FI113168B - Menetelmä bisyklisten amidinohydratsonien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote - Google Patents

Description

. 113168

Menetelmä bisyklisten amidinohydratsonien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoinen välituote 5 Keksintö koskee uutta menetelmää farmaseuttisesti vaikuttavien bisyklisten amidinosubstituoitujen amidinohydratsonien valmistamiseksi, joka menetelmä tapahtuu uusien bisyklisten hydroksiamidiinien ja samoin farmaseuttisesti vaikuttavien bisyklisten hydroksiamidinosubstituoitujen 10 amidinohydratsonien kautta, sekä uusia bisyklisiä hydrok-siamidiineja, joita voidaan käyttää välituotteina farmaseuttisesti vaikuttavien bisyklisten amidinosubstituoitujen amidinohydratsonien valmistuksessa, jolloin väli-ja lopputuotteet, joille erilaiset tautomeeriset muodot 15 ovat mahdollisia, voivat esiintyä myös tautomeereinä ja/tai, mikäli esiintyy suolan muodostavia ryhmiä, suoloina.

Menetelmiä farmaseuttisesti vaikuttavien amidinohydratso-20 nien valmistamiseksi on esitetty eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP 0 456 133 (julkaistu 13.11.1991). Siinä esitetään esimerkiksi kolme synteesitapaa kaavan Va ;· ; HN Nh2 ; 25 : f Xl <Va>

ϊ X A

; ; ; ^NH ^NH2 30 2 1 / · » ! V mukaisen yhdisteen, 4-amidino-l-indanoni-2'-amidinohyd- ratsonin ja sen määrättyjen suolojen valmistamiseksi.

« » · >M> 35 Julkaisun EP 0 456 133 mukainen ensimmäinen synteesi läh-

*·’ tee kaavan B

' t t »

I I

2 113168

N

III

c 5 ^ o

mukaisesta 4-syano-l-indanonista, joka saatetaan reagoi-10 maan pyridiinissä ja trietyyliamiinin läsnäollessa n. 40 °C:ssa rikkivedyn kanssa kaavan C

Οφ

O

mukaiseksi 4-tiokarbamoyyli-l-indanoniksi. 4-tiokarbamo-20 yyli-l-indanoni saatetaan sitten reagoimaan absoluuttisessa metanolissa argonin atmosfäärissä huoneen lämpötilassa trietyylioksoniumtetrafluoriboraatin kanssa vastaa- * ·

vaksi kaavan D

25 C^3 S NH

; : \ηΓ V

- 6? 30 o ♦ » mukaiseksi etyylitio-iminoeetteriksi, joka saatetaan sit- • ♦ *,·,' ten reagoimaan absoluuttisessa etanolissa ammoniumklori-

din kanssa palautusjäähdytyslämpötilassa, jolloin kroma-; ‘ _ 35 tografoimalla adsorbaattihartsissa saadaan kaavan E

Iti > / 3 113168 h2n^^nh Λ-1 (E) 5 ^Sr o mukainen 4-amidino-l-indanoni hydrokloridisuolana. Tämä saatetaan sitten reagoimaan aminoguanidiini-vetykarbonaa-10 tin kanssa vesipitoisessa metanoliliuoksessa palautus- jäähdyttäen suolahapon läsnäollessa kaavan Va mukaiseksi yhdisteeksi, joka saadaan dihydrokloridina.

Toinen synteesi lähtee samoin 4-syano-l-indanonista, joka 15 saatetaan reagoimaan rikkivedyn kanssa kaavan C mukaiseksi yhdisteeksi yllä esitetyllä tavalla. Tätä kuumennetaan nyt suoraan amidinoguanidiini-vetykarbonaatin kanssa eta-nolisessa suolahapossa palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan kaavan F

20 δ<ϊ:^55ϊ/'ΝΗ2 s Cp »h

m:· 25 jC JL

^nh ^nh2

• I

mukainen 4-tiokarbamoyyli-l-indanoni-2 ' -amidinohydratsoni hydrokloridisuolana. Tämä saatetaan sitten reagoimaan ;v, 30 trietyylioksonium-tetrafluoriboraatin kanssa metyleeni-

kloridissa ja argonin atmosfäärissä huoneen lämpötilassa, jolloin saadaan vastaava kaavan G

« t 1 i : 35 » 4 113168

lii—I

5 l85#1I\ J NH

a ^NH NH2 mukainen etyylitio-iminoeetteri, joka saadaan dihydroklo-10 ridisuolana, joka saatetaan sitten reagoimaan absoluuttisessa etanolissa ammoniumkloridin kanssa, jolloin adsor-baattihartsissa suoritetun kromatografisen puhdistuksen jälkeen saadaan lopuksi kaavan Va mukainen yhdiste dihyd-rokloridina.

15

Olisi edullista löytää menetelmä kaavan Va mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka ei vaadi reaktiota myrkyllisen, kaasumaisen rikkivedyn kanssa ja jossa kaikki väli- ja lopputuotteet saadaan reaktion jälkeen suoraan ki-20 teisessä muodossa, niin että ei tarvita mitään kromatografisia erotusvaiheita.

Y ' Julkaisun EP 0 456 133 mukainen kolmas menetelmä lähtee • 4 ♦ ’·’ ' samoin 4-syano-l-indanonista, joka saatetaan ensin rea- 25 goimaan aminoguanidiini-vetykarbonaatin kanssa vesipitoi-

• sessa metanolisessa suolahapossa palaut us jäähdyttäen 4 päivän ajaksi, jolloin saadaan kaavan H

N

k ciy»,

N J

I 35 NH NH2 mukainen 4-syano-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni, joka 113168 5 saadaan hydrokloridina ja saatetaan tämän jälkeen reagoimaan absoluuttisessa metanolissa natriummetoksidin kanssa palautusjäähdyttäen ja käsitellään sitten edelleen ammo-niumkloridilla-, -jolloin saadaan kaavan Va mukainen yhdis-5 te dihydrokloridisuolana.

Olisi edullista löytää menetelmä, joka voidaan suorittaa, päinvastoin kuin viimeksi mainittu menetelmä, ilman pitkiä reaktioita, kuten 4-päiväinen reaktio kaavan H mukai-10 seksi yhdisteeksi palautusjäähdytysolosuhteissa.

Yllättävästi on nyt löydetty menetelmä, joka suoritetaan uudentyyppisten välituotteiden kautta ja jossa 4-(N-hyd-roksiamidino)]-l-indanoni-2'-amidinohydratsonien N-hyd-15 roksiamidinoryhmä hydrataan katalyyttisesti yllättävän selektiivisesti ja jolla on yllä edullisiksi mainitut ominaisuudet.

Keksinnön mukainen menetelmä farmaseuttisesti vaikutta-20 vien bisyklisten amidinosubstituoitujen amidinohydratsonien valmistamiseksi on menetelmä kaavan V

HN

:· ' Rir 25 00 a Γ6 00 ! Ml IL Rs N-H^< I «4 r3 30 mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai suolan valmistamiseksi, jossa Rx ja R2 merkitsevät toisistaan riippu- * matta vetyä tai alempialkyyliä ja ovat sitoutuneet kes-keisen bisyklin samaan hiiliatomiin tai eri hiiliatomei-,,,ί hin, edellyttäen, että jos molemmat tähteet Rx ja R2 ovat : ,·, 35 sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat tähteet Ri ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä Rx ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai etyyliä, 113168 6 A merkitsee ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2, ja R3, R4, Rs ja Rs merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että

5 kaavan I qH

/ N<N/NH2 - IJQ (l)

N

l 15

mukainen yhdiste tai sen suola, jossa tähteillä Rx, R2 ja A on kaavan V mukaisten yhdisteiden määritelmissä esitetyt merkitykset ja Rx ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin samaan hiiliatomiin tai eri hiiliatomeihin, saa-20 tetaan reagoimaan kaavan III

NR6 (ΠΙ) I R4 25 r3 » > · mukaisen aminoguanidiinin tai sen tautomeerin tai sen ( i

suolan kanssa, jossa kaavassa R3, R4, R5 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, jolloin ·· . 30 saadaan kaavan IV

t t I I i

OH

V /

Nv .NH2 Ri :i(i’: I /> il': 35 IL) NRe (IV) I R< 113168 7 mukainen hydroksiamidinoyhdiste tai sen tautomeeri tai sen suola, jossa tähteillä Rx, R2, R3, R4, R5, Rs ja A on kaavan I- mukaisille yhdisteille esitetyt merkitykset ja Rx 5 ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin samaan hiiliatomiin tai eri hiiliatomeihin.

Eräässä toisessa menetelmävaiheessa kaavan IV mukainen hydroksiamidinoyhdiste tai sen tautomeeri hydrataan kata-10 lysaattorin läsnäollessa selektiivisesti joko käyttämällä vapaata muotoa hapon läsnäollessa tai käyttämällä sen suolaa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yhdiste, jossa tähteillä on yllä mainitut merkitykset, tai sen tautomeeri suolan muodossa.

15

Haluttaessa saatavan kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin suola muunnetaan vapaaseen muotoon tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai sen suolan saatava isomeeriseos 20 erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi ja/tai kaavan V mukainen yhdiste tai sen tautomeeri muunnetaan joksikin toiseksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tauto-

* f I

‘. ’ : meeriksi.

» » · » * · • · » ϊ>j ϊ 25 Tässä kohdassa huomautettakoon, että yllä esitetty kaavan

Va mukainen yhdiste kuuluu kaavan V mukaisten yhdisteiden •v; määritelmään - kaavan Va mukainen yhdiste on siten esi- ♦ * merkkinä kaavan V mukaisista yhdisteistä.

30 Kaavan I mukaisen yhdisteen keksinnön mukainen valmistus tapahtuu edullisesti siten, että kaavan II

i »

N

,V Hl ii ”

O

113168 8

mukainen yhdiste, jossa tähteillä Rx, R2 ja A on kaavan V mukaisille esitetyt merkitykset, ja Rt ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin samaan hiiliatomiin tai eri hii-liatomeihin, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin tai 5 sen suolan kanssa, jolloin saadaan kaavan I

OH

/ n^nh2

10 T R R

Azz;

Cv·

N

15 i mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa tähteillä R1; R2 ja A on kaavan V mukaisille yhdisteille esitetyt 20 merkitykset ja R2 ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin samaan hiiliatomiin tai eri hiiliatomeihin.

Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka tulevat kysymykseen uudentyyppisinä välituotteina kaavan V mukaisten amidino-

, * 25 hydratsonien valmistamiseksi, ovat yllä esitetyn kaavan I

: \· mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja, joissa Rx ja R2 ; : merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyy- iV: liä, edellyttäen, että jos molemmat tähteet Rx ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat :v. 30 tähteet Rx ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä ,··>. Rx ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai etyyliä, * » ja A merkitsee ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2.

I * I I )

I t I

*,..· Etenkin edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet tai : 35 niiden suolat, joissa keskeisen bisyklin asemaan 2 on sitoutunut ainoastaan 2 vetyatomia.

113168 9

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita orgaanisessa synteesissä, etenkin lääkeaineiden vaikuttavien aineiden valmistamiseksi. Ne toimivat etenkin välituotteina valmistettaessa yllä määritellyn kaavan IV mu-5 kaisia farmaseuttisesti vaikuttavia bisyklisiä hydroksi-amidinosubstituoituja amidinohydratsoneja ja etenkin valmistettaessa yllä määritellyn kaavan V mukaisia bisyklisiä amidinosubstituoituja amidinohydratsoneja, jotka molemmat on esitetty esimerkiksi julkaisussa EP 0 456 133 10 S-adenosyylimetioniinidekarboksylaasin (SAMDC) estoainei-na ja siten sekä eukaroyyttisten että prokaryoottisten solujen kasvun estoainena. Tämän estovaikutuksen ansiosta kaavan V mukaiset yhdisteet ovat mielenkiintoisia mm. tuumorin terapeuttisina aineina ja protozoainfektioiden 15 hoidossa.

Tämän keksinnön eräs toinen yllättävä piirre on myös mielenkiintoinen: Amidioksiimisuolojen katalyyttinen hydraus amidiinisuoloiksi on jo tunnettua (DE OS 1 586 144, jossa 20 on selitetty pelkistys ainoastaan ei-vesipitoisissa väliaineissa) . Kuitenkin kirjallisuudessa on viitteitä siitä, että oksiimien hydraus on mahdollista samankaltaisissa ’< ' olosuhteissa kuin hydratsonien hydraus. Esimerkiksi sekä *, * asetonioksiimi että butyraldehydi-fenyylihydratsoni hyd- ,·’ 25 rataan nikkelikatalysaattoreiden läsnäollessa 1-2 tun- ί nin kuluessa ei-vesipitoisissa liuottimissa (Winans, C.

F. ja Adkins, H., J. Am. Chem. Soc. 55, 2051 (1933)). Asetonioksiimista muodostuu tällöin isopropyyliamiini, butyraldehydi-fenyylihydratsonista n-butyyliamiini, di-n-:v, 30 butyyliamiini ja aniliini. Lohkaistaan siis myös hydrat- sonien N-N-sidos. Siten on yllättävää, että kaavan IV mukaisen yhdisteen katalyyttinen hydraus tapahtuu selek-V.· tiivisesti amidioksiimiryhmässä ilman ryhmän =N-NR3- (C=NRS)-NR4R5 samanaikaista lohkaisua tai pelkistystä.

Uusien bisyklisten hydroksiamidiinien keksinnön mukainen käyttö välituoteyhdisteinä valmistettaessa farmaseutti- / : . 35 113168 10 sesti vaikuttavia bisyklisiä amidinosubstituoituja ami-dinohydratsoneja koskee kaavan I mukaisen yhdisteen käyttöä kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai sen suolan valmistamiseksi, jolle käytölle on tunnus-5 omaista, että

kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa, jossa tähteillä Rlf R2 ja A on esitetyt merkitykset, käytetään sen saattamiseksi reagoimaan kaavan III

10 NR6 H2N-n^X 5 (ΠΙ) k 15

mukaisen aminoguanidiinin tai sen tautomeerin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R3, R4, Rs ja R6 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, jolloin saadaan kaavan IV

20

OH

\ : N^^Nh2 25 (Tl nr6 ™ ^Νίί#ίιι 11 r5 v : | R4 r3 30 • · • < t ’·' mukainen hydroksiamidinoyhdiste tai sen tautomeeri tai sen suola, jossa kaavassa tähteillä Ri; R2 ja A on kaavan I mukaisille yhdisteille esitetyt merkitykset, tähteillä : 35 R3, R4, R5 ja R6 on kaavan III mukaisille yhdisteille esi- tetyt merkitykset ja Rx ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen » » bisyklin samaan hiiliatomiin tai eri hiiliatomeihin, ja 11

11316 P

sitten kaavan IV mukainen yhdiste tai sen tautomeeri hyd-rataan selektiivisesti katalysaattorin läsnäollessa joko käyttämällä vapaata muotoa hapon läsnäollessa tai käyttämällä sen suolaa, jolloin saadaan kaavan V mukainen yh-5 diste, jossa tähteillä on yllä mainitut merkitykset, tai sen tautomeeri suolan muodossa, ja haluttaessa kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tauto-meerin suola muunnetaan vapaaseen muotoon tai joksikin 10 toiseksi suolaksi ja/tai kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai sen suolan saatava isomeeriseos erotetaan isomeereiksi ja/tai kaavan V mukainen yhdiste tai sen tautomeeri muunnetaan joksikin toiseksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi.

15

Edellä ja seuraavassa käytetyillä yleiskäsitteillä on tämän hakemuksen puitteissa etenkin seuraavat merkitykset : 20 Riippuen rakenteellisista olosuhteista kaavan I, II, III, IV ja/tai V mukaiset yhdisteet voivat esiintyä isomeeri-seosten tai puhtaiden isomeerien muodossa. Jos esim. Rx ' ’ ja/tai R2 merkitsevät vedystä poikkeavaa substituenttia, ' t ’ niin vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiin-

',,,· 25 tyä rasemaatteina tai puhtaina enantiomeereinä. Kaavan I

* * I

|' * ja IV mukaisissa yhdisteissä hydroksiamidinoryhmä voi esiintyä E- ja/tai Z-konfiguraatiossa [kaava (E) tai vast. (Z) ] , tämän lisäksi on ajateltavissa tautomeerinen muoto (T):

30 OH

,··, N ^NHo / MU

HO'-► n^/NH2 :, x (E) (z) y

^ "O

I ;·, 35 ^ HN^^NH

i CD

113168 12 (jolloin tähde X merkitsee kaavan

Y

mukaista ryhmää, jossa Y merkitsee kaksiarvoista ryhmää 10 =NOH (kaavassa I) tai ryhmää NR6

15 I

K3 (kaavassa IV) , ja jossa tähteillä A, Rx, R2, R3, R4, Rs ja Rs on esitetyt merkitykset).

