SK281051B6 - Derivát alkylbenzolguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát alkylbenzolguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK281051B6
SK281051B6 SK1055-95A SK105595A SK281051B6 SK 281051 B6 SK281051 B6 SK 281051B6 SK 105595 A SK105595 A SK 105595A SK 281051 B6 SK281051 B6 SK 281051B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
diaminomethylene
methylsulfonyl
methyl ester
methylsulfonylbenzamide
ethyl
Prior art date
Application number
SK1055-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK105595A3 (en
Inventor
Rolf Gericke
Dieter Dorsch
Manfred Baumgarth
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK105595A3 publication Critical patent/SK105595A3/sk
Publication of SK281051B6 publication Critical patent/SK281051B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde význam jednotlivých substituentov je uvedený v opise. Opisuje sa i spôsob prípravy tohto derivátu, farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje, a jeho použitie pri výrobe farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie arytmií, anginy pectoris, infarktu a na preventívne ošetrovanie týchto indikácií.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu alkylbenzoylguanidínu, ktorý sa dobre znáša a má hodnotné vlastnosti, takže je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov. Vynález sa tiež týka spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Najznámejšou účinnou látkou skupiny acylguanidínov je amilorid. Táto látka má však predovšetkým krvný tlak znižujúce a saluretické pôsobenie, čo je pri ošetrovaní narušenia srdcového rytmu nežiaduce, zatiaľ čo antiarytmické charakteristiky sú len slabo zvýraznené.
Štrukturálne podobné sú zlúčeniny známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo 04 16 499.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, osobitne zlúčeniny, ktoré sa dajú použiť na výrobu liečiv alebo ako medziprodukty na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát alkylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 skupinu symbolu A, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5, kyanoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, skupinu CsCH alebo skupinu -X-R4,
R2 a R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu symbolu A, skupinu -X-R4, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, -SOn-R6 alebo -SO2NR4R5, Ph alebo OPh, alebo Het,
R4 atóm vodíka, skupinu symbolu A, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu so 6 až 8 atómami uhlíka, skupinu CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph alebo -CH2-Ph,
R5 atóm vodíka alebo skupinu symbolu A, ale
R4 a R5 dohromady tiež alkylénovú skupinu so 4 až 5 atómami uhlíka, pričom jedna CH2 skupina môže byť tiež nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NH, N-A alebo N-CH2-Ph,
R6 skupinu symbolu A alebo Ph,
Alk alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným retazcom, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi symbolu A, skupinu -CR7=CHR7’ alebo -C=CR7,
R7 a R7 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu symbolu A, Ph alebo Het,
Het jednojadrovú alebo dvojjadrovú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanými cez atóm dusíka alebo uhlíka, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu symbolu A, -X-R4, kyanoskupinu, nitroskupinu a/alebo karbonylový kyslík,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, X atóm kyslíka alebo síry,
Ph fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu symbolu A, OA, NR4R5, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a trifluórmetylovú skupinu, n 1 alebo 2, a jeho farmaceutický vhodné soli.
Zistilo sa totiž, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné soli pri dobrej znášanlivosti majú hodnotné farmakologické vlastnosti.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú inhibítormi celulámych antiporterov Na+/H+, to znamená účinnými látkami, ktoré brzdia mechanizmus výmeny Na+/H+ v bunkách (Dusing a kol., Med. Klin. 87, str. 378 až 384, 1992), a tým predstavujú antiarytmiká, ktoré sú vhodné najmä na ošetrovanie arytmií, ku ktorým dochádza v dôsledku nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) majú dobré kardioprotektívne pôsobenie a hodia sa preto osobitne na ošetrovanie infarktu, na profylaxiu infarktu a na ošetrovanie angíny pectoris. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné na ošetrovanie všetkých patologických hypoxických a ischemických poškodení, takže sa môžu používať na ošetrovanie primárnych a sekundárne spôsobených ochorení. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú vhodné rovnako na preventívne ošetrovanie.
Na základe chrániaceho pôsobenia zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu pri patologických hypoxických alebo ischemických situáciách sú založené ďalšie možnosti použitia pri chirurgických zákrokoch na ochranu dočasne menej zásobovaných orgánov, pri transplantáciách orgánov na ochranu odoberaných orgánov, pri angioplastických cievnych alebo srdcových zásahoch, pri ischémiách nervového systému, pri terapii šokových stavov a na preventívne bránenie podstatnej hypertónie.
Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu používať ako terapeutické činidlá pri ochoreniach podmienených bunkovou proliferáciou, ako sú artérioskleróza, diabetické pozdné komplikácie, nádorové ochorenia, fibrotické ochorenia osobitne pľúc, pečene a obličiek, ako tiež hypertrofia a hyperplazia orgánov. Navyše sú tieto zlúčeniny vhodné na diagnostické použitie pri zisťovaní ochorení, ktoré sú sprevádzané zvýšenou aktivitou Na+/H+ antiporterov, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.
Pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu sa môže zisťovať známymi spôsobmi, ktoré opísal napríklad N. Escobales a J. Figueroa(J. Membráne Biol, 120, str. 41 až 49, 1991) alebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur (Mol. Pharmacol. 44, str. 1041 až 1045,1993.
Ako pokusné zvieratá sú vhodné napríklad myši, potkany, morčatá, psy, mačky, opice alebo ošípané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa preto môžu používať ako účinné zložky liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivových účinných látok.
