxazolylovou, 2-, 4—, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4—, 5-, 6- nebo 7-benzizothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,l,3-oxadiazylovou, 2-, 3-, 4—, 5-, 6-,
7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-izochinolylovou, 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-karbazolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8- cinnolinylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou. Heterocyklické skupiny mohou být rovněž částečně nebo plně hydrogenovány. Symbol Het může také například znamenat skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, l,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-l- -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo 6-pyridylovou, 1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, l,3-dioxan-2- -4- nebo -5ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1- -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4—, -5-, -6-, -7nebo -8-chinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-izochinolinylovou skupinu.
Obecně platí, že všechny zbytky, které se několikrát ve sloučenině vyskytují, jako například symbolu Het nebo Ph, mohou být navzájem stejné nebo různé.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jedna je shora uvedených skupin má alespoň jeden shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími obecnými vzorci la až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž blíže nespecifikované skupiny mají význam, uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecném vzorci la R1 A a R3 skupinu -SO2-A nebo NO2, lb R1 A a R6 nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lc R1 A a R6 cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,
Id R6 nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 skupinu -SOr-A, CF3 nebo NO2 a R1 methylovou nebo ethylovou skupinu,
Ie R6 skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo s jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu, skupinu methylovou nebo trifluormeťhylovou a R2, vmeta-poloze se zřetelem na amidovou skupinu, znamená skupinu -SO2-A,
If R1 a R2 jsou navzájem v poloze para a R1 znamená skupinu A a R2 znamená skupinu -SO2-A,
Ig R6 znamená fenylovou nebo methylovou skupinu, n číslo 2, R1 methylovou skupinu a R2, v poloze meta k amidoskupině, znamená skupinu -SOr-A,
Th R1 methylovou nebo ethylovou skupinu, R2 skupinu -SO2-CH3 a R6 skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, fenylovou, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou.
-4CZ 292974 B6
Kromě toho jsou obzvláště výhodnými všechny sloučeniny obecného vzorce Ia až Ih, kde současně znamená n číslo 2.
Způsob přípravy derivátu sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce Π
(III, kde R1, R2, R3, R6 a n mají shora uvedený význam a kde znamená
Q atom chloru nebo bromu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifíkovanou skupinu popřípadě lehce nukleofilně nahraditelnou uvolňovanou skupinu, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce ΙΠ
(Ul), kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a kde znamená o
R atom bromu, chloru, fluoru, jodu nebo vodíku, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
R-SOn-X (IV), kde R6 a n mají shora uvedený význam a kde znamená X atom vodíku, chloru, bromu nebo jodu, v přítomnosti katalyzátoru po předchozí metalaci popřípadě transmetalaci, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce V
(V), kde R1, R2, R3 a R6 mají shora uvedený význam, nechává reagovat s oxidačním činidlem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik redukovatelných skupin
-5CZ 292974 B6 a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N, zpracovává redukčním prostředkem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, zpracovává solvolyzačním prostředkem, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York; shora uvedená přihláška vynálezu), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce I.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že aktivovaný derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce Π, kde obzvláště s výhodou znamená Q atom chloru nebo skupinu -OCH3, nechává reagovat s guanidinem. Obzvláště jsou vhodné varianty reakce, při kterých se volná karboxylová kyselina obecného vzorce Π (Q znamená hydroxylovou skupinu) nechává reagovat o sobě známým způsobem na příslušný aktivovaný derivát, který se pak přímo bez izolace nechává reagovat s guanidinem. Způsoby, při kterých je meziizolace postradatelná, jsou například aktivace karbonylimidazolem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo varianta Mukayama (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812,1979).
Karboxylové kyseliny a jejich deriváty obecného vzorce Π jsou zpravidla známy. Připravují se zvláště z odpovídajících halogenovaných sloučenin nukleofilní aromatickou substitucí. Výměna Hal -> SR6 se provádí na kyselinovém sloupci. Produkt se pak nechává reagovat s oxidačním prostředkem, jako je peroxid vodíku, kyselina peroxyoctová, kyselina peroxybenzoová nebo natriumperborát.
Karboxylové kyseliny obecného vzorce Π popřípadě jejich deriváty se dále mohou připravovat tak, že se metalizují vhodné deriváty kyseliny benzoové obecného vzorce VI
(VI) kde R1, R2, R3 a R8 mají shora uvedený význam a R znamená atom vodíku nebo skupinu symbolu A a reakční produkt se nechává reagovat s alkylsulfonylovým derivátem obecného vzorce IV. Vhodnou metalizační sloučeninou je například lithiumdiizopropylamid.
Při shora uvedených křížových kopulacích se nechává reagovat karboxylová kyselina nebo její esterový derivát obecného vzorce VI, kde znamená R8 atom chloru, bromu nebo jodu, s organokovovou alkylační sloučeninou, která se vytváří in šitu metalizací někteiým o sobě metalizačním činidlem ze sloučeniny obecného vzorce IV, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, zvláště shora uvedeného.
-6CZ 292974 B6
Reakce se provádí podobně jako reakce sloučeniny obecného vzorce Π a sloučeniny obecného vzorce IV. Tato reakce je následně popsána.
Reakce reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo aprotickém polárním nebo nepolárním inertním organickém rozpouštědle.
Vhodná rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce ΙΠ a IV se uvádějí. Obzvláště výhodnými rozpouštědly jsou však methanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo jejich směsi, jakož také voda. Reakční teplota je například 20 °C až teplota varu použitého rozpouštědla. Reakce se provádí po dobu 5 minut až 12 hodin. Je účelné používat při reakci činidel vázajících kyselinu. Vhodné jsou všechny zásady, které vlastní reakci neruší. Obzvláště vhodné je však použití anorganických zásad, jako je uhličitan draselný, nebo organických zásad, jako je triethylamin nebo pyridin, neboje možno použít guanidinu v nadbytku.
Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou připravovat tak, že se nechává reagovat benzoylguanidin obecného vzorce ΙΠ se sloučeninou obecného vzorce IV, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Výchozí látky obecného vzorce ΙΠ se mohou jednoduchým způsobem připravovat reakcí odpovídajícím způsobem substituované kyseliny benzoové nebo z ní odvozených reaktivních derivátů kyseliny, například z halogenidů, esterů nebo anhydridů kyseliny, s guanidinem za reakčních podmínek, které jsou o sobě známy a běžné pro přípravu amidu. Obzvláště vhodné jsou opět takové varianty reakce, které byly shora uvedeny pro reakci sloučenin obecného vzorce Π s guanidinem.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou stejně známy jako jejich způsoby přípravy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Příprava sloučenin obecného vzorce Π, stejně jako reakce sloučenin obecného vzorce ΙΠ se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí o sobě známým způsobem, s výhodou v protickém nebo v aprotickém polárním inertním organickém rozpouštědle.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce Π nebo při reakci sloučenin obecného vzorce ΙΠ se sloučeninami obecného vzorce IV je rovněž účelné pracovat v přítomnosti zásady nebo nadbytku zásaditých složek. Jakožto zásady jsou výhodné například hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organické zásady, jako jsou triethylamin nebo pyridin, kterých se také může používat v nadbytku a pak zároveň působí také jako rozpouštědlo.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné zvláště alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol, n-butanol nebo tórc-butanol; ethery, jako je diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako je ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako je aceton nebo butanon; nitrily, jako je acetonitril; nitrosloučeniny, jako je nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako je ethylacetát; amidy jako hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid (DMSO); chlorované uhlovodíky, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan; uhlovodíky, jako je benzen, toluen nebo xylen. Kromě toho mohou přicházet v úvahu také vzájemné směsi těchto rozpouštědel.
Obzvláště výhodný způsob při reakci sloučeniny obecného vzorce ΠΙ se sloučeninou obecného vzorce IV spočívá v tom, že se suspenduje odpovídající benzoylguanidin v inertním rozpouštědle, jako například v toluenu, zpracovává se katalyzátorem na bázi dvojmocného palladia a následně se po kapkách přidá předem transmetalizovaná sloučenina, například alkylsulfonylzinečnatá sloučenina ke sloučenině obecného vzorce IV.
-7CZ 292974 B6
Další výhodná varianta způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I je založena na tom, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce V oxidačním činidlem na sulfonylovou sloučeninu. Jakožto vhodné oxidační činidlo se uvádějí peroxid vodíku, kyselina peroxyoctová a peroxybenzoová a natriumperborát. Sloučenina obecného vzorce V je například připravitelná nukleofilní aromatickou substitucí z odpovídajících halogenových sloučenin, přičemž výměna halogen/SR6 probíhá s výhodou na kyselinovém stupni, načež se získaný produkt převádí na benzoylguanidin.
Sulfinylbenzoylguanidiny obecného vzorce I (n = 1) jsou v racemické formě a mohou se štěpit na enantiomeiy. Vynález zahrnuje tyto sloučeniny jak ve formě racemátů, tak v enantiomemí formě.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Výhodnými sloučeninami pro solvolýzu popřípadě hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou skupiny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště skupinu, která má místo NH skupiny skupinu R'-N, kde R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo skupinu, která místo atomu vodíku hydroxylové skupiny má skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny obecného vzorce I, které však mají místo hydroxylové skupiny skupinu OR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
V molekule výchozí látky může být i několik stejných nebo různých chránících skupin. Pokud jsou takové skupiny od sebe odlišné, mohou se v mnoha případech selektivně odštěpovat.
Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, aiylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM)) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aiyloxykarbonylové a především aralkoxykarboxylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny aiylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku.
-8CZ 292974 B6
Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terc-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluensulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.
Funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I, používané jakožto výchozí látky, se mohou připravovat o sobě známými způsoby ze standardní literatury a z patentové literatury, například reakcí sloučenin, které odpovídají obecnému vzorci Π a ΙΠ, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin obsahuje chránící skupinu místo atomu vodíku.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami, jako kyselinou trichloroctovou, nebo sulfonovými kyselinami, jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol, jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).
BOC-skupina se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20% roztokem dimethylammu, diethylaminu nebo piperidinů v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Odštěpování DNP-skupiny se daří napřílďad také přibližně 3 až 10% roztokem 2-metkaptoethanolu v systému dimethylformamid/voda při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupiny BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
-9CZ 292974 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se potom také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, lanolin a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pasty, vodičky, gely, spreje, pěny, aerosoly, roztoky (například roztoky v alkoholech, jako v ethanolu nebo v izopropanolu, v acetonitrilu, v dimethylformamidu, v dimethylacetamidu, v 1,2-propandiolu nebo v jejich vzájemných směsích a/nebo s vodou) nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Obzvláště pro topické použití přicházejí v úvahu také liposomální prostředky. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátoiy, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zvláště savcům, jako jsou opice, psi, kočky, krysy nebo myši a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem, zvláště pro terapii a/nebo profylaxi poruch kardiovaskulárního systému. Hodí se proto k ošetřování arytmií, zvláště pokud jsou vyvolávány nedostatkem kyslíku, angíny pektoris, infarktů, ischémií nervového systému, například mrtvice nebo otoku mozku, šokových stavů a k preventivnímu ošetřování.