20 Etenkin edullinen on Z-konfiguraatio, kuitenkaan ei voida sulkea pois liuoksessa tai kiinteässä muodossa myöskään E-muodon (E) tai tautomeerin (T) esiintymistä yhtä suuri-. * na määrinä, etenkään niiden vähäisten määrien esiintymis- V ' tä. Mikäli kysymys on kaavan I mukaisista yhdisteistä, \' 25 tästä syystä kuuluvat mukaan siten aina kaikki yhtä suu- i*‘ : rina määrinä esiintyvät isomeerit ja/tai tautomeerit.

* l '. Kaavan I mukaisissa yhdisteissä hydroksi-iminoryhmä voi esiintyä bisyklin 1-asemassa syn- tai anti-konfiguraa-30 tiossa tai molemmissa.

• »

Etuliite "alempi" merkitsee tähdettä, jossa on korkein-v ·' taan 7 ja etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia.

: 35 Yleensä Rx ja R2 ovat keskeisessä bisyklissä (tai sen esi- ’’’ ! asteissa) siten, että ne ovat sitoutuneet tässä bisyklis sä esiintyvien vetyatomien paikalle.

/ 113168 13

Mikäli mainitaan yhdiste, sen tautomeeri tai sen suola tai yhdisteet, tautomeerit tai suolat, tällä tarkoitetaan aina "yhtä tai useampaa", mikäli toisin ei mainita. Jos puhutaan- "yhdisteistä"-, tällä tarkoitetaan myös yksittäi-5 siä yhdisteitä, suolaa tai suoloja, mikäli esiintyy suolan muodostavia ryhmiä, isomeeriä tai isomeerejä, mikäli isomeria on mahdollinen, ja/tai tautomeeriä tai tautomee-rejä, mikäli tautomeria on mahdollinen.

10 Alempialkyyli on ensisijaisesti metyyli, etyyli, n-pro-pyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli tai n-heptyyli, etenkin etyyli tai metyyli.

15 Sykloalkyyli on ensisijaisesti C3-C8- ja etenkin C5-C6-syk-loalkyyli, mikä merkitsee sitä, että se sisältää 3-8 tai vast. 5 tai 6 rengashiiliatomia. Se voi olla kuitenkin myös substituoitu alempialkyylillä. Sykloalkyyli on etenkin syklopentyyli tai sykloheksyyli.

20

Aryylialempialkyyli on ensisijaisesti fenyyli tai naftyyli, kuten 1- tai 2-naftyyli, joka on liitetty edullisesti pääteasemassa alempialkyyliin, kuten yllä on määritelty.

• Fenyyli- tai naftyylitähteet voivat olla substituoimatto- : 25 mia tai substituoituja, etenkin seuraavassa fenyylin yh- : : teydessä esitetyllä tavalla. Aryyli on edullisesti fenyy- i : li, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla, etenkin yhdellä tai kahdella substituentilla, joita ovat alempialkyyli, alempialkoksi, esim. metoksi 30 tai etoksi, alempialkanoyylioksi, esim. formyylioksi, ’.·ί_ asetyylioksi, propionyylioksi tai pivaloyylioksi, nitro, 'halogeeni, trifluorimetyyli, alempialkoksikarbonyyli, esim. tert-butoksikarbonyyli, karbamoyyli, N-alempialkyy-likarbamoyyli, N,N-dialempialkyylikarbamoyyli, syano, ; 35 alempialkanoyyli, esim. formyyli, asetyyli, propionyyli tai pivaloyyli, aryylikarbonyyli, esim. bentsoyyli, joka on substituoimaton tai alempialkyylillä, alempialkoksil- / 113168 14 la, halogeenilla tai trifluorimetyylillä substituoitu, etenkin bentsoyyli, alempialkaanisulfonyyli, sulfamoyyli, N-alempialkyylisulfamoyyli ja Ν,Ν-dialempialkyylisulfamo-yyli. Ensisijaisesti aryyli merkitsee fenyyliä, joka on 5 substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä, alem-pialkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä, ja ennen kaikkea fenyyliä. Aryylialempialkyyli on etenkin fenyylialempialkyyli, etenkin bentsyyli.

10 Halogeeni merkitsee etenkin klooria ja bromia, mutta se voi merkitä myös fluoria tai jodia.

Tautomeerejä voi esiintyä esim. silloin, kun kaavojen III, IV tai V mukaisissa yhdisteissä R3, R4 ja/tai Rs mer- 15 kitsevät vetyä: Vastaava guanyylitähde, joka on esitetty kaavoissa III, IV ja V ryhmänä -N(R3) -C (=NR6) -NR4R5, voi esiintyä silloin myös tautomeerisissä muodoissa -N=C(- NR6H)-NR4R5, -N(R3) -C(-NR6H) =NRs tai -N(R3) -C(-NR6H) =nr4.

Alan ammattihenkilölle tällaisten tai samankaltaisten 20 tautomeerien esiintyminen on tunnettua. Yleisten kaavojen I, III, IV ja V mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat kaikki ,,, vastaavat tautomeerit.

» « · I < · ‘ Mikäli A merkitsee ryhmää -(CH2)n- ja Rx ja R2 ovat vedystä 25 poikkeavia, voi tähdettä R3 ja/tai R2 vastaava substi-j V tuentti olla liittynyt myös ryhmän -(CH2)n- hiiliatomiin.

* · I

• · I f Tähde A merkitsee kaavan -(CH2)n- mukaista kaksiarvoista lineaarista ryhmää, jossa n on 1 tai 2, etenkin 1.

IV. 30 * » ,···, Kaavan V mukaisten yhdisteiden suoloja ovat ensisijaises- t » ti farmaseuttisesti käyttökelpoiset, ei-toksiset happoad-ditiosuolat, jotka on muodostettu hapon [PA] kanssa, joka ·,,/ merkitsee yksi- tai moniprotonista happoa, joka on al- : 35 kaanihappo, joka on substituoimaton tai yhden tai useam- * I > man kerran substituoitu, alkeenihappo, joka on substi-tuoitumaton tai substituoitu, sykloalkyylikarboksyylihap- 113168 15 po, aryylikarboksyylihappo, aryylialempialkyylikarboksyy-lihappo, jossa alempialkyyli on substituoimaton tai subs-tituoitu, aryylialempialkenyylikarboksyylihappo, hetero-syklyylikarboksyylihappo, alkaanisulfonihappo, joka on 5 substituoimaton tai substituoitu, aryylisulfonihappo (aryyli-S02-) , alkyylirikkihappo, N-substituoitu sul-famiinihappo, orgaaninen happo, jossa ei ole karboksi-, sulfo- tai fosforiryhmiäa, tai epäorgaaninen happo, kuten hiilihappo, halogeenivetyhappo, kuten suolahappo, rik-10 kihappo, fosforihappo tai pyrofosforihappo.

Seuraavat määritelmät koskevat happoja [PA] ([PA] on "protic acid"): 15 Alkaanihappoja ovat ennen kaikkea C^-C^-alkaanihapot, etenkin C1-C7-alkaanihapot, kuten muurahaishappo, etikka-happo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, pentaanihap-po, heksaanihappo tai heptaanihappo, tai edelleen oktaa-nihappo, dekaanihappo tai dodekaanihappo, etenkin etik-20 kahappo, propionihappo tai oktaanihappo, jolloin nämä hapot ovat substituoimattomia tai yhden tai useamman kerran, etenkin yhden - kuusi kertaa substituoituja, etenkin * hydroksilla, joko yhden kerran, kuten glykolihapossa, v · maitohapossa tai 2-hydroksivoihapossa, tai useamman ker- ,· 25 ran, esim. korkeintaan viisi kertaa, kuten glukonihapossa : tai glukoosimonokarboksyylihapossa ("glucoheptanoic acid"), karboksilla, esim. Cj^-CjQ-alkaanidihapoissa, ennen kaikkea C^-C^-alkaanidihapoissa, kuten meripihkahapossa, tai edelleen adipiinihapossa, pimeliinihapossa, suberii-;·/, 30 nihapossa tai atselaiinihapossa, hydroksilla ja karbok- silla, kuten omenahapossa, viinihapossa, sitruunahapossa, glukaarihapossa tai galaktaarihapossa, aminolla tai ami- V.: nolla ja karboksilla ja/tai yhdellä tai kahdella merkap- : : tolia, metyylimerkaptolla, hydroksilla, fenyylillä, 4- : [‘t 35 hydroksifenyylillä, naftyylillä, sykloheksyylillä, imi- ! datsolyylillä tai indolyylillä, kuten aminohapoissa, • » etenkin glutamiinihapossa tai asparagiinihapossa (D)-, / 113168 16 (L)- tai (D, L)-, etenkin (D)- tai (L)-muodossa, substitu-oidulla aminolla tai substituoidulla aminolla ja karbok-silla ja/tai yhdellä tai kahdella merkaptolla (myös hapetetussa muodossa vastaavan merkaptaanin kahdesta molekyy-5 lista koostuvana vastaavana disulfidina), metyylimerkap-tolla, hydroksilla, fenyylillä, 4-hydroksifenyylillä, naftyylillä, sykloheksyylillä, imidatsolyylillä tai indo-lyylillä, kuten aminohapoissa, esim. N-mono- tai N,N-dia-lempialkyyliaminohapoissa, kuten N-metyyliglysiinissa, 10 tai N-alempialkanoyyliaminohapoissa, kuten asetyyliami-noetikkahapossa (N-asetyyliglysiini), N-asetyyliaspara-giinissa tai N-asetyylikystiinissä, oksolla, kuten palo-rypälehapossa tai asetetikkahapossa, fostolla ja aminolla, kuten fosfoseriinissä, tai fosfolla ja hydroksilla, 15 kuten 2- tai 3-glyserofosforihapossa, glukoosi-6-fosfori-hapossa, glukoosi-l-fosforihapossa tai fruktoosi-1,6-bis-fosforihapossa. Aminohappoja ovat ennen kaikkea a-aminohapot, jotka voivat esiintyä (D)-, (L)- tai (D,L)-muodos sa, etenkin (L)- tai (D)-muodossa ja milloin esiintyy 20 muita asymmetriakeskuksia, muina isomeereinä, esim. gly-siini (H-Gly-OH), alaniini (H-Ala-OH), väliini (H-Val-OH), norvaliini (α-aminovaleriaanahappo), leusiini (H- * · · ’·' 1 Leu-OH) , isoleusiini (H-Ile-OH) , norleusiini (a-aminohek- saanihappo, H-Nle-OH) , seriini (H-Ser-OH) , homoseriini 25 (a-amino-y-hydroksivoihappo) , treoniini (H-Thr-OH) , me-: \i tioniini (H-Met-OH), kysteiini (H-Cys-OH) (joka voi esiintyä myös hapetetussa muodossa kystiininä) , fenyy- * · lialaniini (H-Phe-OH) , tyrosiini (H-Tyr-OH) , β-fenyyli-seriini (β-hydroksifenyylialaniini), fenyyliglysiini, a-30 naftyylialaniini (H-Nal-OH) , sykloheksyylialaniini (H-

Cha-OH) , sykloheksyyliglysiini, tryptofaani (H-Trp-OH) , * » asparagiinihappo (H-Asp-OH) , asparagiini (H-Asn-OH) , ami-nomalonihappo, glutamiinihappo (H-Glu-OH) , glutamiini (H-!itii Gln-OH) , histidiini (H-His-OH) , δ-hydroksilysiini, orni- : ,·, 35 tiini (a, δ-diaminovaleriaanahappo) , a, y-diaminovoihappo, a, β-diaminopropionihappo, arginiini (H-Arg-OH) ja lysiini (H-Lys-OH). Etenkin edullisia aminohappoja ovat glysiini, / 17 11316? seriini, kystiini, asparagiinihappo ja glutamiinihappo, ennen kaikkea asparagiinihappo ja glutamiinihappo.

Alkeenihappoja ovat esimerkiksi C2-C10-alkeenidihapot, 5 jotka ovat substituoimattomia, kuten maleiinihappo tai fumaarihappo, tai substituoituja, etenkin hydroksilla, kuten hydroksimaleiinihapossa (tautomeeri: oksaalietikka-happo), tai alempialkyylillä, esim. metyylillä, kuten metyylimaleiinihapossa.

10

Sykloalkyylikarboksyylihappoja ovat etenkin C4-C12-syklo-alkyylikarboksyylihapot, joissa sykloalkyylitähde on bi-tai trisyklinen, etenkin monosyklinen tai trisyklinen, esim. syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli tai 15 adamantyyli, ja se on esimerkiksi substituoimaton, kuten sykloheksaanikarboksyylihapossa tai adamantaanikarboksyy-lihapossa.

Aryylikarboksyylihapoissa aryylitähteessä on esimerkiksi 20 6-20, etenkin 6-14 hiiliatomia, ja se on esim. fenyy- li, 1- tai 2-naftyyli tai indaani ja on substituoimaton, kuten bentsoehapossa, tai substituoitu, etenkin 1-3 *·’ ' alempialkyylillä, kuten metyylillä, halogeenilla, kuten V ’ fluorilla, kloorilla tai bromilla, hydroksilla, alempial- 25 koksilla, esim. metoksilla, fenoksilla, alempialkanoyy-| ' i lioksilla, kuten asetoksilla, aminolla tai karboksilla, kuten salisyylihapossa, 1- tai 3-hydroksinaftyyli-2-kar-boksyylihapossa, 3,4,5-trimetoksibentsoehapossa, 2-fenok-sibentsoehapossa, 2-asetoksibentsoehapossa, 4-aminosali-30 syylihapossa tai ftaalihapossa.

Aryylialempialkyylikarboksyylihapoissa aryyli on sama kuin edellä on määritelty aryylikarboksyylihappojen yh-:w>: teydessä ja substituoimaton tai edellä esitetyllä tavalla : 35 substituoitu, ja alempialkyyli on etenkin metyyli tai ! etyyli, jolloin alempialkyyli on substituoimaton, kuten fenyylietikkahapossa, tai substituoitu, esim. hydroksil- / 113168 18 la, kuten mantelihapossa.

Aryylialempialkenyylikarboksyylihapoissa aryyli on sama kuin edellä on määritelty aryylikarboksyylihapoille, ja 5 alempialkenyylissä on etenkin 2-4 C-atomia, kuten kane-lihapossa.

Heterosyklyylikarboksyylihapot sisältävät esimerkiksi heterosyklyylin, joka muodostuu yhdestä - kolmesta ren-10 kaasta, etenkin yhdestä tai kahdesta renkaasta ja on tyydyttynyt tai osittain tai kokonaan tyydyttymätön, etenkin tyydyttynyt tai tyydyttymätön, sisältää 5-12 rengasato-mia, etenkin 5-7 rengasatomia, joina on hiili ja korkeintaan kolme heteroatomia, jolloin esiintyy etenkin 15 yksi - kaksi heteroatomia, etenkin happi, typpi ja/tai rikki, ensisijaisesti happi ja typpi, jolloin heterosyk-lyyli merkitsee esim. pyrrolyyliä, imidatsolyyliä, pyrat-solyyliä, oksatsolyyliä, pyratsinyyliä, pyrimidinyyliä, indolyyliä, kinolyyliä, isokinolyyliä, kinoksalinyyliä 20 tai näiden tähteiden kokonaan tai osittain tyydyttynyttä johdannaista tai pyranyyliä tai furanyyliä, ja on substi-tuoimaton, kuten nikotiinihapossa tai isonikotiinihapos-sa, tai yhden - viisi kertaa substituoitu, etenkin hyd-. ' roksilla ja/tai hydroksialempialkyylillä, esim. hydrok- 25 silla tai hydroksimetyylillä, kuten glukuroni- tai ga- • ,·* lakturonihapossa.

Alkaanisulfonihappoja ovat ennen kaikkea Ci-C^-al-kaanisulfonihapot, etenkin alempialkaanisulfonihapot, 30 kuten metaanisulfonihappo tai etaanisulfonihappo, jotka ,«··, ovat substituoimattomia tai substituoituja, etenkin yh- dellä tai kahdella hydroksilla tai sulfolla, kuten 2-hyd-*,,* roksietaanisulfonihapossa tai alkaanidisulfonihapossa, esim. alempialkaanisulfonihapossa, kuten etaani-1,2-di-‘ 3 5 sulfonihapossa.

