UA45965C2 - Похідні сульфоніл- або сульфінілбензоїлгуанідину, спосіб їх одержання, фармацевтична лікарська форма та спосіб одержання фармацевтичних лікарських форм - Google Patents
Похідні сульфоніл- або сульфінілбензоїлгуанідину, спосіб їх одержання, фармацевтична лікарська форма та спосіб одержання фармацевтичних лікарських форм Download PDFInfo
- Publication number
- UA45965C2 UA45965C2 UA96083195A UA96083195A UA45965C2 UA 45965 C2 UA45965 C2 UA 45965C2 UA 96083195 A UA96083195 A UA 96083195A UA 96083195 A UA96083195 A UA 96083195A UA 45965 C2 UA45965 C2 UA 45965C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- diaminomethylene
- methyl
- benzamide
- methylsulfonyl
- zyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical class O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XOFVXSMENNKBRH-UHFFFAOYSA-N n-[amino-(sulfinylamino)methylidene]benzamide Chemical class O=S=NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 XOFVXSMENNKBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 M-diaminomethylene-2-methyl-4,5-dimethylsulfonylbenzamide Chemical compound 0.000 claims description 200
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DCDPUQNQPMGSTK-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-sulfinylcyclohexa-1,5-diene-1-carboxamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CCC(=S=O)C=C1 DCDPUQNQPMGSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002337 anti-port Effects 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical group NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 4
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- KBPZKRMZEPBEBY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O KBPZKRMZEPBEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 3
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O YGYZEHXIHONBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMTXXNPAYZGXPY-UHFFFAOYSA-L zinc;methanethiolate;chloride Chemical compound [Cl-].CS[Zn+] HMTXXNPAYZGXPY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OBYSQDHKQUWQEW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-bis(methylsulfonyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O OBYSQDHKQUWQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTSKPWBQNKFXSJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylcyclopentyl)sulfinyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CC1CCCC1S(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1S(C)(=O)=O KTSKPWBQNKFXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCHEWNTFHPPCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-methylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(C(F)(F)F)C=C1C(Cl)=O KJCHEWNTFHPPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZOTFAIMFNGEI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pentan-3-ylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound CCC(CC)S(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1C(F)(F)F SUZOTFAIMFNGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUKOHOXGUDXQM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pentylsulfonyl-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound CCCCCS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1C(F)(F)F BMUKOHOXGUDXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKQCPJMEJBEWNE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pentan-2-ylsulfinylbenzoyl chloride Chemical compound CCCC(C)S(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1S(C)(=O)=O OKQCPJMEJBEWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOVXVAGKMYADA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pentan-3-ylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CCC(CC)S(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1S(C)(=O)=O OEOVXVAGKMYADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOBGLHCLAOKQZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-pentylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CCCCCS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1S(C)(=O)=O MGOBGLHCLAOKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKZQBMULBQASQM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-propylsulfinylbenzoyl chloride Chemical compound CCCS(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1S(C)(=O)=O OKZQBMULBQASQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOHFLUQDLKNYFP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylsulfonyl-4-propylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CCCS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1S(C)(=O)=O LOHFLUQDLKNYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPSYJCFRKOGT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-4-pentan-2-ylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CCCC(C)S(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O GDOPSYJCFRKOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYNLTHYUFQWPBX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-4-propan-2-ylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O XYNLTHYUFQWPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYIHDZFASIIDB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(Br)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O ALYIHDZFASIIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKVEORHPUAYTP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O ZAKVEORHPUAYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHZHTJSIXLNHQ-UHFFFAOYSA-N 4-butan-2-ylsulfonyl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CCC(C)S(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1S(C)(=O)=O BDHZHTJSIXLNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJKILSGGBIVBPX-UHFFFAOYSA-N 4-butan-2-ylsulfonyl-2-methyl-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CCC(C)S(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1[N+]([O-])=O LJKILSGGBIVBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAMNUZNBMKZBLB-UHFFFAOYSA-N 4-butylsulfonyl-2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound CCCCS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1C(F)(F)F BAMNUZNBMKZBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FENOGTCTQCIGFQ-UHFFFAOYSA-N 4-butylsulfonyl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CCCCS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1S(C)(=O)=O FENOGTCTQCIGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUGPLGUEUXEHN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O ZGUGPLGUEUXEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTPUWZQUSVDHK-UHFFFAOYSA-N 4-cyclobutylsulfonyl-2-methyl-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(C)=CC(S(=O)(=O)C2CCC2)=C1[N+]([O-])=O UCTPUWZQUSVDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRGHCMJFUAORE-UHFFFAOYSA-N 4-cycloheptylsulfonyl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(C)=CC(S(=O)(=O)C2CCCCCC2)=C1S(C)(=O)=O MLRGHCMJFUAORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDAUDWUSULLNC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylsulfinyl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(C)=CC(S(=O)C2CCCCC2)=C1S(C)(=O)=O OHDAUDWUSULLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURBOAIUBPFIGQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylsulfonyl-2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(C)=CC(S(=O)(=O)C2CCCCC2)=C1C(F)(F)F MURBOAIUBPFIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDTNUSYNEADFKG-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentylsulfinyl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(C)=CC(S(=O)C2CCCC2)=C1S(C)(=O)=O UDTNUSYNEADFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDODOSZRCCVNPN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentylsulfonyl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(C)=CC(S(=O)(=O)C2CCCC2)=C1S(C)(=O)=O IDODOSZRCCVNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDYWJAGTQDYQGC-UHFFFAOYSA-N 4-hexylsulfonyl-2-methyl-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound CCCCCCS(=O)(=O)C1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C=C1S(C)(=O)=O FDYWJAGTQDYQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQUHENZUQPJINX-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zn+]S(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].[Zn+]S(=O)C1=CC=CC=C1 LQUHENZUQPJINX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYUKVXXYLGUXHW-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfinylbenzamide Chemical compound CS(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 NYUKVXXYLGUXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Leads Or Probes (AREA)
Abstract
Похідні 4-сульфоніл - або 4-сульфінілбензоїлгуанідину формули (I) де R1, R2, R3, R6 і n мають вказані значення, і їхні фізіологічно прийнятні солі, що мають протиаритмічні властивості і діють як інгібітори клітинного Nа+/Н+- антипорту, спосіб їхнього отримання та застосування.
Description
Опис винаходу
Изобретение относится к производньім орто-замещенньїх 4-сульфонил- или 4-сульфинил-бензоилгуанидина 2 формульї 1 д2 п'о, в' 70 м (і і, в й Е МА, (о) . где
В! обозначаєт А, СЕз, СНЬЕ, СНР», СоЕв, С М, МО» или Наї,
Р2 обозначаєт - ЗОПп -К5, - 802МВ "В, МО» или СЕз,
Ез обозначаєеєт Н, На), А, ОН, ОА, СМ, МО»,СЕз, СНоЕ, СНЕ», Собв или СНЬСЕ»,
Ку; и Кь соответственно обозначают независимо друг от друга Н, А, циклоалкил с 5 - 7 С-атомами, циклоалкилметил с 4 - 8 С-атомами, РА или -СНо-РИ, или же
ВВ и В? обозначают вместе также алкилен с 4 - 5 С-атомами, причем СН»о-группа может бьіть замещена также через СО, О, 5, МН, М-А или М -СНо-РИ, сч 2? обозначаєт А, РІ, Негили С3-С-циклоалкил,
Неї обозначает одно- или двухядерньй насьіщенньй, ненасьіщенньй или ароматический гетероцикл с 1-4 М (о)
О-, и/или З -атомами, связанньій через М или С, которьій незамещен или может бьіть замещен однократно, двухкратно или трехкратно Наї, ЗН, ЗА, МН», МНА, МА», СЕз, А, ОН, ОА, СМ МО», МНА, МА» и/или карбонильньй кислород, ю зо А обозначаєт алкил с 1 - 6 С-атомами,
На! обозначаєт РЕ, СІ, Вгили |, ісе)
Рі єЄбозначает незамещенньй или замещенньій однократно, двухкратно или трехкратно А, ОА, МеВ, Е, Ге»!
СІ, Вг, Її или СЕз фенил и п обозначаєт 1 или 2, о и ких физиологически не вьізьівающим опасений солям. «І
В основе изобретения стояла задача найти нове соединения с ценньіми свойствами, особенно такие соединения, которье можно применять для изготовления лекарственньх средств.
Бьлло найдено, что соединения формульі 1 и их физиологически не вьізьівающие опасений соли при хорошей « переносимости имеют ценнье фармакологические свойства.
У новьїх соєдинений речь идет об ингибиторах клеточного а"/Н"-антиносителя, т.е. об активньїх веществах, - с которне тормозят а "/Н'-механизм обмена клеток (Оіївіпуд ейаі., Мей Кіїп., 87, 378 - 384 (1992) и "з представляют, следовательно, хорошие противоаритмические средства, которйе применяют особенно для " лечения аритмий, появляющихся как следствие недостатка кислорода.
Самьм известньм активньм веществом из группьї ацилгуанидинов является амилорид. Однако зто вещество показьвваєт, главньім образом, понижающее кровяное давлениеє и салуретическое действие, что ї- особенно нежелательно при нарушениях сердечного ритма, в то время как противоаритмические свойства сл вніраженьї лишь очень слабо.
Кроме того, соединения с подобной структурой известньі, например, из европейского патента 04 16 499. се) Предметом изобретения являются соединения формуль! 1 и их физиологически не вьізьівающие опасений б 50 соли.