Vo všeobecnom vzorci (I) znamená symbol A alkylovú skupinu s rozvetveným alebo s nerozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a predovšetkým skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, ako sú skupina metylová a etylová, ďalej výhodne skupina propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, ďalej výhodne sek.-butylová, terc.-butylová, pentylová,
SK 281051 Β6 izopentylová (3-metylbutylová), hexylová alebo izohexylová (4-metylpentylová) skupina.
Symbol R1 znamená výhodne skupinu symbolu A, pričom A má výhodne už uvedený význam, skupinu OA alebo atóm halogénu, osobitne atóm brómu alebo chlóru. Ďalej tiež výhodne znamená skupinu CH2F, CHF2, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu C2F5.
Symbol R2 a R3 znamená výhodne od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu vzorca A-SO2, A, trifluórmetylovú skupinu, atóm chlóru alebo brómu, kyanoskupinu alebo skupinu OA. Obzvlášť výhodne znamená jeden z týchto dvoch symbolov skupinu vzorca CH3-SO2, pričom druhý znamená inú už uvedenú výhodnú skupinu alebo výhodne atóm vodíka. Jedna zo skupín symbolu R2 a R3 je výhodne v polohe 3 alebo 5 benzoylové skupiny. Pokiaľ jeden zo symbolov R2 a R3 znamená skupinu A-SO2-, je táto skupina výhodne v polohe metá k benzoylguanidínovej skupine.
Symbol R4 rovnako ako Rs znamenajú výhodne atóm vodíka alebo skupinu symbolu A.
Pokiaľ symboly R4 a R5 spolu dohromady znamenajú alkylénovú skupinu, je táto alkylénová skupina výhodne nerozvetvená a ide výhodne o skupinu -(CH2)k, kde znamená r 4 alebo 5; výhodne však tiež znamenajú skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-NH-(CH2)2, -(CH2)2-NA-(CH2)r, -CH2-O-(CH2)r, -CH2-NH-(CH2)2 alebo -CH2-NA-(CH2)2-, pripadne -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)4- alebo -CH2-CO-(CH2)2-.
Symbol Ph znamená výhodne nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu s jedným substituentom zo súboru zahŕňajúceho atóm chlóru, atóm brómu, skupinu symbolu A, OA, aminoskupinu, skupinu vzorca NHA, NA2 alebo trifluórmetylovú skupinu.
Symbol R6 znamená výhodne skupinu symbolu A, najmä metylovú skupinu alebo výhodne tiež nesubstituovanú fenylovú skupinu.
Symbol X znamená výhodne atóm kyslíka alebo iminoskupinu.
Symbol Alk znamená výhodne alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka. Pokiaľ znamená Alk necyklickú skupinu, znamená výhodne alkylové skupiny, ktoré sú výhodnými významami symbolu A. Osobitne výhodnými Alk vo význame cykloalkylovej skupiny sú skupiny cyklopropylová, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo ich raz substituentom A najmä skupinou metylovou, etylovou alebo izopropylovou substituované deriváty.
Symbol R7 a R? znamená výhodne od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu symbolu A alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu.
Symbol, Hal znamená výhodne atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Symbol Het znamená výhodne skupinu 2- alebo 3-fúrylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyro-lylovú, 1-,
2- , 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, -3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo 5-ylovú, 1,2,4-triazol-l-, 3- alebo 5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, l,2,3-oxadiazol-4-alebo 5-ylovú, 1,2,4oxadiazol-3- alebo 5-ylovú, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3-alebo 5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2H-tio-pyranylovú, 2-,
3- alebo 4-4H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo
7-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5- benzimidazolylovú, 1-, 3-,
4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú,
2- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,l,3-oxadiazylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolinylovú, 1-, 2-, 3-, 4- alebo 9-karbazolylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9-akridinylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú. Heterocyklické skupiny môžu byť rovnako čiastočne alebo plne hydrogenované. Symbol Het môže tiež napríklad znamenať skupinu 2,3-ďihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-fúrylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-fúrylovú, 1,3-dioxolán-4-ylovú, tetrahydro-2- alebo -3-tienylovú, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyro-lylovú, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 2-,
3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, l,3-dioxán-2-,-4-alebo-5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7alebo -8-chinolinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolinylovú skupinu.
Všeobecne platí, že všetky zvyšky, ktoré sa niekoľkokrát v zlúčenine vyskytujú, ako napríklad symbolu Het alebo Ph, môžu byť navzájom rovnaké alebo rôzne.
Vynález sa týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorých aspoň jedna z uvedených skupín má aspoň jeden uvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín môžu byť vyjadrené nasledujúcimi všeobecnými vzorcami (la) až (Ih), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), pričom bližšie nešpecifikované skupiny majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (1), pričom však vo všeobecnom vzorci znamená (la) R1 skupinu symbolu A a R2 skupinu -SO2-Ä alebo -SO2NH2, (lb) R1 skupinu symbolu A alebo atóm halogénu a Alk rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, (lc) R1 skupinu symbolu A alebo atóm halogénu a Alk cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, (ld) Alk je v para-polohe k amidoskupine, R2 znamená skupinu -SO2-A alebo -SO2NH2 a R1 skupinu symbolu A, OA alebo atóm halogénu, (le) Alk je v para-polohe k amidoskupine a znamená skupinu metylovú, etylovú, propylovú alebo izopropylovú, R2 je v meta-polohe k amidoskupine a znamená skupinu -SO2-A, (lf) R1 a R2 navzájom susedia a R1 znamená skupinu symbolu A, OA alebo atóm halogénu a R2 skupinu -SO2A, (lg) Alk je v para-polohe k amidoskupine a znamená skupinu cyklopropylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú a R2 je v meta-polohe k amidoskupine a znamená skupinu -SO2-A, (lh) R1 znamená skupinu symbolu A, OA alebo atóm halogénu, R2 skupinu -SO2-A, Alk znamená skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú. Spôsob prípravy derivátu alkylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) a jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca (II)
SK 281051 Β6
(IX)l kde R1, R2, R3 a Alk majú uvedený význam a kde znamená Q atóm chlóru alebo brómu, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu hydroxylovú esterifikovanú skupinu, prípadne ľahko nukleofilne substituovanú uvoľňovanú skupinu, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (III) midom alebo variant Mukayama (Angew. Chem. 91, str. 788 až 812,1979).
