JP3732873B2

JP3732873B2 - アルキルベンゾイルグアニジン誘導体

Info

Publication number: JP3732873B2
Application number: JP24515295A
Authority: JP
Inventors: ロルフ・ゲリッケ; ディーター・ドルシュ; マンフレート・バウムガルト; クラウス−オットー・ミンク; ノルベルト・バイエル
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1994-08-31
Filing date: 1995-08-31
Publication date: 2006-01-11
Anticipated expiration: 2015-08-31
Also published as: ATE172962T1; NO305901B1; CA2157143C; UA41353C2; EP0699663B1; US5840761A; AU701558B2; JPH08188568A; TW397814B; EP0699663A1; KR100406687B1; RU2142940C1; PL310225A1; CN1055920C; DE4430916A1; BR9503854A; HU222401B1; PL180902B1; ZA957283B; DE59504122D1

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なオルト- 置換アルキルベンゾイルグアニジン誘導体およびその生理学的に無害の塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、特に不整脈、狭心症、梗塞症の治療又は予防処置に有用な医薬組成物並びにその医薬を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
最も良く知られているアシルグアニジン群の活性化合物は、アミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）である。この物質は、真先に、血圧降下作用および塩分排泄作用を示すが、これらの作用は心拍障害を処置する場合には望ましくなく、特にその抗不整脈作用は非常に弱く現われるのみである。
これに加えて、構造上で類似する化合物が、例えばＥＰ０４１６４９９に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、有用な性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用することができる新規化合物を提供することにある。
また本発明の課題は、良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞症の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置に適し、さらにまた、あらゆるタイプの病因性低酸素障害および虚血性障害に対抗し、このような障害によって一次的にまたは二次的に生じる障害を処置することができ、また、予防用にも良好に適した医薬を提供することにある。
【０００４】
さらに本発明の課題は、細胞増殖から発現する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、およびまた臓器の肥大および過形成における治療剤として使用することもでき、これに加えて、Ｎａ⁺／Ｈ⁺ 対向輸送体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該対向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、診断検査に使用するのにも適した医薬を提供することにある。
さらにまた本発明の課題は、別の医薬活性化合物を製造するための中間体を提供することにある。
【０００５】
【発明の開示】
本発明の、オルト- 置換アルキルベンゾイルグアニジン誘導体およびその生理学的に無害の塩は下記式Ｉで表わされる：
【化４】

式中、
Ｒ¹は、Ａ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂ 、Ｃ₂Ｆ₅ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、Ｈａｌ、Ｃ≡ＣＨまたは- Ｘ- Ｒ⁴であり、
Ｒ²およびＲ³はそれぞれ相互に独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、- Ｘ- Ｒ⁴ 、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ 、ＣＨ₂ Ｆ、ＣＨＦ₂ 、Ｃ₂Ｆ₅ 、ＣＨ₂ＣＦ₃ 、- ＳＯｎ- Ｒ⁶ 、- ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵ 、Ｐｈ、ＯＰｈまたはＨｅｔであり、
【０００６】
Ｒ⁴は、Ｈ、Ａ、Ｃ原子５〜７個を有するシクロアルキル、Ｃ原子６〜８個を有するシクロアルキルメチル、ＣＦ₃ 、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂ 、ＣＨ₂ＣＦ₃ 、Ｐｈまたは- ＣＨ₂ - Ｐｈであり、
Ｒ⁵は、ＨまたはＡであり、あるいはまた
Ｒ⁴とＲ⁵とは一緒になって、Ｃ原子４〜５個を有するアルキレンを表わし、このアルキレン基中に存在する１個のＣＨ₂基はまた、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ- ＡまたはＮ- ＣＨ₂ - Ｐｈにより置き換えられていてもよく、
Ｒ⁶は、ＡまたはＰｈであり、
Ａｌｋは、直鎖状または分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₈アルキル基、未置換の、または置換基として、１個、２個または３個のＡを有していてもよい、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基、またはＡｌｋは、−ＣＲ⁷＝ＣＨＲ^7'または−Ｃ≡ＣＲ⁷であり、
Ｒ⁷およびＲ^7'はそれぞれ相互に独立して、Ｈ、Ａ、ＰｈまたはＨｅｔであり、
【０００７】
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合されている、１〜４個のＮ、Ｏおよび（または）Ｓ原子を有する一環状または二環状の飽和、不飽和また芳香族性のヘテロ環状基であり、この基は未置換であるか、または置換基として、１個、２個または３個のＨａｌ、ＣＦ₃ 、Ａ、- Ｘ- Ｒ⁴ 、ＣＮ、ＮＯ₂および（または）カルボニル酸素を有していてもよく、
Ａは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵であり、
Ｐｈは、フェニル基であり、この基は未置換であるか、または置換基として、１個、２個または３個のＡ、ＯＡ、ＮＲ⁴Ｒ⁵ 、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ₃を有していてもよく、そして
ｎは、１または２である。
【０００８】
式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩が、良好な耐容性をともない、価値ある薬理学的性質を有することが見出された。
これらの新規化合物は、細胞Ｎａ⁺ ／Ｈ⁺ 対向輸送体（ａｎｔｉｐｏｒｔｅｒ）の抑制薬である、すなわち細胞Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換メカニズム（Ｄｕｅｓｉｎｇ等による、Ｍｅｄ．Ｋｌｉｎ．，８７，３７８−３８４（１９９２））を抑制する活性を有する化合物であり、従って良好な抗不整薬であって、特に酸素不足の結果として発症する不整脈の処置に適している。
【０００９】
本発明に係る新規物質は、良好な心臓保護効果を示し、従って梗塞症の処置に、梗塞症の予防に、およびまた狭心症の処置に適している。さらにまた、これらの物質はあらゆるタイプの病因性低酸素障害および虚血性障害に対抗し、このような障害によって一次的にまたは二次的に生じる障害を処置することができる。これらの活性化合物はまた、予防用にも良好に適している。
【００１０】
これらの物質は、病的低酸素状態または虚血状態において予防効果を有することから、これらの化合物はまた、外科手術に関連して、時間経過にしたがい良好な状態での供給が困難になる臓器の保護に、臓器移植に関連して、取り除かれる臓器の保護に、血管形成または心臓外科手術に関連して、神経系の虚血に関連して、ショック状態の治療に関連して、およびまた本態性高血圧症の予防的防止に使用することができる。
さらにまた、これらの化合物は、細胞増殖から発現する疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線維症疾患、特に肺、肝臓および腎臓の線維症、およびまた臓器の肥大および過形成における治療剤として使用することもできる。これに加えて、これらの物質は、Ｎａ⁺／Ｈ⁺ 対向輸送体、例えば赤血球、血小板または白血球における当該対向輸送体の活性増大に関連する疾患の診断において、診断検査に使用するのにも適している。
【００１１】
本発明に係る化合物の効果は、それ自体公知の方法、例えばN.EscobalesおよびJ.FigueroaによりJ. Membrane Biol.,120,41-49(1991)に、あるいはL. Counillon、W. Scholz、 H. J. LangおよびJ. PouyssegurによりMol. Pharmacol.,44,1041-1045(1993)に記載されている方法を使用して確認することができる。
適当な実験動物の例には、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、サルまたはブタがある。
従って、本発明に係る化合物は、ヒトおよび動物の医療において、医薬活性化合物として使用することができる。さらにまた、これらの化合物は、別の医薬活性化合物を製造するための中間体として使用することもできる。
【００１２】
前記式において、基Ａは、Ｃ原子１〜６個を、好ましくは１〜４個を、特に１個、２個または３個を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキル基であり、詳細には好ましくはメチルであり、またエチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルも好適であり、そしてまたｓｅｃ- ブチル、ｔｅｒｔ- ブチル、ペンチル、イソペンチル（３- メチルブチル）、ヘキシルまたはイソヘキシル（４- メチルペンチル）も好ましい。
Ｒ¹は好ましくは、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、特にＢｒまたはＣｌである。しかしながら、また好ましくはＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂ 、ＣＦ₃またはＣ₂Ｆ₅である。
【００１３】
Ｒ²およびＲ³は好ましくは、相互に独立して、Ｈ、Ａ- ＳＯ₂ 、Ａ、ＣＦ₃ 、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＯＡである。特に好ましくは、これらの２個の基の一方は、Ｈ₃Ｃ- ＳＯ₂- であり、他方は好ましくは前記の好適意味の一つを有するか、または好ましくは水素である。これらの２個の基Ｒ²およびＲ³の一方は、好ましくはそのベンゾイル基の３位置または５位置に存在する。これらの基の一方が、Ａ- ＳＯ₂- である場合には、この基は好ましくは、ベンゾイルグアニジン基に対してメタ位置に存在する。