Соединения согласно изобретению данной заявки показьвают хорошее кардио-защитное действие и сл позтому особенно применяются для лечения инфаркта, для профилактики инфаркта и для лечения стенокардии. Далее, зти вещества противодействуют всем патологическим гипоксическим и ишемическим поражениям, так что они могут вследствие зтого лечить первично или вторично вьізваннье заболевания. Активнье вещества хорошо подходят также для профилактических применений. о На оснований защитньїх действий зтих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях получаются отсюда другие возможности применения при хирургических вмешательствах для защить іме) временно недостаточно снабжаєемьх органов, при трансплантации органов для защить! займствованньх органов, при ангиопластических вмешательствах в деятельность сосудов или сердца, при ишемиях нервной 60 системь,, при лечениий шоковьїх состояний и для профилактического предотвращения зссенциальной гипертониий.
Соединения можно применять также как терапевтические средства при обусловленньїх пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, поздние осложнения от диабета, опухолевье заболевания, фибромньсе заболевания, особенно легких, печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазии органов. Кроме 65 того, зти вещества применяют для диагноза для распознавания болезней, которьім сопутствует повьішенная активность Ма"/Н" -антиносителя, например, в зритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.
Действия соеєдинений можно установить при помощи известньїх методов, которье указаньі например М.
Евзсора|ез и 49). Рідшчегоа в У. Метрбгапе Віо! 120, 41 - 49 (1991) или Г. Соитіоп, МУ. Зспої2, Н.О). їапд и 3.
Рошуззедиг в Молекулярная фармакология 44, 1041 - 1045 (1993).
В качестве подопьітньїх животньїх используются, например мьіши, крьісьї, морские свинки, собаки, кошки, обезьянь! или свиньи.
Позтому соединения можно применять как активнье вещества лекарственньїх средств в медицине и в ветеринарии. Затем они могут найти применение как промежуточнье, продукть! для изготовления активньх веществ лекарственньїх средств. 70 В указанньїх формулах А обозначаєт алкильную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, с 1 - 6, предпочтительно 1 - 4, особенно с 1,2 или З С-атомами, в частности, преимущественно метил, затем зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, потом предпочтительно втор.-бутил, треттбутил, пентил, изопентил (З-метилбутил), гексил или изогексил (4-метилпентил).
В! обозначаєт предпочтительно А, особенно метил или зтил, СЕз или Наї, особенно Е или СІ. Но может 75 обозначать также предпочтительно СНоЕ, СНЕ» или СоЕв. В! обозначает предпочтительно метил или зтил.
В2 обозначаєт предпочтительно А- 50», МО», или СЕЗ.
Особенно предпочтительно К2 обозначаєт НзС- 50».
ВЗ обозначаєт преимущественно Н, но также А, СЕ» СІ, Вг, Е, СМ, ОА и МО». Один из двух остатков ви ВЗ стоит преймущественно в 3- или 5-положении группь! бензоила. Поскольку один из остатков обозначаєт А- 5О»-, то он находится предпочтительно в метаположении к группе бензоилгуанидина.
В" обозначаєт предпочтительно, так же как ВЕ? Нили А.
Если В" и В? вместе обозначают алкилен, то алкиленовая группа прейимущественно с неразветвленной цепью, в частности, предпочтительно -(СНо)2-, причем к обозначает 4 или 5; но также предпочтительно сч дв СН2)2-ОСН2)2-(СН2г)» МНН)» СН2)2- МАЯСН2)» -СНо-ОЯСН2)» и -СНо МН- (СНо)», или «СНо-
МА-(СН»)»- или -СО-(СН»)з-, -СО-(СН»)д - или -СНо-СО-(СНо)». (о)
Рі обозначает предпочтительно незамещенньй или однократно замещенньй через СІ, Е, А, ОА, Мн», МНА,
МА» или СЕ фенил. обозначаєт предпочтительно А, или же предпочтительно также незамещенньій фенил, или замещенньй ю однократно через А, На или СЕз фенил, далее также предпочтительно циклоалкил с 5 - 7 С-атомами. во с обозначаєт предпочтительно С.-Св-алкил или С3-С7-циклоалкил. Поскольку БУ нециклический остаток, он обозначаеєет предпочтительно один из алкильньїх остатков, которне предпочтительно обозначают также А. /Ф)
Особенно предпочтительньми остатками циклоалкила, во могут обозначать циклопропил, циклопентил, ю циклогексил или их замещеннье однократно через А, особенно метил, зтил или изопропил, производньє.
Зо Переменная величина п обозначаєет 1 или 2. «
Неї обозначает предпочтительно ЕН, Сі или Вг.
Неї представляет предпочтительно 2- или З-фурил, 2-или З-тиенил, 1-, 2- или З-пирролил, 1-, 2-, 4- или б-имида-золил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или « 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изо-тиазолил, 2- 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или б-пиримидинил, далее предпочтительно 1,3,3-тиазол-1,4- или -Б-ил, 1,2,4-тиазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или Б-тетразолил, о) с 1,2,-3-оксади-азол-4- или -Б-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, "» 1,2,4--тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиа-диазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или " 4-4Н-тнопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, б- или 7-бензофурил, 2-,3-,4-,5-,6- или 7-бензо-тиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, б- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, б- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, б- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, б- ве или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, б- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, З3-, с 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-кар-базолил, 1-,.2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или З9-акридинил, 3-, 4-7 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или ісе) 8-хиназолинил. Гетероциклические остатки можно также частично или полностью гидрировать. Неї может,
Ге» 20 следовательно, обозначать также, например 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -Б-фурил, тетрагидро-2- или - З-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -З-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, сл -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или 5-пирролил, 1-, 2- или З-пирролидинил, те-трагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразо-лил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетра-гидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или 99 -б-пиридил, 1,2,3,6-тетра-гидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-,3-
ГФ) или 4-морфолинил, тетрагидро-2, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, - 4- или -5--пиримидинил, 1-, 2- или З-пиперазинил, о 12, 3, 4-тетра-гидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил, 1, 2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или 8-изо-хинолинил. 60 В общем, считаеєтся, что все остатки, как, например Не или РИ, которье много раз появляются, могут бьїіть одинаковьми или различньїми, независимьїми друг от друга.
В соответствии с зтим предметом изобретения являются в частности такие соединения формуль! 1, в которьїх, по меньшей мере, один из названньїх остатков имеет одно из предпочтительньїх вьішеуказанньйх значений. Некоторье предпочтительнье группьі соединений могут бьїть вьіраженьї нижеследующими бо формулами от та до 1п , которне соответствуют формуле 1, где не обозначеннье подробнее остатки имеют указанное в формуле 1 значение, где, однако в Та ВК! обозначаєт А и К2 обозначаєт --5805-А или МО», в 16 В! обозначаєт А и КЗ обозначаєт алкил с разветвленной или неразветвленной цепью с 1-6 С атомами; в 1с В! обозначаєт А и 2? обозначаєт циклоалкил с 5-7 С-атомами, в 14 ВЕ! обозначаєт алкил с разветвленной или неразветвленной цепью с 1-6 С-атомами, Б? обозначаєт -з30,-А, СЕз или МО» и В! обозначаєт метил или зтил, в Те В! обозначаєт метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, циклоалкил с 3-7 С-атомами, или фенил, которьй 7/0 незамещен или замещен однократно через СІ, Вг, метил или СЕз и 22 находится в метаположений к амидной группе и обозначает - 5О5-А; в 178! и В2 находятся, в параположении друг к другу и ВК обозначаєт А и ВК? обозначаєт - 505-А; в 19 З обозначаєт фенил или метил, п - 2, В обозначаєт метил или зтил и Б2 находится в метаположений к амидной группе и обозначает - 5О»5-А; в 1 В! обозначаєт метил или зтил, Б? обозначаєт ЗО»-СНЗ и 29 обозначаєт метил, зтил, пропил, изопропил, фенил, циклопентил или циклогексил.
Кроме того, особенно предпочитают все названнье в формулах 1а-1п соединения, у которьїх одновременно п:2.
Далее, предметом изобретения является способ для получения соединений формуль! 1 по пункту 71 и их солей, отличающийся тем, что соединение формуль! ЇЇ 2
В'і5о А в
Шийні ін! зв о ІІ, о в? нн о
Іо) 30 где В", 2, ВУ, В5 и п имеют указаннье вьіше значения со и
О, обозначаєт С1, Вг, ОА, О-СО-А, О-СО-РИ, ОН или другую реакционно-способную зтерифицированную /-Ф)
ОН-группу или слегка нуклеофильную замещенную отходящую группу, вступает во взаймодействие с ю гуанидином, или что бензоилгуанидин формульі ЇЇ 35 « зи 8 1 й-ес жи А мн, « 40 о. ж. І ме : Є п, - - Тов, щ п » Н ГО); 45 где В", Б, В? имеют указанньєе вьіше значения, ї и сл ЕЗ обозначаєт Е, СІ, Вг, или Н, вступает во взаймодействие с соединением формуль! У о В? -8Оп- ХУ, ву где имеет указанное значениє и сл Х обозначаєт Н, С1, Вг или У, в присутствий катализатора, после предьідущей металлизации или трансметаллизации, или что бензоилгуанидин формуль! У о 2 в' т В Мн, у а 7 д3 МН, о вступает во взаймодействие с подходящим окислителем, или что обьічно соответствующее формуле 1 д5 боединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемьїх групп и/или одну или несколько дополнительньїх С-С- и/или С-М-связей, обрабатьввают восстановителем, или что обьічно соответствующее формуле 1 соединение, которое, однако, содержит вместо одного или нескольких атомов водорода одну или несколько сольволизируемьх групп, обрабатьвают сольволизирующим средством, и/или что полученное основание формуль! 1 обработкой кислотой превращают в одну из его солей.