Sloučenin obecného vzorce I se dále může používat jako terapeutik v případech, kdy má význam proliferace buněk, jako při arterioskleróze, diabetických pozdních komplikacích, nádorových onemocněních, fibrózách, jakož také při orgánových hypertrofiích a hyperplaziích, zvláště při onemocnění prostaty.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známá antiarytmika, například aprindin, s výhodou v dávce přibližně 0,01 až 5 mg, zvláště 0,02 až 0,5 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,0001 až 0,1 a zvláště 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
-10CZ 292974 B6
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se okyselí, extrahuje se organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetátem, provádí se oddělí, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografíí a/nebo krystalizací.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpustí se 900 mg sodíku ve 30 ml methanolu, přidají se 3 g guanidiniumchloridu, míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti a reakční směs se zfiltruje. Po odstranění rozpouštědla a po promytí toluenem se zbytek vyjme do 30 ml ethylenglykolmonomethyletheru a přidá se do roztoku 1 g chloridu 2-methyl-4,5-di(methylsulfonyl)benzoové kyseliny [připravitelného reakcí 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s methylthiolátem sodným a následnou oxidací natriumperborátem a převedením na chlorid kyseliny například reakcí se sulfinylchloridem] ve 40 ml ethylenglykolmonomethyletheru. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, zředí se 100 ml ledové vody a přidá se 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Promyje se dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu a hodnota pH se upraví na 9. Obvyklým zpracováním se získá po překrystalování z diethyletheru V-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di(methylsulfonyl)benzamid. Teplota tání je 238 až 240 °C.
Obdobně se získá reakcí guanidinu a chloridu kyseliny 2-methyl-4-fenylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové /V-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 235 až 237 °C, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-ethyIsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-meťhyl-4~ethylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-propylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-diaminomethylen-2-methyl—4-propylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-butylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové V-diaminomethylen-2-methyl—4-butylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzoové A7-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-butylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-pentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové V-diaminomethylen-2-methyl-4-pentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-pentylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzoové JV-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pentylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(3-pentylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzoové JV-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pentylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-terc-butylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové 2V-diaminomethylen-2-methyl-4-/erc-butylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-izopropylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové
-11 CZ 292974 B6
7V-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropylsulfonyl-5-metiiylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-hexylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-hexylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklopropylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-methyl-4--cyklopropylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diammomethylen-2-methyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklohexylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklohexylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-<2-methylcyklopentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové
7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-methylcyklopentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklobutylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové
TV-diaminomethylen-2-methyl—4—cyklobutylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4—cykloheptylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové
7V-diaminomethylen-2-methyl-4-cykloheptylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-fenylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové ,V-diammomethylen-2-ethyl-4—fenylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4,5-di-(methylsulfonyl)benzoové
JV-diaminomethylen-2-ethyl-4,5-di-(niethylsulfonyl)benzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-ethylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-ethylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-propylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4—propylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl—4-butylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-<iiaminomethylen-2-ethyl-4—butylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzoové JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-pentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové 2V-diaminomethylen-2-ethyl-4-pentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-pentylsulfonyl)-5-methylsuIfonylbenzoové Ař-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-pentylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(3-pentylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzoové jV-diammomethylen-2-ethyl-4-(3-pentylsulfonyl)-5-methylsulfbnylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-fórc-butylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-rerc-butylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-izopropylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-diammomethylen-2-ethyl—4-izopropylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid,
-12CZ 292974 B6 a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-hexylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové
V-diaminomethylen-2-ethyl-4-hexylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklopropylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopropylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklohexylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4—cyklohexylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-methylcyklopentylsulfonyl)-5-niethylsulfonylbenzoové AL-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methylcyklopentylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklobutylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklobutylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cykloheptylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-cykloheptylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g chloridu 2-methyl-4-meťhylsulfonyl-5nitrobenzoové kyseliny [připravitelného reakcí methylesteru 2-methyl-4-brom-5-nitrobenzoové kyseliny s methylthiozinkchloridem v přítomnosti [l,l'-bis-(difenylfosfin)ferocen]chloridu palladnatého a jodidu měďného, následnou oxidací peroxidem vodíku, zmýdelněním a převedením na chlorid kyseliny například sulfinylchloridem] s 1,5 g guanidinu v methanolu jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(methylsulfonyl)-5-nitrobenzamid.
Obdobně se získá reakcí guanidinu a chloridu kyseliny 2-methyl-4-fenylsulfonyl-5-nitrobenzoové JV-diaminomethylen-2-methyl-4—fenylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-ethylsulfonyl-5-nitrobenzoové N-diaminomethylen-2-methyl—4-ethylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-propylsulfonyl-5-nitrobenzoové JV-diaminomethylen-2-methyl—4-propylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4—butylsulfonyl-5-nitrobenzoové 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-butylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-nitrobenzoové 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-pentylsulfonyl-5-nitrobenzoové JV-diaminomethylen-2-methyl-4-pentylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-pentylsulfonyl)-5-nitrobenzoové
7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pentylsulfonyl)-5-nitrobenzamid,
-13CZ 292974 B6 a chloridu kyseliny 2-methyM~(3-pentylsulfonyl-5-nitrobenzoové
W-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pentylsulfonyl}-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-íerc-butylsulfonyl-5-nitrobenzoové y-diaminomethylen-2-methyl-4-terc-butylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-izopropylsulfonyl-5-nitrobenzoové N-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl^-hexylsulfonyl-5-nitrobenzoové AL-diaminomethylen-2-methyl-4-hexylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklopropylsulfonyl-5-nitrobenzoové ýV-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklopropylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-nitrobenzoové AMiaminornethylen-~2-rnethyM-cyklopentylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklohexylsulfonyl-5-nitrobenzoové y-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklohexylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-^nethylcyklopentyIsulfonyI)-5-nitrobenzoové N-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-methylcyklopentylsulfonyl-5-mtrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklobutylsulfonyl-5-nitrobenzoové
JV-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklobutylsulfonyl-5-nitrobenzamidJ a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cykloheptylsulfonyl-5-nitrobenzoové N-diaminomethylen-2-methyl-4-cykloheptylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-fenylsulfonyl-5-nitrobenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-fenylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-methylsulfonyl-5-nitrobenzoové IV-diaminomethylen-2-ethyl-4-methylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-ethylsulfonyl-5-nitrobenzoové JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-etihylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-propylsulfonyl-5-nitrobenzoové iV-diaminomethylen-2-ethyl-4-propylsuIfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4—butylsulfonyl-5-nitrobenzoové W-diaminomethylen-2-ethyM-butylsulfonyl-5-nitrobenzaniid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-nitrobenzoové W-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-pentylsulfonyl-5-nitrobenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-pentylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyM-(2-pentylsulfonyl)-5-mtrobenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-pentylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(3-pentylsulfonyl)-5-nitrobenzoové
-14CZ 292974 B6
7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-pentylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-/erc-butyIsulfonyl-5-nitrobenzoové AMiaminomethylen-2-ethyl-4-íerc-butylsulfonyI-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4~izopropylsulfonyl-5-nitrobenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4—izopropylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-hexylsulfonyl-5-nitrobenzoové N-diaminomethylen-2-ethyl-4~hexylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklopropylsulfonyl-5-nitrobenzoové iV-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopropylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-nitrobenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-cykíopentylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklohexylsulfonyl-5-nitrobenzoové JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklohexylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-methylcyklopentylsulfonyl)-5-nitrobenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methylcyklopentylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklobutylsulfonyl-5-nitrobenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklobutylsulfonyl-5-nitrobenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl—4-cykloheptylsulfonyl-5-nitrobenzoové y-diaminomethylen-2-ethyl-4-cykloheptylsulfonyl-5-nitrobenzamid.
