KR20060015580A - 구아니디늄 염의 결정화 방법 - Google Patents

구아니디늄 염의 결정화 방법 Download PDF

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KR20060015580A
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미카엘 키르쉬바움
엑케하르트 바르트만
디터 벤징어
알렉산더 하스
릭키 립페르트
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 산 부가 염:
[화학식 I]
Figure 112005063649535-PCT00016
(단, R1, R2 및 R3은 특허청구범위 제 1항에 지시된 의미를 갖는다)
의 결정화 방법에 관한 것이다.

Description

구아니디늄 염의 결정화 방법{METHOD FOR CRYSTALLIZING GUANIDINIUM SALTS}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure 112005063649535-PCT00001
(단, 상기 식에서,
R1은 R4SO2 - 또는 A이고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로, H, Hal, 탄소수 1 내지 12인 알킬, R4SO2 -, Ar 또는 Het이고,
R4는 탄소수 1 내지 12인 아릴 또는 알킬이고,
Het는, 비치환 또는 A, COAr, COHet 및/또는 Hal로 일- 또는 다치환된, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 포화, 불포화 또는 방향족성, 모노- 또는 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 선형 또는 분지형 유기 라디칼이고,
Ar은, 비치환 또는 A 및/또는 Hal, OH, OA, COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CF3 또는 SO2A로 일- 또는 다치환된 페닐 라디칼이고,
A는, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 10인 알킬 또는 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 10인 알케닐 또는 알콕시알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br, I이다)
또는 이의 산-부가 염의 결정화 방법에 관한 것으로, 각각의 화학식 I의 화합물 또는 이의 불순물과의 혼합물을 주어진 온도에서, 하나 이상의 물-비혼화성(water-immiscible) 용매로 실질적으로 포화되고 하나 이상의 물-혼화성 용매를 선택적으로 포함하는 물 중에 용해시키고, 화학식 I의 화합물을 저온에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 산-부가 염의 결정화 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 따라서, 이들은 다양한 거울상이성질체 형태로 나타날 수 있으며, 라세믹 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 토토머 형태도 또한 본 발명에 따른다.
술포닐벤조일구아니딘은, 예를 들어 EP 0 758 644 A1에 공지 및 기재되어 있 다. 이들 물질은 세포 Na+/H+ 상호수송계(antiporter)의 저해제, 즉 세포의 Na+/H+ 교환 메카니즘을 저해하는 활성 성분이며(Dusing et al., Med. Klin. 1992, 87, 367-384), 따라서 특히 산소 결핍의 결과로 발생하는 부정맥 치료에 적합한, 우수한 항부정맥제이다.
이들 물질은 우수한 심보호 작용을 보이며, 따라서 급성 심근 경색, 경색 예방, 후-경색 치료, 만성 심부전의 치료, 및 협심증의 치료에 특히 적합하다. 이들은 또한 모든 병리학적 저산소 및 허혈 손상을 치료하여, 이에 의한 일차 또는 이차 질환의 치료를 가능하게 한다. 이들 활성 성분은 또한 예방 적용에도 매우 적합하다.
이들 물질의 병리학적 저산소 또는 허혈 상태에서의 보호 작용 덕택에, 부가적인 잠재적인 적용은, 이로부터 일시적인 공급부족 기관을 보호하기 위한 외과적 개입(interventions), 제거된 기관을 보호하기 위한 기관 이식, 혈관성형 혈관 또는 심장 개입, 신경계의 허혈, 쇼크 상태의 치료, 및 본태성 긴장항진의 예방에 이른다.
이들 화합물은 또한, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병의 후기 합병증, 종양 질환, 특히 폐, 간 및 신장의 섬유증 질환, 및 기관 비대 및 과형성과 같은 세포 증식으로 인한 질환의 치료제로 사용될 수 있다. 또한, 이 화합물은, 예를 들어 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서, Na+/H+ 상호수송계의 활성 증가를 수반하는 질환을 인식하기 위한 진단 용도에 적합하다.
따라서, 이 화합물은 인간 및 동물 의약의 약제 활성 성분으로 사용할 수 있다. 이들은 또한 추가적인 약제 활성 성분이 제조용 중간체로 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 EP 0 758 644에 따라 제조할 수 있다. 이들 방법에서, 활성 성분은 일반적으로 95 내지 99 HPLC 면적%의 함량으로 얻어지며, 이는 약제학적 활성 성분의 요건을 만족시키지 못한다. 추가적인 정제 작업이 필요하다.