Впрочем, соединения формуль! 1 получают известньіми методами, как они описань в литературе (например, в фундаментальньхх трудах как Нашреп МУеу /, Методьі органической химии, изд. Георга Тима, Штуттгарт;
Органические реакции, Ддопп УМієу Зопв. / пс, Нью-Йорк; и в вьішеуказанной заявке на патент), а именно при условиях реакции, которьіе известньі и пригодньї для названньїх превращений. При зтом можно использовать /о таюке известньсе, не упомянутье здесь подробнее варианть!.
Мсходнье вещества в случае необходимости могут образовьшаться также в месте нахождения, таким образом, что их не вьіделяют из реакционной смеси, а сразу превращают дальше до соединений формульі 1.
Преимущественно соединения формуль 1 получают в результате того, что активированное производное карбоновой кислоть! формуль ІІ, причем О представляет особенно предпочтительно Сі или -О-СН»з, превращают 7/5 с гуанидином. Особенно пригоднь! также варианть! реакций, при которьїх свободную карбоновую кислоту Пп (9 - ОН) известньм способом превращают до соответствующего активированного производного и последнее затем непосредственно, без промежуточного вьіделения, приводят в реакцию с гуанидином. Методь, при которьїх промежуточное вьіделение является излишним, представляют, например, активирование при помощи карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или вариант Мукаяма х(Апдем/ Спет 91, 788 - 812 (1979).
Карбоновьсе кислотьі! и производнье карбоновьїх кислот формульї ЇЇ, как правило, известньі. Их получают, в частности, из соответствующих галоидньїх соединений нуклеофильньім ароматическим замещением. Обмен Наї ----у 59 проводят предпочтительно на кислотной стадии. Затем превращают с окислителем, как Н 205, надуксусная кислота, надбензойная кислота или перборат натрия.
Карбоновье кислоть! формуль! ІІ или их производнье получают также в результате того, что подходящие «с производнье бензойной кислоть! формуль! УЇ о дг
В вВ' 1 ів)
ВЗ У со соя Ф
ІС) где В", В2, ВЗ, 8 имеют указаннье значения и К представляет водород или А, металлизируют и затем « вступает во взаймодействие с производньмм алкилсульфонила формуль! У. Подходящим основанием для металлизации является, например диизопропиламид лития.
У названньїхх раньше перекрестньїх соединений производное карбоновой кислотьії или сложного зфира формуль У, где ВЗ обозначаєт СІ, Вг или /), превращают с металлоорганическим алкильньім соединением, « 0 КХоторое получают в месте нахождения металлизацией при помощи известного реактива металлизации из - с соединения формульі У, в присутствии металлического катализатора, особенно вьішеназванного.
Реакция взаймодействия происходит аналогично реакции соединений ІІ и У. Ее описьівают ниже. з Превращение реакционно-способного производного карбоновой кислотьі формуль І с гуанидином происходит известньмм образом прейимущественно в протонном или апротонном, полярном или неполярном,
Мнертном органическом растворителе. ї» Ниже названьї подходящие растворители для превращения соединений І и У. Однако особенно предпочтительньми растворителями являются метанол, ТНЕ, диметоксизтан, диоксан или получаемье из них о смеси, а также вода. В качестве температурь! реакции пригодньї, например, температурьї между 207 и точкой со кипения растворителя. Времена реакции составляют между бмин. и 12 часами. При реакции целесообразно 5р применять ловушку кислоть!. Для зтого пригоднь! всякие видь оснований, которне не мешают самой реакции.
Ме Но особенно пригодно применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, с как тризтиламин или пиридин или же избьток гуанидина.
Далее, соединения формульї! 1 по пункту 1 можно получать в результате того, что бензоилгуанидин формуль!
ІШ вступает во взаймодействие с соединением формуль! У. Исходнье вещества формульї! ІЇ можно получать бв простьм способом превращением соответственно замещенньїх бензойньх кислот или образованньїх из них реакционно-способньїх производньїх кислотьї, как, например, галоидангидридов кислоть!, сложньїх зфиров или (Ф) ангидридов, с гуанидином в условиях реакции, которье известньї и общепринять! для получения амидов. ко Особенно пригоднь! такие варианть! реакции, которье указаньї для превращения соединения ЇЇ с гуанидином.
Соединения формульї! У, как и методьі, их получения известньі. Если они неизвестньі, их можно получать бо известньіми методами.
Получение соединения І и взаймодействие соединения І с соединением формуль! ММ осуществляют известньмм способом, предпочтительно в протонном или апротонномг полярном, инертном органическом растворителе.
При получений соединений І или при превращений соединений Ії и ІМ целесообразно также работать в б5 присутствим основания или с избьітком основной компоненть. В качестве оснований применяют предпочтительно, например, гидроокиси щелочньїх или щелочноземельньїх металлов, карбонать! щелочньх или щелочноземельньїх металлов, алкоголятьї щелочньїх или щелочноземельньх металлов, или органические основания, как тризтиламин или пиридин, которье могут применяться также в избьтке и в зтом случае одновременно служить растворителями.
В качестве инертньїх растворителей применяют в частности спиртьї, как метанол, зтанол, изопропанол, п-бутанол или трет.-бутанол, простьіе зфирьі, как простой дизтиловьій зфир, простой диизопропиловьій зфир, тетрагидрофуран (ТНЕ) или диоксан; простье гликолевье зфирьі, как зтиленгликольмонометиловьй- или зтиленгликольмонозтиловьй простой зфир (метилгликоль или зтилгликКоль), простой зтиленгликольдиметиловьй зфир (диглим); кетоньї, как ацетон или бутанон; нитрильї как ацетонитрил; 7/0 нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложнье зфирь как озтилацетат; амидь как гексаметилтриамид фосфорной кислоть!; сульфоксидь, как диметилсульфоксид (ДМ5О), хлорированнье углеводородьї, как дихлорметан, хлороформ, три-хлорзтилен, 1,2-дихлорзтан или треххлористьїй углеводород; углеводородь, как бензол, толуол или ксилол. Применяют затем смеси зтих растворителей друг с другом.
Особенно предпочтительньій принцип работьії при превращений Ш с У заключаєтся в том, что 7/5 Соответствующий бензоилгу-анидин, суспендированньй в инертном растворителе, как, например толуол, обрабатьвшают Ра -(П)-катализатором и затем добавляют по каплям требуемоє, предварительно трансметаллизированное соединение, например соединение цинк-алкилсульфонила, формуль! ТУ.
Другой предпочтительньій вариант для получения соединений формуль 1 заключаєтся в том, что соединение формульй У окисляют окислителем до сульфонилсоединения. Подходящими окислителями 2о являются, например перекись водорода, надуксусная кислота, пербензойная кислота или перборат натрия.
Соединения формульй У можно получать, например, нуклеофильньм ароматическим замещением из соответствующих галоидньх соєдинений, причем галоген/ 5ЗБЗ-обмен происходит преимущественно на кислотной стадии, и затем переводом в бензоилгуанидин.
Сульфинил-бензоилгуанидинь! формульї! 1 (п - 1) существуют в рацемической форме и могут расщепляться Га на знантиомерьі. Зти соединения включень в изобретение, как рацемать, так и в не содержащей знантиомеров форме. і9)
Далее, соединения формуль! 1 получают в результате того, что их вбісвобождают из их функциональньмх производньїх сольволизом, особенно гидролизом, или гидрогенолизом.
Предпочтительньмми исходньми веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие вещества, ю кКоторье соответствуют формуле 1, но вместо одной или нескольких свободньїх амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищеннье амино- и/или гидроксигруппьії, предпочтительно такие, которне вместо і-й
Н-атома, связанного с М-атомом, несут защитную аминогруппу, особенно такие, которне вместо НМ-группь Ге»! несут В! - М-группу, где Б! обозначаєт защитную аминогруппу, и/или такие, которье вместо Н-атома гидроксигруппь! несут защитную гидроксигруппу, например такие, которне соответствуют формуле 1, однако ю вместо ОН-группьї несут ОК"-группу, где К" обозначает защитную гидроксигруппу. «І
В молекуле исходного вещества могут бьіть также несколько - одинаковьїх или различньїх - защищенньх амино- и/или гидроксигрупп. Если имеющиеся защитнье группь! отличаются друг от друга, их можно во многих случаях избирательно отщеплять. «
Вьражение "защитная аминогруппа" общеизвестно и относится к группам, которье пригоднь, чтобь защищать (блокировать) аминогруппу перед химическими превращениями, но которне можно легко удалять, - с после того как требуемая химическая реакция бьла проведена на другом месте молекульі. Типичньіми для а таких групп являются особенно незамещеннье или замещеннье ацил-, арил- (например 2,4-динитрофенил (Д "» МР)), аралкоксиметил--например бензилоксиметил (ВОМ)) или аралкилгрупльі (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защитнье аминогруппьі после требуемой реакции (или последовательности реакций) удаляют, их вид и размер не является впрочем, критическим; однако т» предпочитают группь! с 1 - 20, особенно с 1 - 8 С-атомами. Вьтражение "ацильная группа" в связи с данньім сл способом следует понимать в самом широком смьісле. Оно включает образованнье от алифатических, ароматических, аралифатических или гетероциклических карбоновьїх кислот или сульфокислот ацильнье се) группьі и оособенно алкоксикарбонил-, арилоксикарбонил- и прежде всего аралкоксикарбонил-группь. б» 50 Примерами для подобньїх ацильньїхх групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензол или толил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил|і алкоксикарбонил, как сл метоксикарбонил, зтоксикарбонил, 2,2,2-трихлор-зтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (ВОС), 2-йодзтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как бензило-ксикарбонил (св2), 4-метоксибензилоксикарбонил, О9-флуоренил-метоксикарбонил /(ЕМОС). Предпочтительнье защитнье аминогруппьї представляют ВОС, О/Л/Р и ВОМ, затем СВ, бензил и ацетил.