Příklad 3
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1,8 g chloridu 2-methyl-4-methylsulfonyl-5trifluormethylbenzoové kyseliny [připravitelného reakcí methylesteru 2-methyl-4-brom-5trifluormethylbenzoové kyseliny s methylthioazinkchloridem v přítomnosti [l,l'-bis-(difenylfosfm)ferocen]chloridu palladnatého a jodidu měďného, následnou oxidací peroxidem vodíku, zmýdelněním a převedením na chlorid kyseliny například sulfínylchloridem] s 1,5 g guanidinu v methanolu y-diaminomethylen-2-methyl-4-(methylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid.
Obdobně se získá reakcí guanidinu a chloridu kyseliny 2-methyl-4-fenylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-ethylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové JV-diaminomethylen-2-methyl-4-ethylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-propylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové AMiaminomethylen-2-methyl-4-propylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-butylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové y-diaminomethylen-2-methyl-4-butylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzoové jV-diaminomethylen-2-methyl-4—(2-butylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid,
-15CZ 292974 B6 a chloridu kyseliny 2-meťhyl-4-pentylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové V-diaminomethylen-2-methyl--4~pentylsulfbnyl-5-trifluormethylbenzainid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-pentylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzoové JV-diaminomethylen-2-^nethyl-4-(2-pentylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(3-pentylsulfonyl)-5-trifluonnethylbenzoové 2V-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pentylsulfonyl)-5-trifluonnethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-Zerc-butylsulfbnyl-5-trifluormethylbenzoové JV-diaminomethylen-2-methyl-4—fórc-butylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-izopropylsulfonyl-5-trifluonnethylbenzoové
IV- diaininomethylen-2-methyl-4-izopropylsulfonyl-5-trifluonnethylbenzainid, a chloridu kyseliny 2-methyl^l-hexylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové JV-diaminomethylen-2-methyl-4--hexylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methylM—cyklopropylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové jV-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklopropylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-trifluonnethylbenzoové JV-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl—4-cyklohexylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové jV-diaminomethylen-2-methylM—cyklohexylsulfonyl-5-trifluormeťhylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-methylcyklopentylsulfonyl)-5-trifluonneťhylbenzoové AL-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-methylcyklopentylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklobutylsulfonyl-5-trifluonnethylbenzoové jV-diaminomethylen-2-methyM—cyklobutylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cykloheptylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové
V- -diaminomethylen-2-methyl-4-H:ykloheptylsulfbnyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-fenylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-Á—fenylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-methylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové 2V-diaminomethylen-2-ethyl-4-methylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-ethylsulfonyl-5-trifluonnethylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-ethylsulfonyl-5-trifluormethyIbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-propylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové y-diaminomethylen-2-ethyl-4-propylsulfonyl-5-trifluonnethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-butylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové V-diaminomethylen-2-ethyl-4—butylsulfonyl-5-trifluonnethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-trifluormeťhylbenzoové JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-butylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid,
-16CZ 292974 B6 a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-pentylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové
7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-pentylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-pentylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-pentylsulfbnyl)-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(3-pentylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-pentylsulfonyl)--5-trifluorrnethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-Zerc-butylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl—4-tórc-butylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-izopropylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-izopropylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-hexylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4—hexylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl—4-cyklopropylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopropylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklohexylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové y-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklohexylsulfbnyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-inethylcyklopentylsulfonyl)-5-trifluonnethylbenzoové /V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-meťhylcyklopentylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklobutylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové 7V-diaminomethyIen-2-ethyl-4-cyklobutylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl—4-cykloheptylsulfonyl-5-trifluormethylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-cykloheptylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid.
Příklad 4
Suspenduje se 700 mg JV-diaminomethylen^-methyl-^^-di-Cmethylsulfonyúbenzamidu [připravitelného podle příkladu 1] v 50 ml vody a za míchání se přidá 1,8 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Po zfiltrování a lyofílizaci se získá jV-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di(methylsulfonyl)benzamid, hydrochlorid, teplota tání je >240 °C.