Ｒ⁴は好ましくは、ＨまたはＡであり、Ｒ⁵もまた同様である。
【００１４】
Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になってアルキレン基を表わす場合に、このアルキレン基は好ましくは、非分枝鎖状であり、特に- （ＣＨ₂）_k - （ここでｋは４または５である）である。しかしながら、- （ＣＨ₂）₂ - Ｏ-（ＣＨ₂）₂ - 、- （ＣＨ₂）₂ - ＮＨ-（ＣＨ₂）₂ - 、-（ＣＨ₂）₂ - ＮＡ-（ＣＨ₂）₂ - 、- ＣＨ₂ -Ｏ- （ＣＨ₂）₂ - 、- ＣＨ₂ - ＮＨ- （ＣＨ₂）₂ - または- ＣＨ₂ - ＮＡ-（ＣＨ₂）₂ - 、あるいはまた- ＣＯ-（ＣＨ₂）₃ - 、- ＣＯ-（ＣＨ₂）₄ - または- ＣＨ₂ - ＣＯ-（ＣＨ₂）₂ - も好適である。
Ｐｈは好ましくは、未置換であるか、あるいは置換基として１個のＣｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ₂ 、ＮＨＡ、ＮＡ₂ またはＣＦ₃を有するフェニルである。
【００１５】
Ｒ⁶は好ましくは、Ａであり、特にメチルであり、あるいはまた未置換のフエニルも好適である。
基Ｘは好ましくは、ＯまたはＮＨである。
Ａｌｋは好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₈- アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₈- シクロアルキルである。Ａｌｋが非環状である場合には、この基は好ましくは、Ａに関して好適である、アルキル基の１種である。Ａｌｋであることができる、特に好適なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、あるいは置換基として１個のＡ、特にメチル、エチルまたはイソプロピルを有する、それらの誘導体である。
Ｒ⁷およびＲ^7'は好ましくは、相互に独立して、Ｈ、Ａまたは未置換のフェニルである。
【００１６】
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
Ｈｅｔは好ましくは、２- または３- フリル、２- または３- チエニル、１- 、２- または３- ピロリル、１- 、２- 、４- または５- イミダゾリル、１- 、３- 、４- または５- ピラゾリル、２- 、４- または５- オキサゾリル、３- 、４- または５- イソオキサゾイル、２- 、４- または５- チアゾリル、３- 、４- または５- イソチアゾリル、２- 、３- または５- ピリジル、２- 、４- 、５- または６- ピリミジニルであり、およびまた好ましくは、１，２，３- トリアゾール- １- 、- ４- または- ５- イル、１，２，４- トリアゾール- １- 、- ３- または- ５- イル、１- または５- テトラゾリル、１，２，３- オキサジアゾール- ４- または- ５- イル、１，２，４- オキサジアゾール- ３- または- ５- イル、１，３，４- チアジアゾール- ２- または- ５- イル、
【００１７】
１，２，４- チアジアゾール- ３- または- ５- イル、１，２，３- チアジアゾール- ４- または- ５- イル、２- 、３- 、４- 、５- または６- ２Ｈ- チオピラニル、２- 、３- または４- ４Ｈ- チオピラニル、３- または４- ピリダジニル、ピラジニル、２- 、３- 、４- 、５- 、６- または７- ベンゾフリル、２- 、３- 、４- 、５- 、６- または７- ベンゾチエニル、１- 、２- 、３- 、４- 、５- 、６- または７- インドリル、１- 、２- 、４- または５- ベンズイミダゾリル、１- 、３- 、４- 、５- 、６- または７- ベンゾピラゾリル、２- 、４- 、５- 、６- または７- ベンズオキサゾリル、３- 、４- 、５- 、６- または７- ベンズイソオキサゾリル、２- 、４- 、５- 、６- または７- ベンゾチアゾリル、２- 、４- 、５- 、６- または７- ベンズイソチアゾリル、４- 、５- 、６- または７- ベンズ- ２，１，３- オキサジアゾリル、２- 、３- 、４- 、５- 、６- 、７- または８- キノリニル、１- 、３- 、４- 、５- 、６- 、７- または８- イソキノリニル、１- 、２- 、３- 、４- または９- カルバゾリル、１- 、２- 、３- 、４- 、５- 、６- 、７- 、８- または９- アクリジニル、３- 、４- 、５- 、６- 、７- または８- シンノリニルあるいは２- 、４- 、５- 、６- 、７- または８- キナゾリニルである。
【００１８】
このヘテロ環状基はまた、部分的に、または完全に、水素添加されていてもよい。従って、Ｈｅｔはまた、例えば２，３- ジヒドロ- ２- 、- ３- 、- ４- または- ５- フリル、２，５- ジヒドロ- ２- 、- ３- 、- ４- または- ５- フリル、テトラヒドロ- ２- または- ３- フリル、１，３- ジオキソラン- ４- イル、テトラヒドロ- ２- または- ３- チエニル、２，３- ジヒドロ- １- 、- ２- 、- ３- 、- ４- または- ５- ピロリル、２，５- ジヒドロ- １- 、- ２- 、- ３- 、- ４- または- ５- ピロリル、１- 、２- または３- ピロリジニル、テトラヒドロ- １- 、- ２- または- ４- イミダゾリル、２，３- ジヒドロ- １- 、- ２- 、- ３- 、- ４- または- ５- ピラゾリル、テトラヒドロ- １- 、- ３- または- ４- ピラゾリル、１，４- ジヒドロ- １- 、- ２- 、- ３- または- ４- ピリジル、
【００１９】
１，２，３，４- テトラヒドロ- １- 、- ２- 、- ３- 、- ４- 、- ５- または- ６- ピリジル、１，２，３，６- テトラヒドロ- １- 、- ２- 、- ３- 、- ４- 、- ５- または- ６- ピリジル、１- 、２- 、３- または４- ピペリジニル、２- 、３- または４- モルホリニル、テトラヒドロ- ２- 、- ３- または- ４- ピラニル、１，４- ジオキサニル、１，３- ジオキサン- ２- 、- ４- または- ５- イル、ヘキサヒドロ- １- 、- ３- または- ４- ピリダジニル、ヘキサヒドロ- １- 、- ２- 、- ４- または- ５- ピリミジニル、１- 、２- または３- ピペラジニル、１，２，３，４- テトラヒドロ- １- 、- ２- 、- ３- 、- ４- 、- ５- 、- ６- 、- ７- または- ８- キノリニル、あるいは１，２，３，４- テトラヒドロ- １- 、- ２- 、- ３- 、- ４- 、- ５- 、- ６- 、- ７- または- ８- イソキノリニルである。
【００２０】
数個が存在する基、例えばＨｅｔまたはＰｈはいずれも一般に、同一または相違していてもよく、従って相互に独立しているものとする。
従って、本発明は特に、前記基の少なくとも１つが前記の好適な意味の一つを有する式Ｉで表わされる化合物に関する。数種の好適群の化合物は、下記式Ｉａ〜Ｉｈで表わすことができ、これらの式Ｉａ−Ｉｈは、式Ｉに相当するが、下記に正確に記載されている基を除いて、その他の基は式Ｉに関して上記されている意味を有するものとする：
【００２１】
Ｉａにおいて、Ｒ¹はＡであり、そしてＲ²は- ＳＯ₂- Ａまたは- ＳＯ₂- ＮＨ₂である；
Ｉｂにおいて、Ｒ¹はＡまたはＨａｌであり、そしてＡｌｋはＣ原子１〜８個を有する分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキルである；
Ｉｃにおいて、Ｒ¹はＡまたはＨａｌであり、そしてＡｌｋはＣ原子３〜８個を有するシクロアルキルである；
Ｉｄにおいて、Ａｌｋはアミド基に対してパラ位置に存在し、Ｒ²は- ＳＯ₂- Ａまたは- ＳＯ₂- ＮＨ₂であり、そしてＲ¹はＡ、ＯＡまたはＨａｌである；
Ｉｅにおいて、Ａｌｋはアミド基に対してパラ位置に存在し、そしてメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、そしてＲ²はアミド基に対してメタ位置に存在し、そして- ＳＯ₂ - Ａである；
【００２２】
Ｉｆにおいて、Ｒ¹およびＲ²は相互に隣接しており、Ｒ¹はＡ、ＯＡまたはＨａｌであり、そしてＲ²は- ＳＯ₂- Ａである；
Ｉｇにおいて、Ａｌｋはアミド基に対してパラ位置に存在し、そしてシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、そしてＲ²はアミド基に対してメタ位置に存在し、そして- ＳＯ₂ - Ａである；
Ｉｈにおいて、Ｒ¹は、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、Ｒ²は- ＳＯ₂ - Ａであり、そしてＡｌｋはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２３】
本発明はまた、前記式Ｉで表わされる化合物およびまたその塩の製造方法に関し、この方法は、式ＩＩ：
【化５】

式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³およびＡｌｋは前記の意味を有し、そして
Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ- ＣＯ- Ａ、Ｏ- ＣＯ- ＰｈまたはＯＨであるか、あるいはもう一種の反応性にエステル化されているＯＨ基であり、あるいはまたＱは、求核置換を容易に受けることができる脱離性基である、
で表わされる化合物を、グアニジンと反応させる；あるいは
【００２４】
金属付加または金属交換の後に、式ＩＩＩ：
【化６】

式中、Ｒ¹ 、Ｒ²およびＲ³は前記の意味を有し、そして
Ｒ⁸はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＨである、
で表わされるベンゾイルグアニジン化合物を、触媒の存在の下に、
式ＩＶ：
Ａｌｋ- Ｒ^8' ＩＶ
式中、Ａｌｋは前記の意味を有し、そしてＲ^8'は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表わされる化合物と反応させる；あるいは
【００２５】
その分子中の１個または２個以上の水素原子の代わりに、１個または２個以上の還元できる基および（または）１個または２個以上の追加のＣ−Ｃ結合および（または）Ｃ- Ｎ結合を有する以外は、式Ｉに相当する化合物を、還元剤により処理する；あるいは
その分子中の１個または２個以上の水素原子の代わりに、１個または２個以上の加溶媒分解性基を有する以外は、式Ｉに相当する化合物を、加溶媒分解剤により処理する；そして（あるいは）
得られた式Ｉで表わされる塩基化合物を、酸により処理することによって、その塩の１種に変換する、
ことを特徴とする方法である。
【００２６】
式Ｉで表わされる化合物は、別段の記載のないかぎり、刊行物［例えば、Houben- WeylによるMethoden der organischen Chemie（有機化学の方法）、Georg- Thieme出版社、Stuttgart ; Organic Reactions,John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkなどの学術書および前記特許出願書］に記載の方法などのそれ自体公知の方法により、特に記載の反応に適する、公知の反応条件の下に製造される。この点に関して、詳細には記載されていないが、それ自体公知の変法を使用することもできる。