Вьіражение "защитная гидроксигруппа" также общеизвестно и относится к группам, которне применяют, о чтобьї защищать гидроксигруппу от химических превращений, но которне можно легко удалять, после того как іме) требуемая химическая реакция бьіла осуществлена на другом месте молекульі. Типичньми для таких групп являются вьішеназваннье незамещеннье или замещеннье арил-, аралкил- или ацилгруппь), затем также 60 алкилгруппьі. Природа и размер защитньїх гидроксигрупп не является критическим, так как после требуемой химической реакции или последовательности реакций их снова удаляют; предпочитают группьі с 1 - 20, особенно с 1 - 10 С-атомами. Примерами для защитньїх гидроксигрупп являются, в частности, трет.-бутил, бензил, р-нитробензоил, р-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочитают бензил и ацетил.
Применяемьсе в качестве исходньїх веществ функциональнье производнье соегдинений формуль! 1 можно 65 получать обьічньіми методами, которне описаньї, например в названньїх фундаментальньх трудах и заявках на патентьї, например превращением соединений, которье соответствуют формулам ЇЇ и Ії, причем, однако, по меньшей мере, одно из зтих соединений содержит защитную группу вместо Н-атома.
Вьісвобождение соединений формуль! 1 из их функциональньїх производньїх проводят - в зависимости от использованной защитной огруппьі - при помощи, например, сильньх кислот, обьчно при помощи трифторуксусной кислоть! или хлорной кислотьі, но таюже при помощи других сильньїх неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота, при помощи сильньх органических карбоновьх кислот, как трихлоруксусная кислота или сульфокислоть, как бензол- или р-толуолсульфокислота. Присутствие, дополнительного инертного, растворителя возможно, но не всегда требуется.
В качестве инертньїх растворителей применяются предпочтительно органические, например, карбоновье 7/0 Кислоть, как уксусная кислота, простье зфирь, как тетрагидрофуран (ТНЕ) или диоксан, амидь, как диметилформамид (ДМЕ), галогенированнье углеводородь, как дихлорметан, затем также спирть, как метанол, зтанол или изопропанол, а также вода. Далее, принимают во внимание смеси вьішеназванньїх растворителей.
Трифторуксусную кислоту применяют предпочтительно в избьітке без добавки другого растворителя, хлорную кислоту применяют в форме смеси из уксусной кислотьі и 7090-0й хлорной кислотьі в отношений 9 : 1. 7/5 Температурьії реакции для расщепления составляют обьчно, между около 0 и около 50"; предпочтительно работают между 15 и 30" (комнатная температура).
ВОС-группу можно отщеплять, например с 4095-0й трифторуксусной кислотой в дихлорметане или приблизительно с З - 5 и НСІ в диоксане, ЕМОС-группу приблизительно с 5 - 2095-ьім раствором диметиламина, дизтиламина или пиперидина в ДМР при 15 - 507". Отщепление ЮОМР -группьї проводят, например, также при го помощи приблизительно З - 1095-ного раствора 2-меркаптозтанола в ДМР/воде при 15 - 30".
Удаляемье гидрогенолизом защитнье группьі (например, ВОМ, СВ или бензил) можно отщеплять, например обработкой водородом в присутствиий катализатора (например, катализатора на основе благородного металла как палладий, обьічно на носителе как уголь). При зтом в качестве растворителей применяют вьшеуказаннье, особенно, например спирть, как метанол или зтанол или амидь как ДМР. Гидрогенолиз с ов осуществляют, как правило, при температурах между около 0 и 100" и при давлениях между около 1 и 200бар, предпочтительно при 20 - 30" и при 1 - 10бар. Гидрогенолиз СВ -группьї хорошо удается, например, на 5 - і) 1095-ном Ра -С в метаноле при 20 - 3070.
Основание формульй 1 при помощи кислотьї можно переводить, затем в соответствующую кислую аддитивную соль. Для зтого превращения применяют кислоть!, которне дают физиологически не вьізьівВающие ю зо опасений соли. Так, можно, применять неорганические кислотьі, например, серная кислота, азотная кислота, галоидоводороднье кислоть!ї, как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорнье кислоть, как ікс, ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, затем органические кислотьі, особенно алифатические, б алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновье кислоть!, сульфокислотьі или сернье кислотьі, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, о з5 пропионовая кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, «г пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или З-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2-оксизтансульфокислота, бензолсульфокислота, « р-толуолсульфокислота, нафталин- моно- и дисульфокислоть!, лаурил-серная кислота. в с Соединения формуль 1 и их физиологически не вьізьиівающие опасений соли можно применять для изготовления фармацевтических лекарственньхх форм, особенно нехимическим путем. При зтом они могут ;» вместе, по меньшей мере, с твердьім, жидким и/или полужидким веществом-носителем или вспомогательньм веществом и, в случае необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активньмми веществами образовьвать подходящую дозировочную форму. ї5» Далее, предметом изобретения являются средства, особенно фармацевтические лекарственньюе формьї, содержащие по меньшей мере соединение формуль 1 и/или одну из его физиологически не вьізиивающих о опасений солей. со Зти лекарственньіе формь! можно применять как лекарственнье средства в медицине или в ветеринарии. В качестве веществ-носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которье
Ме. пригодньї для кишечного (например, орального), парентерального или топического назначения и которье не с вступают в реакцию с новьіми соединениями, например, вода, растительнье масла, бензиловье спирти, полизтилен-гликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводь, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения служат особенно таблетки, драже, капсуль!і, сиропь!ї, соки или ов Ккапли, для ректального применения служат свечи, для парентерального применения служат растворь, преимущественно маслянистье или воднье растворь, затем суспензии, змульсий или имплантать, для (Ф, топического применения служат мази, кремь!, пастьі, лосьоньі, гели, распьілители, пень, азрозоли, растворь ка (например, растворьі в спиртах, как зтанол или изопропанол, ацетонитрил, ДМР, диметилацетамид, 1,2-про-пандиол или их смеси друг с другом и/или с водой) или пудрь Новье соединения можно также бо подвергать лиофилизации и полученнье продуктьї лиофилизации применять для изготовления, например, препаратов для иньекций.
Для топического применения особенно подходят также липосомальнье лекарственнье формьі. Указаннье лекарственнье формь! могут бьть стерилизованьі и/или могут содержать вспомогательнье вещества, как смазьвающие средства, консерванть!, стабилизаторьї и/или вещества с вьісокой поверхностной активностью, 65 Ззмульгаторь, соли для воздействия на осмотическое давление, буфернье вещества, красящие вещества, вкусовье вещества и/или ароматические вещества. Они могут, если требуется, содержать также одно или несколько других активньїх веществ, например, один или несколько витаминов.
Соединения формульї! 1 и их физиологически не вьізьівающие опасений соли можно назначать человеку или животньМ, в частности млекопитающим, как обезьяньі, собаки, кошки, крьісьї или мьіши, и применять при Терапевтическом лечений организма человека или животного, а таюже при борьбе с заболеваниями, особенно при терапии и/или профилактике расстройств сердечно-сосудистой системь. Позтому их применяют для лечения аритмий, особенно если последние вьізваньі! недостатком кислорода, стенокардии, инфарктов, ишемий нервной системьї, как, например, инсульта или отека головного мозга, состояний шока и для профилактического лечения. 70 Далее, вещества можно применять в качестве терапевтических средств при заболеваниях, при которьїх играют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевье заболевания, фиброзьї и гипертрофии и гиперплазии органов, особенно при заболеваниях предстательной железь.
При зтом соединения согласно изобретению назначают, как правило, по аналогии с известньіми 7/5 противоаритмическими средствами, например априндин, предпочтительно при дозировках между приблизительно 0,01 и Б5мг, особенно между 0,02 и 0,бмг на единицу дозировки. Ежедневная дозировка составляет предпочтительно между приблизительно 0,0001 и 0,1, особенно между 0,0003 и 0,О01мг/кг веса тела.
Специальная доза для каждого определенного пациента, зависит, однако от самьх различньїх факторов, например, от зффективности примененного специального соединения, от возраста, веса тела, от общего состояния здоровья, от пола, от питания, от времени приема и от способа приема, от скорости вьіделения, от комбинации лекарственньїх веществ и от тяжести соответствующего заболевания, на которое действует терапия. Предпочитают оральное применение.
В нижеследующих примерах "обьічная переработка" обозначаєт:
Если б требуется, добавляют воду, подкисляют, зкстрагируют или промьівают органическим растворителем, с ов Как зтилацетат, отделяют, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, вьіпаривают и очищают хроматографией и/или кристаллизацией. і)
Пример 1: 90Омг Ма растворяют в ЗОмл метанола, добавляют Зг хлористого гуанидина, перемешивают 30 минут при комнатной температуре и фильтруют. После удаления растворителя и промьівки толуолом остаток поглощают ю зо ЗОмл простого зтиленгликольмонометилового зфира и одобавляют ок раствору г хлорангидрида 2-метил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензойной кИслОтьІ /получаемого превращением ісе) 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! с Ма-метилтиолатом, последующим окислениеєм с ду перборатом Ма, опереводом в хлорангидрид, например, при помощи 5ОСІ»/ в 4Омл простого зтиленгликольмонометилового зфира. Перемешивают 2 часа при комнатной температуре, разбавляют 100мл о ледяной водьі и добавляют ТОмл 71 и НС. Затем дваждьій промьшают по 5О0мл сложного зтилового зфира «Е уксусной кислотьі и устанавливают величину рН - 9. После обьічной обработки и удаления растворителя получают после перекристаллизации из простого дизтилового зфира М -диаминометклен-2-метил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензамид, Р. 238 - 240".