1 ' J; t

Aryylisulfonihapoissa aryyli on esimerkiksi sama kuin on 113168 19 määritelty aryylikarboksyylihappojen yhteydessä ja se on substituoimaton, kuten bentseenisulfonihapossa tai 2-naf-taleenisulfonihapossa, tai kuten aryylikarboksyylihappojen yhteydessä substituoitu, etenkin alempialkyylillä, 5 esim. metyylillä, kuten 2-, 3- tai 4-metyylibentseenisul-fonihapossa, tai jollain toisella sulfonyylitähteellä, kuten 1,3-bentseenidisulfonihapossa tai naftaleeni-1,5-disulfonihapossa, ennen kaikkea 1,5-naftaleenidisulfoni-hapossa.

10

Alkyylirikkihappoja ovat ennen kaikkea C1-C20-alkyylirik-kihapot, etenkin alempialkyylirikkihapot, kuten metyyli-rikkihappo tai etyylirikkihappo, tai dodekyylirikkihappo.

15 N-substituoituja sulfamiinihappoja ovat esimerkiksi N- sykloalkyylisulfamiinihapot, joissa sykloalkyyli on etenkin C4-C12-sykloalkyyli ja sykloalkyyli tähde on mono-, bi-tai trisyklinen, kuten syklopentyylissä, sykloheksyylis-sä, sykloheptyylissä tai adamantyylissä, etenkin monosyk-20 linen, kuten N-sykloheksyylisulfamiinihapossa, tai N-al-kyylisulfamiinihapot, etenkin N-alempialkyylisulfamiini-happo, kuten metyyli-, etyyli- tai propyylisulfamiinihap-po.

.· 25 Orgaaniset hapot, joissa ei ole karboksi-, sulfo-, sul- j ,·' faatti- tai fosforyhmiä, sisältävät esimerkiksi happamia ; ·': hydroksiryhmiä, kuten askorbiinihapossa.

* Tärkeitä happoja ovat suolahappo, rikkihappo, hiilihappo, 30 etikkahappo, propionihappo, oktaanihappo, dekaanihappo, ,···, dodekaanihappo, fumaarihappo, glykolihappo, maitohappo,

* I

2 - hydroksi vo ihappo, glukonihappo, glukoosimonokarboksyy-1 ihappo, meripihkahappo, adipiinihappo, pimeliinihappo, suberiinihappo, atselaiinihappo, omenahappo, viinihappo, ; ,·. 35 sitruunahappo, glukaarihappo, galaktaarihappo, glutamii- t t ,tii; nihappo, asparagiinihappo, N-metyyliglysiini, asetyyli- * » aminoetikkahappo,N-asetyyliasparagiini, N-asetyylikystii- / 113168 20 ni, palorypälehappo, asetetikkahappo, fosfoseriini, 2-tai 3-glyserofosforihappo, glukoosi-6-fosforihappo, glukoosi -1-fosforihappo, fruktoosi-1,6-bisfosforihappo, ma-leiinihappo, hydroksimaleiinihappo, metyylimaleiinihappo, 5 sykloheksaanikarboksyylihappo, adamantaanikarboksyylihap-po, bentsoehappo, salisyylihappo, 1- tai 3-hydroksinaf-tyyli-2-karboksyylihappo, 3,4,5-trimetoksibentsoehappo, 2-fenoksibentsoehappo, 2-asetoksibentsoehappo, 4-amino-sal i syy lihappo, ftaalihappo, fenyylietikkahappo, manteli-10 happo, kanelihappo, nikotiinihappo, isonikotiinihappo, glukuronihappo, galakturonihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, 2-hydroksietaanisulfonihappo, etaani-1,2-disulfonihappo, bentseenisulfonihappo, 2-naftaleeni-sulfonihappo, 1,5-naftaleenidisulfonihappo, 2-, 3- tai 4-15 metyylibentseenisulfonihappo, metyylirikkihappo, etyyli-rikkihappo, dodekyylirikkihappo, N-sykloheksyylisulfamii-nihappo, metyyli-, etyyli- tai propyylisulfamiinihappo, tai askorbiinihappo.

20 Erittäin tärkeitä happoja ovat kloorivety, rikkihappo, etikkahappo, oktaanihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, , , adipiinihappo, maitohappo, salisyylihappo, metaanisul- ; ‘ fonihappo, bentseenisulfonihappo, 1,5-naftaleenidisul- * fonihappo tai N-sykloheksyylisulfamiinihappo, etenkin 25 kloorivety, maitohappo, etikkahappo, metaanisulfonihappo t · e | V tai bentseenisulfonihappo.

* · * * · > • ·

* I

: Mainitut hapot, etenkin, mikäli ne sisältävät useampia erilaisen happamuuden omaavia happamia ryhmiä, jotka voi- 30 vat dissosioida protoneja, voivat esiintyä myös sekasuo- ,··, loina kationien, esim. alkalimetallikationien, kuten • * natrium- tai kaliumionien kanssa, alkalimetallisuoloina, v.: kuten magnesiumsuoloina tai sinkkisuoloina, jolloin mai- nitut sekasuolat sisältävät vähintään vielä yhden dis-• ,·, 35 sosioituvan protonin happokomponentissa, tai ne voivat ,esiintyä muodostetuissa suoloissa muodossa, jossa kaikki protonit eivät ole vapautuneet, mutta vähintään kuitenkin / 113168 21 yksi protoni on siirtynyt kulloinkin kyseessä olevaan kaavan V mukaiseen emäkseen. Siten esimerkiksi hiilihappo voidaan käyttää bikarbonaattisuolana, kuten natrium- tai kai iumbikarbonaa-t tina..

5

Kaavan V mukaisen emäksen hapon [PA] kanssa muodostetut happoadditiosuolat voivat esiintyä myös hydraatteina. Kiteet voivat sisältää myös muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.

10

Riippuen rakenteellisista olosuhteista tämän keksinnön mukaiset happoadditiosuolat voivat esiintyä myös isomee-riseosten tai puhtaiden isomeerien muodossa. Jos esim. R2 merkitsee vedystä poikkeavaa substituenttia, niin vastaa-15 vat kaavan V mukaiset happoadditiosuolat voivat esiintyä raseemisina suoloina tai enantiomeeripuhtaina suoloina tai myös diastereomeerisinä suoloina, esim. asymmetria-keskuksia sisältävien happojen [PA], kuten mainittujen aminohappojen, maitohapon tai viinihapon läsnäollessa.

20

Kaavan V mukaisten yhdisteiden mukaisesti kaavojen I, III, IV ja V mukaiset yhdisteet ja muut reagenssit voivat esiintyä kaavan V mukaisten yhdisteiden synteesissä kaa-\ * van V mukaisille yhdisteille mainittujen suolojen muodos- / 25 sa sekä mahdollisesti hydraatteina tai kiteisessä muodos- ; : sa, joka sisältää liuottimen. Eristämiseen ja puhdistami- seen voidaan käyttää myös farmaseuttiseen käyttöön sovel-tumattomia suoloja, esim. pikraatteja tai perkloraatteja. Terapeuttiseen käyttöön tulevat ainoastaan kaavan V mu-;·ι«ι 3 0 kaisten yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset, ei- toksiset suolat, jotka ovat tästä syystä etusijalla.

* t *'/,’ Kaavan II mukaisten yhdisteiden keksinnön mukainen muunto : : kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu sinänsä ta- ; 35 vanomaisissa olosuhteissa karbonyyli- ja syanoryhmien ! saattamiseksi reagoimaan typpiemästen kanssa, jolloin karbonyyli- ja syanoryhmän samanaikainen muunto yhdessä 113168 22 erässä on etenkin edullinen, mutta reaktio voi tapahtua kuitenkin myös peräkkäin saattamalla ensin toinen ryhmä reagoimaan ja sitten toinen, etenkin mikäli keskeisen bisyklin- asemaan 1 on sitoutunut metyyli- tai etyylitähde 5 Rx. Reaktiossa käytetään hydroksyyliamiinia, joka esiintyy edullisesti kaavan II mukaisen yhdisteen suhteen kaksinkertaisena molaarisena määränä tai ylimääränä, etenkin korkeintaan kymmenkertaisena ylimääränä, etenkin kaksinkertaisena - kolminkertaisena molaarisena määränä, tai 10 sen suolaa, etenkin hydroksyyliamiinin suolaa, joka on muodostettu jonkin yllä happojen [PA] määritelmässä mainitun hapon kanssa, etenkin suolaa, joka on muodostettu epäorgaanisen hapon, esim. halogeenivetyhapon, kuten fluorivedyn, kloorivedyn, bromivedyn tai jodivedyn, eten-15 kin edullisesti kloorivedyn, rikkihapon tai vetysulfaa-tin, kuten alkalimetallivetysulfaatin, esim. natriumve-tysulfaatin, fosforihapon, vetyfosfaatin tai divetyfos-faatin, esim. alkalimetallivetyfosfaatin tai -divetyfos-faatin, kuten natriumvetyfosfaatin, dinatriumvetyfosfaa-20 tin, kaliumvetyfosfaatin tai dikaliumvetyfosfaatin kanssa, tai suolaa, joka on muodostettu orgaanisen hapon, esim. karboksyylihapon, kuten alempialkyylitähteessä '* * substituoitumattoman tai etenkin halogeenilla, kuten V · fluorilla, kloorilla tai jodilla substituoidun alempial- 25 kaanikarboksyylihapon, esim. etikkahapon, kloorietikkaha-| ' : pon, dikloorietikkahapon tai trifluori- tai trikloo- rietikkahapon, tai sulfonihapon, kuten alempialkaanisul- • | ;'i'; fonihapon, esim. metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon tai etaanidisulfonihapon, tai aryylisulfonihapon, kuten 30 bentseeni- tai naftaleenisulfonihapon tai naftaleeni-1,5-disulfonihapon kanssa, tai kaksoissuolaa, kuten T Zn(NH20H) 2C12 (Crismer-reagenssi), tai hydroksyyliamiini v,: valmistetaan in situ, esimerkiksi typpimonoksidin ja ti- ί : na-(II)-suolan, kuten Sn(II)Cl2:n alkoholisesta liuoksesta ; 35 Cu-suolojen läsnäollessa tai N,0-bis-[trimetyylisilyyli]- ! hydroksyyliamiinin kaliumsuolasta (valmistettu (H3C)3Si- NH-O-Si(CH3) 3:sta ja kaiiumhydridistä tetrahydrofuraanis- 113168 23 sa, minkä jälkeen vapautetaan kaavan I mukaisen yhdisteen kaliumsuola hapolla, esim. ammoniumkloridilla) ja saatetaan reagoimaan vedessä (tensidien läsnäollessa tai ilman niitä) , vesipitoisessa liuotinseoksessa, veden ja yhden 5 tai useamman alkoholin, esim. metanolin tai etanolin, dialempialkyylisulfoksidien, kuten dimetyylisulfoksidin, tai dialempialkyylialempialkanoyyliamidien, kuten dime-tyyliformamidin seoksissa, orgaanisissa liuottimissa, kuten alkoholeissa, esim. metanolissa tai etanolissa, 10 dialempialkyylisulfoksideissa, kuten dimetyylisulfoksi-dissa, dialempialkyylialempialkanoyyliamideissa, kuten dimetyyliformamidissa, tai riittävän inerteissä liuottimissa, kuten asetonitriilissä, tällaisten orgaanisten liuottimien seoksessa, tai nestemäisessä ammoniakissa, 15 etenkin vesipitoisessa alkoholiliuoksessa, kuten metano-li/vedessä tai etanoli/vedessä -78°C:ssa - vastaavan reak-tioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, edullisesti -30 - 100°C:ssa, etenkin 5 - 90°C:ssa, esim. n. 75 - 80°C:ssa n. 1 - 10000 baarin paineissa, etenkin käyttämällä hyd-20 roksyyliamiinisuoloja normaalipaineessa, emäksen puuttuessa tai etenkin hydroksyyliamiinien happosuolojen ollessa kyseessä neutraloimalla happo emäksellä, etenkin ’·' hydroksidilla, kuten alkalimetallihydroksidilla, esim.

v ' natrium- tai kaliumhydroksidilla, karbonaatilla tai vety- 25 karbonaatilla, etenkin alkali- tai maa-alkalimetallikar-•bonaatilla tai -vetykarbonaatilla, esim. natriumkarbonaa-tiliä, kaliumkarbonaatilla, natriumvetykarbonaatilla, kaliumvetykarbonaatilla tai bariumkarbonaatilla, heikon orgaanisen hapon suolalla, etenkin alempialkaanikarbok-30 syylihapon alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolalla, kuten natriumasetaatilla tai kaliumasetaatilla, orgaani- • * silla typpiemäksillä, etenkin sekundaarisella tai terti-v. · aarisella amiinilla, esim. syklisellä 5- tai 6-jäsenisel- 'iti: lä sekundaarisella tai tertiaarisella amiinilla, kuten : .·, 35 pyrrolidiinillä tai pyridiinillä, tai alkoholaateilla, '_! esim. alkalimetallialempialkyylialkoholaateilla, kuten natrium- tai kaliummetylaatilla, -etylaatilla tai -tert- 113168 24 butylaatilla, tai anioninvaihtimella, esim. Amberlite IR-4B:11a, jolloin on etenkin edullista on alkalimetallikar-bonaatin läsnäolo, kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, etenkin suo-5 raan kiteisessä muodossa ja mahdollisesti liuottimista tai liuotinseoksista, etenkin alkoholeista, kuten metano-lista tai etanolista, tai estereistä, kuten alempialkyy-lialempialkaanihappoestereistä, esim. etikkahappoetyyli-esteristä tai niiden seoksista suoritetun uudelleenkitey-10 tyksen jälkeen.