Karboxylové kyseliny a deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) sú spravidla známe. Pripravujú sa najmä krížovým kopulovaním v prítomnosti katalyzátora na báze paládia. Výhodnými katalyzátormi sú napríklad zlúčeniny vzorca Pd(PPh3)4, (Ph3P)2PdC12, Pd(CH3COO)2 alebo Pd(II)[l,l-bis-difenylfosfin)ferrocén]chlorid výhodne v prítomnosti jodidu mcďného.
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (I), prípadne ich deriváty sa ďalej pripravujú tak, že sa metalizuje vhodný derivát kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (V)
(V), kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená R8 atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo vodíka, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
Alk-R8 (IV), kde Alk má uvedený význam a kde znamená R8 atóm vodíka, chlóru, brómu alebo jódu v prítomnosti katalyzátora po predchádzajúcej metalizácii, prípadne transmetalizácii, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, ale miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N, spracováva redukčným prostriedkom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, ale miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, spracováva solvolyzačným prostriedkom a/alebo sa báza všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou premieňa na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York; uvedená prihláška vynálezu), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa ihneď nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravujú tak, že aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (Π), kde Q najmä výhodne znamená atóm chlóru alebo skupinu -O-CH3, necháva reagovať s guanidínom. Osobitne sú vhodné varianty reakcie, pri ktorých sa voľná karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II) (Q znamená hydroxylovú skupinu) necháva reagovať známym spôsobom na príslušný aktivovaný derivát, ktorý sa potom priamo bez izolácie necháva reagovať s guanidinom. Spôsoby, pri ktorých medziizolácia nemusí byť, sú napríklad aktivácia karbonylimidazolom, dicyklohexylkarbodii kde R1, R2, R3 a R8 majú uvedený význam a kde znamená R atóm vodíka alebo skupinu symbolu A, a produkt sa necháva reagovať s alkylhalogenidom všeobecného vzorca (IV), kde obidva symboly majú uvedený význam. Vhodnou zásadou na metalizáciu je napríklad lítiumdiizopropylamid.
Pri uvedenom krížovom kopulovaní sa necháva reagovať derivát karboxylovej kyseliny alebo esterový derivát všeobecného vzorca (V), kde R8 znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, s organokovovou alkylovou zlúčeninou, ktorá sa pripravuje in situ metalizáciou známym metalizačným činidlom zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti vhodného kovového katalyzátora, najmä uvedeného katalyzátora.
Reakcia sa vykonáva obdobne ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (IV), ako to bude ostatne ďalej opísané.
Reakcia reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidinom sa vykonáva známym spôsobom, výhodne v protickom alebo aprotickom polárnom alebo nepolámom inertnom organickom rozpúšťadle.
Vhodné rozpúšťadlá na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV) budú uvedené. Osobitne výhodnými rozpúšťadlami sú však metanol, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxán alebo ich zmesi a tiež voda. Reakčná teplota je napríklad 20 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakcia sa vykonáva počas 15 minút až 12 hodín. Je účelné používať pri reakcii činidlá viažuce kyselinu. Vhodné sú všetky zásady, ktoré samotnú reakciu nerušia. Osobitne vhodné je však použitie anorganických zásad, ako je uhličitan draselný, alebo organických zásad, ako je trietylamín alebo pyridín, alebo je možné použiť guanidin v nadbytku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať benzoylguanidín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam. Východiskové látky všeobecného vzorca (III) sa môžu jednoduchým spôsobom pripravovať reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovanej kyseliny benzoovej alebo z nej odvodených reaktívnych derivátov kyseliny, napríklad z halogenidov, esterov alebo anhydridov kyseliny, s guanidínom za reakčných podmienok, ktoré sú známe a bežné na prípravu amidu. Osobitne vhodné sú opäť také varianty reakcie, ktoré boli uvedené pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidinom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú rovnako známe ako ich spôsoby prípravy. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (II), rovnako ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) sa uskutočňuje známym spôsobom, výhodne v protickom alebo v aprotickom polárnom inertnom organickom rozpúšťadle.
Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) je rovnako účelné pracovať v prítomnosti zásady, alebo nadbytku zásaditých zložiek. Ako zásady sú výhodné napríklad hydroxidy, uhličitany a alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady ako sú trietylamín alebo pyridín, ktoré sa tiež môžu používať v nadbytku a potom zároveň pôsobia tiež ako rozpúšťadlá.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné najmä alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny, ako je acetón alebo butanón; nitrily, ako je acetonitril; nitrozlúčeniny, ako je nitrometán alebo nitrobenzén; estery, ako je etylacetát alebo hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhľovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Okrem toho môžu prichádzať do úvahu tiež vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Osobitne vhodný postup na reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) je založený na tom, že sa zodpovedajúci benzoylguanidín v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, suspenduje v prítomnosti paladnatého katalyzátora a po kvapkách sa pridáva transmetalizovaná zlúčenina, napríklad zinočnatá alkylová zlúčenina, všeobecného vzorca (IV).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu získať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Výhodnými východiskovými látkami na solvolýzu prípadne na hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), majú však miesto jednej alebo niekoľkých voľných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny, výhodne zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä potom zlúčeniny, ktoré miesto NH-skupiny majú skupinu R -N, kde znamená R skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré majú miesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorci (I), majú však miesto skupiny -COOH, skupinu -COOR, kde znamená R skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
V molekule východiskovej látky môže byť i niekoľko rovnakých alebo rôznych chránených aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín. V prípade, keď sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (na blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také sku piny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové (napríklad skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymetylové (napríklad benzyloxymetylová (BOM)) alebo aralkylové (napríklad benzylová, 4-nitrobenzylová, trifenylmetylová). Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ je tu vždy mienený v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzylová alebo toluylová skupina; aiyloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (na blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové, ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu sa uvádzajú skupina tere.-butylová, benzylová, pnitrobenzylová, p-toluolsulfonylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodnými skupina benzylová a acetylová.
Ako východiskové látky používané funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, ktoré sú známe zo štandardnej literatúry a z uvedenej prihlášky vynálezu, napríklad reakciou zlúčenín, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (II) a (III), pričom však aspoň jedna z týchto zlúčenín obsahuje chrániacu skupinu miesto atómu vodíka.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z jej funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou trichlóroctovou, alebo sulfónovými kyselinami, ako kyselinou benzénsulfónovou alebo toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, ale nie vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, ako tiež voda.
Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbyt
SK 281051 Β6 ku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C (teplota miestnosti).
BOC-skupina sa môže napríklad výhodne odštepovať 40 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 °C, FMOC-skupina 5 až 20 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50 °C. Odštepovanie DNP-skupiny sa darí napríklad tiež približne 3 až 10 % roztokom 2-merkaptoetanolu v systéme dimetylforamid/voda pri teplote 15až30°C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupiny BOM, CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlá sa hodia uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy, ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhlí v metanole pri teplote 20 až 30 °C.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premieňať v príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli.
Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíkovú, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neeškodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Kvôli tomu sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, siru py, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy, pasty, vodičky, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztoky v alkoholoch, ako v etanole alebo v izopropanole, v acetonitrile, v dimefylformamide, v dimetylacetamide, v 1,2-propándiole alebo v ich vzájomných zmesiach a/alebo s vodou), alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofílizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Osobitne na topické použitie prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prostriedky. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú zvlhčujúce činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako sú opice, psy, mačky, potkany alebo myši a môžu sa používať na terapeutické ošetrovanie ľudských alebo zvieracích tiel a na boj s chorobami, najmä na terapiu a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Hodia sa preto na ošetrovanie arytmií, najmä pokiaľ sú tieto vyvolávané nedostatkom kyslíka, angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, napríklad mŕtvice alebo edému mozgu, šokových stavov a na preventívne ošetrovanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa ďalej môžu používať ako terapeutiká v prípadoch, keď má význam proliferácia buniek, ako pri artérioskleróze, diabetických pozdných komplikáciách, nádorových ochoreniach, fibrózach ako tiež pri orgánových hypertrofiách a hyperpláziách a osobitne pri ochoreniach prostaty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe antiarytmiká, napríklad aprindín, výhodne v dávke približne 0,01 až 5 mg, najmä 0,02 až 0,5 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,0001 až 0,1 a najmä 0,0003 až 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, nákladov, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz „všeobecné spracovanie“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako etylacetátom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou a/alebo kryštalizáciou.
Vynález objasňujú, ale v žiadnom zmysle neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Varí sa roztok 1,4 g metylesteru 2-metyI-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [získateľný reakciou metylesteru 2-metyl-4-bróm-5-mefylsulfonylbenzoovej kyseliny s izopropylzinkchloridom v prítomnosti Pd(II)6
SK 281051 Β6
-[l,l-bis-(difenylfosfm)ferocén]chloridu a jodidu med’ného] a 1,5 g guanidínu v 50 ml metanolu počas piatich hodín a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa spracuje vodou, zvyšný kryštalizát sa odsaje a spracuje sa zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Pevný zvyšok sa odfiltruje, prekryštalizuje sa z etanolu a tak sa získa N-diaminometylén-2-metyl-4-izopropyl-5-metylsulfonylbcnzamid s teplotou topenia 220 až 223 °C.
Analogicky sa získa reakciou guanidinu s metylesterom 2,4-dimetyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2,4-dimetyl-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 197 °C, s metylesterom 2-metyl-4-etyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-etyl-5-metylsulfonylbenzamid s teplotou topenia 197 až 198 °C; 235 až 236 °C (metánsulfonát), s metylesterom 2-metyl-4-propyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-propyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-butyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-butyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonyl-benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2,3,4-trimetyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2,3,4-trimetyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-cyklobutyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-cyklobutyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s teplotou topenia 120 až 125 °C, metánsulfonát 199 až 200 °C, s metylesterom 2-metyl-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-izobutyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-izobutyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-4-terc.-butyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-4-terc.-butyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2,4-dietyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2,4-dietyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2,3,4-trimetyl-5-nitro-benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2,3,4-trimetyl-5-nitro-benzamid, s teplotou topenia 230 °C, s metylesterom 2-etyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-propyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-propyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-butyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-butyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-(2-butyl)-5-metylsul-fonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, · v; >
s metylesterom 2-etyl-4-(3-hexyl)-5-metylsulft)nylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-(2-metylcyklohexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-metylcyklohexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2,4-dipropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2,4-dipropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-metyl-5-metylsul-fonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-metyi-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-etyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-etyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-butyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-butyl-5-metylsulfonylbenzamid,
SK 281051 Β6 s metylesterom 2-propyl-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-(4-metylcyklohexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-(4-metylcyklohexyl)-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 2
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 1,8 g metylesteru 2-bróm-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [získaného napríklad reakciou esteru 2,4-dibróm-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s metyl-zinkchloridom] s
1,5 g guanidínu v metanole, N-diaminometylén-2-bróm-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamid.