По аналогии получают путем взаймодействия гуанидина с хлорангидридом « 2-метил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ М З) с -диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфопП-нил-5--метилсульфонил-бензамид,
Е. 235-237", ; » с хлорангидридом 2-метил-4-зтилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ
М-диаминометилен-2-метил-4-зтилсульфо-нил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ їх М-диаминометилен-2-метил-4-пропилсуль-фонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ о М-диаминометилен-2-метил-4-бутилсульфо-нил-5-метилсульфонил-бензамид,
Ге) с хлорангидридом 2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ
М-диаминометилен-2-метил-4-(2-бу-тилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
Ме, с хлорангидридом 2-метил-4-пентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ сп М-диаминометилен-2-метил-4-пентилсуль фонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(-2-пентилсульфонил)-5-метилсульфо-нилбензойной кИслОтьІ
М-диаминометилен-2-метил-4-(-2-пентилсульфонил). -5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(3-пентилсульфонил)-5-метилсульфонилбензойной кИслОтьІ
М-лиаминометилен-2-метил-4-(3-пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
Ф) с хлорангидридом 2-метил-4-трет.-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ ка М-диаминометилен-2-метил-4-трет.-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонилбеьзойной кКИслОтЬІ во М-диоминометилен-2-метил-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфонил-5-метилсульфонилбензойной кИслОтьІ
М-диаминометилен-2-метил-4-гексил-сульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-цдциклопропилсульфонил-5-метилсульфонил бензойной кислотьІМ-диаминометилен-2-метил-4-диклопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, 65 с хлорангидридом 2-метил-4-циклопентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кКИслОтЬІ
М-диаминометилен-2-метил-4-цикло-пентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид,
с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-метил-сульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4--2-метилциклопентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклобутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!
М-диакинометклен-2-метил-4-диклобутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-метил-сульфонил-бензамид, 70 с хлорангидридом 2-зтил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4,4-ди-(метилсульфонил)-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-зтилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!
М-диаминометилен-2-зтил-4-зтилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-пропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-пропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-зтил-4-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-(2-бутилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-(2-бутилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-пентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!
М-диаминометилен-2-зтил-4-пентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-(-2-пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть сч
М-диаминометилен-2-зтил-4-(-2-пентилсульфонил)-5-метилсуль-фонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-(З3-пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть і)
М-диамияометилен-2-зтил-4-(3-пентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-трет.-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-трет."бутилсульфонил-5-метил-сульфонил-бензамид, ю зо с хлорангидридом 2-зтил-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-изопропилсульфонил-5-метил-сульфонил-бензамид, ісе) с хлорангидридом 2-зтил-4-гексилсульфонил-5-метилсульфонилбензойной кислоть! Ге!
М-диаминометилен-2-зтил-4-гексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-диклопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть о
М-диаминометилен-2-зтил-4-диклопропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, «Е с хлорангидридом 2-зтил-4-циклопентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-циклопентилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-циклогексилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-циклогексилсульфонил-5-метил-сульфонил-бензамид, « с хлорангидридом 2-зтил-4--2-метилциклопентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть з с М-диаминометилен-2-зтил-4-(-2-метилциклопентилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-диклобутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть ; » М-диаминометилен-2-зтил-4-циклобутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-дциклогептилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-циклогептилсульфонил-5-метил-сульфонил-бензамид. їх Пример 2:
Аналогично примеру 1 путем взаймодействия 1,8г хлоран-гидрида о 2-метил-4-метилсульфонил-5-нитро-бензойной кислотьі /получаемого реакцией сложного метилового зфира со 2-метил-4-бром-5-нитро-бензойной кислотьі с хлоридом метилтиоцинка в присутствиий Ра - (п) -/1,1" -бис- їдифенилфосфино) -ферроцен/-хлорида и С и І, последующим окислением с Н2О», омьлением и переводом в
Фо хлорангидрид кИслОтьІ например с ОСІ, /с -1,5г гуанидина в метаноле получают 4 М-диаминометилен-2-метил-4-(метилсульфонил)-5-нитро-бензамид.
Аналогично получают путем взаймодействия гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-зтилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть іФ) М -диаминометилен-2-метил-4-зтилсульфонил-5-нитро-бензамид ко с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфонил-5-нитро-бензамид, во с хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М-диаминометклен-2-метил-4-бутилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-нитро-бензамид , с хлорангидридом 2-метил-4-фентилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть 65 М -диаминометилен-2-метил-4-пентилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(2-пентилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-(2-пентилсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(З-пентилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-(З-пентилсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-трет.-бутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-трет.-бутилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -дианинометилен 2-метил 4-изопропилсульфонил-З-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть 70 М -диаминометилен-2-метил-4-гексилсульфгнил-5-нитро-бензамид с хлорангидридом 2-метил-4-диклолропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-метил-4-диклопропилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-дциклопентилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-дциклопентилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4--2-метилциклопентилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4--2-метилциклопентилсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклобутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-циклобутилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминомет'илен-2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензамид, сч с хлорангидридом 2-зтил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-метилсульфонил-5-нитро-бензамид, (8) с хлорангидридом 2-зтил-4-зтилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-зтилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-пропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть ю зо М -Диаминометилен-2-зтил-4-пропилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-бутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть ісе)
М -Диаминометилен-2-зтил-4-бутилсульфонил-5-нитро-бензамид, Ге! с хлорангидридом 2-зтил-4-(2-бутилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-зтил-4-(2-бутилсульфонил)-5-нитро-бензамид, о с хлорангидридом 2-зтил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть «Е
М -диаминометилен-2-зтил-4-фенилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4--2-пентилсульфонил)-3-нитро-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-зтил-4--2-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-(З-пентилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоть! «
М -диаминометилен-2-зтил-4--3-пентилсульфонил)-5-нитро-бензамид, з с с хлорангидридом 2-зтил-4-трет.-бутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть . М -диаминометилен-2-зтил-4-трет.-бутилсульфонил-5-нитро-бензамид, а с хлорангидридом 2-зтил-4-изопропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-изопропилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-гексилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть їх М -диаминометилен-2-зтил-4-гексилсульфонил-5-нитро-бензамид; с хлорангидридом 2-зтил-4-диклопропилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть о М -диаминометилен-2-зтил-4-диклопропилсульфонил-5-нитро-бензамид, со с хлорангидридом 2-зтил-4-диклопентилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2 -зтил-4 -дикл опентилсульфонил-5-нитро-бензамид,
Ме. с хлорангидридом 2-зтил-4-циклогексилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть сп М -диаминометилен-2-зтил-4-циклогексилсульфонил-5-нитро-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4--2-метилциклопентилсульфонил)-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4--2-метилциклопентилсульфонил)-5-нитро-бензамид, 5Б с хлорангидридом 2-зтил-4-диклобутилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-диклобутилсульфонил-5-нитро-бензамид, (Ф, с хлорангидридом 2-зтил-4-циклогептилсульфонил-5-нитро-бензойной кислоть ка М -диаминометилен-2-зтил-4-дциклогептилсульфонил-5-нитро-бензамид.
Пример З во Аналогично примеру 1 путем взаймодействия 1,8г хлоран-гидрида 2-метил-4-метилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть! /получаемого реакцией сложного метилового зфира 2-метил-4-бром-5-трифторметил-бензойной кислоть! с хлоридом метилтиоцинка в присутствии Ра -(П)- /1,1-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен/ -хлорида и Си, последующим окислением с НьО», омьлением и переводом в хлорангидрид кислотьі например с 5ОСІ»/ с 1,5г гуанидина в метаноле получают 65 М-диаминометилен-2-метил-4-(метилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид.
Аналогично получают путем взаймодействия гуанидина с хлорангидридом
2-метил-4-фенилсульфонил-5-трифторметил-бензонной кислоть!
М-диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-зтилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислотой
М -диаминометилен-2-метил-4-зтилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диамиЕОметилен-2-метил-4-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, 70 с хлорангидридом 2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-метил-4-(2-бутилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-пентилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диамннометилен-2-метил-4-пентилсульфонил-5-трифторметил- бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4--2-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4--2-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(З-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-(З-пентилсульфонил)5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-трет."бутилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-"-метил-"-трет.-бутилсульфонил-З-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-метил-4-изопропил сульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-метил-4-гексилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-дциклопропилсульфонил-5-трифторметил-бензойнок кислоть! с
М -диаминометилен-2-метил-4-циклопропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклопентилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть! і)
М -диаминометилен-2--метил-4-диклопентилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен"-метил"-циклогексилсульфонил-З-трифторметил-бензамид, ю зо с хлорангидридом 2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-(-2-метилциклопентилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, ісе) с хлорангидридом 2-метил-4-дциклобутилсульфонил-5-трифторметил- бензойной кислоть! Ге!
М -диаминометилен-2-метил-4-циклобутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть о
М -диаминометилен-2-метил-4-циклогептилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, «Е с хлорангидридом 2-зтил-4-фенилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-фенилсульфопил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-метилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, « с хлорангидридом 2-зтил-4-зтилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть! з с М-диаминометилен-2-зтил-4-зтилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-пропилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть ;» М -диаминометилен-2-зтил-4-пропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-зтил-4-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, їх с хлорангидридом 2-зтил-4-(2-бутилсульфонил)5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-(2-бутилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, о с хлорангидридом 2-зтил-4-пентилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
Ге) М-диаминометилен-2-зтил-4-пеятилсульфонил-5-трифторметил-бензамнд, с хлорангидридом 2-зтил-4--2-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоть
Ме, М- диаминометилен-2-зтил-4--2-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, сп с хлорангидридом 2-зтил-4-(З-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-(З-пентилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-трет.-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть,
М -диаминометилен-2-зтил-4-трет.-бутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-изопропилсульфонил-5-трифторметилбензойной кислоть
Ф) М -диаминометилен-2-зтил-4-изопропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, ка с хлесрангидридом 2-зтил-4-гекснлсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-зтил-4-гексилсульфонил-5-трифторметилбензамид, во с хлорангидридом 2-зтил-4-диклопропилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-диклопропилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-диклопентилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-диклопентилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-циклогексилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть 65 М -диаминометилен-2-зтил-4-циклогексилсульфонил-5-трифторм-тилбензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4--2-метилциклопентилсульфонил)-5-трифторметил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-зтил-4--2-метилциклопентилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-диклобутилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-дциклобутилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-циклогептилсульфонил-5-трифторметил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-циклогептилсульфонил-5-трифторметил-бензамид.