Podobně se získají z volných zásad následující hydrochloridy:
N-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid, teplota tání >260 °C, jV-diaminomethylen-2-methyl—4-cyklopropylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid,
AMiaminomethylen-2-methyl-4-ethylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid,
JV-diaminomethylen-2-methyl-4-propylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid,
-17CZ 292974 B6 jV-diaminomethylen-2-methyl-4~cyklopentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid,
JV-diammomethylen-2-methyl-4-izopropylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid, JV-diaminomethylen-2-methyl-4~izopropylsulfonyl-5-nitrobenzamid, hydrochlorid, W-diaminomethylen-2-methyM-methylsulfonyl-5-nitrobenzamid, hydrochlorid,
JV-diaminomethylen-2-methyl-4-methylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid,
JV-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropylsulfonyl-5-trifluonnethylbenzamid, hydrochlorid,
W-diaminomethylen-2-ethyl-4,5-di-(methylsulfonyl)benzamid, hydrochlorid,
N-diaminomethylen-2-eťhyl-4-methylsulfonyl-5-nitrobenzamid, hydrochlorid, jV-diaminomethylen-2-ethyl—4-methylsulfonyl-5-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid,
7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopropylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid, jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid,
W-diaminomethylen-2-ethyl-4—butyl-5-methylsulfonylbenzamid, hydrochlorid,
Příklad 5
Suspenze 1 g jV-diaminomethylen-2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoylchloridu s guanidinem v přítomnosti triethylaminu] a 7 ml thiofenolu a 6 g uhličitanu draselného se po dobu 90 minut udržuje zahříváním na teplotě 180 °C. Produkt se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje ethylacetátem a odpaří se. Získá se jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-methylfenylthio)-5methylsulfonylbenzamid, ze kterého se zpracováním 1,5 g natriumperborátu ve 30 ml kyseliny octové po dobu dvou hodin při teplotě 60 °C na vodní lázni a po zpracování obvyklým způsobem získá JV-diaminomethylen-2-meďiyl-4-(2-methylfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklad 6
Obdobně jako podle příkladu 5 se získají oxidací odpovídajících thiosloučenin [připravitelných reakcí chloridu kyseliny 7V-diaminomethylen-2-alkyl-4-fenylthio(popřípadě alkylthio)-5methylsulfonylbenzoové sguanidinem v přítomnosti zásady] následující fenylovou skupinou substituované jV-diaminomethylen-2-alkyl-4-fenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamidy:
z JV-diaminomethylen-2-methyl-4--(3-methylfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu TV-diaminomethylen-2-methyl—4-(3-methylfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z AMiaminomethylen-2-methyl-4-(4-methylfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu
JV-diaminomethylen-2-methyl-4-<4-methylfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z y-diaminomethylen-2-methyl-4-(2,4-dimethylfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu
7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(2,4-dimethylfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid,
-18CZ 292974 B6 z jV-diaminomethylen-2-methyl--4-(2-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu y-diammomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z JV-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu y-diammomethylen-2-methyl-4-(3-chlorfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z y-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu Y-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-bromfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu y-diaminomethylen-2-methyl—4-(2-bromfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z y-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-bromfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-bromfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-trifluormethylfenyIthio)-5-methylsuifonylbenzamidu y-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-trifluonnethylfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z JV-diammomethylen-2-methyl-4~(3-trifluormethylfenylthio)-5^nethylsulfonylbenzamidu y--diaminomethylen-2-methyl-4-(3-trifluormethylfenyIsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z y-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-trifluormethylfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu
7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, zJV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methylfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu y-diammomethylen-2-ethyl-4-(2-methylfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z jV-diaminomethylen-2-ethyl—4-(3-methylfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu y-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-methyifenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z 2V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4--methylfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu Y-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-Hnethylfenylsulfonyl)-5-methylsuIfonylbenzamid, z y-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2,4-dimethylfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu jV~diaminomethylen-2-ethyl-4-(2,4—dimethylfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z jV-diaminomethylen-2-ethyl—4-(2-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu y-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-chlorfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzaniid, z jV-diaminomethy len-2-ethy 1—4-(3-chlorfenylthio}-5-methylsulfonylbenzamidu jV-diaminomethylen-2-ethyl—4-(3-chlorfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzainid, z jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-chlorfenylthio)-5-methylsulfonylbenzaniidu jV-diaininomethylen-2-ethyl-4-(4-chlorfenyIsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z y-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-bromfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu y-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-bronifenylsuÍfonyl)-5-methyisulfonylbenzaniid, z jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-bromfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu y-diammomethylen-2-ethyl-4-(4-bromfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-trifluormethylfenylthio}-5-methylsulfonylbenzamidu
JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-trifluonnethyÚenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzaniid,
-19CZ 292974 B6 z 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-trifluormethylfenylthio)-5-methylsulfony]benzamidu V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid, z JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-trifluormethylfenylthio)-5-methylsulfonylbenzamidu ŤV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklad 7
Obdobně jako podle příkladu 1 se získají reakcí 1,3 g chloridu 2-methyl-4-methylsulfinyl-5methylsulfonylbenzoové kyseliny [připravitelného reakcí 2-methyl-4-chlor-5-methylsulfonylbenzoové kyseliny s methanthiolátem sodným, následnou parciální oxidací peroxidem vodíku a převedením na chlorid kyseliny například sulfinylchloridem] sguanidinem po zpracování obvyklým způsobem a po překrystalování z diethyletheru AMiaminomethylen-2-methyl-4methylsulfínyl)-5-methylsulfonylbenzamid.