Obdobne sa získa reakciou guanidínu s metylesterom 2-fluórmetyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-4-etyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-4-etyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-4-propyl-5-metylsulfonylbcnzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-4-propyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-butyl-5-metylsul-fonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-butyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-brôm-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-trifluórmetyl-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diammometylén-2-trifluórmetyl-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-4-(2-penty)l-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diammometylén-2-fluórmetyl-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-4-(2-hexyl)-5-mctylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-4-(4-metylcyklohexyl)-5-mctylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-4-(4-metylcyklohexyľ)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-etyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-etyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-propyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-propyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-nitro-4-butyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-nitro-4-butyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-(2-butyl)-5-metyl-sulfbnylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-(2-pcntyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-nitro-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-nitro-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-pentafluóretyl-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzamid,
SK 281051 Β6 s metylesterom 2-etinyl-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-nitro-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-nitro-4-(2-metyleyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-pentafluóretyl-4-(4-metylcyklohexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-4-(4-metylcyklohexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-pentafluóretyl-4-propyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-4-propyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-etyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-etyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-butyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-butyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(2-pentyl>5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-mctoxy-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-etyl-5-mctylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-etyl-5-métylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-propyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-propyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-butyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-butyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(2-butyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-pentyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(2-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminomctylén-2-fluór-4-(3-pentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-hexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-íluór-4-(2-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(3-hexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-íluór-4-cyklopropyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-cyktepropyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbcnzamid, s metylesterom 2-fluór-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-cyklohexyl-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-4-(2-metylcyklopentyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-4-(4-metylcyklohcxyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diammometylén-2-fluór-4-(4-metylcyklohexyl)-5-metylsulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-(4-metylcyklohexyl)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-(4-metylcyklohexyl)-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 3
Do suspenzie 1 g N-diaminometylén-2,3-dimetyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzamidu [získateľného reakciou 2,3-dimetyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoylchloridu s guanidínom v prítomnosti trietylamínu] v 100 ml tetrahydrofúránu sa postupne pridá 100 mg paládium(n)[l,l-bis-(difenylfosfm)ferocén]chloridu a 100 mg jodidu meďného. Potom sa prikvapká 10 mg metylzinkchloridu [získateľného z metylmagnéziumchloridu transmetalizáciou eterátom chloridu zinočnatého v tetrahydrofuráne] rozpusteného v 100 ml tetrahydrofuránu a mieša sa 20 hodín pri teplote miestnosti. Po filtrácii, odstránení rozpúšťadla a obvyklom spracovaní sa získa N-diaminometylén-2,3,4-trimetyl-5-metylsulfonylbenzamid, z ktorého sa po spracovaní zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou metán
SK 281051 Β6 sulfónovou a vymrazovanom sušení získa zodpovedajúci hydrochlorid alebo metánsulfonát.
Príklad 4
700 mg N-diaminometylén-2-bróm-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu [získateľného podľa príkladu 2] sa suspenduje v 50 ml vody a za miešania sa zmieša s 1,8 ml ln kyseliny chlorovodíkovej.
Po filtrácii a lyofilizácii sa získa N-diaminometylén-2-bróm-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamid; hydrochlorid má teplotu topenia 232 °C.
Obdobne sa z voľných zásad získajú nasledujúce hydrochloridy alebo metánsulfonáty: hydrochlorid N-diaminometylén-2-etyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-propyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-izopropyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-butyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-(2-butyl)-4-etylfenyl-5-metylsulfonylbenzamidu, metánsulfonát N-diaminometylén-2-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 191 až 194 °C, hydrochlorid N-diammometylén-2-propyl-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-izopropyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-butyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-etyl-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2,4-dietyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-chlór-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-bróm-4-etyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-etyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-metoxy-4-izopropyl-5-metylsulfonylbcnzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-kyán-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-nitro-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu, hydrochlorid N-diaminometylén-2-etinyl-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamidu.
Príklad 5 Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou 1,2 g metylesteru 2,4-dimetyl-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny [pripraviteľnej reakciou metylesteru 2-metyl-3-metylsulfonyl-brómbenzoovej kyseliny s metylzinkchloridom] s
1,5 g guanidínu v metanole N-diaminometylén-2,4-dimetyl-3-metylsulfonylbenzamid.