Пример 4: 7О0мг М о -диаминометилен-2-метил-4,5-ди-(метилсульфонил)-бензамида /получаемого по примеру 1/ суспендируют в 5О0мл водьі и разбавляют при перемешиваний с помощью 1,8мл 1 н НСІ. После фильтрования и 7/0 пиофилизации получают М -диаминометилен-2-метил-4,5-ди- (метилсульфонил)-бензамид, гидрохлорид, точка плавления ; 240".
По аналогий из свободньїх оснований получают следующие гидрохлоридь! :
М -диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид, точка плавления » 260",
М -диаминометилен-2-метил-4-дкиклопропилсульфонил-5-метилсуль-фонил-бензамид, гидрохлорид,
М -диаминометилен-2-метил-4-зтилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид,
М - диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфонил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид,
М -диаминометилен-2-метил-4-циклопентилсульфонил-5-метилсуль-фонил-бензамид, гидрохлорид,
М -диакинометилен-2-метил-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфо- нил-бензамид, гидрохлорид,
М -диаминометилен-2-метил-4-изопропилсульфонил-5-нитро-бенза-мид, гидрохлорид,
М -диаминометилен-2-метил-4-метилсульфонил-5-нитро-бензамид, гидрохлорид,
М -диаминометилен-2-метил-2-метилсульфонил-3-трифторметил-бензамид, гидрохлорид,
М -диаминометилен-2-метил-2-изопропилсульфонил-3-трифторме-тил-бензамид, сч
М -диаминометилен-2-зтил-4, 5-ди- (метилсульфонил) -бензамид, гидрохлорид,
М -диаминометилен-2-зтил-4-метилсульфонил-5-нитро-бензамид, гидрохлорид, (8)
М - диаминометилен-2-зтил-4-метилсульфонил-5-трифторметил-бензамид, гидрохлорид,
М -диаминометилен-2-зтил-4-диклопропилсульфонил-5-метилсуль-фонил-бензамид, гидрохлорид,
М -диаминометилен-2-зтил-4-диклопентилсульфонил-5-метилсуль-фонил-бензамид, гидрохлорид, ю зо М -диаминометилен-2-зтил-4-бутил-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид.
Пример 5: ісе)
Суспензию 1г М -диаминометилен-2-метил-4-хлор-5-метил-сульфонилбензамида /Іполучаемого ду взаймодействием //2-метил-4-хлор-5--метилсульфонил-бензоилхлорида с о гуанидином в о присутствий тризтиламина/, 7мл тиофенола и бг К»ЄСОз нагревают 90 минут до 180". Растворяют в воде, зкстрагируют о
З5 сЛОЖНЬМ зтиловьІМ зфиром уксусной кКИслОтЬІ и вьшпаривают. Получают М «ж -диаминометилен-2-метил-4-(2-метилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамид, из которого после обработки при помощи 1,5г пербората натрия в ЗОмл ледяной уксусной кислоть! в течение 2 часов при 60" в водяной бане получают после обьічной переработки М -диаминометилен-2-метил-4-(-2-метилфенилсульфонил)-5-метилсульфонилбензамид. «
Пример 6 з с Аналогично примеру 5 окислением соответствующих тиосоединений которье можно получать также превращением хлорангидрида М -диаминометилен-2-алкил-4-арилтио (или ;» 4-алкилтио)-5-метилсульфонилбензойной кислоть! с гуанидином в присутствии основания, получают следующие фенилзамещеннье /л/ -диаминометилен-2-алкил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонил бензамидь!: из М -диаминометилен-2-метил-4-(З3-метилфенилтко)-5-метилсульфонил-бензамида «їз» М -диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида іні М -диамиометилен-2-метил-4--4-метилфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
Те) из М -диаминометилен-2-метил-4-(-2 4-диметилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид,
Фо из М -диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида 4 М -диаминометилен-2-метил-4--2-хлорфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-("З3-хлорфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4--4-хлорфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, іФ) из М -диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида ко М -диаминометилен-2-метил-4--2-бромфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида во М -диаминометилен-2-метил-4--4-бромфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(2--рифторметилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4- (2-трифторметил-фенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(З-трифторметил-фенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, 65 из М -диаминометилен-2-метил-4- (4--рифторметил-фенилтио) -5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(4--рифторметилефенилсульфояил)5-метилсульфонил-бензамид,
из М -диаминометилен-2-зтил-4--2-метилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4--2-метилфенилсульфонил)-5-метил-сульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(3-метилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4--3-метилфенилсульфонил)-5-метил-сульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(-4-метилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4--4-метилфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, 70 из М -диайинометилен-2-зтил--4-(2-хлорфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4- (2-хлорфенилсульфонил) -5-метил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(З3-хлорфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-(3-хлорфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамил, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(4-хлорфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4- (4А-хлорфенилсульфонил) -5-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(2-бромфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-(2-бромфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4--4-бромфенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-(4-бромфенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4--2-т-рифторметил-фенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-42-трифторметил-фенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(З-трифторметил-фенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-(3-трифторметил-фенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4--«4--рифторметил-фенилтио)-5-метилсульфонил-бензамида сч
М -диаминометилен-2-зтил-4-(4-трифторметил-фенилсульфонил)-5-метилсульфонил-бензамид.
Пример 7: і)
Аналогично примеру 1 путем взаймодействия 1,9г хлоран-гидрида 2-метил-4-метилсульфвнил-5-метилсульфонил-бензойной кИслОтьІ /получаемого реакцией 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислотьі с метантиолатом Ма, последующим неполньм му зо окислением с перекисью водорода и переводом в хлорангидрид, например, с ЗОСІ2/ с гуанидином получают после обьічной переработки и перекристаллизации из простого дизтилового зфира ікс,
М-диаминометилен-2-метил-4-метилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид. Ге!
Аналогично получают путем взаймодействия гуанидина с хлорангидридом 2-метил-4-фенилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть о
М -диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, Р. 235 - 237", «Е с хлорангидридом 2-метил-4-зтилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-метил-4-зтилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-пропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-пропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, « с хлорангидридом 2-метил-4-бутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! з с М -диаминометилен-2-метил-4-бутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-(2-бутилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! ;» М -днаминометилен-2-метил-4-(2-бутилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-пентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-метил-4-пентилсульфинил-5-метилсульфо-нил-бензамид, їх с 2-метил-4--2-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4--2-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, о с хлорангидридом 2-метил-4-афет.-бутилсульфонил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
Ге) М -диаминометилен 2-метил 4-трет.-бутилсульфинил-З-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-изопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
Ме, М-диаминометилен-2-метил-4-изопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, сп с хлорангидридом 2-метил-4-гексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-гексилсульфгнил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-дциклопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-диклопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклопентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
Ф) М -диаминометилен-2-метил-4-диклопентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, ка с хлорангидридом 2-метил-4-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, во с хлорангидридом 2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойиой кислоть
М -диаминометилен-2-метил-4-(2-метилциклопентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклобутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен 2-метил 4-циклобутилсульфинил-3-метилсульфоннл-бензамид, с хлорангидридом 2-метил-4-циклогептилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть 65 М -днаминометилен 2-метил 4-циклогептклсульфинил-3-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-фенилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-фенклсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4,5-ди-(метилсульфинил)-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4,5-ди-(«метилсульфинил-бензамид), с хлорангидридом 2-зтил-4-зтилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-зтил-4-зтилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-пропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-пропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-бутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть! 70 М -диаминометилен-2-зтил-4-бутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-(2-бутилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-(2-бутилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-пентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть!
М -диаминометилен-2-зтил-4-пентилсульфннил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-(2-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-(2-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-(3-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-(3-пентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-трет.-бутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминокетилен-2-зтил-4-трет.-бутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-изопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-кзопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-гексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М-диаминометилен-2-зтил-4-гексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, сч с хлорангидридом 2-зтил-4-диклопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-диклопропилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, і) с хлорангидридом 2-зтил-4-диклопентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-диклопентилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть ю зо М -диаминометилен-2-зтил-4-циклогексилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, с хлорангидридом 2-зтил-4--2-метилциклопентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензойной кислоть ісе)
М -диаминометилен-2-зтил-4--2-метилциклопентилсульфинил)-5-метилсульфонил-бензамид, Ге! с хлорангидридом 2-зтил-4-циклобутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть
М -диаминометилен-2-зтил-4-дциклобутилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид, о с хлорангидридом 2-зтил-4-дциклогептилсульфинил-5-метилсульфонил-бензойной кислоть «г
М-диаминометилен-2-зтил-4-циклогептилсульфинил-5-метилсульфонил-бензамид.
Пример 8:
К суспензии 1г М -диаминометилен-2-метил-4-бром-5-нитро-бензамида /получаемого путем взаймодействия 2-метил-4-бром-5-метилсульфонил-бензоилхлорида с гуанидином в присутствий тризтиламина/ в 7О0мл. ТНЕ « присоединяют по очереди 20мг Ра - (п) - /1,1 -оис- (дифенил-фосфин) -ферроцен/-хлорида, ТОмг См и 2. У с зквивалента хлористого фенилсульфинил-цинка, растворенного в 1Омл ТНЕ, и перемешивают 2 часа при й комнатной температуре. Затем после фильтрования, удаления растворителя и обьічной переработки получают "» М -диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфинил-5-нитро-бензамид, из которого после обработки разбавленньім водньїм раствором НСІ и сублимационной сушки получают соответствующий гидрохлорид.