그러나, 물 또는 통상적인 유기 용매로 생성물을 재결정화하는 것은 실질적으로 불가능하다. (심지어 승온에서도) 생성물의 용해도가 낮을 뿐 아니라(이는 결정화 수율을 낮춘다), 부적절한 순도의 결정이 얻어진다. 물 또는 통상적인 유기 용매로 재결정을 반복하더라도, 적절한 순도의 물질이 얻어지지 않는다.
조생성물을 풍부한 물 중에 용해시키고, 이어서 수용액을 감압 하에 원래 부피의 몇분의 1까지 농축하여 그동안 생성물을 결정화시킴으로써, 정제를 달성할 수 있다. 이러한 방법의 단점은, 매우 긴 처리 시간(큰 배치의 경우, 수용액의 농축에 수일이 필요하다) 및 가수분해로 인한 생성물 손실이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 산업적으로 대규모로 사용가능한 화학식 I의 화합물 및 이의 산-부가 염의 개선된 결정화 방법을 제공하는 것이었다.
이 목적은, 각각의 화학식 I의 화합물 또는 이의 불순물과의 혼합물을 주어진 온도에서, 하나 이상의 물-비혼화성 용매로 실질적으로 포화되고 하나 이상의 물-혼화성 용매를 선택적으로 포함하는 물 중에 용해시키고, 화학식 I의 화합물을 저온에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물을 결정화하기 위한 본 발명에 따른 방법으로 달성되었다.
화학식 I의 화합물에서, 라디칼은 다음의 바람직한 의미를 갖는다:
R1은 바람직하게는 R4SO2 - 또는 A이다.
화학식 I의 화합물 중의 R2는, 바람직하게는 구아니딘 라디칼에 대해 오르도- 위치이며, 바람직하게는 H 또는 탄소수 1 내지 7인 알킬, 특히 H 또는 메틸이다.
R3은 바람직하게는 H, 탄소수 1 내지 7인 알킬, R4SO2 - 또는 Het, 특히 R4SO2 - 또는 Het이다.
R4는 바람직하게는 페닐, m-, o- 또는 p-톨릴 또는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이다. 특히 바람직하게는, 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이다.
Ar은 바람직하게는 페닐, m-, o- 또는 p-메틸 또는 메톡시페닐이다. Het는 바람직하게는
Figure 112005063649535-PCT00002
이다.
Hal은 바람직하게는 Cl 또는 Br, 특히 F 또는 Cl이다.
본 발명에 따른 방법은 특히 화학식 Ia 내지 Ie의 화합물:
Figure 112005063649535-PCT00003
Figure 112005063649535-PCT00004
Figure 112005063649535-PCT00005
Figure 112005063649535-PCT00006
Figure 112005063649535-PCT00007
또는 이의 산-부가 염을 결정화하기에 적합하다.
본 발명에 따른 방법의 반응은 실시가 용이하며, 사용 용매가 물-비혼화성 용매로 실질적으로 포화된 물인 경우에, 화학식 I의 화합물을 재결정화할 수 있다. 순수한 용매, 즉 물 또는 하나 이상의 물-비혼화성 용매 중의 화학식 I의 화합물의 용해도는, 효과적인 재결정화를 용이하게 하기에는 부적절하므로, 이는 전혀 예상 밖이다. 그러나, 본 발명에 따른 용매계를 사용하여, 심지어 대형 배치의 경우에도, 동시에 매우 우수한 순도로서(>99.7 HPLC 면적%), 우수한 시공(space-time) 수율을 얻을 수 있다.
실제 성능 면에서, 두 용매의 포화 혼합 비율을 정확히 설정할 필요는 없다. 과량의 물-비혼화성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 승온에서 용매 혼합물 중에 생성물을 용해시킨 후, 과량의 물-비혼화성 용매를 분리해내는 것이 바람직하며, 용매를 냉각시켜 결정화한다. 과량의 물-비혼화성 용매를 불완전하게 제거하여도 결정화에 역효과를 나타내지 않으므로, 2-상 혼합물로 직접 결정화할 수도 있다.
본 발명에 따른 방법에 적합한 물-비혼화성 용매는, 일반적으로 일차 근사값까지 물과 비혼화성인 공지된 모든 용매이다. 이들은 바람직하게는, 비교적 긴-사 슬의 물-비혼화성 케톤, 예를 들어 메틸 에틸 케톤 등, 또는 알킬 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 에틸 프로피오네이트 등이다. 또한, 방향족성 용매 또는 예를 들어 부탄올과 같은 고급 알콜을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 바람직하게는 톨루엔 또는 자일렌이다. 그러나, 모든 상응하는 파라미터(수율, 순도, 가격, 환경 허용성 등)를 비교한 후, 알킬 알카노에이트, 특히 에틸 아세테이트가 다른 용매보다 바람직하다.