所望により、出発化合物はまた、これらの化合物を反応混合物から単離することなく、その代わりに直ちにさらに反応させて式Ｉで表わされる化合物を生成させるような方法により、その場で生成させることもできる。
【００２７】
好ましくは、式Ｉで表わされる化合物は、式ＩＩで表わされる活性化されているカルボン酸誘導体（ここで、Ｑは特に好ましくは、Ｃｌまたは- Ｏ- ＣＨ₃である）をグアニジンと反応させることにより製造される。この反応には、遊離のカルボン酸化合物ＩＩ（Ｑ＝ＯＨ）をそれ自体公知の方法により特定の活性誘導体に変換し、この誘導体を次いで、直接に、中間体を単離することなく、グアニジンと反応させる変法が特に適当である。中間体単離を省略できる方法の例には、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる活性化、あるいはＭｕｋａｙａｍａの変法（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，９１，７８８−８１２（１９７９））がある。
【００２８】
一般に、式ＩＩで表わされるカルボン酸化合物およびカルボン酸誘導体は公知である。これらの化合物は特に、Ｐｄ触媒を使用する交差結合反応により製造される。好適触媒の例には、好ましくはＣｕＩの存在の下での、Ｐｄ（ＩＩ）１，１´- ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンクロライド、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、（Ｐｈ₃Ｐ）₂ＰｄＣｌ₂またはＰｄ（ＣＨ₃ＣＯＯ）₂である。
【００２９】
式ＩＩで表わされるカルボン酸化合物またはそれらの誘導体はまた、式Ｖ：，
【化７】

式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³およびＲ⁸は前記の意味を有し、そしてＲはＨまたはＡである、
で表わされる適当な安息香酸誘導体を金属付加し、次いで式ＩＶで表わされるアルキルハライドと反応させることによって製造される。金属付加に適する塩基の例には、リチウムジイソプロピルアミドがある。
【００３０】
前記交差結合反応においては、式Ｖで表わされるカルボン酸誘導体またはエステル誘導体（式中、Ｒ⁸はＣｌ、ＢｒまたはＩである）を、適当な金属触媒、特に前記した触媒の１種の存在の下に、有機金属アルキル化合物と反応させる。この有機金属アルキル化合物は式ＩＶで表わされる化合物を、それ自体公知の金属付加剤により金属付加することによって、その場で製造される。
この反応は、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応と同様に行う。この反応に関しては下記で説明する。
【００３１】
式ＩＩで表わされる反応性カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体公知の方法で、好ましくはプロトン放出性または中性の、極性または無極性不活性有機溶媒中で行う。
化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応に適する溶媒は、以下に挙げる溶媒である。しかしながら、特に好適な溶媒は、メタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはこれらの溶媒から生成される混合物、およびまた水である。反応温度としては、例えば２０゜から溶媒の沸点までの温度が適している。反応時間は、５分〜１２時間である。この反応には、酸捕獲剤を包含させることが推奨される。この目的には、反応それ自体を干渉しない種類の塩基が適当である。しかしながら、無機塩基、例えば炭酸カリウム、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジン、あるいはまた過剰量のグアニジンの使用が特に適している。
【００３２】
請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物はまた、式ＩＩＩで表わされるベンゾイルグアニジン化合物を式ＩＶで表わされる化合物と反応させることによって製造することもできる。式ＩＩＩで表わされる出発化合物は、相当して置換されている安息香酸化合物、またはこれらの酸化合物から誘導することができる反応性酸誘導体、例えば酸ハライド、エステルまたは無水物などを、アミド製造に係わりそれ自体公知であって、一般に慣用されている反応条件の下に、グアニジンと反応させることによって、簡単な方法で製造することができる。特に好適な反応方法は、化合物ＩＩとグアニジンとの反応に係わり前記した方法である。
【００３３】
式ＩＶで表わされる化合物は、それ自体公知であり、またそれらの製造方法もそれ自体公知である。これらが公知でない場合には、これらの化合物は、それ自体公知の方法によって製造することができる。
式ＩＩで表わされる化合物の製造、およびまた化合物ＩＩＩと式ＩＶで表わされる化合物との反応は、それ自体公知の方法で、特にプロトン放出性または中性の極性または無極性不活性有機溶媒中で行う。
【００３４】
化合物ＩＩの製造、または化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの反応において、これらの反応は塩基の存在の下で、または過剰量の塩基成分を用いて行うことが同様に推奨される。適当な塩基の好適例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩あるいはアルコレート、あるいはまた有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンがあり、これはまた過剰量で使用することができ、これらを同時に溶媒として使用することもできる。
【００３５】
適当な不活性溶媒は特に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ- ブタノールまたはｔｅｒｔ- ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）あるいはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類；ヘキサメチルホスホン酸トリアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１，２- ジクロロエタンまたは四塩化炭素などの塩素化炭化水素類；ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類である。これに加えて、前記溶媒の相互混合物もまた適当である。
【００３６】
化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとを反応させる場合に特に好適な方法は、相当するベンゾイルグアニジンを不活性溶媒、例えばトルエン中に懸濁し、次いでこの懸濁液をＰｄ（ＩＩ）触媒により処理し、次いで所望の式ＩＶで表わされる、予め金属交換された化合物、例えばＺｎアルキル化合物を滴下して添加することからなる。
式Ｉで表わされる化合物はまた、加溶媒分解、特に加水分解により、あるいは水素添加分解により、それらの官能性誘導体から遊離させることによって得ることもできる。
【００３７】
加溶媒分解あるいは水素添加分解に好適な出発化合物は、１個または２個以上の遊離アミノ基および（または）ヒドロキシル基の代わりに、相当する保護アミノ基および（または）ヒドロキシル基を含有する以外は式Ｉに相当する化合物、好ましくはＮ原子に結合しているＨ原子の代わりにアミノ保護基を有する化合物、特にＨＮ基の代わりに、基Ｒ’- Ｎ（式中、Ｒ’はアミノ保護基である）を有する化合物および（または）ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有する化合物、例えばＯＨ基の代わりにＯＲ”基（式中、Ｒ”はヒドロキシル保護基である）を有する以外は式Ｉに相当する化合物である。
【００３８】
出発化合物の分子中には、同一または相違していてもよい数個の保護されているアミノ基および（または）ヒドロキシル基が存在することがある。存在する保護基が相互に相違している場合に、これらの基は、かなりの場合に、選択的に分離することができる。
「アミノ保護基」の用語は周知であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行われた後に、容易に分離することができる基に関する用語である。この種の基の代表的な例には、特に未置換のまたは置換基を有する、アシル基、アリール基（例えば、２，４- ジニトロフェニル（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル基（例えば、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ））あるいはアラルキル基（例えば、ベンジル、４- ニトロベンジルまたはトリフェニルメチル）がある。
【００３９】
アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）の後に分離されるから、それらの性質および大きさに別段の制限はない；しかしながら、好ましい基としては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜８個を有する基が挙げられる。当該反応に係わり、「アシル基」の用語は、最も広い意味で解釈されるべきである。「アシル基」の用語には、脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基が包含され、およびまた特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびまた特にアラルコキシカルボニル基が包含される。
【００４０】
この種のアシル基の例には、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカノイル、例えばフェノキシアセチル；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２- トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ- ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）または２- ヨウドエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４- メトキシベンジルオキシカルボニルまたは９- フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）がある。好適アミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭであり、さらにまたＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルである。
【００４１】