Пример 9: ї» Аналогично примеру б окислением соответствующих тиосоединений которье, как описано вьіше, можно получать путем взаймодействия хлорангидрида 2-алкил-4-арилтио-5-нитро-бензойной кислоть! с гуанидином в і-й присутствий основания, получают следующие арил-замещеннье М
Те) -диаминометилен-2-алкил-4-арил-сульфонил-5-нитро-бекзамидь!: из М -диамикометилен-2-метил-4-(З-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида
Фо М -диаминометилен-2-метил-4--3-метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, 4 из М -диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4--4-метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4- (2-хлорфенилтио) -5-нитро-бензамида іФ) М -диаминометилен-2-метил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, ко из М -диаминометилен-2-метил-4-(З-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(З3-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, во из М -диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(-2-бромфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилтио)-5-нитро-бензамида 65 М -диаминометилен-2-метил-4-«4-бромфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(-2-трифторметил-фенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(-2--рифторметил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(З-трифторметил-фенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-«4--рифторметил-фенилтно)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(4--рифторметил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(2-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4--2-метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(З-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида 70 М -диаминометилен-2-зтил-4--З3-метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(4-метилфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилея-2-зтил-4--4-метилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(2-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4--2-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(3-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-(3-хлорфенилсульфонил)-нитро-бензамид, из М -днаминометилен-2-зтил-4-(4-хлорфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4--4-хлорфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(2-бромфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4--2-бромфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(4-бромфенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4--4-бромфенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, сч из М -диаминометилен-2-зтил-4--2-трифторметил-фенилтио)-5-нитро-бензамида
М -диакинометилен-2-зтил-4-(-2--рифторметил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, і) из М -днаминометилен-2-зтил-4-(З-трифторметил-фенилтио) -5-нитробензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-(З3-трифторметил-фенилсульфонил)-5-нитро-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(4--рифторметилефенилтио)-5-нитро-бензамида ю зо М. -диаминометилен-2-зтил-4- (4--рифторметил-фенилсульфонил) -5-нитро-бензамид.
Пример 10: ісе)
Аналогично примеру б окислением соответствующих тиосоединений, которье, как описано вьіше, можно (ду получать превращением хлорангидрида 2-алкил-4-арилтио-5-трифторметил-бензойной кислоть! с гуанидином в присутствии основания, получают следующие фенил-замещеннье о
М -диаминометилен-2-алкил-4-фенилсульфонил-5-трифторметилбензамидь!: «Е из М -диаминометилен-2-метил-4-(З3-метилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(3-метилфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4--(4-метилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4- (4-метилфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид, « изМ -диаминометилен-2-метил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида з с М -диаминометилен-2-метил-4- (2,4-диметилфенилсульфонил) -5- трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4- (2-хлорфенилтио) -5-трифторметил-бензамида ;» М -диаминометилен-2-метил-4--2-хлорфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(3-хлорфенилсульфонил)-5-трифтор-метил-бензамид їх из М -диаминометилен-2-метил-4-(4-хлорфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4- (4-хлорфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид, о из М-диаминометилен-2-метил-4-(2-бромфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
Ге) М -диаминометилен-2-метил-4- (2-бромфенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
Ме, М -диаминометилен-2-метил-4-(4-бромфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, сп из М -диаминометилен-2-метил-4-(2- трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М -диаминомєтилен-2-мєтил-4-(2-трифторметил-фенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(З3-трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М -диаминометилен-2-метил-4-(3-трифторметил-фенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-метил-4-(4--рифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида
Ф) М -диаминометилен-2-метил-4-(4--рифторметил-фенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид, ка из М -диаминометилен-2-зтил-4-(-2-метилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М-диаминометилен-2-зтил-4--2-метилфенилсульфояил)-5-трифторметил-бензамид, во из М -диаминометилен-2-зтил-4-(3-метилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4--3-метилфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из -диаминометилен-2-зтил-4--4-метилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4--4-метилфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(2,4-диметилфенилтио)-5-трифторметил-бензамида 65 М-диаминометилен-2-зтил-4-(2,4-диметилфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из Л/ -диаминометилен-2-зтил-4-(2-хлорфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М-диаминометилен-2-зтил-4-(2-хлорфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(3-хлорфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М-диаминометилен-2-зтил-4-(3-хлорфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из Л/ -диамянометилен-2-зтил-4-(4-хлорфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-(4-хлорфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(2-бромфенилтио)-5-трифторметил-бензамида
Л/-диаминометилен-2-зтил-4-(2-бромфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(4-бромфенилтио)-5-трифторметил-бензамида 70 М -диаминометилен-2-зтил-4--4-бромфенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4 (2-трифторметил-фенилтио)-5-трифтор-метил-бензамида
М -днаминометилен-2-зтил-4- (2--рифторметил-фенилсульфонил) -5-трифторметил-бензамид, из М -диаминометилен-2-зтил-4-(3-трифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М -диаминометилен-2-зтил-4-(3--рифторметил-фенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид, из Мі -диаминометилен-2-зтил-4-(4--рифторметил-фенилтио)-5-трифторметил-бензамида
М диаминометилен-2-зтил-4-(4-трифторметил-фенилсульфонил)-5-трифторметил-бензамид.
Нижеследующие примерьї относятся к фармацевтическим лекарственньім формам:
Пример А: ампуль! для иньекций
Раствор 100г активного вещества формульй 1 и 5г динатрийгидрогенфосфата в З литрах двукратно дистиллированной водьі доводят при помощи 2 н соляной кислотьї до рН б, 5 фильтруют в стерильньх условиях, разливают в ампуль! для иньекций, подвергают лиофилизации в стерильньїх условиях и закрьівают в стерильньїх условиях. Каждая ампула для иньекций содержит 5мг активного вещества.
Пример В: свечи.
Расплавляют смесь 20г активного вещества формуль! 1 с 100г соевого лецитина и 1400г какаового масла, с разливают в формь! и охлаждают. Каждая свеча содержит 20мг активного вещества.
Пример С; раствор. о
Приготовляют раствор из 1г активного вещества формульї! 1, 9,38г МанНоРО, 2 Н2О, 28,48г Ма»НРО,. 12Н5О0 и 0,1г хлористого бензалкония в 940мл двукратно дистиллированной водьі. Устанавливают величину рН 6, 8 наливают до 1 литра и стерилизуют облучением. Зтот раствор можно применять в форме глазньїх капель. ю
Пример 0: мазь.
Смешивают 500мг активного вещества формульї 1 с 99,5г вазелина при асептических условиях. о
Пример Е: таблетки. Ф
Смесь кг активного вещества формуль! 1, 4кг лактозьї, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и О,1кг стеарата магния прессуют обьічньім образом в таблетки, так чтобьї каждая таблетка содержала 1Омг активного о
Зз5 вещества. «
Пример Е: драже.
Аналогично примеру Е прессуют таблетки, на которье затем обьічньм образом наносят покрьтие из сахарозьі, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя. «
Пример 0): капсули. 2кг активного вещества формуль! 1 вносят обьічньмм образом в капсульі из твердой желатиньі, так чтобь й) с каждая капсула содержала 20мг активного вещества. ц Пример Н: ампуль!. "» Раствор кг активного вещества формуль! 1 в 60 литрах двукратно дистиллированной водьі фильтруют в стерильньїх условиях, заливают в ампульі, подвергают лиофилизации в стерильньїх условиях и закрьувают в стерильньїх условиях. Каждая ампула содержит 1Омг активного вещества. щ»
Claims (5)
1. Производнье 4-сульфонил - или 4-сульфинилбензоилгуанидина формульі (І) Ф в2 «о сл до во В! МН» м- (Ф) ВЗ МН2 то Н о 60 где В обозначаєт А, СЕз3, СНЬЕ, СНР», СоЕв, СМ, МО» или НаїЇ, В2 обозначает -50,-25, -5802МВ "В, МО» или СЕЗ, ВЗ обозначаеєт Н, На), А, ОН, ОА, СМ, МО», СЕз, СНоЕ, СНЕ», СоЕв или СНЬСЕ»з, В? и Во обозначают соответственно независимо друг от друга Н, А, циклоалкил с 5-7 С- атомами, бо циклоалкилметил с 4-8 С-атомами, РА или -СНо-РИ, или же
В" и ВЕ? вместе обозначают также алкилен с 4-5 С-атомами, причем СН»о-группа может бьіть замещена также через О, 5, МН, М-А или М-СНЬо-РИ, 25 обозначаєт А, РИ, Неї или С3-С-циклоалкил, Неї обозначает одно- или двухьядерньїй насьіщенньй, ненасьшщенньй или ароматический гетероцикл с 1-4 М-, О- и/или 5-атомами, связанньїй через М или С, которьій не замещен или может бьіть замещен однократно, двукратно или трехкратно через На), ЗН, ЗА, МН», МНА, МА», СЕз, А, ОН, ОА, СМ, МО», МНА, МА» и/или карбонильньй кислород, А обозначаєт алкил с 1 -6 С-атомами, 70 Наї обозначаєт ЕН, СІ, Вг или І, Рі обозначаєт незамещенньій или замещенньій однократно, двукратно или трехкратно А, ОА, МеВ, Е, С1, Вт, Її или СЕз фенил и п обозначаєт 1 или 2, и их физиологически не вьізьиівающие опасений соли.