Saatettaessa reagoimaan peräkkäin, jolloin voidaan käyttää, mikäli toisin ei ole mainittu, yllä samanaikaiselle reaktiolle mainittuja reaktio-olosuhteita, mikä otetaan 15 myös seuraavassa erityisesti huomioon, saatetaan edullisesti ensin keskeisen bisykiin 1-aseman ketoryhmä reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa, esimerkiksi samanaikaiselle reaktiolle mainituissa reaktio-olosuhteissa, jolloin esiintyy yksin-... kaksinkertainen molaarinen ylimää-20 rä hydroksyyliamiinia kaavan II mukaisen yhdisteen suhteen, edullisesti emäksen puuttuessa. Etenkin saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin suola, ensisijaisesti halo-'· ’ geenivetyhapon suola, kuten HC1-suola mainituissa orgaa- v ' nisissä liuottimissa, ensisijaisesti alkoholissa, kuten 25 metanolissa tai etanolissa mainituissa lämpötiloissa, • etenkin n. 75 - 80°C:ssa, jolloin saadaan vastaava syano- i *1-oksiimi, joka voidaan puhdistaa tai käyttää suoraan edelleen. Tämä muunnetaan sitten hydroksyyliamiinin hap-pojen suolan kaksin-... kolminkertaisella molaarisella ;v. 30 määrällä, etenkin halogeenivetyhapon suolalla, kuten HC1- ,··*, suolalla jossakin mainitussa orgaanisessa liuottimessa, i » etenkin alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai *.'.· tert-butanolissa maa-alkalimetallialkoholaattien, kuten litium-, natrium- tai kalium-metylaatin, -etylaatin tai : 35 -tert-butanolaatin läsnäollessa, tai edelleen jossakin ,mainitussa liuottimessa tai liuotinseoksessa jonkin yllä mainitun emäksen, etenkin alkalimetallihydroksidien, ku- 113168 25 ten natrium- tai kaiiumhydroksidin, tai aikaiimetallikar-bonaattien, kuten di-natrium- tai di-kaliumkarbonaatin kanssa samanaikaiselle reaktiolle mainituissa lämpötiloissa, etenkin €0°C:n ja palatusjäähdytyslämpötilan väli-5 sissä lämpötiloissa, jolloin syanoryhmä reagoi vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Reaktio kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan I mukaisista yhdisteistä tai niiden suoloista 10 ja/tai käytettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joka tapahtuu saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen aminoguanidiinin kanssa, jota käytetään edullisesti suunnilleen ekvimolaarisena määränä tai yli- 15 määränä kaavan I mukaisen yhdisteen moolimäärän suhteen, etenkin 1-...2-kertaisena määränä, jolloin saadaan kaavan IV mukainen hydroksiamidinoyhdiste, tapahtuu sinänsä tavanomaisissa olosuhteissa karbonyyliryhmien saattamiseksi reagoimaan typpiemästen kanssa, etenkin sellaisissa olo- 20 suhteissa, jotka ovat tavanomaisia oksiimien saattamiseksi reagoimaan typpiemästen kanssa, jolloin kaavan III mukainen yhdiste käytetään hapon, esim. halogeenivetyha-pon, kuten fluorivedyn, kloorivedyn, bromivedyn tai jodi-’ vedyn, etenkin kloorivedyn, rikkihapon tai vetysulfaatin, 25 kuten alkalimetallivetysulfaatin, esim. natriumvetysul- : faatin, fosforihapon, vetyfosfaatin tai divetyfosfaatin, esim. alkalimetallivetyfosfaatin tai -divetyfosfaatin, kuten natriumvetyfosfaatin, dinatriumvetyfosfaatin, ka-liumvetyfosfaatin tai dikaliumvetyfosfaatin suolana tai V, 30 orgaanisen hapon, etenkin karboksyylihapon, kuten alem-pialkyylitähteessä substituoimattoman tai etenkin halo-geenillä, kuten fluorilla, kloorilla tai jodilla substi-tuoidun alempialkaanikarboksyylihapon, esim. etikkahapon, kloorietikkahapon, dikloorietikkahapon tai trifluori- tai 35 trikloorietikkahapon, maitohapon tai sulfonihapon, kuten | alempialkaanisulfonihapon, esim. metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon tai etaanidisulfonihapon, tai aryy- 113168 26 lisulfonihapon, kuten bentseeni- tai naftaleenisulfoniha-pon tai naftaleeni-1,5-disulfonihapon suolana, jolloin valmistetaan etenkin kaavan III mukaisen yhdisteen vahvan hapon suola ensin in situ, etenkin helposti haihtuvan, 5 vahvalla hapolla, kuten rikkihapolla tai ensisijaisesti jollakin mainitulla halogeenivetyhapolla tai metaanisul-fonihapolla poistettavan heikon hapon, kuten alempial-kaanikarboksyylihapon, esim. etikkahapon, tai etenkin hiilihapon tai vetykarbonaatin suolasta poistamalla heik-10 ko happo, ja saatetaan reagoimaan vedessä (tensidien läsnäollessa tai puuttuessa), vesipitoisessa liuotinseokses-sa, kuten veden ja yhden tai useamman alkoholin, esim. metanolin, etanolin tai isopropanolin, dialempialkyy-lisulfoksidien, kuten dimetyylisulfoksidin, tai dialem-15 pialkyylialempialkanoyyliamidien, kuten dimetyyliformami-din seoksessa, orgaanisissa liuottimissa, kuten yhdessä tai useammassa alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa, dialempialkyylisulfoksideissa, kuten dimetyylisul-foksidissa, dialempialkyylialempialkanoyyliamideissa, 20 kuten dimetyyliformamidissa, tai riittävän inerteissä nitriileissä, kuten asetonitriilissä, tällaisten orgaanisten liuottimien seoksessa tai ilman liuottimia su-• ‘ latteena, etenkin alkoholisessa liuoksessa, kuten me- * ' tanolissa, etanolissa tai etenkin isopropanolissa, edul- ,* 25 lisesti -20°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpö- • tilan välisissä lämpötiloissa liuottimen läsnäollessa, sulatteiden ollessa kyseessä korkeintaan 220°C:ssa, eten-; kin huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautusjäähdy- tyslämpötilan välisissä lämpötiloissa liuottimen läsnäol-i·.·. 30 lessa, ennen kaikkea suunnilleen palautus j äähdytys lämpö- ,···, tilassa, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste suo- ' raan vapaassa muodossa tai ennen kaikkea suolana, etenkin : ·,· reaktiossa läsnäolevan hapon suolana, etenkin kiteisessä muodossa, josta voidaan saada kaavan IV mukainen yhdiste ; ,, 35 vapaassa muodossa, esimerkiksi saattamalla reagoimaan ’ J emäksen, etenkin hydroksidin, esim. alkalimetallihydrok- sidin, kuten kalium- tai natriumhydroksidin kanssa vesi- 27 11316? pitoisessa liuoksessa viimeksi määriteltyjen orgaanisten liuottimien läsnäollessa tai etenkin niiden puuttuessa -20 - 80°C:n, etenkin 0 - 40°C:n lämpötiloissa, esim. huoneen lämpötilassa tai edelleen OH"-muodossa olevan anio-5 ninvaihtimen kanssa ja mahdollisesti kiteyttämällä uudelleen, esim. veden ja orgaanisten liuottimien, esim. alkoholien, kuten metanolin tai etenkin etanolin seoksesta.

Kaavan IV mukaisen hydroksiamidinoyhdisteen hydraamiseksi 10 selektiivisesti, joka voidaan käyttää suolana tai myös vapaana emäksenä, kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi katalysaattorin ja hapon läsnäollessa käytetään katalysaattoreina ennen kaikkea kobolttia ja etenkin nikkeliä, joka käytetään etenkin sellaisenaan tai edelleen hienojakoi-15 sessa muodossa kantoaineiden, kuten saven, hohkakiven, aluminiumoksidin, piihappogeelin tai aktiivihiilen päällä, ja happona käytetään ennen kaikkea yllä suolojen määritelmässä mainittuja happoja, etenkin happoja [PA], ennen kaikkea niiden yhteydessä tärkeiksi, ensisijaisesti 20 tällöin erittäin tärkeiksi mainittuja happoja, joita käytetään vähintään yhtä suurena molaarisena määränä kuin kaavan I mukaista yhdistettä tai ylimääränä, etenkin kaa-', · van IV mukaisen yhdisteen molempien emäksisten keskusten v · suolan muodostukseen stökiometrisesti tarpeellisena mää- : 25 ränä, esim. ekvimolaarisena määränä (ennen kaikkea kak- • ‘; siarvoisten happojen yhteydessä), kaksikertaisena molaa- • < risena määränä (ennen kaikkea yksiarvoisten happojen yh- • > teydessä) tai ylimääränä (ennen kaikkea heikkojen happojen yhteydessä, joiden pKs-arvo > 4, kuten alempialkaani-30 happojen, esim. etikkahapon yhteydessä) , jolloin liuotti-minä käytetään orgaanisia liuottimia, kuten reaktio-olo-·;·’ suhteissa inerttejä alkoholeja, esim. metanolia, etanolia : : : tai isopropanolia, eettereitä, kuten dietyylieetteriä, dioksaania, tetrahydrofuraania tai anisolia, estereitä, 35 kuten etikkahappoetyyliesteriä, tai mikäli happo [PA] on ' ; reaktio-olosuhteissa nestemäinen orgaaninen happo, itse tätä happoa, etikkahappoa, näiden liuottimien seoksia, 113168 28 vesiliukoisten orgaanisten liuottimien, kuten yllä mainittujen alkoholien tai nestemäisten orgaanisten happojen ja veden seoksia, tai itse vettä, jolloin etenkin vesi on edullinen, jolloin reaktiolämpötila on 0°C:n ja reak-5 tioseoksen välillä, etenkin 10 - 70°C:ssa, esim. huoneen lämpötilan ja n. 50°C:n välillä ja reaktio suoritetaan hieman alennetussa paineessa, normaalipaineessa tai hieman korotetussa paineessa, etenkin 0,5 - 10 baarissa, etenkin jo edellä vallitsevassa ilmanpaineessa johtamalla 10 vetyä, etenkin, kunnes laskettu vetymäärä om vastaanotettu, etenkin, kunnes vedyn vastaanotto päättyy itsestään reaktio-olosuhteissa, ja saadaan kaavan V mukainen yhdiste etenkin suoraan suodattamalla katalysaattori pois, esim. suodatuspaperilla tai suodatusapuaineella, esim.

15 piimää- tai selluloosapohjaisella, ja tarvittaessa haihduttamalla suodos kiteisessä muodossa käytetyn hapon suolana, joka kiteytetään mahdollisesti vielä uudelleen, esim. orgaanisista liuottimista, kuten alkoholeista, esim. metanolista tai etanolista, tai eettereistä, kuten 20 dietyylieetteristä, dioksaanista, tetrahydrofuraanista tai anisolista, tai liuotinseoksista, esim. etanoli/eet-teristä.

'/ i Hydraus voidaan suorittaa myös yhtäjaksoisesti siten, : 25 että kaavan IV mukaisen yhdisteen liuosten annetaan valua ;'* ; kiinteästi järjestettyjen katalysaattoreiden päälle ja saatetaan kosketuksiin vedyn kanssa yllä mainituissa olo- t > suhteissa myötä- tai vastavirrassa.

. 30 Tämän hydrauksen etuna on se, että se on mahdollista ve- sipitoisessa liuoksessa tai polaarisissa orgaanisissa i · liuottimissa päinvastoin kuin esimerkiksi amidioksiimien ;V: reaktio rautapentakarbonyylin kanssa (Dondoni, A., J.

Chem. Soc. 1975, 761-2). Koska hydrauksen lähtöaineet « t i , 35 liukenevat paremmin veteen tai vesipitoisiin liuottimiin ; kuin puhtaisiin orgaanisiin liuottimiin, voidaan reaktio suorittaa optimaalisen liukevuuden olosuhteissa myös or- 113168 29 gaanisiin liuottimiin huonommin liukenevien yhdisteiden kohdalla nopeammin, etenkin alle 16 tunnissa ja etenkin myös kuumentamatta palautusjäähdytyslämpötilaan.

5 Kaikki välituotteet saadaan edullisesti kiteisessä muodossa, niin että missään tapauksessa puhdistukseen ei tarvita kromatografisia menetelmiä.

YLIMÄÄRÄISIÄ MENETELMÄTOIMENPITEITÄ 10

Haluttaessa saatavan kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin suola voidaan muuntaa vapaaseen muotoon tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai sen suolan saatava iso-15 meeriseos voidaan erottaa isomeereiksi ja/tai kaavan V

mukainen yhdiste tai sen tautomeeri voidaan muuntaa joksikin toiseksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi.

20 Kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin suolan muunto joksikin toiseksi suolaksi, etenkin yllä mainitun hapon [PA] suolaksi tapahtuu esimerkiksi liuottimissa, ' ’ etenkin orgaanisissa liuottimissa, ennen kaikkea polaari- ·’. ·’ sissa liuottimissa, ensisijaisesti estereissä, esim.

!, ·* 25 alempialkanoyylialempialkyyliestereissä, kuten etikkahap- Γ· : poetyyliesterissä, amideissa, esim. N,N-dialempialkyyli- ;* ; alempialkanoyyliamideissa, kuten dimetyyliformamidissa, . alkoholeissa, esim. hydroksialempialkaaneissa, kuten me- tanolissa, etanolissa, etyleeniglykolissa tai glyserolis-v> 30 sa, tai aryylialkoholeissa, kuten fenoleissa, tai dime- tyylisulfoksidissa, veden puuttuessa tai läsnäollessa, etenkin veden läsnäollessa tai itse vedessä. Etenkin edullista on reaktion suorittaminen alkoholeissa, kuten viimeksi mainituissa hydroksialempialkaaneissa, tällais-35 ten alkoholien ja veden seoksissa tai itse vedessä.

Reaktio tapahtuu esimerkiksi vapaassa liuoksessa, mutta i * 30 11316«° se voi tapahtua myös kromatografisissa pylväissä, esim. geelisuodatuksen avulla, ioninvaihtimissa tai semiper-meabiilisten kalvojen läpi osmoottisten tapahtumien avulla, esim. dialyysillä.

5

Reaktio tapahtuu kyseessä olevien liuosten jäätymis- ja kiehumispisteen välisissä lämpötiloissa, etenkin 0 -50°C:ssa, etenkin 20 - 40°C:ssa, esim. huoneen lämpötilassa, suojakaasun, esim. typen tai argonin atmosfäärissä.

10

Kaavan V mukaisia yhdisteitä ja happoja [PA] käytetään sopivissa moolisuhteissa, tai happoa [PA] käytetään ylimääränä. Edullisesti yksittäiskomponentteja käytetään molaarisessa suhteessa, joka vastaa kaavan V mukaisen 15 emäksen ja hapon [PA] moolisuhdetta saatavissa suoloissa.

Muodostuneet suolat saostuvat esimerkiksi, mahdollisesti vasta jäähtymisen jälkeen, itsestään tai ne saostetaan lisäämällä liuottimia, etenkin ei-polaarisia liuottimia, 20 esim. eettereitä, kuten dietyylieetteriä tai vettä ja/tai ne otetaan talteen haihduttamalla osittain tai kokonaan.

·.' ‘ Reaktio voi tapahtua myös kaavan V mukaisten vapaiden v : emästen kautta, jotka valmistetaan esimerkiksi siten, tlt’ 25 että kaavan V mukaisen emäksen lähtöaineena käytetty hap- posuola muunetaan vapaaksi emäkseksi hapolla, joka ei 1’·’: kuulu happojen [PA] määritelmään, emäksen, esim. hydrok- • · siemäksen, kuten alkalimetallihydroksidin, esim. NaOH:n tai KOH:n avulla vesiliuoksessa yllä määritellyn orgaani-... 30 sen liuottimen läsnäollessa tai puuttuessa. Vapaan emäk- sen tämän jälkeinen muunto tapahtuu esimerkiksi yllä esi-tetyllä tavalla.

Kaavan V mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomeerien • t » 35 vapaiden emästen valmistus tapahtuu etenkin yllä esite-! tyllä tavalla, edelleen kromatografoimalla, esim. gee li suodattamalla tai ioninvaihtimissa.

3i 113168

Kaavan V mukaisten yhdisteiden sijasta mainitut suolojen ja vapaiden yhdisteiden edellä esitetyn tyyppiset suola-muunnot voidaan suorittaa myös väliyhdisteillä, etenkin kaavan IV mukaisilla väliyhdisteillä.

5

Isomeerien keksinnön mukaisesti saatavat seokset voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla yksittäisiksi isomeereiksi, rasemaatit esim. muodostamalla suoloja optisesti puhtailla suolan muodostavilla reagensseilla ja erotta-10 maila näin saatava diastereomeeriseos, esim. jakokiteyt-tämällä tai kromatografoimalla optisesti aktiivisissa pylväsmateriaaleissa.

Vapaassa muodossa esiintyvä kaavan V mukainen yhdiste tai 15 sen tautomeeri tai sen suola voidaan muuntaa joksikin toiseksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi.

Esimerkiksi kaavan V mukaisessa yhdisteessä, jossa yksi, useampi tai kaikki tähteistä R3, R4, R5 tai Rs merkitsee 20 vetyä, yksi, useampi tai kaikki vetyatomit voidaan muuntaa joksikin yllä mainituista alempialkyylitähteistä al-kyloimalla, esimerkiksi alempialkyylihalogenideilla, ku-‘ ten alempialkyyliklorideilla, -bromideilla tai -jodideil- · la liittämällä alempialkyylitähde. Reaktio tapahtuu täl- :,t:/ 25 löin alkylointiin tavanomaisissa olosuhteissa ja tapahtuu **: liuottimissa, etenkin orgaanisissa liuottimissa, ennen '*: kaikkea polaarisissa liuottimissa, ensisijaisesti este- reissä, esim. alempialkanoyylialempialkyyliestereissä, kuten etikkahappoetyyliesterissä, amideissa, esim. N,N-;·>·ι 3 0 dialempialkyyli-alempialkanoyyliamideissa, kuten dimetyy- liformamidissa, alkoholeissa, esim. hydroksialempialkaa-';· neissa, kuten metanolissa, etanolissa, etyleeniglykolissa <’,v tai glyserolissa, tai aryylialkoholeissa, kuten fenoleis- : : sa, esim. fenolissa, tai dimetyylisulfoksidissa, veden ; \ 35 puuttuessa tai läsnäollessa, etenkin veden puuttuessa, ! -80°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan vä lisissä lämpötiloissa, etenkin 20 - 100°C:ssa.

„ 113168' 32

Etenkin edullinen on yllä mainittu menetelmä kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai suolan valmistamiseksi, jossa Rx ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, etenkin vetyä, metyyliä 5 tai etyyliä, edellyttäen, että jos molemmat tähteet R3 ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat tähteet R·,^ ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä R3 ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai etyyliä, ja A on -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2, ja jossa 10 jokainen tähteistä R3, R4, Rs ja Rg merkitsee vetyä, kaavan I mukaisista yhdisteistä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa ja kaavan III ja IV mukaisissa yhdisteissä tai niiden tautomeereissä tai niiden suoloissa tähteet R3 ja 15 R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, etenkin vetyä, metyyliä tai etyyliä, edellyttäen, että jos molemmat tähteet Rx ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat tähteet Rx ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä Rx ja R2 tarkoit-20 taa vetyä ja toinen metyyliä tai etyyliä, ja A on -(CH2) n-, jossa n on 1 tai 2 ja että kaavan III mukaisessa yhdisteessä tai sen tautomeerissä tai suolassa jokainen tähteistä R3, R4, R5 ja Rs merkitsee vetyä.