「ヒドロキシル保護基」の用語は同様に、周知の用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適し、かつまた所望の化学反応が分子中の別の部位で行われた後に、容易に分離される基に関する用語である。この種の基の代表的例には、前記の未置換のまたは置換を有する、アリール基、アラルキル基またはアシル基があり、およびまたアルキル基がある。このヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または一連の反応が行われた後にまた分離されるから、これらのヒドロキシル保護基の性質および大きさに別段の制限はない；好ましい基としては、Ｃ原子１〜２０個、特に１〜１０個を有する基が挙げられる。ヒドロキシル保護基の例には、中でも、ｔｅｒｔ- ブチル、ベンジル、ｐ- ニトロベンゾイル、ｐ- トルエンスルホニルおよびアセチルがあり、特に好ましいものとして、ベンジルおよびアセチルを挙げることができる。
【００４２】
出発化合物として使用される、式Ｉで表わされる化合物の官能性誘導体は、刊行物、例えば前記標準的学術書および特許出願書に記載されているような慣用の方法を使用して、例えば式ＩＩに相当する化合物および式ＩＩＩに相当する化合物であって、これらの化合物の少なくとも一方がＨ原子の代わりに保護基を有する化合物を反応させることにより製造することができる。
使用されている保護基に依存して、式Ｉで表わされる化合物は、それらの官能性誘導体から、例えば強酸を使用することにより、有利にはトリフルオロ酢酸または過塩素酸を使用することにより、あるいはまた、その他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、あるいは強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、あるいはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ- トルエンスルホン酸を使用して、遊離させることができる。この反応は、追加の不活性溶媒を存在させて行うこともできるが、これは常時必須ではない。
【００４３】
不活性溶媒として好ましく使用される溶媒は、有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類であり、およびまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、およびまた水を使用することもできる。前記溶媒の混合物もまた適当である。トリフルオロ酢酸は、追加の溶媒を使用することなく過剰量で好ましく使用され、また過塩素酸は、９：１の割合の酢酸と７０％過塩素酸からなる混合物の形態で使用すると好ましい。この開裂に適する反応温度は、有利には約０〜約５０゜である；この反応は、１５〜３０゜（室温）で行うと好ましい。
【００４４】
ＢＯＣ基は好ましくは、例えばジクロロメタン中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、あるいはジオキサン中の約３〜５ＮＨＣｌを用いて、１５〜６０゜において、分離することができ、またＦＭＯＣ基はジメチルアミン、ジエチルアミンあるいはピペリジンのＤＭＦ中ほぼ５〜２０％溶液を用いて、１５〜５０゜において分離することができる。ＤＮＰ基の分離はまた、例えばＤＭＦ／水中の２- メルカプトエタノールのほぼ３〜１０％溶液を使用して、１５〜３０゜において成功裏に達成することができる。
【００４５】
水素添加分解により分離することができる保護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は例えば、触媒（例えばパラジウム、有利には木炭などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在の下に、水素により処理することによって分離することができる。この場合に適当な溶媒は、前記した溶媒であり、特別の例としては、メタノールまたはエタノールなどのアルコール類、あるいはＤＭＦなどのアミド類を使用することができる。一般に、この水素添加分解は、約０〜１００゜の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０゜の温度および１〜１０バールの圧力において、行われる。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えばメタノール中で、５〜１０％Ｐｄ- Ｃ上において２０〜３０゜で成功裏に達成される。
【００４６】
式Ｉで表わされる塩基化合物はまた、酸を用いて相当する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は特に、生理学的に無害の塩を生成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ヒドロハロ酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、あるいはスルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、芳香族脂肪族、芳香族またはヘテロ環状一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２- または３- フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２- ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ- トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびジスルホン酸、あるいはラウリル硫酸を使用することができる。
【００４７】
式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩は、特に非化学的経路により、医薬製剤の製造に使用することができる。この目的に使用する場合に、これらの化合物は、少なくとも１種の固体、液体および（または）半液体の担体物質または助剤物質とともに、およびまた所望により、１種または２種以上の別種の活性化合物とともに、適当な剤形にすることができる。
本発明はさらにまた、組成物、特に医薬組成物に関し、これらの組成物は、少なくとも１種の式Ｉで表わされる化合物および（または）その生理学的に無害の塩の１種を含有する。
これらの組成物は、ヒトおよび動物の医療における医薬として使用することができる。適当な担体物質は、腸内投与（例えば経口投与）、非経口投与、あるいは局所投与に適し、かつまた当該新規化合物と反応しない、有機または無機物質であり、このような担体物質の例には、水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンがある。
【００４８】
口経投与用には特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、ジュースまたはドロップが使用される；直腸用には座薬が使用され、他方非口経投与用には、溶液、好ましくは油性または水性溶液、およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントの形態が用いられる。局所施用には、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレイ、フオーム、エアゾル、溶液の形態（例えば、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドまたは１，２- プロパンジオール、あるいはこれらの相互混合物および（または）水との混合物中の溶液）、あるいは粉末の形態で使用される。本発明に係わる新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、生成する凍結乾燥物は、例えば注射製剤の調製に使用することができる。
【００４９】
リポソーム製剤はまた、局所施用に特に適している。前記製剤は、殺菌することができ、そして（または）滑剤、保存剤、安定剤および（または）湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響をおよぼす塩、緩衝物質、着色物質、風味付与物質および（または）芳香付与物質などの助剤物質を含有することができる。これらはまた、所望により、１種または２種以上の別種の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
【００５０】
式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に無害の塩は、ヒトまたは動物、特にサル、イヌ、ネコ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与することができ、ヒトまたは動物の身体の治療的処置に、およびまた疾患の制御に、特に心臓血管系の障害の治療および（または）予防に関連して使用することができる。従って、これらの製剤は、不整脈の処置に、特に酸素不足により発症した不整脈の処置に、狭心症、梗塞症、神経系の虚血、例えば卒中または脳浮腫に、さらにまたショック状態の処置に、およびまた予防的処置に適している。
【００５１】
本発明に係る物質はまた、細胞増殖が役割を演じる疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病の後発合併症、腫瘍疾患、線維症および臓器の過形成および肥大に対して、治療剤として使用することができる。
この態様に関して、本発明に係わる物質は一般に、公知不整脈薬、例えばアプリンジン（ａｐｒｉｎｄｉｎｅ）と同様に投与され、好ましくは投与単位あたりで約０．０１〜５ｍｇ、特に０．０２〜０．５ｍｇの用量で投与される。一日薬用量は、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０００３〜０．０１ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、各特定の患者に対する特定の薬用量は、広く種々の因子、例えば使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および経路、排泄速度、使用医薬の組み合わせ、および治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。口経投与が好適である。
【００５２】
【実施例】
以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、下記の意味を有するものとする：
必要に応じて、水を添加し、酢酸エチルなどの有機溶剤を用いて抽出を行い；その有機相を分離採取し、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させた後に、この残留物をクロマトグラフイおよび／または結晶化により精製する。
【００５３】
例１
メタノール５０ｍｌ中のメチル２- メチル- ４- イソプロピル−５-メチルスルホニルベンゾエート１．４ｇ［この化合物は、メチル２- メチル- ４- ブロモ- ５- メチルスルホニルベンゾエートを、Ｐｄ（ＩＩ）１，１’- ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンクロライドおよびＣｕＩの存在の下に、イソプロピル亜鉛クロライドと反応させることにより得られる］およびグアニジン１．５ｇの溶液を、５時間沸騰させ、次いで溶媒を除去する。この残留物を水により処理し、残留する結晶生成物を吸引濾過により採取し、次いで稀水酸化ナトリウム溶液により処理する。この固形残留物を濾別し、次いでエタノールから再結晶させ、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：２２０〜２２３゜。