Obdobně se získá reakcí guanidinu a chloridu kyseliny 2-methyl-4-fenylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylsulfínyl-5-methylsulfonylbenzamid, teplota tání 235 až 237 °C, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-ethylsulfínyl-5-methylsulfonylbenzoové y-diaminomethylen-2-methyl-4-ethylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4—propylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-diaminomethylen-2-methyl—4~propylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-butylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové AMiaminomethylen-2-methyl-4-butylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-butylsulfmyl)-5-methylsulfonylbenzoové V-diaminomethylen-2-miethyl-4-(2-butylfenylsulfinyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-pentylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzoové AMiaminomethylen-2-miethyl-4—pentylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-pentylsulfinyl}-5^nethylsulfonylbenzoové iV-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-pentylsulfinyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(3-pentylsulfinyl)-5-methylsulfonylbenzoové 2V-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-pentylsulfmyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-řerc-butylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové y-diaminomethylen-2-meťhyl-4-terc-butylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-izopropylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové y-diaminomethylen-2-methyl-4-izopropylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-hexylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové V-diaminomethylen-2-methyl-4-hexylsulfínyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklopropylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové y-diaminomethylen-2-methyl-4-cykÍopropylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzamid,
-20CZ 292974 B6 a chloridu kyseliny 2-methyl-4-čyklopentylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklopentylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklohexylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklohexylsulfínyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-(2-methylcyklopentylsulfinyl)-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-methyM-(2-methylcyklopentylsulfmyl)-5-methylsulfonyIbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cyklobutylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklobutylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-methyl-4-cykloheptylsulfínyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-cykloheptylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-fenylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-fenylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4,5-di-(methylsulfmyl)benzoové
TV-diaminomethylen-2-ethyM,5-di-(methylsulfmyl)benzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-ethylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-ethylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4—propylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethyl—4-propylsulfinyl~5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl—4-butylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-butylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-bu1ylsulfmyl)-5-methylsulfonylbenzoové JV-diaminomethylen-2-ethyl—4-(2-butylsulfmyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl—4-pentylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl—4-pentylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-pentylsulfinyl)-5-methylsulfonylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-pentylsulfinyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(3-pentylsulfmyl)-5-methylsulfonylbenzoové
7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-pentylsulfinyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-terc-butylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-terc-butylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4—izopropylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-izopropylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-hexylsulfínyl-5-methylsulfonylbenzoové JV-diammomethylen-2-ethyl-4-hexylsulfmyl-5-methylsulfbnylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl—4-cyklopropylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové
JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopropylsulfínyl-5-methylsulfonylbenzamid,
-21 CZ 292974 B6 a chloridu kyseliny 2-ethyl—4—cyklopentylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzoové #-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopentylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklohexylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzoové jV-diaminomethylen-2-ethyl-4—cyklohexylsulfínyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-(2-methylcyklopentylsulfmyl)-5-methylsulfonylbenzoové N-diaminomethylen-2-ethyl-~4-(2-methylcyklopentylsulfinyl)-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cyklobutylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové V-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklobutylsulfmyl-5-methylsulfonylbenzamid, a chloridu kyseliny 2-ethyl-4-cykloheptylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzoové AMiaminomethylen-2-ethyl-4-cykloheptylsulfinyl-5-methylsulfonylbenzamid.
Příklade
Do suspenze 1 g jV-diaminomethylen-2-methyM—brom-5-nitrobenzamidu [připravitelného reakcí 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylbenzoylchloridu s guanidinem v přítomnosti triethylaminu] v 70 ml tetrahydrofuranu se přidá postupně 20 mg [l,l'-bis-(difenylfosfm)ferocen]chloridu palladnatého, 10 mg jodidu měďného a dva ekvivalenty fenylsulfmylzinkchloridu, rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Filtrací, odstraněním rozpouštědla a zpracováním obvyklým způsobem se získá TV-diaminomethyIen-2-methyl-4-fenylsulfinyl-5-nitrobenzamid, ze kterého se zpracováním vodnou kyselinou chlorovodíkovou a sušením vymražováním získá odpovídající hydrochlorid.
Příklad 9
Obdobně jako podle příkladu 6 se získají oxidací odpovídajících thiosloučenin [připravitelných, jak shora uvedeno, reakcí chloridu kyseliny 2-alkyl-4-arylthio-5-nitrobenzoové s guanidinem v přítomnosti zásady] následující arylovou skupinou substituované jV-diaminomethylen-2-alkyl4-aiylsulfonyl)-5-nitrobenzamidy:
z 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-methylfenylthio)-5-nitrobenzamidu jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-methylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-methylfenylthio)-5-nitrobenzamidu jV-diaminomethylen-2-methyl—4-(4—methylfenylsulfonyl)-5-mtrobenzamid, z JV-diaminomethylen-2-methyl-4-“(2,4--dimethylfenylthio)-5-nitrobenzamidu jV-diaminomethylen-2-methyl—4-(2,4-dimethylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z jV-diammomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenylthio)-5-nitrobenzamidu jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-chlorfenylthio)-5-nitrobenzamidu
N-diaminomethylen-2-methyl—4-(3-chlorfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z /V-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenylthio)-5-nitrobenzamidu 2V-diaminomethylen-2-4nethyl-4-(4-chlorfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-bromfenylthio)-5-nitrobenzamidu jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-bromfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid,
-22CZ 292974 B6 z/V-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-bromfenylthio)-5-nitrobenzamidu iV-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-bromfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z Ar-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-trifluormethylfenylthio)-5-nitrobenzamidu
7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-trifluonnethylfenylthio)-5-nitrobenzamidu
7V-diaminomethylen-2-methyl—4-(3-trifluonnethylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z 2V-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-trifluormethylfenylthio)-5-nitrobenzamidu jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-trifluonnethylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, zy-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methylfenylthio)-5-nitrobenzamidu jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-methylfenylthio)-5-nitrobenzamidu y-diaminomethylen-2-ethyl—4-(3-methylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z/V-diaminomethy len-2-ethyl—4-(4-methylfenylthio)-5-nitrobenzaniidu jV-diaminomethylen-2-ethyl-4—(4-methylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z Az-diammomethylen-2-ethyl-4-(2,4-dimethylfenylthio)-5-nitrobenzamidu
7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2,4-dimethylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z/V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-chlorfenylthio)-5-nitrobenzainidu jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-chlorfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-chlorfenylthio)-5-nitrobenzamidu JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-chlorfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z jV-diaminomethylen-2-ethyl—4—(4—chlorfenylthio)-5-nitrobenzamidu AMiaminomethylen-2-ethyl-4-(4-chlorfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z 2V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-bromfenylthio)-5-nitrobenzamidu