25 Etenkin edullista on myös kaavan I mukaisen yhdisteen tai . sen suolan yllä määritelty käyttö kaavan V mukaisen yh- disteen, sen tautomeerin tai sen suolan valmistamiseksi, ;'j'. jossa tähteet R3 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä ja alempialkyyliä, etenkin vetyä, metyyliä ja etyy-30 liä, edellyttäen, että jos molemmat tähteet R3 ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat » » tähteet Rx ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä *.·.* R3 ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai etyyliä, !(i|i jolloin etenkin edullisia ovat sellaiset yhdisteet, jois- ,·, 3 5 sa keskeisen bisyklin asemassa 2 on kaksi vetyatomia, ja ’ ! A merkitsee ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2, ja jossa jokainen tähteistä R3, R4, R5 ja Rs merkitsee vetyä, jolle i 113168 33 käytölle on tunnusomaista, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa ja kaavan III ja IV mukaisissa yhdisteissä tai niiden tautomeereissä tai niiden suoloissa tähteet R3 ja- R2 merkitsevät toisistaan riippumatta 5 vetyä tai alempialkyyliä, etenkin vetyä, metyyliä tai etyyliä, edellyttäen, että jos molemmat tähteet R3 ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat tähteet Rx ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä Rx ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai 10 etyyliä, jolloin etenkin sellaiset yhdisteet ovat edullisia, joissa keskeisen bisyklin asemassa 2 on kaksi vety-atomia, ja A on - (CH2)n-, jossa n on 1 tai 2 ja että kaavan III mukaisessa yhdisteessä tai sen tautomeerissä tai suolassa jokainen tähteistä R3, R4, Rs ja R6 merkitsee ve-15 tyä.

Vielä edullisempi on yllä määritelty menetelmä kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai suolan valmistamiseksi, joissa kumpikin tähteistä R3 ja R2 merkitsee 20 vetyä, A on -(CH2)n- ja jokainen tähteistä R3, R4, Rs ja Re merkitsee vetyä, kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan I mukaisessa ' yhdisteessä tai sen suolassa ja kaavan III ja IV mukai- ·.·’ : sissa yhdisteissä tai niiden tautomeereissä tai niiden

:, j,: 25 suoloissa molemmat tähteet R3 ja R2 merkitsevät vetyä ja A

on -CH2-, ja että kaavan III mukaisessa yhdisteessä tai sen tautomeerissä tai sen suolassa jokainen tähteistä R3, R4, Rs ja Rs merkitsee vetyä, jolloin saadaan etenkin kaavan V mukaisen yhdisteen suoloja, etenkin suoloja, jotka ;·ι·ι 30 on muodostettu suolahapon, rikkihapon, hiilihapon, etik- kahapon, propionihapon, oktaanihapon, dekaanihapon, dode-

f I

‘y kaanihapon, fumaarihapon, glykolihapon, maitohapon, 2-

Vt’· hydroksivoihapon, glukonihapon, glukoosimonokarboksyyli- hapon, meripihkahapon, adipiinihapon, pimeliinihapon, 't 35 suberiinihapon, atselaiinihapon, omenahapon, viinihapon, ! sitruunahapon, glukaarihapon, galaktaarihapon, glutamii- nihapon, asparagiinihapon, N-metyyliglysiinin, asetyyli- 113168 34 aminoetikkahapon, N-asetyyliasparagiinin, N-asetyylikys-tiinin, palorypälehapon, asetetikkahapon, fosfoseriinin, 2- tai 3-glyserofosforihapon, glukoosi-6-fosforihapon, glukoosi-l-fosforihapon, fruktoosi-1,6-bisfosforihapon, 5 maleiinihapon, hydroksimaleiinihapon, metyylimaleiiniha-pon, sykloheksaanikarboksyylihapon, adamantaanikarboksyy-lihapon, bentsoehapon, salisyylihapon, 1- tai 3-hydrok-sinaftyyli-2-karboksyylihapon, 3,4,5-trimetoksibentsoe-hapon, 2-fenoksibentsoehapon, 2-asetoksibentsoehapon, 4-10 aminosalisyylihapon, ftaalihapon, fenyylietikkahapon, mantelihapon, kanelihapon, nikotiinihapon, isonikotiini-hapon, glukuronihapon, galakturonihapon, metaanisulfoni-hapon, etaanisulfonihapon, 2-hydroksietaanisulfonihapon, etaani-1,2-disulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 2-naf-15 taleenisulfonihapon, 1,5-naftaleenidisulfonihapon, 2-, 3-tai 4-metyylibentseenisulfonihapon, metyylirikkihapon, etyylirikkihapon, dodekyylirikkihapon, N-sykloheksyy-lisulfamiinihapon, metyyli-, etyyli- tai propyylisulfa-mi inihapon, tai askorbiinihapon kanssa, etenkin suoloja, 20 jotka on muodostettu kloorivedyn, rikkihapon, etikkaha- pon, maitohapon, oktaanihapon, fumaarihapon, meripihkaha-pon, adipiinihapon, salisyylihapon, metaanisulfonihapon, • bentseenisulfonihapon, 1,5-naftaleenidisulfonihapon tai • N-sykloheksyylisulfamiinihapon kanssa, erityisesti kloo- : 25 rivedyn, etikkahapon, maitohapon, metaanisulfonihapon tai ·'bentseenisulfonihapon kanssa saatavia suoloja.

.Erityisen edullinen on myös kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan yllä määritelty käyttö kaavan V mukaisen 30 yhdisteen, sen tautomeerin tai sen suolan valmistamisek-si, jossa kumpikin tähteistä Rx ja R2 merkitsee vetyä, A on - (CH2)n- ja jokainen tähteistä R3, R4, Rs ja R6 merkitsee vetyä, jolle käytölle on tunnusomaista, että kaavan I ;mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa ja kaavan III ja 35 IV mukaisissa yhdisteissä tai niiden tautomeereissä tai ; niiden suoloissa molemmat tähteet Rx ja R2 merkitsevät vetyä ja A on -CH2-, ja että kaavan III mukaisessa yhdis- / 113168 35 teessä tai sen tautomeereissä tai sen suoloissa jokainen tähteistä R3/ R4/ Rs ja Rs merkitsee vetyä, jolloin saadaan etenkin kaavan V mukaisen yhdisteen suoloja, etenkin suoloja, jotka on muodostettu suolahapon, rikkihapon, hiili-5 hapon, etikkahapon, propionihapon, oktaanihapon, dekaani-hapon, dodekaanihapon, fumaarihapon, glykolihapon, maitohapon, 2-hydroksivoihapon, glukonihapon, glukoosimonokar-boksyylihapon, meripihkahapon, adipiinihapon, pimeliini-hapon, suberiinihapon, atselaiinihapon, omenahapon, vii-10 nihapon, sitruunahapon, glukaarihapon, galaktaarihapon, glutamiinihapon, asparagiinihapon, N-metyyliglysiinin, asetyyliaminoetikkahapon, N-asetyyliasparagiinin, N-ase-tyylikystiinin, palorypälehapon, asetetikkahapon, fosfo-seriinin, 2- tai 3-glyserofosforihapon, glukoosi-6-fos-15 forihapon, glukoosi-1-fosforihapon, fruktoosi-1,6-bisfos-forihapon, maleiinihapon, hydroksimaleiinihapon, metyyli-maleiinihapon, sykloheksaanikarboksyylihapon, adamantaa-nikarboksyylihapon, bentsoehapon, salisyylihapon, 1- tai 3-hydroksinaftyyli-2-karboksyylihapon, 3,4,5-trimetoksi-20 bentsoehapon, 2-fenoksibentsoehapon, 2-asetoksibentsoeha-pon, 4-aminosalisyylihapon, ftaalihapon, fenyylietikkaha-pon, mantelihapon, kanelihapon, nikotiinihapon, isoniko-' tiinihapon, glukuronihapon, galakturonihapon, metaanisul- *·* ' fonihapon, etaanisulfonihapon, 2-hydroksietaanisulfoniha- 25 pon, etaani-1,2-disulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 2- • ’/ naftaleenisulfonihapon, 1,5-naftaleenidisulfonihapon, 2-, : ' : 3- tai 4-metyylibentseenisulfonihapon, metyylirikkihapon, : etyylirikkihapon, dodekyylirikkihapon, N-sykloheksyyli- sulfamiinihapon, metyyli-, etyyli- tai propyylisulfamii-30 nihapon, tai askorbiinihapon kanssa, etenkin suoloja, ,·*·. jotka on muodostettu kloorivedyn, rikkihapon, etikkaha-

( I

pon, maitohapon, oktaanihapon, fumaarihapon, meripihkaha-pon, adipiinihapon, salisyylihapon, metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 1,5-naftaleenidisulfonihapon tai 35 N-sykloheksyylisulfamiinihapon kanssa, erityisesti kloo- rivedyn, etikkahapon, maitohapon, metaanisulfonihapon tai bentseenisulfonihapon kanssa saatavia suoloja.

36 11316,°

Erityisen edullinen on menetelmä kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai sen suolan valmistamiseksi, jossa tähteet R3 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä ja- alempialkyyliä, etenkin vetyä, metyyliä ja etyy-5 liä, edellyttäen, että jos molemmat tähteet Rx ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat tähteet R3 ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä Rx ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai etyyliä, jolloin etenkin edullisia ovat sellaiset yhdisteet, jois-10 sa keskeisen bisyklin asemassa 2 on kaksi vetyatomia, ja A merkitsee ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2, ja jossa jokainen tähteistä R3, R4, R5 ja Rs merkitsee vetyä, kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukaisessa yhdisteessä, kaavan 15 I mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa ja kaavan III ja IV mukaisissa yhdisteissä tai niiden tautomeereissä tai niiden suoloissa tähteet Rx ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, etenkin vetyä, metyyliä tai etyyliä, edellyttäen, että jos molemmat täh-20 teet Rx ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-ase-maan, joko molemmat tähteet R3 ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä R3 ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen ’ metyyliä tai etyyliä, ja A on -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2 \: · ja että kaavan III mukaisessa yhdisteessä tai sen tauto- 25 meerissä tai suolassa jokainen tähteistä R3, R4, Rs ja R6 1 merkitsee vetyä.

Erittäin edullinen on menetelmä kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai suolan valmistamiseksi, 3 0 joissa kumpikin tähteistä R3 ja R2 merkitsee vetyä, A on - (CH2)n- ja jokainen tähteistä R3, R4, R5 ja R6 merkitsee > · ; vetyä, kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jolle menetel- , v mälle on tunnusomaista, että kaavan II mukaisessa yhdis- : teessä, kaavan I mukaisessa yhdisteessä tai sen suolassa 35 ja kaavan III ja IV mukaisissa yhdisteissä tai niiden ! tautomeereissä tai niiden suoloissa molemmat tähteet R3 ja

R2 merkitsevät vetyä ja A on -CH2-, ja että kaavan III

113168 37 mukaisessa yhdisteessä tai sen tautomeereissä tai sen suoloissa jokainen tähteistä R3, R4, Rs ja R6 merkitsee vetyä, jolloin saadaan etenkin kaavan V mukaisen yhdisteen suoloja, etenkin suoloja, jotka on muodostettu suo-5 lahapon, rikkihapon, hiilihapon, etikkahapon, propioniha- pon, oktaanihapon, dekaanihapon, dodekaanihapon, fumaari-hapon, glykolihapon, maitohapon, 2-hydroksivoihapon, glu-konihapon, glukoosimonokarboksyylihapon, meripihkahapon, adipiinihapon, pimeliinihapon, suberiinihapon, atselaii-10 nihapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, glukaa- rihapon, galaktaarihapon, glutamiinihapon, asparagiiniha-pon, N-metyyliglysiinin, asetyyliaminoetikkahapon, N-ase-tyyliasparagiinin, N-asetyylikystiinin, palorypälehapon, asetetikkahapon, fosfoseriinin, 2- tai 3-glyserofosfori-15 hapon, glukoosi-6-fosforihapon, glukoosi-l-fosforihapon, fruktoosi-1,6-bisfosforihapon, maleiinihapon, hydroksima-leiinihapon, metyylimaleiinihapon, sykloheksaanikarbok-syylihapon, adamantaanikarboksyylihapon, bentsoehapon, salisyylihapon, 1- tai 3-hydroksinaftyyli-2-karboksyyli-20 hapon, 3,4,5-trimetoksibentsoehapon, 2-fenoksibentsoeha- pon, 2-asetoksibentsoehapon, 4-aminosalisyylihapon, ftaa-lihapon, fenyylietikkahapon, mantelihapon, kanelihapon, v ' nikotiinihapon, isonikotiinihapon, glukuronihapon, ga- V * lakturonihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, 'J j 25 2-hydroksietaanisulfonihapon, etaani-1,2-disulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 2-naftaleenisulfonihapon, 1,5-naf-taleenidisulfonihapon, 2-, 3- tai 4-metyylibentseenisul- • · fonihapon, metyylirikkihapon, etyylirikkihapon, dodekyy-lirikkihapon, N-sykloheksyylisulfamiinihapon, metyyli-, :v> 30 etyyli- tai propyylisulfamiinihapon, tai askorbiinihapon kanssa, etenkin suoloja, jotka on muodostettu kloorive-

I I

ft · dyn, rikkihapon, etikkahapon, maitohapon, oktaanihapon, fumaarihapon, meripihkahapon, adipiinihapon, salisyyliha-pon, metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 1,5-naf-• 35 taleenidisulfonihapon tai N-sykloheksyylisulfamiinihapon ! kanssa, erityisesti kloorivedyn, etikkahapon, maitohapon, metaanisulfonihapon tai bentseenisulfonihapon kanssa saa- 113168 38 tavia suoloja.

Reaktio-olosuhteet valitaan mainituissa menetelmissä ja käytöissä edullisesti seuraavasti, jolloin yleisemmät 5 määritelmät voidaan korvata käyttämällä yllä vastaavien menetelmävaiheiden yhteydessä selitettyjä erityisempiä ja edullisiksi mainittuja määritelmiä:

Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan I mukai-10 siksi yhdisteiksi tapahtuu etenkin saattamalla samanaikaisesti karbonyyli- ja syanoryhmä reagoimaan hydroksyy-liamiinin tai hydroksyyliamiinin epäorgaanisen hapon, karboksyylihapon tai sulfonihapon kanssa muodostetun suolan kaavan II mukaisen yhdisteen moolimäärän suhteen kak-15 sinkertaisen - kymmenkertaisen molaarisen määrän, etenkin kaksinkertaisen - kolminkertaisen molaarisen määrän kanssa vedessä, dialempialkyylialempialkanoyyliamideissa, kuten dimetyyliformamidissa, tai veden ja yhden tai useamman alkoholin seoksessa -30 - 100°C:n, etenkin 5 - 90°C:n 20 lämpötiloissa, esim. n. 80°C:ssa normaalipaineessa neutraloimalla happo hydroksidilla, karbonaatilla tai vetykar-bonaatilla, heikon orgaanisen hapon suolalla tai sekun-'·' ‘ daarisella tai tertiaarisella amiinilla, jolloin saadaan ·.* · kaavan I mukainen yhdiste edullisesti suoraan kiteisessä · 25 muodossa ja mahdollisesti kiteyttämällä uudelleen esim.

i ·: alkoholeista, kuten metanolista tai etanolista, tai este- reistä, kuten alempialkyylialempialkaanihappoesteristä, I * esim. etikkahappoetyyliesteristä.