【００５４】
同様にして、グアニジンとの反応により、下記の化合物が得られる：
メチル２，４- ジメチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２，４- ジメチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：１９７゜；
メチル２- メチル- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：１９７〜１９８゜；融点：２３５〜２３６゜（メタンスルホン酸塩）；
メチル２- メチル- ４- プロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- プロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５５】
メチル２- メチル- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ４- （２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- （２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５６】
メチル２- メチル- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５７】
メチル２- メチル- ４- シクロブチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- シクロブチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る、融点：１２０〜１２５゜；融点：１９９〜２００゜（メタンスルホン酸塩）；
メチル２- メチル- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５８】
メチル２- メチル- ４- イソブチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- イソブチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ４- ｔｅｒｔ- ブチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- ｔｅｒｔ- ブチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２，４- ジエチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２，４- ジエチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００５９】
メチル２- エチル- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- プロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- プロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- （２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- （２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００６０】
メチル２- エチル- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００６１】
メチル２- エチル- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００６２】
メチル２- エチル- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ４- （４- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- （４- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００６３】
メチル２，４- ジプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２，４- ジプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００６４】
メチル２- プロピル- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- （２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- （２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００６５】
メチル２- プロピル- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００６６】
メチル２- プロピル- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００６７】
メチル２- プロピル- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００６８】
例２
例１と同様にして、メチル２- ブロモ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンゾエート１．８ｇ［この化合物は、メチル２，４- ジブロモ- ５- メチルスルホニルベンゾエートとメチル亜鉛クロライドとの反応により得られる］を、メタノール中でグアニジン１．５ｇと反応させることによって、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００６９】
同様にして、グアニジンとの反応により、下記の化合物を得る：
メチル２- フルオロメチル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロメチル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ジフルオロメチル- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ジフルオロメチル- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ４- プロピル- ５-メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ブロモ−４−プロピル−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- クロロ- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- クロロ- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７０】
メチル２−ブロモ−４−（２−ブチル）−５−メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ−ジアミノメチレン−２−ブロモ−４−（２−ブチル）−５−メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- トリフルオロメチル- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- トリフルオロメチル- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロメチル- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロメチル- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７１】
メチル２- クロロ- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- クロロ- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ジフルオロメチル- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ジフルオロメチル- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７２】
メチル２- ブロモ- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７３】
メチル２- ブロモ- ４-（４- メチルシクロヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４-（４- メチルシクロヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７４】
メチル２- シアノ- ４- プロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４- プロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ニトロ- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチニル- ４-（２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ４-（２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチニル- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７５】
メチル２- シアノ- ４-（２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４-（２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ニトロ- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ４-（３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチニル- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４-（２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７６】
メチル２- ペンタフルオロエチル- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエチル- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；メチル２- シアノ- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- エチニル- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７７】