본 발명에 따른 방법은, 다수성분 혼합물이 사용되는 경우에, 실제 적용시 추가 정제가 가능하다. 물, 물-비혼화성 용매 및 알콜의 혼합물, 특히 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물이 바람직하다. 바람직한 농도 범위는, 용매 혼합물에 첨가된 알콜이, 물 및 물-비혼화성 용매의 완전 혼화를 촉진하지 않는 범위이다. 사용가능한 알콜은, 특히 바람직하게는 에탄올, 메탄올 또는 n- 또는 이소프로판올이다.
알콜 대신, 케톤 및 니트릴을 사용할 수도 있다. 수용성 케톤, 특히 아세톤이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은, 승온, 바람직하게는 30-180℃, 특히 60-100℃ 및 매우 특히 바람직하게는 60-70℃에서 각 용매 혼합물 중에 용해시키는 것이 바람직하며, 저온, 바람직하게는 실온에서 결정화한다.
결정화의 반응 시간은, 선택되는 반응 조건에 따라 결정된다. 일반적으로, 결정화 시간은 0.5 시간 내지 2일, 바람직하게는 1 내지 15시간이다.
본 발명에 따른 결정화 방법의 바람직한 실시형태에서, pH는 결정화의 전 또 는 중에 적절한 산(예를 들어, 하이드로클로라이드의 경우에는 HCl을 사용하고, 메탄술포네이트의 경우에는 메탄술폰산을 사용한다)을 사용하여 1 내지 3.5, 특히 1 내지 2로 조절한다.
결정화의 전 또는 중에 첨가되는 산은 또한, 화학식 I의 화합물과 함께 생리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 산이다.
이러한 목적으로, 무기산, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 술팜산, 또한 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향족성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 모노- 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2- 또는 3-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄-디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산, 라우릴-황산을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 염산 또는 메탄술폰산이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 결정화를 위한 용매 혼합물의 양은 중요하지 않으며, 바람직하게는 용해되는 화학식 I의 화합물 g당 용매 혼합물 10g 내지 500g를 사용할 수 있다.
추가 실시형태가 없더라도, 당업자는 상기 상세한 설명을 가장 광범위하게 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 바람직한 실시형태는, 절대적으로 제한 하는 것이 아니라, 단지 설명을 개시하는 것으로 간주되어야 한다.
하기 실시예는 본 발명을 제한 없이 설명하기 위한 것이다. 달리 언급이 없는 한, %는 중량%이다. 모든 온도는 ℃로 나타낸다.
실시예 1:
Figure 112005063649535-PCT00008
정제하려는 30.00g의 화학식 1의 화합물 및 300m1의 에틸 아세테이트를 약 73℃에서 교반하면서 550ml의 물에 첨가한다. 혼합물을 75℃에서 40분동안 교반하면서 맑은 두 상을 형성시킨다. 수상을 분리해내고, 스팀-가열된 2ℓ의 Seitz 필터(필터 K 900)를 통과시킨다. 수상을 교반하면서 밤새 냉각시키고, 얼음-냉각하면서 3시간 더 교반한다. 형성된 결정을 분리해내고, 냉수로 세정하고, 50℃에서 건조시켜, 화학식 1의 화합물을 순도 99.9%로 얻는다.
실시예 2:
65g의 실시예 1로부터의 오염된 화학식 1의 화합물 및 300ml의 에틸 아세테이트를, 550ml의 물 및 100ml의 에탄올 혼합물에 71℃에서 첨가한다. 혼합물을 70 ℃에서 30분동안 교반하면서, 맑은 두 상을 형성시킨다. 수상을 분리해내고, 스팀-가열된 Seitz 필터(Beco SD30)를 통해 여과시킨다. 1.5g의 메탄술폰산을 첨가하여 pH를 1.5로 조정한다. 수상을 교반하면서 밤새 냉각시키고, 얼음-냉각하면서 3시간 더 교반한다. 형성된 결정을 여과해내고, 냉수로 세정하고, 50℃에서 건조시켜, 화학식 1의 화합물을 순도 99.9% 및 실시예 1에 비해 개선된 수율로 얻는다.