30 Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa myös asteit-tain saattamalla ensin 1-ketoryhmä reagoimaan ja sitten syanoryhmä. Peräkkäisessä reaktiossa saatetaan ensin ke-•’.v toryhmä keskeisen bisyklin asemassa 1 reagoimaan hydrok- syyliamiinin kanssa, jolloin käytetään hydroksyyliamiinin ·, 35 yksin-... kaksikertaista ylimäärää kaavan II mukaisen yh- ! disteen suhteen, etenkin ilman emästä. Etenkin hydroksyy- liamiini saatetaan reagoimaan halogeenivetyhapon suolana, 113168 39 kuten HCl-suolana, alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, etenkin n. 75 - 80°C:ssa, jolloin saadaan vastaava syano-l-oksiimi, joka voidaan puhdistaa tai käyttää suoraan edelleen·. Tämä muunnetaan sitten kaksin-....koi-5 minkertaisella molaarisella määrällä hydroksyyliamiinia, joka on halogeenivetyhapon suolan muodossa, kuten HCl-suolana, alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai tert-butanolissa maa-alkalimetallialkoholaattien, kuten litium-, natrium- tai kalium-metylaatin, -etylaatin tai 10 -tert-butylaatin läsnäollessa, jolloin ensin alhaisemmissa lämpötiloissa kuin syanoryhmän reaktioon tarvitaan, esim. huoneen lämpötilassa saostuva alkalimetallikationin suola hydroksyyliamiinisuolan halogenidianionin kanssa suodatetaan tarvittaessa pois, 60°C:n ja palautusjääh-15 dytyslämpötilan välisissä lämpötiloissa, jolloin syano- ryhmä reagoi vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu edullisesti kaavan III mukai-20 sen aminoguanidiinin 1-...2-kertaisella molaarisella määrällä kaavan I mukaisen yhdisteen molaarisen määrän suhteen, jolloin kaavan III mukainen aminoguanidiini käyte-* tään halogeenivetyhapon, rikkihapon tai vetysulfaatin, : fosforihapon, vetyfosfaatin tai divetyfosfaatin, karbok- i[t· 25 syylihapon tai sulfonihapon suolana tai valmistetaan etenkin ensin in situ helposti haihtuvan heikon hapon, i’·’; kuten hiilihapon tai vetykarbonaatin vastaavasta suolasta lisäämällä vahvaa happoa, kuten rikkihappoa tai etenkin halogeenivetyhappoa, kuten suolahappoa, tai metaanisul- ;Vt 30 fonihappoa, veden ja yhden tai useamman alkoholin, kuten ! > \,! metanolin, etanolin tai isopropanolin seoksessa tai eten- f « kin alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai iso-:,v propanolissa huoneen lämpötilan ja vastaavan reaktioseok- : sen palautusjäähdytyslämpötilan välisissä lämpötiloissa, 35 jolloin kaavan IV mukainen yhdiste saadaan suoraan va-! paassa muodossa tai ennen kaikkea suolana, etenkin reak tiossa läsnäolevan hapon suolana, etenkin kiteisessä muo- 113168 40 dossa, josta voidaan saada kaavan IV mukainen yhdiste vapaassa muodossa, esimerkiksi saattamalla reagoimaan emäksen, etenkin hydroksidin, esim. aikaiimetallihydrok-sidin, kuten kalium- tai natriumhydroksidin kanssa vesi-5 liuoksessa viimeksi määriteltyjen orgaanisten liuottimien läsnäollessa tai etenkin ilman niitä -20 - 80°C:n, etenkin 0 - 40°C:n lämpötiloissa, esim. huoneen lämpötilassa, tai edelleen ΟΗ'-muodossa olevan anioninvaihtimen kanssa ja mahdollisesti kiteyttämällä uudelleen, esim. veden ja 10 orgaanisten liuottimien, esim. alkoholien, kuten metano-lin tai etenkin etanolin seoksesta.

Kaavan IV mukaisen hydroksiamidinoyhdisteen selektiivinen hydraus, joka käytetään etenkin vapaassa muodossa, kaavan 15 V mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu etenkin katalysaattorina toimivan nikkelin läsnäollessa, joka käytetään hienojakoisessa muodossa, esim. Raney-nikkelinä tai edelleen kantoaineille, kuten savelle, hohkakivelle, aluminiumok-sidille, piihappogeelille tai aktiivihiilelle levitetty-20 nä, hapon läsnäollessa, jota käytetään suolan muodostukseen kaavan V mukaisen yhdisteen molempien emäksisten keskusten kanssa stökiometrisesti tarpeellisena määränä, * esim. ekvimolaarisena määränä (ennen kaikkea kaksiarvois- ·,· · ten happojen ollessa kyseessä) , kaksinkertaisena molaa- ’ : 25 risena määränä (ennen kaikkea yksiarvoisten happojen ol- lessa kyseessä) tai ylimääränä (ennen kaikkea heikkojen happojen ollessa kyseessä, joiden pKg-arvo on > 4, kuten alempialkaanihappojen, esim. etikkahapon yhteydessä), etenkin yllä määriteltyjen happojen (PA), ennen kaikkea ;V( 30 suolahapon, rikkihapon, hiilihapon, etikkahapon, pro- pionihapon, oktaanihapon, dekaanihapon, dodekaanihapon, fumaarihapon, glykolihapon, maitohapon, 2-hydroksivoiha-:.· pon, glukonihapon, glukoosimonokarboksyylihapon, meripih- ; kahapon, adipiinihapon, pimeliinihapon, suberiinihapon, 35 atselaiinihapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, ! glukaarihapon, galaktaarihapon, glutamiinihapon, aspara- giinihapon, N-metyyliglysiiniin, asetyyliaminoetikkaha- 113168 41 pon, N-asetyyliasparagiinin, N-asetyylikystiinin, palory-pälehapon, asetetikkahapon, fosfoseriinin, 2- ja 3-glyse-rofosforihapon, glukoosi-6-fosforihapon, glukoosi-1-fos-forihapon, fruktoosi-1,6-bisfosforihapon, maleiinihapon, 5 hydroksimaleiinihapon, metyylimaleiinihapon, syklohek- saanikarboksyylihapon, adamantaanikarboksyylihapon, bent-soehapon, salisyylihapon, 1- tai 3-hydroksinaftyyli-2-karboksyylihapon, 3,4,5-trimetoksibentsoehapon, 2-fenok-sibentsoehapon, 2-asetoksibentsoehapon, 4-aminosalisyyli-10 hapon, ftaalihapon, fenyylietikkahapon, mantelihapon, kanelihapon, nikotiinihapon, isonikotiinihapon, gluku-ronihapon, galakturonihapon, metaanisulfonihapon, etaani-sulfonihapon, 2-hydroksietaanisulfonihapon, etaani-1,2-disulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 2-naftaleenisul-15 fonihapon, 1,5-naftaleenidisulfonihapon, 2-, 3- tai 4- metyylibentseenisulfonihapon, metyylirikkihapon, etyyli-rikkihapon, dodekyylirikkihapon, N-sykloheksyylisulfa-miinihapon, metyyli-, etyyli- tai propyylisulfamiiniha-pon, tai askorbiinihapon, ensisijaisesti kloorivedyn, 20 rikkihapon, etikkahapon, maitohapon, oktaanihapon, fumaa-rihapon, meripihkahapon, adipiinihapon, salisyylihapon, metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 1,5-nafta-: leenidisulfonihapon tai N-sykloheksyylisulfamiinihapon, ; erityisesti kloorivedyn, etikkahapon, maitohapon, me- - : 25 taanisulfonihapon tai bentseenisulfonihapon läsnäollessa : vesiliukoisten orgaanisten liuottimien, kuten alkoholien, esim. metanolin, etanolin tai isopropanolin ja veden . seoksessa tai etenkin itse vedessä 0°C:n - vastaavan liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välisissä lämpöti-30 loissa, etenkin huoneen huoneen lämpötilan ja n. 50°C:n lämpötiloissa johtamalla vetyä, kunnes laskettu vetymäärä on otettu vastaan, etenkin, kunnes vedyn otto pysähtyy ! itsestään, jolloin kaavan V mukainen yhdiste saadaan sen jälkeen, kun katalysaattori on suodatettu pois esim. suo-35 datinpaperilla tai suodatusapuaineella, esim. piimäähän ; tai selluloosaan perustuvalla apuaineella, suoraan kitei sessä muodossa käytetyn hapon suolana, joka kiteytetään 113168 42 mahdollisesti vielä uudelleen esim. orgaanisesta liuotti-mesta, kuten alkoholista, esim. metanolista tai etanolista, tai eetteristä, kuten dietyylieetteristä, tetrahydro-furaanis-ta tai anisolista, tai liuotinseoksesta, esim.

5 etanoli/eetteristä.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä etenkin sellaiset ovat edullisia, joissa Rx ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, etenkin vetyä, metyyliä 10 tai etyyliä, edellyttäen, että jos molemmat tähteet Rx ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat tähteet Rx ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä Rx ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai etyyliä, jolloin etenkin sellaiset yhdisteet ovat edulli-15 siä, joissa keskeisen bisyklin asemassa 2 on kaksi vety-atomia, ja A merkitsee ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2, tai näiden yhdisteiden suolat.

Etenkin edullinen on patenttivaatimuksen 10 mukainen kaa-20 van I yhdiste tai sen suola, jossa Rx ja R2 merkitsevät vetyä ja A on -CH2-.

’ ' Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmis- v · tamiseksi, joissa Rx ja R2 merkitsevät toisistaan riippu- : ; ·* 25 matta vetyä tai alempialkyyliä, etenkin vetyä, metyyliä ; * : tai etyyliä, edellyttäen, että jos molemmat tähteet Rx ja ·"· : R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko . molemmat tähteet Rx ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä Rx ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai ;· # 30 etyyliä, jolloin etenkin sellaiset yhdisteet ovat erit- täin edullisia, joissa keskeisen bisyklin asemassa 2 on t · ; kaksi vetyatomia, ja A merkitsee ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2, tai näiden yhdisteiden suo-: .* lat, on etenkin edullinen yllä määritelty menetelmä kaa- \ 35 van I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolle menetel- ! mälle on tunnusomaista, että reaktio suoritetaan käyttä mällä kaavan II mukaista yhdistettä, jossa Rx ja R2 mer- / 11316f 43 kitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, edellyttäen, että jos molemmat tähteet R2 ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat tähteet ^ ja R2 ·tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä 5 Ri ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai etyyliä, jolloin etenkin sellaiset yhdisteet ovat erittäin edullisia, joissa keskeisen bisyklin asemassa 2 on kaksi vety-atomia, ja A merkitsee ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2.

10

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa Rx ja R2 merkitsevät vetyä ja A on -CH2-, on etenkin edullinen yllä määritelty menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolle menetel-15 mälle on tunnusomaista, että reaktio suoritetaan käyttämällä kaavan II mukaista yhdistettä, jossa Rj ja R2 merkitsevät vetyä ja A on -CH2-.

Edullisten menetelmäolosuhteiden suhteen tässä reaktiossa 20 pätevät yllä edullisiksi esitetyt olosuhteet.

Tämän keksinnön kohteena ovat myös sellaiset menetelmien ·' ' suoritusmuodot ja/tai kaavan I mukaisten yhdisteiden v ' käyttö, joissa lähdetään menetelmän ja/tai reaktiovaihei- V,· 25 den sellaisesta vaiheesta, joilla on merkitystä käytettä- ; essä kaavan I mukaisia yhdisteitä, ja suoritetaan loput ;’·': menetelmän tai vast, reaktiovaiheista. Tämä koskee eten- kin esimerkeissä esitettyjä reaktioita.

;v, 30 Useimmiten edullisia ovat ne menetelmät, kaavan I mukai-

I I

set yhdisteet ja niiden käyttö, joita on selitetty esimerkeissä.

> t »

\’’ί LÄHTÖYHDISTEET

35 | Yllä määritellyt kaavojen II ja III mukaiset lähtöyhdis- teet ja hydroksyyliamiini ja sen suolat ovat kaupallises- 113168 44 ti saatavia, tunnettuja ja/tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti. Etenkin edullisia ovat julkaisussa EP 0 456 133 esitetyt olosuhteet.

5 Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. asy-loimalla intramolekulaarisesti Friedel-Craftsin mukaisesti kaavan VI

W R, m - Η0"Λ o mukaiset ω-fenyylialempialkaanihapot tai niiden happojoh-dannaiset, esim. happokloridit tai happoanhydridit, jossa 15 kaavassa W merkitsee syanoa tai syanoesiastetta ja muilla tähteillä on mainitut merkitykset. Katalysaattoreina voidaan käyttää vapaiden happojen yhteydessä esim. polyfos-forihappoja ja happokloridien tai -anhydridien yhteydessä esim. AlClj: a.

20

Edullisesti tässä reaktiossa käytetään kaavan VI mukaisia yhdisteitä, joissa W ei merkitse syanoa, vaan syanoesias-v ’ tetta, esim. halogeenia, etenkin bromia, tai suojattua V * aminoa, esim. asetyyliaminoa. Syklisointivaiheen jälkeen ij! 25 syanoesiasteet voidaan sitten muuntaa sinänsä tunnetulla i* : tavalla syanoksi, esim. bromiksi saattamalla reagoimaan kupari (I) syanidin tai asetyyliaminon kanssa lohkaisemalla asetyylisuojaryhmä, diatsotoimalla ja saattamalla reagoi-maan kupari(I)syanidin kanssa.

30 ♦ >. t

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edelleen esim. hapettamalla, esim. kromitrioksidilla (Cr03) vastaavista kaavan VII

35 t t - * 45 11316ε

Rl W / /*2

Js/-* Y I (VII) 5

H H

mukaisista ei-karbonyyliyhdisteistä, joissa W merkitsee yllä määriteltyä syanoa tai syanoesiastetta ja muilla 10 tähteillä on yllä määritellyt merkitykset. Jos käytetään syanoesiastetta, niin tämä on puolestaan muunnettava sy-anoksi esim. yllä esitetyllä tavalla hapettamisen jälkeen.

15 Eräs toinen mahdollisuus kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on sellainen, että lähdetään kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa syanoryhmän sijasta on vety, ja liitetään syanoryhmä, esimerkiksi US-patentin 3,956,363 esimerkin 10 mukaisella reaktiojaksolla (nit-20 raus, nitroryhmän pelkistys aminoksi, diatsotointi ja sitten saatetaan reagoimaan kupari (I)syanidin kanssa (Sandmeyer-reaktio)).

v : Kaavan III mukaiset aminoguanidiinit, joissa tähteillä on : 25 yllä esitetyt merkitykset, voidaan valmistaa esim. vas- : taavista tiosemikarbatsideista siten, että viimeksi mai- nitut muunnetaan alkyloimalla, esim. alkyylitosylaatilla tai -halogenidilla vastaaviksi S-alkyylitiosemikarbatsi-disuoloiksi ja nämä saatetaan reagoimaan kaavan NHR4R5 3 0 mukaisen amiinin kanssa.

t I

Mainitut tiosemikarbatsidit (kaavan III mukaisten yhdis-teiden esiasteet) valmistetaan esimerkiksi saattamalla kaavan H2N-NHR3 mukaiset hydratsidit, joissa tähteellä R3 35 on yllä määritelty merkitys, reagoimaan esim. kaavan

RsN=C=S mukaisen isotiosyanaatin tai kaavan R6NH-CSC1 mukaisen tiokarbamoyylikloridin kanssa tai saattamalla jo- 113168: 46 kin mainituista hydratsiineista reagoimaan asyyli-iso-tiosyanaatin, esim. asetyyli-isotiosyanaatin kanssa ja suorittamalla tämän jälkeen hapan hydrolyysi.

5 Hydroksyyliamiini tai sen suolat voidaan saada esimerkiksi kaupallisesta hydroksyyliamiinihydrokloridista vapauttamalla emäksillä, esim. alkalimetallialkoholaateilla, kuten natriumetoksidilla tai natriumbutoksidilla, alkali-metallikarbonaateilla, kuten natriumkarbonaatilla tai 10 kaliumkarbonaatilla, ja haluttaessa tislaamalla, tai vastaavan hapon ylimäärällä, esimerkiksi kiteisessä muodossa tai ne voidaan valmistaa in situ.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä rajoitta-15 matta sen laajuutta. Lämpötilat on esitetty celsiusasteina (°C). Ydinmagneettisen resonanssin (NMR) arvot esitetään δ-arvoina suhteessa tetrametyylisilaaniin.