7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-bromfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z2V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4—bromfenylthio)-5-nitrobenzamidu
JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-bromfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z jV-diaminomethylen-2-ethyl—4-(2-trifluormethylfenylthio)-5-nitrobenzamidu
7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-trifluormethylfenylthio)-5-nitrobenzamidu ?/-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid, z 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-trifluormethylfenylthio)-5-nitrobenzamidu y-diaminome±ylen-2-ethyl-4-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-nitrobenzamid,
Příklad 10
Obdobně jako podle příkladu 6 se získají oxidací odpovídajících thiosloučenin [připravitelných, jak shora popsáno, reakcí chloridu kyseliny 2-alkyl-4-fenylthio-5-trifluormethylbenzoové
-23CZ 292974 B6 s guanidinem v přítomnosti zásady] následující fenylovou skupinou substituované jV-diaminomethylen-2-alkyl-4-fenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamidy:
z V-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-methylfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-methylfenylsulfonyl>-5-trifluonnethylbenzamid, z jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-methylfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-methylfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(2,4-dimethylfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu y-diaminomethylen-2-methyl-4-(2,4-dimethyIfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z JV-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-chlorfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-chlorfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu JV-diaminomethylen-2-methyl-4-(3-chlorfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid5 z JV-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu y-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenylsulfonyl)-5-trifluonne±ylbenzamid, z 7V-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu JV-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-chlorfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z V-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-bromfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu y-diaminomethylen-2-methyl—4-(2-bromfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z y-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-bromfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu jV-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-bromfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z jV-diaminomethylen-2-methyl-4—(2-trifluormethylfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu JV-diaminomethylen-2-methyl-4-(2-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-trifluonnethylbenzamid, z jV-diaminomethylen-2-methyl—4-(3-trifluormethylfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu JV-diaminomethylen-2-^nethyl-4-(3-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, zy-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-trifluormethylfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu JV-diaminomethylen-2-methyl-4-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z jV-diaminomethylen-2-ethy 1—4-(2-methylfenylthio)-5-trifluormethylbenzaniidu AMiaminomethylen-2-ethyl-4-(2-methylfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-methylfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu y-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-methylfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-methylfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu y-diaminomethylen-2-ethyl—4-(4-methylfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2,4-dimethylfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2,4-<limethylfenylsulfonyl)-5-trifluonnethylbenzamid, z 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-chlorfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-chlorfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-chlorfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu
-24CZ 292974 B6 jV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3--chlorfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z 7V-diaminomethylen-2-ethyl—4-(4-chlorfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu A-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-chlorfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, zV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-bromfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu A'-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-bromfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z 7V-diammomethylen-2-ethyl-4-(4-bromfenylthio)-5-trifluormethylbenzaniidu /V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-bromfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(2-trifIuormethylfenylthio}-5-trifluormethylbenzamidu JV-diammomethylen-2-ethyl-4-(2-trifluonnethylfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z JV-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-trifluormethylfenylthio)-5-trifluormethylbenzamidu 7V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(3-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid, z/V-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-trifluormethylfenyIthio)-5-trifluormethylbenzamidu N-diaminomethylen-2-ethyl-4-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-5-trifluormethylbenzamid.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklade
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
-25CZ 292974 B6
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguamdinu a jeho farmaceuticky vhodné soli mající antiarytmické vlastnosti a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků, které působí jako inhibitory celulámího Na7lT antiporteru.

Claims (8)

1. Derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu obecného vzorce I
O), kde znamená
R1 A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2 nebo Hal,
R2 -SOnR6, -SO2NR4R5, NO2 nebo CF3,
R3 H, Hal, A OH, OA, CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C2Fs, nebo CH2CF3,
R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu symbolu A, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, Ph nebo -CH2-Ph, nebo dohromady také alkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku, přičemž jedna CH2 skupina může být také nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou CO, NH, N-A nebo N-CH2-Ph,
R6 A, Ph, Het nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
Het jednojádrovou nebo dvoujádrovou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, vázanou přes atom dusíku nebo italiku, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího Hal, SH, SA, NH2, NHA, NA2, CF3, A, OH, OA, CN, NO2 a oxoskupinu,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
Ph fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího A, OA, NR4R5, atom fluoru, chloru, bromu a jodu a CF3, η 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
2. Derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu podle nároku 1, kterým je
a) V-diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)benzamid,
b) jV-diaminomethylen-2-methyl-4-fenylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid,
c) jV-diaminomethy len-2-methyl--4-/erc-butylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid,
-27CZ 292974 B6
d) jV-diaminomethylen-2-ethyl-4,5-di-(methylsulfonyl)benzamid,
e) N-diaminomethylen-2-ethyl-4-cyklopentylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid,
f) :V-diaminomethylen-2-methyl-4-cyklohexylsulfonyl-5-methylsulfonylbenzamid,
g) y-diaminomethylen-2-methyl-4—methylsulfonyl-5-p-chlorfenylsulfonylbenzamid, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
3. Způsob přípravy derivátu sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodných solí podle nároku 1,vyznačující se tím,že se nechává reagovat s guanidinem sloučenina obecného vzorce Π (II), kde R1, R2, R3, R6 a n mají shora uvedený význam a kde znamená
Q atom chloru nebo bromu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu O-CO-A, O-CO-Ph, OH nebo jinou reaktivní hydroxylovou esterifikovanou skupinu popřípadě nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu, kde Ph a A mají výše uvedený význam nebo se benzoylguanidin obecného vzorce ΙΠ ( Ul ), kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a kde znamená
R8 atom bromu, chloru, fluoru, jodu nebo vodíku, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
R6-SOn-X (IV), kde R6 a n mají shora uvedený význam a kde znamená X atom vodíku, chloru, bromu nebo jodu, v přítomnosti katalyzátoru po předchozí metalaci popřípadě transmetalaci, nebo se benzoylguanidin obecného vzorce V
NH_
N=( nh2
-28CZ 292974 B6 kde R1, R2, R3 a R6 mají shora uvedený význam, nechává reagovat s oxidačním činidlem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N, zpracovává redukčním prostředkem, nebo se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, avšak místo jednoho nebo několika atomů vodíku má jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin, zpracovává solvolyzačním prostředkem, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.