メチル２- ニトロ- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ペンタフルオロエチル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエチル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- ペンタフルオロエチル- ４- プロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエチル- ４- プロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７８】
メチル２- メトキシ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００７９】
メチル２-メトキシ-４-（２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４-（２- ブチル）-５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ-４-ペンチル-５-メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８０】
メチル２- メトキシ- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８１】
メチル２- メトキシ- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８２】
メチル２- フルオロ- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る。
メチル２- フルオロ- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- プロピル- ５- メチルスルホニルベンエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- プロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- ブチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８３】
メチル２- フルオロ- ４- （２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- （２- ブチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- ペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- （２- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- （３- ペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８４】
メチル２- フルオロ- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- ヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- （２- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- （３- ヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- シクロプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
【００８５】
メチル２- フルオロ- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- シクロヘキシル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- チルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- （２- メチルシクロペンチル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ４- （４- メチルシクロヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ４- （４- メチルシクロヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ４- （４- メチルシクロヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン−２−メトキシ- ４- （４- メチルシクロヘキシル）- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る。
【００８６】
例３
ＴＨＦ１００ｍｌ中のＮ- ジアミノメチレン- ２，３- ジメチル- ４- ブロモ- ５- メチルスルホニルベンズアミド１ｇ［この化合物は、２，３- ジメチル- ４- ブロモ- ５- メチルスルホニルベンゾイルクロライドを、トリエチルアミンの存在の下に、グアニジンと反応させることによって得られる］の懸濁液に、パラジウム（ＩＩ）１，１’- ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンクロライド１００ｍｇおよびＣｕＩ１００ｍｇを順次添加する。次いで、ＴＨＦ１００ｍｌに溶解した、メチル亜鉛クロライド１０ｇ［この化合物は、メチルマグネシウムクロライドを、ＴＨＦ中でＺｎＣｌ₂エーテレートと金属交換することによって得られる］を滴下して添加し、この混合物を室温で２０時間撹拌する。濾過し、溶媒を除去し、次いで慣用の仕上げ処理した後に、Ｎ- ジアミノメチレン- ２，３，４- トリメチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る。この生成物を次いで、ＨＣｌまたはメタンスルホン酸の稀水性溶液により処理し、得られる相当する塩酸塩またはメタンスルホン酸塩を凍結乾燥させる。
【００８７】
例４
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド７００ｍｇ［この化合物は、例２に従い得られる］を、水５０ｍｌに懸濁し、この懸濁液に撹拌しながら、１ＮＨＣｌ１．８ｍｌを添加する。濾過し、凍結乾燥させた後に、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩を得る、融点：２３２゜。
【００８８】
同様の方法で、遊離塩基から、下記の塩酸塩またはメタンスルホン酸塩が得られる：
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- イソプロピル- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブチル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- （２- ブチル）- ４- エチルフェニル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
【００８９】
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、メタンスルホン酸塩、融点：１９１−１９４゜；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- イソプロピル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブチル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２，４- ジエチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
【００９０】
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- クロロ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロメチル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- トリフルオロメチル- ４- エチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエチル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
【００９１】
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩；
Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド、塩酸塩。
【００９２】
例５
例１と同様にして、メチル２，４- ジメチル- ３- メチルスルホニルベンゾエート１．２ｇ［この化合物は、メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- ブロモベンゾエートを、メチル亜鉛クロライドと反応させることによって得られる］を、メタノール中でグアニジン１．５ｇと反応させることにより、Ｎ- ジアミノメチレン- ２，４- ジメチル- ３- メチルスルホニルベンズアミドが得られる。
同様の方法で、グアニジンとの反応によって下記の化合物が得られる：
【００９３】
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンズアミドを得る；
【００９４】
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル-４-（２- ブチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４-（２- ブチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル-４-（２- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４-（２- ペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル-４-（３- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４-（３- ペンチル）ベンズアミドを得る；
【００９５】
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル-４- ヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル-４- （２- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンズアミドを得る；
【００９６】
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンズアミドを得る；
【００９７】
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンズアミドを得る；
【００９８】
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４-（２- ペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４-（３- ペンチル）ベンズアミドを得る；
【００９９】