Käytetään seuraavia lyhenteitä: 20 eetteri dietyylieetteri DMF dimetyyliformamidi '· ‘ NMR ydinmagneettinen resonanssispektroskopia V · sp. sulamispiste v': 25 : ' Esimerkki 1: 4-(N-hydroksiamidino)-1-indanoni-oksi imi

Muunnelma 1:

Seosta, jossa on 20,43 g (0,13 moolia) 4-syano-l-indano-:v. 30 nia [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)], 18,07 g (0,26 moolia) hydroksyyliamiini-hydrokloridia, * » ') 13,46 g (0,127 moolia) natriumkarbonaattia ja 650 ml v\: 50%,-ista vesipitoista etanolia, sekoitetaan 80°C:ssa 3,5 , tunnin ajan. Sitten reaktioseokseen lisätään vielä kerran 35 9,035 g (0,13 moolia) hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja ‘ ) 6,73 g (0,0635 moolia) natriumkarbonaattia, sekoitetaan edelleen 5 tunnin ajan 80°C:ssa ja sitten annetaan jäähtyä 113168 47 hitaasti huoneen lämpötilaan. Reaktioseos jäähdytetään tämän jälkeen 10°:seen, suodatetaan ja saostunut tuote pestään 20 ml :11a 50%:ista vesipitoista etanolia ja pienellä määrällä eetteriä. Sitten kiteytymä lisätään 900 5 ml:aan metanolia, sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatetaan liukenemattomista aineosista ja suodos haihdutetaan tyhjössä n. 150 ml:aan. Jäähdytetään 5°:seen, jolloin saostuu tuote, joka suodatetaan, pestään pienellä määrällä metanolia ja eetteriä ja kuivatetaan.

10 Näin saatu otsikkoyhdiste sulaa 192 - 194°:ssa (haj.).

Muunnelma 2:

Liuokseen, jossa on 7,86 g (50 mmoolia) 4-syano-l-indano-15 nia [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] 75 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisätään sekoittaen 10,4 g (150 mmoolia) hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 37,5 ml 2 M Na2C03-liuosta ja lämmitetään 3,75 tunnin ajan 75°:ssa. Vielä lämmin reaktioseos laimennetaan 25 ml :11a 20 vettä ja suodatetaan lämpimänä. Suodokseen lisätään nyt sekoittaen 88 ml vettä ja jäähdytetään 0 - 5°:seen. Kiteytynyt tuote imetään pois, pestään DMF/vedellä (1:3) ja ’ lopuksi EtOH:lla, kuivatetaan ja kiteytetään uudelleen , · DMF:n kolminkertaisesta määrästä. Näin saadaan otsikkoyh- .· 25 diste, joka sulaa 192 - 194°:ssa (haj.). MS (FAB) : (M H) = 206, 2H-NMR (DMSO) : 6 = 10,87 (s, 1H) , 9,64 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,30 (t, 1H), 5,76 (s, 2H) , 3,15 (t, 2H) , 2,74 (t, 2H) .

;·. t 3 0 Muunnelma 3:

Seosta, jossa on 157 mg (1,0 mmoolia) 4-syano-l-indanonia v.‘ [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] ja 139 : : mg (2,0 mmoolia) hydroksyyliamiini-hydrokloridia 4 ml:ssa : ,-t 35 etanolia, sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 80°:ssa ja jäähdyte- ’! tään jäähauteessa. Kiteytynyt tuote imetään pois, pestään kylmällä etanolilla ja eetterillä ja kuivatetaan. Näin 11316? 48 saadaan välituotteena toimiva 4-syano-l-indanoni-oksiimi, joka sulaa 200 - 202°:ssa (haj.). ^-NMR (DMSO): β = 11,22 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 3,15 (t, 2H)/ 2,84 (t, 2H).

5

Seokseen, jossa on 360 mg (2,06 mmoolia) välituotteena toimivaa 4-syano-l-indanoni-oksiimia ja 355 mg (5,1 mmoolia) hydroksyyliamini-hydrokloridia 10 ml:ssa metanolia, lisätään 920 mg (5,1 mmoolia) natriummetylaattia ja se-10 koitetaan 10 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos suodatetaan ja suodosta keitetään 2 tunnin ajan palautusjäähdytysolosuhteissa. Jäähtymisen jälkeen saostunut tuote suodatetaan pois, pestään pienellä määrällä metanolia ja kuivatetaan. Näin saadaan otsikkoyhdiste, 15 joka sulaa 192 - 194°:ssa (haj.). ^-NMR (DMSO): δ = 10,87 (s, 1H), 9,64 (S, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 5,76 (S, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,74 (t, 2H).

Edellä esitetyn esimerkin mukaisesti muunnetaan 20 a) 5-syano-l-tetraloni 5-(N-hydroksiamidino)-1-tetraloni-oksiimiksi, ^-NMR (DMSO): δ = 10,75 (s, 1H) , 8,23 (q, : 1H), 7,84 (q, 1H), 7,40 (t, 1H), 5,6 (s, 2H), 3,26 (t, \ : 2H), 2,75 (t, 2H), 2,21 (m, 2H), \ ,·' 25 : b) 4-syano-2-metyyli-l-indanoni 4-(N-hydroksiamidino)-2- metyyli-1-indanoni-oksiimiksi.

> »

Edellä esitetyn esimerkin mukaisesti (muunnelma 3) seok-:v. 30 sesta, jossa on 0,85 g (5,0 mmoolia) 4-syano-2-metyyli-l- indanonia ja 0,52 g (7,5 mmoolia) hydroksyy li amiini-hyd-rokloridia 20 ml:ssa etanolia, sekoitetaan 1,5 tunnin ajan 80°:ssa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan etikkaesterin ja veden välillä. Or-,·, 35 gaaninen faasi pestään laimennetulla keittosuolaliuoksel- ’! la, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan. Näin saadaan välituotteiden, syn/anti-4- 113168 49 syano-2-metyyli-l-indanoni-oksiimien seos, joka sulaa 136-9°:ssa. Ή-NMR (DMSO) : δ = 11,39 ja 11,16 (2s, 1H) , 8,56 ja 7,81 ja 7,46 (d ja 2m, 3H), 2,5 - 3,46 (m, 3H), 1,23 (2d, 3H) . 180 mg (1 mmooli) tätä välituotetta liuo-5 tetaan 4 ml:aan DMF:ää, lisätään 140 mg (2 mmoolia) hyd-roksyyliamiini-hydrokloridia ja 0,5 ml 2M Na2C03-liuosta ja lämmitetään 1,5 tunnin ajan 80°:ssa. Jäähtymisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 20 ml vettä. Kiteytynyt tuote imetään pois, pestään vedellä ja kuivatetaan. Näin 10 saadaan otsikkoyhdiste oksiimien seoksena. ^-NMR (DMSO): δ = 11,05 ja 10,81 (2s, 1H), 9,6 ja 9,63 ((2s, 1H), 8,33 - 7,28 (m, 3H), 5,73 (s, 2H), 2,5 - 3,46 (m, 3H), 1,20 (2d, 3H) .

15 c) 4-syano-2-etyyli-1-indanoni 4-(N-hydroksiamidino)-2-etyyli-l-indanoni-oksiimiksi, ^-NMR (DMSO): δ = 10,83 (Is, 1H), 9,65 (S, 1H), 7,85 - 7,23 (m, 3H+), 5,8 (s, 2H), 3,55 - 2,5 (m, 3H), 1,95 - 1,3 (m, 2H), 0,9 (m, 3H).

20 d) 4-syano-3-metyyli-1-indanoni 4-(N-hydroksiamidino)-3-metyyli-1-indanoni-oksiimiksi, ^-NMR (DMSO): δ = 10,69 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,71 : (m, 1H) , 3,06 (q, 1H), 2,45 (q, 1H) , 1,57 (d, 3H) .

,· 25 e) 4-syano-6-metyyli-l-indanoni 4-(N-hydroksiamidino)-6- : : metyyli-1-indanoni-oksiimiksi ja/tai f) 4-syano-6,7-dimetyyli-1-indanoni 4-(N-hydroksiamidi-no)-6,7-dimetyyli-1-indanoni-oksiimiksi.

.· 30 » · f • «

Esimerkin 1 ja la) - f) mukaisia tuotteita voidaan käyt- ’;· tää edelleen seuraavasti: * » * » » * » « 113168 50

Esimerkki 2: 4-(N-hydroksiamidino)-l-indanoni-2'-amidino-hydratsoni

Seokseen,jossa on 14,22 g (69,3 mmoolia) 4-(N-hydroksi-5 amidino)-1-indanoni-oksiimia, 10,37 g (76,2 mmoolia) ami-noguanidiini-vetykarbonaattia ja 170 ml isopropanolia, lisätään sekoittaen 15,4 ml väkevää suolahappoa ja sitten kuumennetaan 75 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten reaktioseos jäähdytetään 10°:seen, suodatetaan ja suoda-10 tusjäännös pestään isopropanolilla ja pienellä määrällä eetteriä. Otsikkoyhdisteen 100°:ssa kuivatettu, raakatuot-teena saatu dihydrokloridi sulaa 269 - 271°:ssa (haj .)/H-NMR (DMSO): δ = 8,03 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,91 (m, 2H).

15

Vapaaksi emäkseksi tapahtuvaa muuntoa varten seosta, jossa on 20,63 g (n. 64,6 mmoolia) 4-(N-hydroksiamidino)-1-indanoni-2'-amidino-hydratsoni-dihydrokloridia, joka käytetään raakatuotteena, ja 136 ml IN natriumhydroksidia, 20 sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Suodatetaan ja suodatusjäännös pestään pienellä määrällä vettä, etanolia ja eetteriä ja sitten raakatuote kiteytetään • uudelleen vesi/etanolista. Näin saadaan otsikkoyhdiste v · dihydraatin muodossa, sp. 208° (haj.). Jos vesi/etanolista ', ,·* 25 suoritetun uudelleenkiteyttämisen sijasta lietetään 5- . . . 10-kertaiseen määrään etanolia 15 minuutin ajan *·*: 80°:ssa, jäähdytetään, imetään pois ja kuivatetaan tyhjös- sä 50°:ssa 6 tunnin ajan, niin otsikkoyhdiste saadaan ve- * dettömänä tuotteena, sp. 235°C (haj.).

30 * · ♦

Edellä olevan esimerkin mukaisesti muunnetaan • · v.: a) 5-(N-hydroksiamidino)-1-tetraloni-oksiimi 5-(N-hydrok- siamidino) -l-tetraloni-2 1 -amidinohydratsoniksi, b) 4-(N-hydroksiamidino)-2-metyyli-l-indanoni-oksiimi 4-(N-hydroksiamidino)-2-metyyli-l-indanoni-2'-amidinohyd- *·. 35

11316P

51 ratsoniksi, c) 4-(N-hydroksiamidino)-2-etyyli-l-indanoni-oksiimi 4-(N-hydroksiamidino)-2-etyyli-l-indanoni-2'-amidinohydrat- 5 soniksi, d) 4-(N-hydroksiamidino)-3-metyyli-1-indanoni-l-oksiimi 4-(N-hydroksiamidino)-3-metyyli-l-indanoni-2'-amidinohyd-ratsoniksi, 10 e) 4-(N-hydroksiamidino)-6-metyyli-1-indanoni-oksiimi 4-(N-hydroksiamidino)-6-metyyli-l-indanoni-2'-amidinohyd-ratsoniksi ja/tai 15 f) 4-(N-hydroksiamidino)-6,7-dimetyyli-l-indanoni-oksiimi 4-(N-hydroksiamidino)-6,7-dimetyyli-l-indanoni-21-ami-dinohydratsoniksi.

Esimerkkien 2 ja 2a) - f) mukaisia tuotteita voidaan 20 käyttää edelleen seuraavasti:

Esimerkki 3: a) 4-amidino-1-indanoni-2'-amidinohydratso-ni-dihydrokloridi : 25 Liuokseen, jossa on 4,0 g (14,17 mmoolia) 4-(N-hydrok- J : siamidino)-l-indanoni-21-amidinohydratsonin dihydraattia : ; 240 ml:ssa vettä ja 14,3 ml 2N suolahappoa, lisätään 1,3 ; g Raney-nikkeliä ja hydrataan huoneen lämpötilassa, kun nes vedyn otto on päättynyt. Reaktioseos lämmitetään 55°: 30 seen, suodatetaan ®Hyflo Super Celin läpi (piimäähän pe-( rustuva suodatusapuaine, Fluka, Sveitsi) ja suodos haih- '! dutetaan n. 150 ml:aan. Suodoksen haihdutuksessa saatava v\‘ tuote liuotetaan jälleen kuumentamalla. Sitten liuos jäähdytetään 10°:seen, suodatetaan ja saatu kiteytymä pes- .*. 35 tään pienellä määrällä vettä, etanolia ja eetteriä. 100°: | ssa suoritetun kuivattamisen jälkeen saadaan otsikkoyh- diste, jonka vesipitoisuus on 6,26 %, sp. > 280°. Haihdut- 11316ε 52 tamalla emäliuos n. 50 ml:aan ja suorittamalla tämän jälkeen loppuvaiheet saadaan toinen erä otsikkoyhdistettä, jonka vesipitoisuus on 5,98 %, sp. > 280°.

5 Vapaaksi emäkseksi tapahtuvaa muuntoa varten liuokseen, jossa on 9,63 g (30 mmoolia) 4-amidino-indanoni-l-ami-dinohydratsoni-dihydrokloridia 900 ml:ssa tislattua vettä, lisätään tipoittain sekoittaen 10 - 20°:ssa 30 ml 2N natriumhydroksidia. Eronnut tuote imetään pois, pestään 10 pienellä määrällä jäävettä ja kuivatetaan. Saadaan otsik-koyhdiste vapaan emäksen muodossa, sp. 250° (haj.).

Esimerkki 4: 4-amidino-1-indanoni-21 -amidinohydratsoni-dimetaanisulfonaatti 15

Liuokseen, jossa on 4,0 g (14,17 mmoolia) 4-(N-hydrok-siamidino)-l-indanoni-21-amidinohydratsonin dihydraattia 160 ml:ssa vettä ja 28,34 ml IN metaanisulfonihappoa, lisätään 1,2 g Raney-nikkeliä ja hydrataan huoneen lämpö-20 tilassa, kunnes vedyn otto on päättynyt. Sitten suodatetaan ®Hyflo Super Celin (Fluka, Sveitsi) läpi, suodos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Näin saadun otsikkoyhdisteen vesipitoisuus ’ on 3,68 % ja se sulaa 263 - 265°:ssa (haj.). Haihduttamal- , 25 la emäliuos saadaan toinen erä, jonka vesipitoisuus on 4,5 %, sp. 261 - 263° (haj.).

Vapaaksi emäkseksi tapahtuvaa muuntoa varten liuokseen, jossa on 5,93 g (25 mmoolia) 4-amidinoindanoni-l-amidino-:v, 30 hydratsoni-dimetaanisulfonaatti-hydraattia 37 ml:ssa tis- lattua vettä, lisätään tipoittain sekoittaen 10 - 20°:ssa 13 ml 2N natriumhydroksidia. Eronnut tuote imetään pois, v,: pestään pienellä määrällä jäävettä ja etanolia ja kuiva- tetaan. Saadaan 4-amidino-l-indanoni-2 '-amidinohydratso-* 3 5 ni, sp. 250° (haj.).

11316F

53

Vaihtoehtoinen valmistus 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-dimetaanisul-fonaatti-monohydraatti 5

Liuokseen, jossa on 15,04 g (0,043 moolia) 4-(N-hydrok-siamidino)-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dimetaanisul-fonaattia 43 ml:ssa vettä, lisätään 3,0 g Raney-nikkeliä ja hydrataan huoneen lämpötilassa, kunnes vedyn otto on 10 päättynyt. Sitten suodatetaan ®Hyflo Super Celin läpi. Suodos saatetaan laimealla metaanisulfonihapolla pH-ar-voon 3,5, haihdutetaan kiertohaihduttimessa, kunnes kiteytyminen alkaa, ja lisätään kaksinkertaiseen määrään etanolia. Kiteytynyt tuote imetään pois, pestään etano-15 lilla ja kuivatetaan. Näin saadun otsikkoyhdisteen vesi-pitoisuus on 4,34 % ja se sulaa 263 - 265°:ssa (haj .) .

Vaihtoehtoisen menetelmän lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti : 20 a) 4- (N-hydroksiamidino) -l-indanoni-2 ' -axnidinohydratsoni-dimetaanisulfonaatti > * I * « * t V ; Suspensioon, jossa on 40,2 g (0,163 moolia) vedetöntä 4- 25 (N-hydroksiamidino)-l-indanoni-2'-amidinohydratsonia (esimerkki 2) 96 ml:ssa vettä, lisätään sekoittaen ti-poittain 31,4 g (21,2 moolia) metaanisulfonihappoa. Saa-daan tilapäisesti kirkas liuos, josta kiteytyy otsikkoyh-diste. Kidesuspensio laimennetaan 127 ml :11a etanolia ja 30 suodatetaan. Poisimetty tuote pestään vesi/EtOH: 11a (1:1) ja kuivatetaan tyhjössä painovakioon, sp. 237-9° (haj.).

t I

·:*' "H-NMR (D20) : δ = 8,04 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,53 (t, *'V; 1H) , 3,27 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 2,77 (s, 6 H).