4. Způsob přípravy farmaceutického přípravku, vyznačující se tím, že se derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfmylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl podle nároku 1 zpracovává spolu s alespoň jednou látkou ze souboru zahrnujícího pevný, kapalný a polokapalný nosič a pomocné látky na vhodnou dávkovači formu.
5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím,že obsahuje alespoň jeden derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfmylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1.
6. Použití derivátu sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfmylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického přípravku.
7. Použití derivátu sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfmylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo a jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických přípravků k ošetřování arytmií, angíny pectoris, infarktu a k preventivnímu ošetřování těchto indikací.
8. Použití derivátu sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfmylbenzoylguanidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických přípravků k inhibici nemocí souvisejících s Na+/H+antiportem.
CZ19962312A 1995-08-11 1996-08-05 Derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek, který ho obsahuje CZ292974B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19529612A DE19529612A1 (de) 1995-08-11 1995-08-11 Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ231296A3 CZ231296A3 (en) 1997-02-12
CZ292974B6 true CZ292974B6 (cs) 2004-01-14

Family

ID=7769293

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19962312A CZ292974B6 (cs) 1995-08-11 1996-08-05 Derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek, který ho obsahuje

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5744641A (cs)
EP (1) EP0758644B1 (cs)
JP (1) JP3901766B2 (cs)
KR (1) KR100447111B1 (cs)
CN (1) CN1071743C (cs)
AR (1) AR004677A1 (cs)
AT (1) ATE252075T1 (cs)
AU (1) AU709800B2 (cs)
BR (1) BR9603377B1 (cs)
CA (1) CA2183050C (cs)
CZ (1) CZ292974B6 (cs)
DE (2) DE19529612A1 (cs)
DK (1) DK0758644T3 (cs)
ES (1) ES2206534T3 (cs)
HU (1) HU226134B1 (cs)
MX (1) MX9603300A (cs)
NO (1) NO306858B1 (cs)
PL (1) PL184320B1 (cs)
PT (1) PT758644E (cs)
RU (1) RU2159232C2 (cs)
SI (1) SI0758644T1 (cs)
SK (1) SK281661B6 (cs)
TW (1) TW432039B (cs)
UA (1) UA45965C2 (cs)
ZA (1) ZA966773B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19833118C2 (de) * 1998-07-23 2000-07-27 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten
DE19903275A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
KR100643561B1 (ko) * 2000-12-08 2006-11-10 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정표시장치용 어레이기판과 어레이기판의 제조방법
DE10305070A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(4,5-Methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin
KR20060015580A (ko) * 2003-05-06 2006-02-17 메르크 파텐트 게엠베하 구아니디늄 염의 결정화 방법
DE102004045825A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Lyophilisat enthaltend N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid
AU2009243749B2 (en) 2008-05-09 2013-11-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction
BRPI0918502A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Sanofi Aventis aminoindanos substituídos e análogos dos mesmos, e o uso farmacêutico dos mesmos
FR2948028B1 (fr) 2009-07-17 2011-12-02 Merck Sante Sas Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine
JP7050005B2 (ja) 2016-02-08 2022-04-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｎ－（４，５－ビスメタンスルホニル－２－メチルベンゾイル）グアニジン塩酸塩およびｎ－（４，５－ビスメタンスルホニル－２－メチルベンゾイル）グアニジン塩の結晶変態
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU709800B2 (en) 1999-09-09
EP0758644B1 (de) 2003-10-15
SI0758644T1 (en) 2004-04-30
KR970010740A (ko) 1997-03-27
AR004677A1 (es) 1999-03-10
HUP9602196A2 (en) 1997-05-28
DE59610773D1 (de) 2003-11-20
BR9603377B1 (pt) 2009-01-13
HU226134B1 (en) 2008-05-28
SK281661B6 (sk) 2001-06-11
NO963340D0 (no) 1996-08-09
NO306858B1 (no) 2000-01-03
DE19529612A1 (de) 1997-02-13
PL315611A1 (en) 1997-02-17
ZA966773B (en) 1997-02-19
JPH0952876A (ja) 1997-02-25
HUP9602196A3 (en) 1998-07-28
NO963340L (no) 1997-02-12
ES2206534T3 (es) 2004-05-16
ATE252075T1 (de) 2003-11-15
CZ231296A3 (en) 1997-02-12
DK0758644T3 (da) 2003-12-22
PT758644E (pt) 2004-02-27
EP0758644A1 (de) 1997-02-19
CN1148590A (zh) 1997-04-30
RU2159232C2 (ru) 2000-11-20
CA2183050C (en) 2008-09-30
PL184320B1 (pl) 2002-10-31
AU6191796A (en) 1997-02-13
UA45965C2 (uk) 2002-05-15
SK103396A3 (en) 1997-03-05
CN1071743C (zh) 2001-09-26
KR100447111B1 (ko) 2004-12-08
US5744641A (en) 1998-04-28
HU9602196D0 (en) 1996-10-28
BR9603377A (pt) 1998-05-12
TW432039B (en) 2001-05-01
MX9603300A (es) 1997-03-29
CA2183050A1 (en) 1997-02-12
JP3901766B2 (ja) 2007-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
SK15795A3 (en) 4-amino-1-piperidylbenzoylguanides their using, method of their production, pharmaceutical preparations on their base and method of their production
CZ292974B6 (cs) Derivát sulfonylbenzoylguanidinu nebo sulfinylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek, který ho obsahuje
JP3732873B2 (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
CZ140896A3 (en) Derivative of fluorine containing benzoylguanidine, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
JP3770947B2 (ja) ４−メルカプトベンゾイルグアニジン誘導体
RU2160732C2 (ru) Гетероциклилокси-бензоилгуанидины, способы их получения, их фармацевтическая композиция и способ ее получения
CZ290615B6 (cs) Derivát alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140805