2. Производньсе 4-сульфонил - или 4-сульфинилбензоилгуанидина по п. 1, представляющие собой: (а) М-диаминометилен-2-метил-4,5-диметилсульфонилбензамид, (в) М-диаминометилен-2-метил-4-фенилсульфонил-5-метилсульфонилбензамид, (с) М-диаминометилен-2-метил-4-трет-бутилсульфонил-5-метилсульфонилбензамид, (4) М-диаминометилен-2-зтил-4,5-диметилсульфонилбензамид, (е) М-диаминометилен-2-зтил-4-диклопентилсульфонилбензамид, (9 М -диаминометилен-2-метил-4-циклогексилсульфонил-5-метилсульфонилбензамид, (4) М-диаминометилен-2-метил-4-метилсульфонил-5-п-хлорфенилсульфонилбензамид, а также их физиологически не вьізьівающие опасений соли.
3. Способ получения производньїх алкилбензоилгуанидина формуль! (І) и их солей, отличающийся тем, что С соединение формуль! (ІЇ) о в2 «1 в- і ю зо їР-ЗОп (Се) о (22) ІС) в3 « Н о) где В", 2, ВЗ и В5 имеют вьішеуказанньсе значения и « О обозначает СІ, Вг, ОА, О-СО-А, О-СО-Ри, ОН или другую реакционноспособную зтерифицированную ш-в с ОН-группу, или легко нуклеофильно замещаемую уходящую группу, вводят во взаймодействие с гуанидином, или бензоилгуанидин формульї (ПІ) . г» до и) 8 в! в їх МН» (9, м- Се в МН2 ву Н і сл где В", 22 и ВЗ имеют вьішеуказанньсе значения, й ЕЗ обозначаєт Е, СІ, ВГ, І или Н, вводят во взаймодействие с углеводородньім соединением формульі (ІМ) 29-8О-Х (ІМ), (Ф, где РЕ? имеет указанное значение и ка Х обозначаєт Н, СІ, Вг или І, в присутствий катализатора, после предьдущей металлизации или трансметаллизации, во или бензоилгуанидин формуль (М) б5 в2 (М в! по-5 МН о 2 ВЗ МН» вводят во взаймодействие с подходящим окислителем, или соответствующее формуле (І) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаєемьх групп и/или одну или несколько дополнительньїх С-С- и/или С-М-связей, обрабатьвают восстановителем, или соответствующее формуле (І) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемьх групп, обрабатьвают сольволизирующим средством, и/или полученное основание формульї (І) обработкой кислотой превращают в одну из его солей.
4. Способ получения фармацевтических лекарственньїх форм, отличающийся тем, что соединение формульї! (І) и/или одну из его физиологически не вьізьівающих опасений солей переводят в соответствующую форму дозировки вместе с по меньшей мере твердьм, жидким или полужидким веществом-носителем или вспомогательньм веществом.
5. Фармацевтическая лекарственная форма на основе активного овещества и /обьічньх добавок, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит по меньшей мере соединение общей формульі (І) и/или одну из его физиологически не вьізьівающих опасений солей. с щі 6) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 5, 15.05.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ів) (Се) (о) ів) «
- . и? щ» 1 се) (о) сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19529612A DE19529612A1 (de) | 1995-08-11 | 1995-08-11 | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45965C2 true UA45965C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=7769293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96083195A UA45965C2 (uk) | 1995-08-11 | 1996-08-08 | Похідні сульфоніл- або сульфінілбензоїлгуанідину, спосіб їх одержання, фармацевтична лікарська форма та спосіб одержання фармацевтичних лікарських форм |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5744641A (uk) |
| EP (1) | EP0758644B1 (uk) |
| JP (1) | JP3901766B2 (uk) |
| KR (1) | KR100447111B1 (uk) |
| CN (1) | CN1071743C (uk) |
| AR (1) | AR004677A1 (uk) |
| AT (1) | ATE252075T1 (uk) |
| AU (1) | AU709800B2 (uk) |
| BR (1) | BR9603377B1 (uk) |
| CA (1) | CA2183050C (uk) |
| CZ (1) | CZ292974B6 (uk) |
| DE (2) | DE19529612A1 (uk) |
| DK (1) | DK0758644T3 (uk) |
| ES (1) | ES2206534T3 (uk) |
| HU (1) | HU226134B1 (uk) |
| MX (1) | MX9603300A (uk) |
| NO (1) | NO306858B1 (uk) |
| PL (1) | PL184320B1 (uk) |
| PT (1) | PT758644E (uk) |
| RU (1) | RU2159232C2 (uk) |
| SI (1) | SI0758644T1 (uk) |
| SK (1) | SK281661B6 (uk) |
| TW (1) | TW432039B (uk) |
| UA (1) | UA45965C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA966773B (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19833118C2 (de) | 1998-07-23 | 2000-07-27 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten |
| DE19903275A1 (de) * | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit |
| DE19951418A1 (de) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid |
| DE10001879A1 (de) * | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE10023405A1 (de) | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
| KR100643561B1 (ko) * | 2000-12-08 | 2006-11-10 | 엘지.필립스 엘시디 주식회사 | 액정표시장치용 어레이기판과 어레이기판의 제조방법 |
| DE10305070A1 (de) * | 2003-02-07 | 2004-08-26 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von N-(4,5-Methansulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidin |
| CA2524718A1 (en) | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Michael Kirschbaum | Method for crystallizing guanidinium salts |
| DE102004045825A1 (de) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Merck Patent Gmbh | Lyophilisat enthaltend N-Diaminomethylen-2-methyl-4,5-di-(methylsulfonyl)-benzamid |
| AU2009243749B2 (en) | 2008-05-09 | 2013-11-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction |
| EP2342178B1 (en) | 2008-09-02 | 2016-09-28 | Sanofi | Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof |
| FR2948028B1 (fr) | 2009-07-17 | 2011-12-02 | Merck Sante Sas | Association d'un inhibiteur de l'echangeur sodium-proton et d'un derive amine de dihydro-1,3,5-triazine |
| CA3228796A1 (en) * | 2016-02-08 | 2017-08-17 | Merck Patent Gmbh | Crystalline modifications of n-(4,5-bismethanesulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidine hydrochloride and n-(4,5-bismethanesulfonyl-2-methylbenzoyl)guanidine salts |
| EP4230196A1 (en) | 2022-02-21 | 2023-08-23 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ES2097409T3 (es) * | 1992-09-22 | 1997-04-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos. |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
-
1995
- 1995-08-11 DE DE19529612A patent/DE19529612A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-07-16 TW TW085108613A patent/TW432039B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 DE DE59610773T patent/DE59610773D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 EP EP96112498A patent/EP0758644B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 ES ES96112498T patent/ES2206534T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT96112498T patent/PT758644E/pt unknown
- 1996-08-02 SI SI9630659T patent/SI0758644T1/xx unknown
- 1996-08-02 DK DK96112498T patent/DK0758644T3/da active
- 1996-08-02 AT AT96112498T patent/ATE252075T1/de active
- 1996-08-05 AU AU61917/96A patent/AU709800B2/en not_active Expired
- 1996-08-05 CZ CZ19962312A patent/CZ292974B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-07 SK SK1033-96A patent/SK281661B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-08-08 UA UA96083195A patent/UA45965C2/uk unknown
- 1996-08-08 ZA ZA9606773A patent/ZA966773B/xx unknown
- 1996-08-08 JP JP22459596A patent/JP3901766B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-09 RU RU96115459/04A patent/RU2159232C2/ru active
- 1996-08-09 PL PL96315611A patent/PL184320B1/pl unknown
- 1996-08-09 KR KR1019960033207A patent/KR100447111B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 CA CA002183050A patent/CA2183050C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-09 NO NO963340A patent/NO306858B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 MX MX9603300A patent/MX9603300A/es unknown
- 1996-08-09 AR ARP960103933A patent/AR004677A1/es active IP Right Grant
- 1996-08-09 CN CN96109414A patent/CN1071743C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-09 US US08/699,053 patent/US5744641A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-09 HU HU9602196A patent/HU226134B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 BR BRPI9603377-0A patent/BR9603377B1/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA45965C2 (uk) | Похідні сульфоніл- або сульфінілбензоїлгуанідину, спосіб їх одержання, фармацевтична лікарська форма та спосіб одержання фармацевтичних лікарських форм | |
| RU2278858C2 (ru) | Бис-арильные соединения, фармацевтическая композиция на их основе и применение | |
| TWI234558B (en) | Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them | |
| RU2234497C2 (ru) | Серозамещенные n-ариламиды сульфониламинокарбоновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| JP4713800B2 (ja) | ２′−置換１，１′−ビフェニル−２−カルボキサミド、その製造、医薬としてのその使用およびそれを含む医薬組成物 | |
| US5753680A (en) | Heterocyclyl-benzoylguanidines | |
| UA43834C2 (uk) | 4-аміно-1-піперидилбензоїлгуанідини, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання | |
| US20020193422A1 (en) | Anthranilamides and methods of their use | |
| JP3732873B2 (ja) | アルキルベンゾイルグアニジン誘導体 | |
| UA44237C2 (uk) | Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція | |
| UA56983C2 (uk) | 4-АМІНОБЕНЗОЇЛГУАНІДИНИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ І СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ ЦЕЛЮЛЯРНОГО Na<sup>+</sup>/H<sup>+</sup>-АНТИПОРТЕРУ | |
| RU2162079C2 (ru) | Производные 4-меркапто-бензоилгуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| NO315159B1 (no) | Substituerte kromanylsulfonyl(tio)ureaer, fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse i farmasöytiske preparater samtfarmasöytiske preparaterinneholdende forbindelsene | |
| EP0857724A1 (de) | Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum | |
| JPH0320264A (ja) | ジェム置換チア複素環式カルボン酸およびその誘導体 |