Obdobne sa získa reakciou guanidínu s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzoovej kyseliny N-diammometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-etylbenzoovej kyseliny N-diaminomety lén-2-mety 1-3 -mety lsulfonyl-4-etylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-propylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-propylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-butylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-butylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s metylesterom 2-mety 1-3-mety lsulfonyl-4-pentylbenzoo vej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoovej kyseliny N-diammometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)-benzamid, s metylesterom 2-mety 1-3-mety lsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-mctylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyljbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyl)benzamid, s metylesterom 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexyljbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-metylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsuifonyl-4-izopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-propylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-propylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-mctylsulfonyl-4-butylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-butylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-ety 1-3 -metylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)-benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)-benzamid,
SK 281051 Β6 s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)-benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyl)-benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyl)-benzamid, s metylesterom 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexyl)benzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-metylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-etylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-etylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-butylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-butylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s metylesterom 2-propy 1-3-mety lsulfonyl-4-pentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)-benzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)-benzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(3 -hexyl)-benzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoovéj kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyl)-benzamid, s metylesterom 2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexyl)-benzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-íluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-metylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-etylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórrnetyl-3-metylsulfonyl-4-etylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-3-metylsulfonyl-4-propylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-3-metylsulfonyl-4-propylbenzamid, s metylesterom 3-chlór-3-metylsulfonyl-4-butylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-chlór-3-metylsulfonyl-4-butylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s metylesterom 2-trifluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)-benzamid, s metylesterom 2-bróm-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-3-metylsulfony 1-4-(3-pentyl)benzamid, s metylesterom 2-chlór-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-3-metylsulfonyl-4- > -hexylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)-benzamid, s metylesterom 2-bróm-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyl)-í benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-3-metylsulfonyl-4-(3 -hexyl)benzamid, s metylesterom 2-bróm-3-metylsulfonyl-4-cyklopro->
pylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyl)-benzamid, s metylesterom 2-bróm-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexyl)-benzamid, s metylesterom 2-kyán-3-metylsulfonyl-4-etylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-3-metylsulfonyl-4-etylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-3-metylsulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-3-metylsulfonyl-4-metylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-3-metylsulfonyl-4-propylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-3-metylsulfonyl-4-propylbenzamid,
SK 281051 Β6 s metylesterom 2-nitro-3-metylsulfonyl-4-butylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-nitro-3-metylsulfonyl-4-butylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s metylesterom 2-etinyl-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-metylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-etylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-etylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-propylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-propylbenzamid, s metylesterom 3-fluór-3-metylsulfonyl-4-butylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-3-fluór-3-metylsulfonyl-4-butylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-íluór-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyljbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyl)benzamid, s metylesterom 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexyljbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexyl)benzamid, s metylesterom 2-nitro-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-nitro-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzamid, s metylesterom 2-etinyl-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzamid, s metylesterom 2-pentafluóretyl-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyljbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzamid, s metylesterom 2-kyán-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s metylesterom 2-nitro-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyljbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-nitro-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyl)benzamid, s metylesterom 2-pentafluóretyl-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexylj-benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-3-metylsulfonyl-(4-metylcyklohexyl)-benzamid, s metylesterom 2-pentafluóretyl-3-metylsulfbnyl-4-propylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-3-metylsulfonyl-4-propylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-metylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsuifonyl-4-izopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-3 -metylsulfonyl-4-etylbenzoovej kyseliny N-diaminomctylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-etylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-butylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-butylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(2-butyl)benzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-pentylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(2-pentyl)benzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(3-pentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(3 -penty ljbenzam id, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-hexylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(2-hexyl)benzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(3-hexyl)benzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-cyklopropylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid,
SK 281051 Bé s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2metoxy-3-metylsulfonyl-4-(2-metylcyklopentyl)benzamid, s metylesterom 2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexyl)benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-3-metylsulfonyl-4-(4-metylcyklohexyl)benzamid.
Príklad 6
Do suspenzie 1 g N-diaminometylén-2-metoxy-3-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzamidu [získateľného reakciou 2-metoxy-3-metylhyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoylchloridu s guanidínom v prítomnosti trietylamínu] v 70 ml tetrahydrofuránu sa pridá postupne 100 mg paládium-(II)-[l,l-bis-(difenylfosfín)-ferocén]chloridu a 100 mg jodidu med’ného, ako aj 10 ekvivalentov cyklopentylzinkchloridu rozpusteného v 10 ml tetrahydrofuránu a mieša sa počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Filtráciou, odstránením rozpúšťadla a obvyklým spracovaním sa získa N-diaminometylén-2-metoxy-3-metyl-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzamid, z ktorého sa po spracovaní zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vymrazovanom sušení získa zodpovedajúci hydrochlorid.
Príklad 7
Podobne ako podľa príkladu 1 sa reakciou 1,0 g metylesteru 2-etyl-3-aminosulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny [získateľného reakciou metylesteru 2-etyl-3-aminosulfonyl-4-bróm-benzoovej kyseliny s metylzinkchloridom v prítomnosti bis-(trifenylfosfln)paládium(II)chloridu] s 0,9 g guanidiniumchloridu získa N-diaminometylén-2-etyl-3-aminosulfonyl-4-metylbenzamid.
Obdobne sa získa s metylesterom 2-metyl-3-aminosulfonyl-4-izopropylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metyl-3-aminosulfonyl-4-izopropylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-aminosulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-3-aminsulfonyl-4-metylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-3-aminosulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-3-aminosulfonyl-4-metylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-3-aminosulfonyl-4-propylbenzoovej kyseliny N-diammometylén-2-etyl-3-aminosulfonyl-4-pTOpylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-3-aminosulfonyl-4-etylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-3-ami-nosulfonyl-4-etylbenzamid, s metylesterom 2-difluórmetyl-3-aminosulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-difluórmetyl-3-aminosulfonyl-4-metylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-3-aminosulfonyl-4-metylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluórmetyl-3-aminosulfonyl-4-metylbenzamid.