실시예 3:
Figure 112005063649535-PCT00009
정제하려는 17.80g의 화학식 2의 화합물 및 454ml의 에틸 아세테이트를, 약 70℃에서 교반하면서 182ml의 물에 첨가한다. 혼합물을 65℃에서 40분동안 교반하면서, 맑은 두 상을 형성시킨다. 수상을 분리해내고, 수성 염산을 사용하여 pH 1.0로 조정한다. 수상을 밤새 교반하면서 냉각시키고, 얼음-냉각하면서 3시간 더 교반한다. 형성된 결정을 분리해내고, 냉수로 세정하고, 50℃에서 건조하여, 화학식 2의 화합물을 순도 99.9%로 이의 수화물 형태로 얻는다.
실시예 4:
정제하려는 35.80g의 화학식 2의 화합물 및 456ml의 에틸 아세테이트를, 약 70℃에서 교반하면서 501ml의 물에 첨가한다. 혼합물을 65℃에서 40분동안 교반하 면서, 맑은 두 상을 형성시킨다. 수상을 분리해내고, 수성 염산을 사용하여 pH 1.4로 조정한다. 수상을 밤새 교반하면서 냉각시키고, 얼음-냉각하면서 3시간 더 교반한다. 형성된 결정을 분리해내고, 냉수로 세정하고, 50℃에서 건조하여, 화학식 2의 화합물을 순도 99.9%로 이의 수화물 형태로 얻는다.
실시예 5:
정제하려는 40.00g의 화학식 2의 화합물 및 113.2g의 에틸 아세테이트를, 약 70℃에서 교반하면서 282ml의 물 및 51.7g의 에탄올 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 약 65℃에서 10분동안 교반하면서, 두 상을 형성시킨다. 이어서, 15분에 걸쳐 교반하면서, 정제하려는 30.00g의 화학식 2의 화합물을 추가로 도입한다. 수상을 분리해내고, 수성 염산을 사용하여 pH 1.2로 조정한다. 수상을 냉각시키고, 얼음-냉각하면서 1시간 더 교반한다. 형성된 결정을 분리해내고, 냉수로 세정하고, 50℃에서 건조하여, 화학식 2의 화합물을 순도 99.9%로 이의 수화물 형태로 얻는다.

Claims (8)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112005063649535-PCT00010
    (단, 상기 식에서,
    R1은 R4SO2 - 또는 A이고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로, H, Hal, 탄소수 1 내지 12인 알킬, R4SO2 -, Ar 또는 Het이고,
    R4는 탄소수 1 내지 12인 아릴 또는 알킬이고,
    Het는, 비치환 또는 A, COAr, COHet 및/또는 Hal로 일- 또는 다치환된, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 포화, 불포화 또는 방향족성, 모노- 또는 바이사이클릭, 헤테로사이클릭 또는 선형 또는 분지형 유기 라디칼이고,
    Ar은, 비치환 또는 A 및/또는 Hal, OH, OA, COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, NHCOA, CF3 또는 SO2A로 일- 또는 다치환된 페닐 라 디칼이고,
    A는, 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1 내지 10인 알킬 또는 하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 10인 알케닐 또는 알콕시알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br, I이다)
    또는 이의 산-부가 염의 결정화 방법에 있어서,
    각각의 화학식 I의 화합물 또는 이의 불순물과의 혼합물을 주어진 온도에서, 하나 이상의 물-비혼화성 용매로 실질적으로 포화되고 하나 이상의 물-혼화성 용매를 선택적으로 포함하는 물 중에 용해시키고, 화학식 I의 화합물을 저온에서 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 산-부가 염의 결정화 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    화학식 Ia 내지 Ie의 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure 112005063649535-PCT00011
    [화학식 Ib]
    Figure 112005063649535-PCT00012
    [화학식 Ic]
    Figure 112005063649535-PCT00013
    [화학식 Id]
    Figure 112005063649535-PCT00014
    [화학식 Ie]
    Figure 112005063649535-PCT00015
    또는 이의 산-부가 염의 결정화 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    과량의 물-비혼화성 용매가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    사용된 물-비혼화성 용매가 알킬 알카노에이트 또는 방향족성 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    물, 하나 이상의 물-비혼화성 용매 및 하나 이상의 알콜의 혼합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    사용된 알콜이 에탄올, 메탄올 또는 n- 또는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5항 및/또는 제 6항에 있어서,
    알콜이, 물 및 물-비혼화성 용매의 완전 혼화를 촉진하지 않는 양으로 용매혼합물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    결정화 전 또는 중에 적합한 산을 사용하여 pH를 1 내지 3.5로 조정하는 것을 특징으로 하는 방법.
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