11316? 54

Esimerkki 5: 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-dihydrokloridi

Liuokseen, jossa on 4,0 g (14,17 mmoolia) 4-(N-hydroksi-5 amidino)-l-indanoni-2'-amidinohydratsonin dihydraattia 60 ml:ssa vettä ja 28,34 ml IN metaanisulfonihappoa, lisätään 1,2 g Raney-nikkeliä ja hydrataan huoneen lämpötilassa, kunnes vedyn otto on päättynyt. Sitten suodatetaan ®Hyflo Super Celin (Fluka, Sveitsi) läpi ja 10°:seen jääh-10 tyneeseen suodokseen lisätään 14,17 ml 2N suolahappoa.

Kiteytynyt tuote imetään pois, pestään pienellä määrällä vettä, etanolia ja eetteriä ja kuivatetaan. Näin saadun otsikkoyhdisteen vesipitoisuus on 7,1 %, sp. > 280°.

15 Esimerkki 6: 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-diasetaatti

Liuos, jossa on 980 mg (4 mmoolia) 4-(N-hydroksiamidino)-l-indanoni-21-amidinohydratsonia 30 ml:ssa 10%:ista etik-20 kahappoa, hydrataan käyttämällä läsnä 0,3 g Raney-nikkeliä normaalipaineessa ja 50°:ssa. Vedyn teoreettisen lasketun määrän vastaanoton ja katalysaattorin suodattamisen ‘ * jälkeen esimerkin 5 mukaisesti suodos haihdutetaan. Jään- \ * nös kiteytetään etanoli/eetteristä, jolloin saadaan ot- / 25 sikkoyhdiste hemihydraattina, sp. 218-20° (haj .) .

I * » « * f • ·

Esimerkki 7: 4-amidino-1-indanoni-2'-amidinohydratsoni-dibentseenisulfonaatti , 30 Liuos, jossa on 980 mg (4 mmoolia) 4-(N-hydroksiamidino) - » 1 l-indanoni-2 1-amidinohydratsonia ja 1,26 g (8 mmoolia) T bentseenisulfonihappoa 50 ml:ssa metanolia, hydrataan *,V käyttämällä läsnä 0,3 g Raney-nikkeliä normaalipaineessa • tiii ja 50°:ssa. Vedyn teoreettisen lasketun määrän vastaanoton : 35 ja katalysaattorin suodattamisen jälkeen esimerkin 5 mu- ’ ! kaisesti suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään etano lista. Näin saadaan otsikkoyhdiste, sp. > 250° (haj.). Ή- 11316? 55 NMR (D20) : δ = 7,38 - 7,95 (m, 16H) , 3,21 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H).

Esimerkki 8: 5

Edellä esitettyjen esimerkkien mukaisesti 4-(N-hydrok-siamidino) -l-indanoni-21-amidinohydratsonin dihydraatti muunnetaan käyttämällä salisyylihappoa, meripihkahappoa, adipiinihappoa, maitohappoa, 1,5-naftaleenidisulfonihap-10 poa tai 1,2-etaanidisulfonihappoa joksikin näitä vastaavaksi suolaksi: a) 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-disalisy-laatti, 15 b) 4-amidino-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-sukkinaatti, c) 4-amidino-l-indanoni-2'-amidinohydratsoni-adipaatti, d) 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-dilaktaatti, e) 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-1,5-nafta-leenidisulfonaatti ja/tai 20 f) 4-amidino-l-indanoni-21-amidinohydratsoni-etaanidisul-fonaatti.

Esimerkki 9: 25 Edellä olevien esimerkkien mukaisesti muunnetaan a) 5-(N-hydroksiamidino)-l-tetraloni-21-amidinohydratsoni 5-amidino-l-tetraloni-2'-amidinohydratsoniksi, b) 4-(N-hydroksiamidino)-2-metyyli-l-indanoni-2'-amidino- 30 hydratsoni 4-amidino-2-metyyli-l-indanoni-21-amidinohyd- ratsoniksi, » » '! c) 4-(N-hydroksiamidino)-2-etyyli-l-indanoni-21-amidino- v'.· hydratsoni 4-amidino-2-etyyli-l-indanoni-2 ' -amidinohyd- ^ : ratsoniksi, 35 d) 4-(N-hydroksiamidino)-3-metyyli-l-indanoni-2'-amidino-! hydratsoni 4-amidino-3-metyyli-l-indanoni-2'-amidinohyd ratsoniksi, 113168 56 e) 4-(N-hydroksiamidino)-6-metyyli-l-indanoni-2'-amidino-hydratsoniksi ja/tai f) 4-(N-hydroksiamidino)-6,7-dimetyyli-l-indanoni-2'-ami-dinohydratsoni 4-amidino-6,7-dimetyyli-l-indanoni-2'-ami- 5 dinohydratsoniksi. Tuotteet saostuvat tällöin happojen läsnäollessa suoraan suolojen muodossa (dihydrokloridina suolahapon läsnäollessa, dimetaanisulfonaattina metaani-sulfonihapon läsnäollessa, diasetaattina etikkahapon läsnäollessa, dilaktaattina maitohapon läsnäollessa, dibent-10 seenisulfonaattina bentseenisulfonihapon läsnäollessa, disalisylaattina salisyylihapon läsnäollessa, sukkinaat-tina meripihkahapon läsnäollessa, adipaattina adipiiniha-pon läsnäollessa, 1,5-naftaleenidisulfonaattina 1,5-naf-taleenidisulfonihapon läsnäollessa tai etaanidisulfonaat-15 tina etaanidisulfonihapon läsnäollessa).

t > * * » I i · ( * 4 * · * % * 1 )

Claims (10)

113168 57

1. Menetelmä kaavan V

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 10 siitä, että kaavan I mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu kaavan III mukaisen aminoguanidiinin 1-...2-kertaisella molaarisella määrällä suhteessa kaavan I mukaisen yhdisteen molaariseen määrään, jolloin kaavan III mukainen aminoguanidiini käyte-15 tään halogeenivetyhapon, rikkihapon tai vetysulfaatin, fosforihapon, vetyfosfaatin tai divetyfosfaatin, karbok-syylihapon tai sulfonihapon suolana tai valmistetaan vasta in situ helposti haihtuvan heikon hapon vastaavasta suolasta lisäämällä vahvaa happoa, veden ja yhden ja 20 useamman alkoholin seoksessa huoneen lämpötilan ja vastaavan reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilan välisissä lämpötiloissa ja että selektiivinen hydraus kaavan IV mukaisen hydroksiamidinoyhdisteen saattamiseksi rea-.' * goimaan kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu käyttä jiä 25 mällä nikkeliä katalysaattorina, jota käytetään hienoja-; ' : koisessa muodossa tai kantoaineille levitettynä, hapon läsnäollessa, jota käytetään kaavan IV mukaisen yhdisteen molempien emäksisten keskusten suolan muodostukseen stö-kiometrisesti tarpeellisena määränä tai ylimääränä (heik-30 kojen happojen ollessa kyseessä, joiden pKs-arvo > 4) , * · vesiliukoisen orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa '!* tai itse vedessä 0°C:n ja vastaavan liuottimen palautus- • ’·· jäähdytyslämpötilan välisissä lämpötiloissa johtamalla : vetyä, kunnes vedyn laskettu määrä on vastaanotettu, jol- ;vt 35 loin saadaan kaavan V mukainen yhdiste kiteisessä muodos-\ sa käytetyn hapon suolana. 11316? 60

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä patenttivaatimuksessa 1 mainitun kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai suolan valmistamiseksi, jossa symboleilla Rlf R2, R3, R4, R5, Rg, Ajan on patenttivaatimuksessa 1 5 mainitut merkitykset, tunnettu siitä, että kaavan II N m

10 A /A ixp o 15 mukainen yhdiste, jossa R2 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä ja Rx ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin samaan hiiliatomiin tai eri 20 hiiliatomeihin, edellyttäen, että jos molemmat tähteet Rx ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat tähteet R3 ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen ‘ tähteistä Rx ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai # ♦ » V : etyyliä, A merkitsee ryhmää -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2, ’• I '. 25 saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan patenttivaatimuksessa 1 esitetyn kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa tähteillä ,*r. Rlf R2 ja A on patenttivaatimuksessa 1 esitetyt merkityk set, ja sitten saatava kaavan I mukainen yhdiste tai sen ;Vi 30 suola saatetaan reagoimaan kaavan III r:·· to i k R‘ 35 *, mukaisen aminoguanidiinin tai sen tautomeerin tai sen i * I ‘ '* suolan kanssa, jossa kaavassa R3, R4, Rs ja R6 merkitsevät 113168 61 toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, jolloin saadaan kaavan IV HO — N NH2 V R1

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä patenttivaatimuksessa 1 esitetyn kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on 4-amidino-l-indanoni-2'-ami-dinohydratsoni tai sen suola, tunnettu siitä, että käyte-35 tään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu 113168 62 siitä, että kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu saattamalla kar-bonyyli- ja syanoryhmä reagoimaan samanaikaisesti hydrok-syyliamiinin tai hydroksyyliamiinin epäorgaanisen hapon, 5 karboksyylihapon tai sulfonihapon kanssa muodostetun suolan kaavan II mukaisen yhdisteen molaarisen määrän suhteen kaksinkertaisen - kymmenkertaisen molaarisen määrän kanssa vedessä, dialempialkyylialempialkanoyyliamidissa tai veden ja yhden tai useamman alkoholin seoksessa -30 -10 100°C:ssa normaalipaineessa neutraloimalla happo hydrok sidilla, karbonaatilla tai vetykarbonaatilla, heikon emäksisen hapon suolalla tai sekundaarisella tai tertiaa-risella amiinilla, 15 kaavan I mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu kaavan III mukaisen aminogu-anidiniinin 1-... 2-kertaisen molaarisen määrän kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen molaarisen määrän suhteen, jolloin kaavan III mukainen aminoguanidiini käytetään 20 halogeenivetyhapon, rikkihapon tai vetysulfaatin, fosfo-rihapon, vetyfosfaatin tai divetyfosfaatin, karboksyyli-hapon tai sulfonihapon suolana tai valmistetaan in situ *. helposti haihtuvan heikon hapon vastaavasta suolasta li säämällä vahvaa happoa, veden ja yhden tai useamman alko-ϋ 25 holin seoksessa huoneen lämpötilan ja vastaavan reaktio-; seoksen palautusjäähdytyslämpötilan välisissä lämpöti- loissa, ja että selektiivinen hydraus kaavan IV mukaisen hydrok-: 30 siamidinoyhdisteen saattamiseksi reagoimaan kaavan V mu- : kaiseksi yhdisteeksi tapahtuu katalysaattorina käytettä- ’ vän nikkelin läsnäollessa, jota käytetään hienojakoisessa muodossa tai kantoaineille levitettynä, hapon läsnäolles-; sa, jota käytetään kaavan IV mukaisen yhdisteen molempi- 35 en emäksisten keskusten suolan muodostukseen stökiometri-sesti tarpeellisena määränä tai ylimääränä (heikkojen happojen ollessa kyseessä, joiden pKg-arvo > 4), vesi- 11316? 63 liukoisen orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa tai itse vedessä 0°C:n ja vastaavan liuottimen palautusjäähdy-tyslämpötilan välisissä lämpötiloissa johtamalla vetyä, kunnes vedyn laskettu määrä on vastaanotettu, jolloin 5 saadaan kaavan V mukainen yhdiste kiteisessä muodossa käytetyn hapon suolana.

5 A^a2 i / j nr6 II ([V) N I r4 r3 10 mukainen hydroksiamidinoyhdiste tai sen tautomeeri tai sen suola, jossa kaavassa tähteillä Rlf R2, R3, R4, R5, Rs ja A on kaavan V mukaisille yhdisteille esitetyt merkitykset ja R3 ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 15 samaan hiiliatomiin tai eri hiiliatomeihin, ja sitten kaavan IV mukainen hydroksiamidinoyhdiste tai sen tautomeeri hydrataan selektiivisesti katalysaattorin läsnäollessa joko käyttämällä vapaata muotoa hapon läsnäollessa tai käyttämällä sen suolaa, jolloin saadaan kaavan V mu-20 kainen yhdiste, jossa tähteillä on yllä esitetyt merkitykset, tai sen tautomeeri suolan muodossa, ’ ja haluttaessa saatavan kaavan V mukaisen yhdisteen tai V · sen tautomeerin suola muunnetaan vapaaseen muotoon tai 25 joksikin toiseksi suolaksi ja/tai kaavan V mukaisen yh-' ; disteen tai sen tautomeerin tai sen suolan saatava iso- meeriseos erotetaan isomeereiksi ja/tai kaavan V mukainen yhdiste tai sen tautomeeri muunnetaan joksikin toiseksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi. 30 * 1

5 HN NH2 R, 1 / ’r2 Cv2 r w

10. X*4 R3 mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai suolan valmistamiseksi, jossa Rx ja R2 merkitsevät toisistaan riippu-15 matta vetyä tai alempialkyyliä ja ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin samaan hiiliatomiin tai eri hiiliatomei-hin, edellyttäen, että jos molemmat tähteet R2 ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-asemaan, joko molemmat tähteet Rx ja R2 tarkoittavat vetyä tai toinen tähteistä 20 Ri ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen metyyliä tai etyyliä, A merkitsee ryhmää - (CH2) n-, jossa n on 1 tai 2, ja R3, R4, R5 ja Rs merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, ’' tunnettu siitä, että : 25 • ’ : kaavan I OH V : / N^/NH2 30 ,y2 :·'··: (1) VAC2 11; 35 L mukainen yhdiste tai sen suola, jossa tähteillä R1( R2 ja 11316? 58 A on kaavan V mukaisille yhdisteille esitetyt merkitykset ja R3 ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin samaan hiiliatomiin tai eri hiiliatomeihin, saatetaan reagoimaan kaavan III 5 NR6 H2N-nAnCR5 (HI) I R4 R3 10 mukaisen amidoguanidiinin tai sen tautomeerin tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R3, R4, R5 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä, jolloin saadaan kaavan IV 15 OH / nh2 I //Hz

20. Fj NRe ™ 1 ^ 1 li Ji r5 I R4 R3 2. mukainen hydroksiamidinoyhdiste tai sen tautomeeri tai : sen suola, jossa tähteillä Ri; R2, R3, R4, R5, Rs ja A on kaavan V mukaisille yhdisteille esitetyt merkitykset ja R3 >’j‘. ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin samaan hiiliato miin tai eri hiiliatomeihin, ja sitten 30 *..! kaavan IV mukainen hydroksiamidinoyhdiste tai sen tauto- ;* meeri hydrataan selektiivisesti katalysaattorin läsnäol- ; '·. lessa joko käyttämällä vapaata muotoa hapon läsnäollessa i"/· tai käyttämällä sen suolaa, jolloin saadaan kaavan V mu- v, 35 kainen yhdiste, jossa tähteillä on yllä esitetyt merki-\ tykset, tai sen tautomeeri suolan muodossa 113168 59 ja haluttaessa saatavan kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin suola muunnetaan vapaaseen muotoon tai joksikin toiseksi suolaksi ja/tai kaavan V mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin tai sen suolan saatava iso-5 meeriseos erotetaan isomeereiksi ja/tai kaavan V mukainen yhdiste tai sen tautomeeri muunnetaan joksikin toiseksi kaavan V mukaiseksi yhdisteeksi tai sen tautomeeriksi.

6. Kaavan I OH 10 / n^.nh2 I (l) 15 Ίι N l mukainen yhdiste tai sen suola, jossa Rx ja R2 merkitsevät 20 toisistaan riippumatta vetyä tai alempialkyyliä ja ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin samaan hiiliatomiin tai eri hiiliatomeihin, edellyttäen, että jos molemmat täh-teet Rx ja R2 ovat sitoutuneet keskeisen bisyklin 2-ase- * » · maan, joko molemmat tähteet Rx ja R2 tarkoittavat vetyä * » 25 tai toinen tähteistä Rx ja R2 tarkoittaa vetyä ja toinen ; metyyliä tai etyyliä, A merkitsee ryhmää -(CH2)n-, jossa n \ ·' on 1 tai 2.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen kaavan I yhdiste, joka : ' 30 on 4-(N-hydroksiamidino)-1-indanonioksiimi tai sen suola. » 113168 64