Príklad 8
Podobne ako podľa príkladu 1 sa reakciou 1,8 g metylesteru 2-metyl-4-etyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny [získateľného reakciou metylesteru 3-aminosulfonyl-4-bróm-6-metylbenzoovej kyseliny s etylzinkchloridom] s
1,5 g guanidínu v metanole získa N-diaminometylén-2-metyl-4-etyl-5-aminosulfonylbenzamid.
Obdobne sa získa s metylesterom 2-etyl-4-izopropyl-5-aminosulfonyl-benzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-izopropyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-metyl-5-aminosulfo-nylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-izopropyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-izopropyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-butyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-butyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-but-2-yl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-but-2-yl-4-metyl-5 -aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-propyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-propyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-propyl-4-etyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-propyl-4-etyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-izopropyl-4-etyl-5-ammosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-izopropyl-4-ety 1-5-aminosu lfonylbenzamid, s metylesterom 2-butyl-4-etyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-butyl-4-etyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-(2-butyl)-4-etyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-(2-butyl)-4-etyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-chlór-4-metyl-5-aminosulfonylbenzooTej kyseliny N-diaminometylén-2-chlór-4-metyl-5-aminosulfenylbenzamid, s metylesterom 2-bróm-4-metyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-bróm-4-metyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-fluórmetyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-trifluórmetyl-4-metyl-5-aminosulfbnylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-trifluómietyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-pentafluóretyl-4-metyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-4-metyl-5aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-metoxy-4-metyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-metoxy-4-metyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-kyán-4-metyl-5-aminosulfonylbcnzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-kyán-4-metyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-nitro-4-metyl-5-aminosulfonylbenzoovej kyseliny N-diammometylén-2-nitro-4-metyl-5-aminosulfonylbenzamid, s metylesterom 2-etinyl-4-metyl-5-aminosulľonylbenzoovej kyseliny N-diaminometylén-2-etinyl-4-metyl-5-aminosuIfonylbenzamid.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, ale neobmedzujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných am
SK 281051 Β6 púl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampula obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitinu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používať napríklad ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad F
Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom vybavia povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I).
Príklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Výsledky skúšok in vitro
V tabuľke I sú reprezentatívne hodnoty farmakologickej aktivity niekoľkých príkladných zlúčenín in vitro. Zlúčeniny posudzované podľa absorpcie Na+ erytrocytmi králikov spôsobom, ktorý opísal Díising a kol., (Med. Clin. 87, str. 378 až 384, 1992). Ako farmakologická hodnota sa uvádza IC50, čo znamená 50 % inhibíciu Na+/H+ antiportu (Na+ absorpcia) erytrocytmi králika.
Tabulka I
Príklad Teplota topenia,’C R1 R* Sol ICso
1 197 -CHj -metyl 11,0
1 195-197 -ch3 -etyl 4,6
1 168-171 -CHj -n-propyl 5,7
1 220-223 -CHj -izopropyl 2,0
1 68- 92 -ch3 -(2-butyl) 8,0
1 150-155 -CHj -n-pentyl 27,0
1 206-209 -CHj -cyklobutyl 8,2
1 208-210 -CHj -cyklohexyl 22,0
1 198-199 -Br -metyl 70,0
Porovnávacia zlúčenina
-H -metyl - 210,0
245 -NH.· -chlór - 130,0
Tieto výsledky jasne dokazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú Na+/H+ antiportovými inhibítormi. Inhibujú antiport Na+/H+, a preto sú vhodné na ošetrovanie chorôb srdca a majú dobré kardioprotektívne pôsobenie. Výsledky jasne dokladajú aktivitu zlúčenín podľa vynálezu so zreteľom na ošetrovanie arytmií, infarktov, patologického hypoxického alebo ischemického poškodenia.
Priemyselná využiteľnosť
Alkylbenzoguanidíny a ich farmaceutický vhodné soli majú antiarytmické vlastnosti a sú vhodné na prípravu farmaceutických prostriedkov, ktoré pôsobia ako inhibítor celulámeho Na+/H+ antiportera.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát alkylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) í1’.
    kde znamená
    R1 skupinu symbolu A, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5, kyanoskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu, skupinu OCH alebo skupinu -X-R4,
    R2 a R3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, skupinu symbolu A, skupinu -X-R4, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, -SOn-R6 alebo -SO2NR4R5, Ph alebo OPh alebo Het,
    R4 atóm vodíka, skupinu symbolu A, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu so 6 až 8 atómami uhlíka, skupinu CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph alebo -CH2-Ph,
    R5 atóm vodíka alebo skupinu symbolu A, ale
    R4 a R5 dohromady tiež alkylénovú skupinu so 4 až 5 atómami uhlíka, pričom jedna CH2 skupina môže byť tiež na
    SK 281051 Β6 hradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NH, N-A alebo N-CH2-Ph,
    R6 skupinu symbolu A alebo Ph,
    Alk alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi symbolu A, skupinu -CR7=CHR7 alebo -OCR7,
    R7 a RT vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu symbolu A, Ph alebo Het,
    Het jednojadrovú alebo dvojjadrovú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, viazanými cez atóm dusíka alebo uhlíka, prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu symbolu A, -X-R4, kyanoskupinu, nitroskupinu a/alebo karbonylový kyslík, A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
    X atóm kyslíka alebo síry,
    Ph fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo troma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu symbolu A, OA, NR4R5, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu a trifluórmetylovú skupinu, n 1 alebo 2, a jeho farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Derivát alkylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je
    a) N-diaminometylén-2-metyl-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamid,
    b) N-diaminometylén-2,4-dimetyl-5-metylsulfonylbenzamid,
    c) N-diaminometylén-2-bróm-4-metyl-5-metylsulfonylbenzamid,
    d) N-diaminometylén-2-etyl-4-izopropyl-5-metylsulfonylbenzamid,
    e) N-diaminometylén-2-etyl-4-cyklopentyl-5-metylsulfonylbenzamid,
    f) N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-cyklohexylbenzamid,
    g) N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-cyklopentylbenzamid, a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu alkylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) a jeho soli podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať s guanidínom zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená R8 atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo vodíka, necháva reagovať s uhľovodíkovou zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
    Alk-R8 (IV), kde Alk má uvedený význam a kde znamená
    R8 atóm vodíka, chlóru, brómu alebo jódu, v prítomnosti katalyzátora po predchádzajúcej metalizácii prípadne transmetalizácii, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, ale miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N, spracováva redukčným prostriedkom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, ale miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka má jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, spracováva solvolyzačným prostriedkom, a/alebo sa obsiahnutá zásada všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou premieňa na svoju soľ.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje aspoň jeden derivát alkylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.