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４-（２- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４-（３- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンズアミドを得る；
【０１００】
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンズアミドを得る；
【０１０１】
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンズアミドを得る；
【０１０２】
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４-（２- ペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４-（３- ペンチル）ベンズアミドを得る；
【０１０３】
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４-（２- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４-（３- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンズアミドを得る；
【０１０４】
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンズアミドを得る；
【０１０５】
メチル２- フルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンズアミドを得る；
メチル２- ジフルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ジフルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンズアミドを得る；
メチル２- クロロ- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- クロロ- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンズアミドを得る；
【０１０６】
メチル２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- トリフルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- トリフルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ペンチル）ベンズアミドを得る；
【０１０７】
メチル２- クロロ- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- クロロ- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- ジフルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ジフルオロメチル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンズアミドを得る；
【０１０８】
メチル２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンズアミドを得る；
【０１０９】
メチル２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンズアミドを得る；
メチル２- ニトロ- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンズアミドを得る；
【０１１０】
メチル２- エチニル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- エチニル- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンズアミドを得る；
【０１１１】
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンズアミドを得る；
【０１１２】
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンズアミドを得る；
【０１１３】
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンズアミドを得る；
【０１１４】
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロ- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンズアミドを得る；
【０１１５】
メチル２- ニトロ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- エチニル- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- ペンタフルオロエチル- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエチル- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
【０１１６】
メチル２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンズアミドを得る；
メチル２- エチニル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- ニトロ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンズアミドを得る；
【０１１７】
メチル２- ペンタフルオロエチル- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエチル- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- ペンタフルオロエチル- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエチル- ３- メチルスルホニル- ４- プロピルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- メチルベンズアミドを得る；
【０１１８】
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- イソプロピルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- エチルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- ブチルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ブチル）ベンズアミドを得る；
【０１１９】
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- ペンチルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- ヘキシルベンズアミドを得る；
【０１２０】
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （３- ヘキシル）ベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロプロピルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロペンチルベンズアミドを得る；
【０１２１】
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- シクロヘキシルベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （２- メチルシクロペンチル）ベンズアミドを得る；
メチル２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンゾエートとの反応により、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチルスルホニル- ４- （４- メチルシクロヘキシル）ベンズアミドを得る。
【０１２２】
例６
ＴＨＦ７０ｍｌ中のＮ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチル- ４- ブロモ- ５- メチルスルホニルベンズアミド１ｇ［この化合物は、２- メトキシ- ３- メチル- ４- ブロモ- ５- メチルスルホニルベンゾイルクロライドを、トリエチルアミンの存在の下に、グアニジンと反応させることによって得られる］の懸濁液に、Ｐｄ（ＩＩ）１，１’- ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンクロライド１００ｍｇ、ＣｕＩ１００ｍｇおよびＴＨＦ１００ｍｌに溶解した、１０当量のシクロペンチル亜鉛クロライドを、順次添加し、この混合物を室温で２０時間撹拌する。濾過し、溶媒を除去し、次いで慣用の仕上げ処理に付した後に、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ３- メチル- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミドを得る。この生成物を稀ＨＣｌ水溶液により処理し、次いで凍結乾燥させ、相当する塩酸塩を得る。
【０１２３】
例７
例１と同様にして、メチル２- エチル- ３- アミノスルホニル- ４- メチルベンゾエート１．０ｇ［この化合物は、メチル２- エチル- ３- アミノスルホニル- ４- ブロモベンゾエートを、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在の下に、メチル亜鉛クロライドと反応させることによって得られる］を、グアニジニウムクロライド０．９ｇと反応させることにより、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- アミノスルホニル- ４- メチルベンズアミドが得られる。
【０１２４】
同様の方法で、下記の化合物が得られる：
メチル２- メチル- ３- アミノスルホニル- ４- イソプロピルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ３- アミノスルホニル- ４- イソプロピルベンズアミドが得られる；
メチル２- エチル- ３- アミノスルホニル- ４- メチルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- アミノスルホニル- ４- メチルベンズアミドが得られる；
メチル２- シアノ- ３- アミノスルホニル- ４- メチルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ３- アミノスルホニル- - メチルベンズアミドが得られる；
メチル２- エチル- ３- アミノスルホニル- ４- プロピルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ３- アミノスルホニル- ４- プロピルベンズアミドが得られる；
【０１２５】
メチル２- ブロモ- ３- アミノスルホニル- ４- エチルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ３- アミノスルホニル- ４- エチルベンズアミドが得られる；
メチル２- ジフルオロメチル- ３- アミノスルホニル- ４- メチルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ジフルオロメチル- ３- アミノスルホニル- ４- エチルベンズアミドが得られる；
メチル２- フルオロメチル- ３- アミノスルホニル- ４- メチルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロメチル- ３- アミノスルホニル- ４- メチルベンズアミドが得られる。
【０１２６】
例８
例１と同様にして、メチル２- メチル- ４- エチル- ５- アミノスルホニルベンゾエート１．８ｇ［この化合物は、メチル３- アミノスルホニル- ４- ブロモ- ６- メチルベンゾエートを、エチル亜鉛クロライドと反応させることによって得られる］を、メタノール中でグアニジン１．５ｇと反応させることにより、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- エチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる。
【０１２７】
同様の方法で、グアニジンとの反応によって、下記の化合物が得られる：
メチル２- エチル- ４- イソプロピル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- イソプロピル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- プロピル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- イソプロピル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- イソプロピル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
【０１２８】
メチル２- ブチル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブチル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- ブト- ２- イル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブト- ２- イル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- エチル- ４- プロピル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- プロピル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- プロピル- ４- エチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- プロピル- ４- エチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
【０１２９】
メチル２- イソプロピル- ４- エチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- イソプロピル- ４- エチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- ブチル- ４- エチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブチル- ４- エチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- （２- ブチル）- ４- エチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- （２- ブチル）- ４- エチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- エチル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
【０１３０】
メチル２- クロロ- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- クロロ- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- ブロモ- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- フルオロメチル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- フルオロメチル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- トリフルオロメチル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- トリフルオロメチル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
【０１３１】
メチル２- ペンタフルオロエチル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ペンタフルオロエチル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- メトキシ- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- メトキシ- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- シアノ- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- シアノ- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- ニトロ- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ニトロ- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる；
メチル２- エチニル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンゾエートから、Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチニル- ４- メチル- ５- アミノスルホニルベンズアミドが得られる。
【０１３２】
以下の例は、医薬組成物に関するものである：
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの二重蒸留水３リットル中の溶液のｐＨを、２Ｎ塩酸により６．５に調整し、殺菌濾過に付し、注射用バイアルに充填し、次いでこのバイアル中の溶液を無菌条件の下に真空凍結乾燥させ、次いでこのバイアルを無菌状態でシールする。各注射用バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとともに融解し、この混合物を型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
【０１３３】
例Ｃ：溶液
式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから、二重蒸留水９４０ｍｌ中の溶液を調製する。この溶液のｐＨを、６．８に調整し、この溶液を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、例えば点眼剤の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表わされる活性化合物５００ｍｇを、無菌条件の下に、ワセリン９９．５ｇと混合する。
【０１３４】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、各錠が活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で圧縮して、錠剤を形成する。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび着色剤からなる被膜により、慣用の方法で被覆する。
【０１３５】
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを使用して、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、硬質ゼラチンカプセルに、慣用の方法で充填する。
例Ｈ：アンプル剤
二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、殺菌濾過に付し、アンプルに充填し、このアンプル中の溶液を、無菌条件の下に凍結乾燥させ、これらのアンプルを無菌状態でシールする。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。

Claims

下記式Ｉ’で表わされるアルキルベンゾイルグアニジン化合物およびその生理学的に無害の塩：

式中、Ｒ¹は、ＡまたはＨａｌであり、Ａｌｋは、直鎖状または分枝鎖状のＣ₁ 〜Ｃ₈アルキル基またはＣ ₃ −Ｃ ₈ シクロアルキル基であり、Ａは、Ｃ原子１〜６個を有するアルキルであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
請求項１に記載の、
（ａ）Ｎ−ジアミノメチレン- ２- メチル- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミド；
（ｂ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２，４- ジメチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド；
（ｃ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- ブロモ- ４- メチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド；
（ｄ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- イソプロピル- ５- メチルスルホニルベンズアミド；
（ｅ）Ｎ- ジアミノメチレン- ２- エチル- ４- シクロペンチル- ５- メチルスルホニルベンズアミド；
およびその生理学的に無害の塩。
請求項１に記載の式Ｉ’で表わされるアルキルベンゾイルグアニジン誘導体およびまたそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩ’：

式中、Ｒ ¹ およびＡｌｋは請求項１に記載のとおりの意味をそれぞれ有し、そしてＱは、ＯＨである、で表わされる化合物を、グアニジンと反応させ、そして（あるいは）得られた式Ｉ’で表わされる塩基化合物を、酸により処理することによって、その塩の１種に変換する、ことを特徴とする製造方法。