  5. 5. Použitie derivátu alkylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku.
  6. 6. Použitie derivátu alkylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alcbo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie arytmií, angíny pectoris, infarktu a na preventívne ošetrovanie týchto indikácií.
SK1055-95A 1994-08-31 1995-08-25 Derivát alkylbenzolguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK281051B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430916A DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1994-08-31 Alkyl-benzoylguanidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK105595A3 SK105595A3 (en) 1996-03-06
SK281051B6 true SK281051B6 (sk) 2000-11-07

Family

ID=6527018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1055-95A SK281051B6 (sk) 1994-08-31 1995-08-25 Derivát alkylbenzolguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5840761A (sk)
EP (1) EP0699663B1 (sk)
JP (1) JP3732873B2 (sk)
KR (1) KR100406687B1 (sk)
CN (1) CN1055920C (sk)
AT (1) ATE172962T1 (sk)
AU (1) AU701558B2 (sk)
BR (1) BR9503854A (sk)
CA (1) CA2157143C (sk)
CZ (1) CZ288015B6 (sk)
DE (2) DE4430916A1 (sk)
ES (1) ES2126190T3 (sk)
HU (1) HU222401B1 (sk)
NO (1) NO305901B1 (sk)
PL (1) PL180902B1 (sk)
RU (1) RU2142940C1 (sk)
SK (1) SK281051B6 (sk)
TW (1) TW397814B (sk)
UA (1) UA41353C2 (sk)
ZA (1) ZA957283B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
CA2195697A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
DE19624178A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ID29523A (id) * 1998-11-26 2001-09-06 Marck Patent Gmbh Penggunaan benzoilgunidin-benzoilguanidin untuk pengobatan diabetes melitus yang tidak bergantung pada insulin
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE60329030D1 (de) * 2002-12-04 2009-10-08 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
KR20060015580A (ko) * 2003-05-06 2006-02-17 메르크 파텐트 게엠베하 구아니디늄 염의 결정화 방법
USD781236S1 (en) 2016-01-14 2017-03-14 Premier Accessory Group LLC Charging device
WO2018058109A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
DE59304166D1 (de) * 1992-07-01 1996-11-21 Hoechst Ag 3,4,5-Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika
TW250479B (sk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
MY128187A (en) * 1993-06-23 2007-01-31 Icn Switzerland Ag Preparation for skin and mucous membrane
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
NO953405L (no) 1996-03-01
CZ288015B6 (cs) 2001-04-11
HU9502501D0 (en) 1995-10-30
DE4430916A1 (de) 1996-03-07
PL180902B1 (pl) 2001-04-30
CA2157143C (en) 2009-02-17
US5840761A (en) 1998-11-24
JPH08188568A (ja) 1996-07-23
CZ220395A3 (en) 1996-03-13
AU701558B2 (en) 1999-01-28
NO305901B1 (no) 1999-08-16
CA2157143A1 (en) 1996-03-01
BR9503854A (pt) 1996-09-17
NO953405D0 (no) 1995-08-30
EP0699663A1 (de) 1996-03-06
UA41353C2 (uk) 2001-09-17
EP0699663B1 (de) 1998-11-04
CN1055920C (zh) 2000-08-30
CN1128753A (zh) 1996-08-14
JP3732873B2 (ja) 2006-01-11
AU3025195A (en) 1996-02-15
KR960007538A (ko) 1996-03-22
KR100406687B1 (ko) 2004-07-19
ES2126190T3 (es) 1999-03-16
SK105595A3 (en) 1996-03-06
HUT75094A (en) 1997-04-28
TW397814B (en) 2000-07-11
ATE172962T1 (de) 1998-11-15
PL310225A1 (en) 1996-03-04
RU2142940C1 (ru) 1999-12-20
DE59504122D1 (de) 1998-12-10
ZA957283B (en) 1996-04-02
HU222401B1 (hu) 2003-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
SK281051B6 (sk) Derivát alkylbenzolguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
JP3901766B2 (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
US5747539A (en) Fluorine-containing benzoylguanidines
SK281135B6 (sk) Derivát arylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
RU2160728C2 (ru) 4-амино-бензоилгуанидины, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования целлюлярного na+/h+-антипортера
RU2160732C2 (ru) Гетероциклилокси-бензоилгуанидины, способы их получения, их фармацевтическая композиция и способ ее получения
CA2168319C (en) 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives