HU214877B - Eljárás biciklusos amidino-hidrazonok előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás (V) általánős képletű vegyületek – aképletben R1 és R2 jelentése hidrőgénatőm, A jelentése –(CH2)n–általánős képletű csőpőrt, ahől n értéke 1 vagy 2, R3, R4, R5 és R6jelentése hidrőgénatőm – vagy taűtőmerjeik vagy sóik előállítására. Atalálmány értelmében úgy járnak el, hőgy egy (II) általánős képletűvegyületet – a képletben R1, R2 és A jelentése a fenti – hidrőxil-aminnal vagy annak sójával reagáltatnak, így egy (I) álta ánős képletűvegyületet – a képletben R1, R2 és A jelentése a fenti – vagy annaksóját kapják, és a kapőtt (I) általánős képletű vegyületet egy (III)általánős képletű aminő-gűanidinnel – a kép etben R3, R4, R5 és R6jelentése a fenti – vagy taűtőmerjével vagy sójával reagáltatják, egy(IV) általánős képletű hidrőxi-amidinő vegyület – a képletben, R1, R2,R3, R4, R5, R6 és A jelentése az (V) általánős képletű vegyületekmeghatárőzásánál megadőtt – vagy taűtőmerje vagy sója keletkezéseközben, és ezűtán a (IV) általánős képletű hidrőxi-amidinő vegyületetvag taűtőmerjét, a vegyület szabad főrmáját alkalmazva savjelenlétében vagy a vegyület sóját alkalmazva katalizátőr jelenlétébenszelektíven hidrőgénezik, így az (V) általánős képletű vegyületet – aké letben a szimbólűmők jelentése a fenti – vagy taűtőmerjét vagysóját kapják; és kívánt esetben a kapőtt (V) általánős képletűvegyület vagy taűtőmerjének sóját szabad vegyületté vagy egy másiksójává alakítják. ŕ

Description

A találmány tárgya új eljárás gyógyászatilag hatásos, amidino-csoporttal szubsztituált biciklusos amidinohidrazonok előállítására, biciklusos hidroxi-amidineken és gyógyászatilag hatásos amidinocsoporttal szubsztituált biciklusos hidroxi-amidino-hidrazonokon keresztül.

Az eljárás közbenső- és végtermékei különféle tautomer formájúak lehetnek és/vagy sókat képezhetnek, ha sóképző csoportokkal rendelkeznek.

Gyógyászatilag hatásos amidino-hidrazonok előállítását ismerteti az EP-0456133 számú (1991. november 13-án publikált) európai szabadalmi leírás. Ott például az Va képletű 4-amidino-l-indanon-2’-amidinohidrazon és bizonyos sói előállítására három szintézisutat ismertetnek.

Az EP-0 456 133 számú szabadalmi leírás első szintézisútja szerint a B képletű 4-ciano-1-indanont piridinben, trietil-amin jelenlétében, mintegy 40 °C hőmérsékleten, hidrogén-szulfiddal C képletű 4-tiokarbamoil-1indanonná alakítják; a 4-tiokarbamoil- 1-indanont abszolút diklór-metánban, argongáz alatt, szobahőmérsékleten trietil-oxónium-(tetrafluoro-borát)-tal a megfelelő D képletű etil-tio-imino-éterré alakítják; amelyet azután abszolút etanolban, ammónium-kloriddal, visszafolyatási körülmények között reagáltatják, majd adszobciós gyantán végzett kromatografálás után E képletű 4amidino-l-indanon hidrogén-klorid-sóját kapják; ezt a vegyületet amino-guanidin-hidrogén-karbonáttal, vizes metanolos oldatban, sósav jelenlétében, visszafolyató hűtő alatt Va képletű vegyületté alakítják, amelyet dihidrogén-klorid sója formájában kapnak.

A második szintézisút szerint ugyancsak 4-ciano-1indanonokból indulnak ki, amelyet hidrogén-szulfiddal a fentiekben leírtak szerint C képletű vegyületté alakítják. Ezt a vegyületet közvetlenül amino-guanidin-hidrogén-karbonáttal, etanolos sósavban, visszafolyató hűtő alatt forralják, amikor is az F képletű 4-tiokarbamoill-indanon-2’-amidino-hidrazon hidrogén-klorid-sóját kapják; ezt a vegyületet ezután trietil-oxónium(tetrafluoro-borát)-tal reagáltatják diklór-metánban és argongáz alatt, szobahőmérsékleten, miközben a megfelelő G képletű etil-tio-imino-éter dihidrogén-kloridsóját kapják, amelyet azután abszolút etanolban ammónium-kloriddal reagáltatnak, majd adszorbciós gyantán kromatografálva tisztítanak. Ekkor az Va képletű vegyület dihidrogén-klorid-sóját kapják.

Az Va képletű vegyület előállítására olyan eljárás lenne előnyös, amelynek során nem lenne szükség mérgező hidrogén-szulfid gázzal végzett reakcióra, továbbá a reakció után valamennyi közbenső- és végtermék közvetlenül kristályos formában kiválna, így nem lenne szükség a kromatográfiás elválasztásra.

Az EP-0456133 számú szabadalmi leírás harmadik szintézisútja szerint ugyancsak 4-ciano-1-indanonból indulnak ki, amelyet először amino-guanidin-hidrogénkarbonáttal reagáltatnak vizes metanolos sósavban, visszafolyató hűtő alatt, 4 napon át. A kapott H képletű

4-ciano-1 -indanon-2 ’-amidino-hidrazon hidrogén-klorid-sóját ezt követően abszolút metanolban, nátriummetiláttal reagáltatják, visszafolyató hűtő alatt, majd ammónium-kloriddal kezelik. Ekkor az Va képletű vegyület dihidrogén-klorid-sóját kapják.

Az utóbbi eljárástól eltérően olyan eljárás lenne előnyös, amely a H képletű vegyületet eredményező, visszafolyató hűtő alatt lefolytatott, négy napig tartó reakció helyett rövidebb idő alatt lejátszódna.

A találmány szerinti eljárás új típusú közbenső termékeken keresztül és a 4-(N-hidroxi-amidiono)-lindanon-2 ’-amidino-hidrazon N-hidroxi-amidino-csoportjának előre nem várhatóan szelektív katalitikus hidrogénezésével játszódik le, valamint a fent előnyösként említett tulajdonságokat mutatja.

Az V általános képletű gyógyászatilag hatásos, amidino-csoporttal szubsztituált biciklusos amidinohidrazont - a képletben

R, és R₂ jelentése hidrogénatom,

A jelentése -(CH₂)_n- általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, és

R₃, R4, R₅ és R₆ jelentése hidrogénatom vagy tautomeqét vagy sóját a találmány szerinti b) eljárással úgy állítjuk elő, hogy egy I általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R_b R₂ és A jelentése az V általános képletű vegyületek meghatározásánál megadott - egy III általános képletű amino-guanidinnel - a képletben R₃, R₄, R₅ és R_ó jelentése hidrogénatom vagy tautomerjével vagy sójával reagáltatunk, egy IV általános képletű hidroxi-amidino-vegyület - a képletben R_b R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és A jelentése az I általános képletű vegyületek meghatározásánál megadott - vagy tautomerje vagy sója keletkezése közben.

Egy további eljárási lépésben a IV általános képletű hidroxi-amidino vegyületet vagy tautomeqét, a vegyület szabad formáját alkalmazva sav jelenlétében vagy a vegyület sóját alkalmazva katalizátor jelenlétében szelektíven hidrogénezzük. Ekkor V általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok jelentése a fent megadott - vagy tautomeqét vagy sóját kapjuk.

Amennyiben az V általános képletű vegyület vagy tautomeqének sóját kapjuk, kívánt esetben a szabad vegyületté vagy egy másik sójává alakítjuk.

Itt jegyezzük meg, hogy a fentiekben ismertetett Va általános képletű vegyületek az V általános képletű vegyületek körébe tartoznak, így az V általános képletű vegyületek példáiként szolgálnak.

Az I általános képletű kiindulási vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet - a képletben R_b R₂ és A jelentése az V általános képletű vegyületek meghatározásánál megadott - hidroxil-aminnal vagy sójával reagáltatunk, amikor is olyan I általános képletű vegyületeket vagy sóit kapjuk, melyek képletében R_b R₂ és A jelentése az V általános képletű vegyületek meghatározásánál megadott; ezeket azután a b) eljárásban ismertetettek szerint alakíthatjuk tovább V általános képletű vegyületekké, tautomeqeikké vagy sóikká [a) eljárás].

Az I általános képletű vegyületek szerves szintézisek, előnyösen gyógyszer hatóanyagok előállításának értékes közbenső termékei. Ezek a vegyületek előnyösen a fentiekben definiált IV általános képletű, gyógyászatilag hatásos, hidroxi-amidino-csoporttal szubsz2

HU 214 877 Β tituált biciklusos amidino-hidrazonok és előnyösen a fentiekben definiált V általános képletü, amidino-csoporttal szubsztituált biciklusos amidino-hidrazonok előállítására szolgálnak. Mind a IV, mind az V általános képletü vegyületeket az S-adenozil-metionindekarboxiláz (SAMDC) gátló anyagaként ismertetik például az EP-0 456 133 számú európai szabadalmi leírásban, melyek mind az eukarióta, mind pedig a prokarióta sejtek növekedését gátolják. Ez a gátló hatás többek között a daganatok terápiájában és protozoonfertőzések kezelésében teszi érdekessé az V általános képletü vegyületeket.

Figyelmet érdemel a találmány további meglepő vonása is: az amid-oxim-sók katalitikus hidrogénezése amidinsókká már ismert (DE-OS 1 568 144 számú szabadalmi leírás, ahol csak nemvizes közegben lefolytatott redukciót írnak le). A szakirodalomban azonban utalnak arra, hogy az oximok hidrogénezése a hidrazonok hidrogénezéséhez hasonló körülmények között végezhető. Például mind az aceton-oxim, mind pedig a butiraldehid-fenil-hidrazon hidrogénezését leírják nikkelkatalizátor jelenlétében, egy-két óra alatt, nemvizes oldószerekben [Winans, C. F. és Adkins, H. J. Am. Chem., Soc., 55, 2051 (1993)]. Az aceton-oximból azonban izopropil-amin, a butilaldehid-fenilhidrazonból butil-amin, dibutil-amin és anilin is keletkezik, tehát a hidrazon N-N kötése is felhasad. Ezért meglepő, hogy egy IV általános képletü vegyület katalitikus hidrogénezése szelektíven az amid-oxim-csoporton játszódik le anélkül, hogy ezzel egyidejűleg az =N-NR₃-(C=NR₆)-NR₄R₅ általános képletü csoport hasadása vagy redukciója következne be.

A jelen találmányban a fentiekben és a későbbiekben alkalmazott általános fogalmak előnyösen a következőket jelentik:

Az I, II, III, IV és/vagy V általános képletü vegyületek szerkezeti sajátságaiktól függően izomer elegyek vagy tiszta izomerek formájában fordulhatnak elő.

Az I és IV általános képletü vegyületekben a hidroxi-amidino-csoport E és/vagy Z (E és Z általános képlet) konfigurációjú lehet, ebből következően a tautomer forma (T általános képlet) is elképzelhető, az Ε, Z, és T általános képletben X jelentése B általános képletü csoport, ahol az I általános képletü vegyületek esetében Y jelentése =NOH kétvegyértékű csoport, a IV általános képletü vegyületek esetében Y jelentése C általános képletü csoport, és A, R_b R₂, R₃, R₄, R5 és Rg jelentése a fentiekben megadott.

A Z konfigurációjú vegyület (Z általános képlet) előnyös, de oldatban egyensúly is kialakulhat, vagy szilárd halmazállapotban sem lehet kizárni az E-konfigurációjú (E általános képlet) vagy a tautomer forma (T általános képlet), előnyösen kis mennyiségének jelenlétét. Amennyiben az I vagy a IV általános képletü vegyületekről van szó, azok a továbbiakban mindig valamennyi egyensúlyban lévő izomert és/vagy tautomert magukba foglalják.

Az I általános képletü vegyületekben a kettős gyűrű 1-es helyzetű hidroxi-imino-csoportja lehet szín- vagy anti-konfigurációj ú.

Egy vegyület tautomeije vagy egy sója vagy vegyületek, tautomerjeik vagy sóik kifejezéseken mindig „egy vagy több” értendő, hacsak másként nem jelezzük. Ha „vegyületekről” van szó, akkor azon érteni kell az egyes vegyületeket is, ha sóképző csoportok is léteznek, egy sót vagy sókat és/vagy egy tautomert vagy tautomereket, amennyiben ezek léteznek; hacsak másként nem jelezzük.

A III, IV vagy V általános képletü vegyületekben a megfelelő -N(R₃)-C(=NR₆)-NR₄R₅ általános képletü guanilcsoport tautomer formában az -N=C(-NR₆H)-NR₄R₅ általános képletü csoport formában is jelen lehet. Szakember számára ilyen vagy hasonló tautomerek létezése közismert. Az I, III, IV és V általános képletü vegyületek valamennyi megfelelő tautomert magukban foglalják.

„A” jelentése egyenesláncú, kétvegyértékű -(CH₂)_n általános képletü csoport, ahol n értéke 1 vagy 2, előnyösen 1.

Az V általános képletü vegyületek sói elsősorban gyógyászatilag alkalmazható, nem toxikus, savval [PA] képzett savaddíciós sók, amelyek egy- vagy többprotonos savak, így alkánsavak, amelyek szubsztituálatlanok vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáltak, alkénsavak, amelyek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak, cikloalkil-karbonsavak, aril-karbonsavak, aril-(kis szénatomszámú alkil)-karbonsavak, ahol a kis szénatomszámú alkilcsoport szubsztituálatlan vagy szubsztituált, aril-(kis szénatomszámú alkenil)-karbonsavak, heterociklusos karbonsavak, alkánszulfonsavak, amelyek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak, arilszulfonsavak (aril-SO₂), alkil-kénsavak, N-helyettesített szulfaminsavak, karboxi-, szulfo-, szulfát- vagy foszfocsoport nélküli szerves savak és szervetlen savak, így szénsavak, hidrogén-halogenidek, például sósav, kénsav, foszforsav vagy pirofoszforsav.

A [PA]-savakat az alábbiakban határozzuk meg ([PA] jelentése „Protic Acid”): Alkánsavak, mindenekelőtt 1-20 szénatomos alkánsavak, előnyösen 1-7 szénatomos alkánsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, pentánsav, hexánsav vagy heptánsav, vagy továbbá oktánsav, dekánsav vagy dodekánsav, előnyösen ecetsav, propionsav vagy oktánsav, és ezek a savak szubsztituálatlanok vagy egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen 1-6-szorosan szubsztituáltak, előnyösen hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak, mint a glioxilsavban, tej savban vagy 2-hidroxi-vajsavban vagy többszörösen, például 2-5szörösen szubsztituáltak, mint a glükonsavban vagy glükóz-monokarbonsavban („Glucoheptonic Acid”), karboxicsoporttal szubsztituáltak, például 1-20 szénatomos alkándisavakban, mindenekelőtt 1-7 szénatomos alkándisavakban, mint a borostyánkősavban vagy továbbá adipinsavban, pimelinsavban, szuberinsavban vagy azelainsavban, hidroxi- és karboxicsoporttal szubsztituáltak, mint az almasavban, borkősavban, citromsavban, glukársavban, galaktálsavban, amido- vagy amino- és karboxicsoporttal és/vagy egymástól függetlenül egy vagy két merkapto-, metil-merkapto-, hidroxi-, fenil-, 4-hidroxi-fenil-, naftil-, ciklohexil-, imidazolil3

HU 214 877 Β vagy indolilcsoporttal szubsztituáltak, mint az aminosavakban, előnyösen a glutaminsavban vagy aszparaginsavban, amelyek (D)-, (L)- vagy (DL)-, előnyösen (D)- vagy (L)-formájúak, helyettesített amino- vagy helyettesített amino- és karboxicsoporttal és/vagy egymástól függetlenül egy vagy két merkapto- (oxidált formában is, mint a megfelelő merkaptán két molekulájából keletkező diszulfid), metil-merkapto-, hidroxi-, fenil-, 4-hidroxi-fenil-, naftil-, ciklohexil-, imidazolilvagy indolilcsoporttal szubsztituáltak, mint az aminosavakban, például N-mono- vagy N,N-(kis szénatomszámú dialkil)-minosavakban, így N-metil-glicin, vagy N-(kis szénatomszámú alkanoil)-aminosavakban, így acetil-amino-ecetsav, (N-acetil-glicin), N-acetilaszparagin vagy N-acetil-cisztin, oxocsoporttal szubsztituáltak, mint a piroszőlősavban vagy acetecetsavban, foszfo- és aminocsoporttal szubsztituáltak, mint a foszforezinben vagy foszfo- és hidroxicsoporttal szubsztituáltak, mint a 2- vagy 3-glicerofoszforsavban, glükóz-6-foszforsavban, glükóz-1-foszforsavban vagy fruktóz-l,6-bisz-foszforsavban.

Az aminosavak elsősorban α-aminosavak, amelyek (D)-, (L)- vagy (DL)-, előnyösen (L)- vagy (D)-formájúak, és további aszimmetriacentrumok jelenléte esetén további izomerek is lehetségesek, például glicin (H-Gly-OH), alanin (H-Ala-OH), valin (H-Val-OH), norvalin (α-amino-valeriánsav), leucin (H-Leu-OH), izoleucin (H-Ile-OH), norleucin (a-amino-hexánsav, H-Nle-OH), szerin (H-Ser-OH), homoszerin (aamino-gamma-hidroxi-vajsav), treonin (H-Thr-OH), metionin (H-Met-OH), cisztein (H-Cys-OH), amely oxidált formájában (cisztin) is jelen lehet, fenil-alanin (H-Phe-OH), tirozin (H-Tyr-OH), β-fenil-szerin (βhidroxi-fenil-alanin), fenil-glicin, a-naftil-alanin (H-Nal-OH), ciklohexil-alanin (H-Cha-OH), ciklohexil-glicin, triptofán (H-Trp-OH), aszparaginsav (H-Asp-OH), aszparagin (H-Asn-OH), aminomalonsav, glutaminsav, (H-Glu-OH), glutamin (H-Gln-OH), hisztidin (H-His-OH), δ-hídroxí-lizin, omitin (α,δ-diamino-valeriánsav), a,gamma-diaminovajsav, α,β-diamino-propionsav, arginin (H-Arg-OH) és lizin (H-Lys-OH). Különösen előnyös aminosavak a glicin, szerin, cisztin, aszparaginsav és glutaminsav, mindenekelőtt az aszparaginsav és glutaminsav.

Alkénsavak például a 2-10 szénatomos alkéndisavak, amelyek nem szubsztituáltak, mint a maleinsav vagy fumársav vagy előnyösen hidroxicsoporttal, mint a hidroxi-maleinsavban (tautomerje: oxálecetsav), vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, mint metil-maleinsavban szubsztituáltak.

Cikloalkil-karbonsavak előnyösen a 4-12 szénatomos cikloalkil-karbonsavak, amelyekben a cikloalkilcsoport mono-, bi- vagy triciklusos, előnyösen monovagy triciklusos, például ciklopentil, ciklohexil, cikloheptil vagy adamantil, és például nem szubsztituáltak, mint a ciklohexán-karbonsavban vagy az adamantán-karbonsavban.

Az aril-karbonsavakban az arilcsoport például 6-20, előnyösen 6-14 szénatomos, és például lehet fenil-, 1vagy 2-naftil-csoport és indán, és nem szubsztituáltak, mint a benzoesav, vagy előnyösen egymástól függetlenül 1-3 kis szénatomszámú alkilcsoporttal, így metilcsoporttal, halogénatommal, így fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxi-, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, például metoxi-, fenoxicsoporttal, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoporttal, így acetoxicsoporttal, amino- vagy karboxicsoporttal szubsztituáltak, mint a szalicilsavban, 1- vagy 3-hidroxi-naftil2-karbonsavban, 3,4,5-trimetoxi-benzoesavban, 2fenoxi-benzoesavban, 2-acetoxi-benzoesavban, 4amino-szalicilsavban vagy ftálsavban.

Az aril-(kis szénatomszámú alkil)-karbonsavakban az arilcsoport jelentése megegyezik az aril-karbonsavakban megadottakkal és nem szubsztituált vagy az ott meghatározott csoportokkal szubsztituált, és a kis szénatomszámú alkilcsoport előnyösen metil- vagy etilcsoport, ahol az alkilcsoport nem szubsztituált, mint a fenil-ecetsavban, vagy például hidroxicsoporttal szubsztituált, mint a mandulasavban.

Az aril-(kis szénatomszámú alkenil)-karbonsavakban az arilcsoport jelentése megegyezik az aril-karbonsavakra megadottakkal, és a kis szénatomszámú alkenilcsoport előnyösen 2^1 szénatomos, mint a fahéjsavban.

A heterociklusos karbonsavak például 1-3, előnyösen 1-2 gyűrűből álló heterociklusos csoportot tartalmaznak, amelyek telítettek vagy részben vagy teljesen telítetlenek, előnyösen telítettek vagy telítetlenek, a gyűrű 5-12, előnyösen 5-7 atomot tartalmaz, amelyek lehetnek szénatomok és 1-3, előnyösen 1-2 heteroatom, előnyösen oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom, elsősorban oxigén- és nitrogénatom. A heterociklusos csoport például pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, indolil-, kinolil-, izokinolil-, kinoxalinilcsoportot vagy ezeknek a csoportoknak teljesen vagy részben telített származékát vagy piranil- vagy furanilcsoportot jelent, és nincsenek szubsztituálva, mint a nikotinsavban vagy izonikotínsavban vagy 1-5, előnyösen hidroxi- és/vagy hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoporttal, például hidroxi- vagy hidroxi-metil-csoporttal szubsztituálva vannak, mint a glükuronsavban vagy a galakturonsavban.

Az alkánszulfonsavak mindenekelőtt 1-20 szénatomos alkánszulfonsavak, előnyösen kis szénatomszámú alkánszulfonsavak, így metánszulfonsav vagy etánszulfonsav, amelyek nincsenek szubsztituálva vagy előnyösen 1-2 hidroxi- és szulfocsoporttal szubsztituálva vannak, mint a 2-hidroxi-etánszulfonsavban vagy alkándiszulfonsavakban, például a (kis szénatomszámú alkán)-diszulfonsavak, így az etán-l,2-diszulfonsav.

Az aril-szulfonsavakban például az arilcsoport jelentése megegyezik az aril-karbonsavakra megadottakkal és nincsenek szubsztituálva, mint a benzolszulfonsavban vagy 2-naftalinszulfonsavban vagy az aril-karbonsavaknál megadottakkal szubsztituálva vannak, előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal, mint 2-, 3- vagy 4-metilbenzolszulfonsavban vagy egy további szulfonilcsoporttal szubsztituáltak, mint az 1,3-benzoldi4

HU 214 877 Β szulfonsavban vagy naftalin-l,5-diszulfonsavban, mindenekelőtt az 1,5-naftalin-diszulfonsavban.

Az alkil-kénsavak mindenekelőtt 1-20 szénatomos alkil-kénsavak, előnyösen (kis szénatomszámú alkil)kénsavak, így metil-kénsav, etil-kénsav vagy dodecilkénsav.

Az N-helyettesített szulfaminsavak lehetnek például N-cikloalkil-szulfaminsavak, ahol a cikloalkilcsoport előnyösen 4-12 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, és a cikloalkilcsoport mono-, bi- vagy triciklusos, mint a ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy adamantilcsoportban, előnyösen monociklusos, mint az Nciklohexil-szulfaminsavban. Az N-helyettesített szulfaminsavak lehetnek N-alkil-szulfaminsavak, előnyösen N-(kis szénatomszámú alkil)-szulfaminsav, így metil-, etil- vagy propil-szulfaminsav.

A karboxi-, szulfo-, szulfát- vagy foszfocsoport nélküli szerves savak például savas jellegű hidroxicsoportokat tartalmaznak, mint az aszkorbinsavban.

Fontos savak még a sósav, kénsav, szénsav, ecetsav, propionsav, oktánsav, dekánsav, dodekánsav, fumársav, glikolsav, tejsav, 2-hidroxi-vajsav, glükonsav, glükóz-monokarbonsav, borostyánkősav, adipinsav, pimelinsav, szuberinsav, azelainsav, almasav, borkősav, citromsav, glukársav, galaktársav, glutamisav, aszparaginsav, N-metil-glicin, acetil-amino-ecetsav, Nacetil-aszparagin, N-acetil-cisztin, piroszőlősav, acetecetsav, foszforezin, 2- vagy 3-glicero-foszforsav, glükóz-6-foszforsav, glükóz-1-foszforsav, fruktóz-1,6bisz-foszforsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, metilmaleinsav, ciklohexánkarbonsav, adamantánkarbonsav, benzoesav, szalicilsav, 1- vagy 3-hidroxi-naftil-2-karbonsav, 3,4,5-trimetoxi-benzoesav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, 4-amino-szalicilsav, ftálsav, fenil-ecetsav, mandulasav, fahéjsav, nikotinsav, izonikotinsav, glükuronsav, galakturonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, etán-l,2-diszulfonsav, benzolszulfonsav, 2-naftalinszulfonsav, 1,5-naftalin-diszulfonsav, 2-, 3- vagy 4-metil-benzolszulfonsav, metil-kénsav, etil-kénsav, dodecil-kénsav, N-ciklohexil-szulfaminsav, metil-, etilvagy propil-szulfonsav vagy aszkorbinsav.

Nagyon fontos savak a hidrogén-klorid, kénsav, ecetsav, oktánsav, fumársav, borostyánkősav, adipinsav, tejsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, 1,5-naftalin-diszulfonsav vagy Nciklohexil-szulfonsav, különösen fontosak a hidrogénklorid, tejsav, ecetsav, metánszulfonsav vagy benzolszulfonsav.

Az említett savak, különösen akkor, ha több különböző aciditású, protonokra disszociáló savas csoportot tartalmaznak, kationokkal, például alkálifém kationokkal, így nátrium- vagy káliumionokkal, alkáliföldfém kationokkal kevert sókat, így magnéziumsókat vagy cinksókat is képezhetnek. Ugyanakkor az említett kevert sóknak a savkomponensen legalább még egy disszociációra képest protont kell tartalmazniuk vagy a képződött kevert sókban nem lehet valamennyi proton lehasítva, vagyis biztosítani kell, hogy legalább egy proton az V általános képletű bázisra vándorolhasson.

így például a szénsav bikarbonátsó, nátrium- vagy kálium-bikarbonát formájában is alkalmazható.

Az V általános képletű bázis [PA]-sawal képzett savaddíciós sói hidrátok is lehetnek. A kristályok a kritályosításhoz használt más oldószert is magukba zárhatnak.

A szerkezeti sajátosságoktól függően a találmány szerinti savaddíciós sók izomer elegyek vagy tiszta izomerek lehetnek. Amennyiben például R₂ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, akkor az V általános képletű vegyületek megfelelő savaddíciós sói lehetnek racém sók vagy tiszta enantiomereket tartalmazó sók, de például az aszimmetriacentrummal rendelkező [PA]-savak, így az aminosavak, tejsav vagy borkősav jelenlétében diasztereomer sók is létezhetnek.

Az V általános képletű vegyületekhez hasonlóan az I, III és IV általános képletű vegyületek és az V általános képletű vegyületek előállítására használt további reagensek előfordulhatnak az V általános képletű vegyületekre megadott sók formájában, valamint adott esetben lehetnek hidrátok vagy oldószert magukba záró kristályok. Izolálásra vagy tisztításra használhatunk gyógyászati célra nem megfelelő sókat, például pikrátokat vagy perklorátokat is. Terápiás alkalmazásra csak az V általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, de nem toxikus sói kerülhetnek, amelyeket előnyösen előállítunk.

AII általános képletű vegyületek átalakítása I általános képletű vegyületekké a karbonil- és a cianocsoport nitrogéntartalmú bázisokkal végzett reakciójának szokásos körülményei között megy végbe. A karbonil- és a cianocsoport párhuzamos átalakításához fölösleg alkalmazása előnyös, de a reakció egymást követően is lejátszódhat úgy, hogy először az egyik, majd a másik csoport reakciója megy végbe, különösen ha a központi kettős gyűrű 2-es helyzetéhez kapcsolódó R_t jelentése metil- vagy etilcsoport. A reakcióban a hidroxil-amint, amelyet a II általános képletű vegyülethez képest előnyösen kétszeres moláris mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen tízszeres feleslegig teijedő mennyiségben, előnyösen 2-3-szoros moláris mennyiségben alkalmazunk vagy a hidroxil-amin valamely sóját, előnyösen a fentiekben megadott [PA]-savval képzett sóját, előnyösen egy szervetlen savval képzett sóját, például hidrogén-halogeniddel, így hidrogén-fluoriddal, hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, különösen előnyösen hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy hidrogén-szulfáttal, így alkálifém-hidrogén-szulfáttal, például nátrium-hidrogén-szulfáttal, foszforsavval, hidrogén-foszfáttal vagy dihidrogén-foszfáttal, például alkálifém-hidrogén-foszfáttal vagy -dihidrogén-foszfáttal, így nátrium-hidrogén-foszfáttal, dinátrium-hidrogénfoszfáttal, kálium-hidrogén-foszfáttal vagy dikáliumhidrogén-foszfáttal képzett sóját, vagy egy szerves savval képzett sóját, például egy karbonsavval, így egy kis szénatomszámú alkilcsoportban szubsztituálatlan vagy előnyösen halogénatommal, így fluor-, klór- vagy jódatommal szubsztituált kis szénatomszámú alkánkarbonsavval, például ecetsavval, klór-ecetsavval, diklór-ecetsawal, trifluor- vagy triklór-ecetsawal vagy

HU 214 877 Β egy szulfons avval, így egy kis szénatomszámú alkánszulfonsavval, például metánszulfonsavval, etánszulfonsavval vagy etándiszulfonsawal vagy egy aril-szulfonsavval, így benzolszulfonsawal, naftalinszulfonsawal vagy naftalin-l,5-diszulfonsawal képzett sóját vagy egy kettős sóját, így Zn(NH₂OH)2Cl₂-ot (Crismers reagens), alkalmazunk vagy in situ előállított, például nitrogén-monoxid és egy ón(II)-só, így Sn(II)Cl₂ alkoholos oldatából Cu-só jelenlétében vagy N,Obisz(trimetil-szilil)-hidroxi-amin-kálium-sójából [előállítása (CH₃)₃Si-NH-O-Si(CH₃)₃ és tetrahidrofuránban oldott kálium-hidrid reakciójával és ezt követően az I általános képletű vegyület káliumsójának egy savval, például ammónium-kloriddal végzett felszabadításával történik] hidroxil-amint; vízben (tenzidek jelenlétében vagy távollétében), vizes oldószerelegyben, így víz és egy vagy több alkohol, például metanol vagy etanol, kis szénatomszámú dialkil-szulfoxid, így dimetil-szulfoxid vagy (kis szénatomszámú dialkil)-(kis szénatomszámú alkanoil)-amidok, így dimetil-formamid elegyében; szerves oldószerekben, így alkoholokban, például metanolban vagy etanolban, kis szénatomszámú dialkilszulfoxidokban, így dimetil-szulfoxidban vagy (kis szénatomszámú dialkil)-(kis szénatomszámú alkanoil)amidokban, így dimetil-formamidban; vagy kielégítően inért nihilekben, így acetonitrilben; ilyen szerves oldószerek elegyében; vagy folyékony ammóniában reagáltatva, előnyösen vizes alkoholos oldatban, így metanol/víz vagy etanol/víz elegyében (-78 °C-tól a megfelelő reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, előnyösen -30-100 °C, előnyösen

5-90 °C, körülbelül 75-80 °C hőmérsékleten; mintegy 1-10000 bar nyomáson, hidroxil-amin-sók felhasználása esetében normál nyomáson; bázis távollétében vagy előnyösen a hidroxil-amin savas sói alkalmazásakor a savnak a bázissal előnyösen hidroxiddal, így alkálifémhidroxiddal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, például nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, kálium-dihidrogén-karbonáttal vagy bárium-karbonáttal, egy gyenge szerves sav sójával, előnyösen egy kis szénatomszámú alkánkarbonsav alkálifém- vagy alkáliföldfém sójával, például nátrium-acetáttal vagy kálium-acetáttal, nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, előnyösen szekunder vagy tercier aminnal, például 5- vagy 6-tagú gyűrűs szekunder vagy tercier aminnal, így pirrolidinnel vagy piridinnel vagy alkoholátokkal, például alkálifém-(kis szénatomszámú alkil)-alkoholátokkal, így nátrium- vagy kálium-metiláttal, -etiláttal vagy terc-butiláttal vagy egy anioncserélővei, például Amberlite IR-4B-vel, különösen előnyösen alkálifém-karbonáttal végzett semlegesítése közben; egy II általános képletű vegyülettel reagáltatunk, miközben az I általános képletű vegyületet kapjuk, előnyösen közvetlenül kristályos formában vagy adott esetben valamely oldószerből vagy oldószerelegyből, előnyösen alkoholokból, így metanolból vagy etanolból vagy észterekből, így (kis szénatomszámú alkil)(kis szénatomszámú alkánsav)-észterekből, például ecetsav-etil-észterből vagy ezek elegyeiből végzett átkristályosítás után.

Azon szukcesszív reakció esetében, amelyek során, ha másként nem rendelkezünk, a fenti párhuzamos reakcióra említett reakciókörülmények alkalmazhatók, amelyekre az alábbiakban explicit is utalni fogunk, előnyösen először a központi kettős gyűrű 1-es helyzetű ketocsoportját reagáltatjuk hidroxil-aminnal, például a párhuzamos reakcióra megadott reakciókörülmények között. A reakció során azonban a hidroxil-amint a II általános képletű vegyületre vonatkoztatva egy-kétszeres moláris feleslegben alkalmazzuk, előnyösen bázis jelenléte nélkül. A reakcióban előnyösen a hidroxilamin nevezett sóit, elsősorban hidrogén-halogenid sóját alkalmazzuk, így sósavas sóját, a nevezett szerves oldószerekben, elsősorban alkoholban, így metanolban vagy etanolban, a nevezett hőmérsékleten, előnyösen mintegy 75-80 °C hőmérsékleten, amikor a megfelelő ciano-1-oxim keletkezik, amelyet tisztíthatunk vagy a további átalakításokhoz közvetlenül felhasználunk. Ezt a vegyületet ezután a hidroxil-amin nevezett savas sóinak két-háromszoros moláris mennyiségével, előnyösen egy hidrogén-halogenid sójával, így sósavas sójával, egy nevezett szerves oldószerben, előnyösen egy alkoholban, így metanolban, etanolban vagy tercbutanolban, alkálifém-alkoholátok, így lítium-, nátrium- vagy kálium-metilát, -etilát vagy -terc-butilát jelenlétében vagy további említett oldószerben vagy oldószerelegyben, egy másik fent nevezett bázissal, előnyösen alkálifém-hidroxidokkal, így nátrium- vagy káliumhidroxiddal vagy alkálifém-karbonátokkal, így dinátrium- vagy dikálium-karbonáttal, a párhuzamos reakciók leírásánál meghatározott hőmérsékleten, előnyösen 60 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, a cianocsoport reakciója közben a megfelelő I általános képletű vegyületté alakítjuk.

Az I általános képletű vegyületekből vagy sóiból az V általános képletű vegyületek előállítására vezető, b) eljárás szerinti reakció, amelynek során egy I általános képletű vegyületet egy III általános képletű aminoguanidinnel reagáltatunk, amelyet előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy az I általános képletű vegyületre vonatkoztatva feleslegben, előnyösen egy-kétszeres moláris mennyiségben alkalmazunk, egy IV általános képletű hidroxi-amidino-származék keletkezése közben, a karbonilcsoportok és nitrogéntartalmú bázisok közötti reakció szokásos, előnyösen az oximok és nitrogéntartalmú bázisok közötti reakciók szokásos körülményei között megy végbe; a reakcióban előnyösen a III általános képletű vegyületnek egy savval képzett sóját alkalmazzuk, például hidrogén-halogeniddel, így hidrogén-fluoriddal, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, különösen előnyösen hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy hidrogén-szulfáttal, így alkálifém-hidrogén-szulfáttal, például nátrium-hidrogén-szulfáttal, foszforsavval, hidrogén-foszfáttal vagy dihidrogén-foszfáttal, például alkálifém-hidrogén-foszfáttal vagy -dihidrogén-foszfáttal, így nátrium-hidrogén-foszfáttal, dinátrium-hidrogén-foszfáttal, kálium6

HU 214 877 Β hidrogén-foszfáttal vagy dikálium-hidrogén-foszfáttal képzett sóját vagy egy szerves savval képzett sóját, előnyösen egy karbonsavval, így a kis szénatomszámú alkilcsoportban szubsztituálatlan vagy előnyösen halogénatommal, így fluor-, klór- vagy jódatommal szubsztituált kis szénatomszámú alkánkarbonsavval, például ecetsavval, klór-ecetsavval, diklór-ecetsavval, trifluor- vagy triklór-ecetsavval vagy tej savval vagy egy szulfonsavval, így egy kis szénatomszámú alkánszulfonsavval, például metánszulfonsavval, etánszulfonsawal vagy etándiszulfonsawal vagy egy aril-szulfonsavval, így benzolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval vagy naftalin-l,5-diszulfonsawal képzett sóját alkalmazzuk; és a III általános képletű vegyületek erős savval képzett sóját in situ, elsősorban a megfelelő, könnyen illő, kihajtható savval képzett sójából, így kénsavval vagy elsősorban egy nevezett hidrogénhalogeniddel vagy metánszulfonsavval a gyenge savat kihatjva, állítjuk elő; vízben (tenzidek jelenlétében vagy távollétében), vizes oldószerelegyben, így a víz és egy vagy több alkohol, például metanol, etanol vagy izopropil-alkohol, kis szénatomszámú dialkil-szulfoxid, így dimetil-szulfoxid vagy (kis szénatomszámú dialkil)(kis szénatomszámú alkanoil)-amidok, így dimetilformamid elegyében; szerves oldószerekben, így egy vagy több alkoholban, például metanolban vagy etanolban, kis szénatomszámú dialkil-szulfoxidokban, így dimetil-szulfoxidban vagy (kis szénatomszámú dialkil)(kis szénatomszámú alkanoil)-amidokban, így dimetilformamidban; vagy kielégítően inért nihilekben, így acetonitrilben; ilyen szerves oldószerek elegyében; oldószer nélküli olvadékban, előnyösen alkoholos oldatban, így metanolban, etanolban vagy izopropil-alkoholban; előnyösen -20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten oldószer jelenlétében, olvadékban 220 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklettől az oldószeres reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, mindenekelőtt körülbelül a visszafolyatási hőmérsékleten reagáltatva, miközben a IV általános képletű vegyületet közvetlenül szabad formában vagy elsősorban sóként, előnyösen a reakció során jelenlévő sav sójaként, előnyösen kristályos formában kapjuk. Ezt követően a IV általános képletű vegyület szabad formáját is megkaphatjuk, például bázissal, előnyösen egy hidroxiddal, például alkálifém-hidroxiddal, így káliumvagy nátrium-hidroxiddal reagáltatva, az utóbb meghatározott szerves oldószeres vagy előnyösen szerves oldószer nélküli oldatban, -20-80 °C, előnyösen 0-40 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten vagy egy OH formájú anioncserélő alkalmazásával, és adott esetben víz és szerves oldószerek, például alkoholok, így metanol vagy előnyösen etanol elegyéből végzett átkristályosítás után.

A IV általános képletű hidroxi-amidino-származéknak, sójának vagy szabad bázis formájának szelektív hidrogénezését V általános képletű vegyületté katalizátor és sav jelenlétében végezzük. Katalizátorként mindenekelőtt kobaltot és előnyösen nikkelt alkalmazunk, előnyösen önmagukban vagy hordozón, így timföldön, habkőn, alumínium-oxidon, kovasavgélen vagy aktívszénen finoman eloszlatott formában. Katalizátorként különösen előnyösen Raney-nikkelt alkalmazunk. Savként mindenekelőtt a sók meghatározásánál fentiekben megnevezett savakat, előnyösen [PA]-savakat, mindenekelőtt az ott fontosnak, elősorban az ott nagyon fontosnak jelölt savakat alkalmazzuk. A savakat a IV általános képletű vegyülettel azonos moláris mennyiségben vagy feleslegben, előnyösen a IV általános képletű vegyület mindkét bázikus centrumával való sóképzésre sztöchiometriailag szükséges mennyiségben, például ekvimoláris mennyiségben (mindenekelőtt kétértékű savak esetében), kétszeres moláris mennyiségben (mindenekelőtt egyértékű savak esetében) vagy feleslegben (mindenekelőtt gyenge, pK>4 értékű savak, így kis szénatomszámú alkánsavak, például ecetsav esetében) alkalmazzuk. Oldószerként előnyösek a szerves savak, így a reakció körülményei között inért alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropil-alkohol, éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy anizol, észterek, így ecetsav-etil-észter, vagy ha a [PA]-sav a reakció körülmények között folyékony szerves sav, ez a sav önmagában, például ecetsav, ezeknek az oldószereknek az elegye, vízoldható szerves oldószereknek, így a nevezett alkoholok vagy folyékony szerves savak vízzel képzett elegye, vagy önmagában a víz, és a víz különösen előnyös. A reakciót 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között, előnyösen 10-70 °C közötti, például szobahőmérséklet és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten, enyhén csökkentett nyomáson, normál nyomáson vagy enyhén növelt nyomáson, előnyösen 0,5-10 bar nyomáson, előnyösen az éppen uralkodó légnyomáson folytatjuk le hidrogén bevezetése mellett. A hidrogén bevezetését előnyösen a számított hidrogén mennyiségének felvételéig folytatjuk, előnyösen addig, amíg a reakció körülményei között a hidrogénfelvétel magától befejeződik. Az V általános képletű vegyületet közvetlenül a katalizátor - például szűrőpapírral vagy szűrési segédanyag segítségével, például kovafold- vagy cellulózbázison vagy kiszűrése után, és szükség esetén a szűrlet bepárlása után az alkalmazott sav sójaként — kristályos formában megkapjuk, amelyet adott esetben még például szerves oldószerekből, így alkoholokból, például metanolból vagy etanolból, vagy éterekből, így dietiléterből, dioxánból, tetrahidrofuránból vagy anizolból vagy oldószer elegyéből, például etanol/éter elegyéből átkristályosítunk.

A hidrogénezést folyamatosan is végezhetjük, amelynek során például a IV általános képletű vegyület oldatát szilárdan elrendezett katalizátoron csörgedeztetjük át és a fent megadott körülmények között egyenvagy ellenáramban hidrogénnel érintkezésbe hozunk.

Ennek a hidrogénezésnek az az előnye, hogy például az amid-oxidoknak vas-pentakarbonillel végrehajtott reakciójával (Dondoni, A., J. Chem. Soc., 1975, 761-762) ellentétben vizes oldatban vagy poláros szerves oldószerben is végrehajtható. Mivel a hidrogénezés kiindulási anyagai vízben vagy vizes oldatokban jobban oldhatóak, mint tisztán szerves oldószerekben, a reakció optimális oldhatósági körülmények között még

HU 214 877 Β szerves oldószerekben rosszabbul oldható vegyületek esetében is gyorsabban, előnyösen 16 óránál rövidebb idő alatt, és előnyösen visszafolyatási hőmérsékletre való melegítés nélkül is lejátszódik.

Valamennyi közbenső termék előnyösen kristályos formában válik ki, így ezekben az esetekben nincs szükség kromatográfiás tisztításra.

Az V általános képletű vegyület sójából vagy tautomeqéből kívánt esetben a szabad bázist felszabadíthatjuk vagy egy másik sójává alakíthatjuk.

Az V általános képletű vegyület sójának vagy tautomeijének egy másik sóvá, előnyösen a fent nevezett [PA]-savakkal képzett sójává történő átalakítása például oldószerben történik, előnyösen szerves oldószerekben, mindenekelőtt poláros szerves oldószerben, elsősorban észterekben, például (kis szénatomszámú alkanoil)-(kis szénatomszámú alkil)-észterekben, így ecetsav-etil-észterben, amidokban, például (kis szénatomszámú N,N-dialkil)-(kis szénatomszámú alkanoil)amidokban, így dimetil-formamidban, alkoholokban, például hidroxi-(kis szénatomszámú alkánok)-ban, így metanolban, etanolban, etilén-glikolban vagy glicerinben vagy aril-alkoholokban, így fenolokban, például fenolban vagy dimetil-szulfoxidban, víz jelenlétében vagy távollétében, előnyösen víz jelenlétében vagy egyedül vízben.

A reakciót például oldatban folytatjuk le, de végrehajthatjuk kromatográfiás oszlopon, például gélszűrés segítségével, ioncserélőn vagy szemipermeábilis membránon keresztül ozmózitikus eljárással, például dialízis útján is.

A reakciót az alkalmazott oldószer fagyáspontja és forráspontja közötti, előnyösen 0-50 °C, előnyösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten, védőgáz, így nitrogén vagy argon jelenlétében vagy távollétében folytatjuk le.

Az V általános képletű vegyületeket és a [PÁrsavakat megfelelő moláris arányban vagy a [PA]-savat feleslegben alkalmazzuk. Az egyes komponenseket előnyösen az előállított sóban lévő V általános képletű bázis és a [PA]-sav moláris arányának megfelelő mólarányban alkalmazzuk.

A képződött sók kiválnak például önmaguktól, adott esetben csak hűtés hatására vagy oldószerek, előnyösen apoláros oldószerek, például éterek, így dietil-éter vagy víz hozzáadása következtében és/vagy részleges vagy teljes bepárlással nyerjük ki azokat.

A reakció végbemehet az V általános képletű bázisokon keresztül, amelyeket például úgy állítunk elő, hogy a kiindulási anyagként felhasznált V általános képletű bázis nem [PA]-sawal képzett savas sóját egy bázis segítségével, például egy hidroxicsoportot tartalmazó bázissal, így alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vizes oldatban a fentiekben meghatározott szerves oldószer jelenlétében vagy távollétében szabad bázissá alakítjuk; a szabad bázis ezt követő átalakítását például a fentiekben leírtak szerint végezzük.

Az V általános képletű szabad bázisokat vagy tautomerjeiket előnyösen a fentiekben leírtak szerint, illetve kromatográfiásan, például gélszűrés vagy ioncserélés útján állítjuk elő.

A sókkal és szabad vegyületekkel kapcsolatban az előzőekben leírt módon végbemenő említett sóátalakítást az V általános képletű vegyületek helyett közbenső vegyületeken, előnyösen a IV általános képletű vegyületeken is elvégezhetjük.

Az V általános képletű vegyület vagy tautomeije vagy sója - a képletben

Rj és R₂mindegyikének jelentése hidrogénatom,

A jelentése -CH₂- képletű csoport, és

R₃, R₄, R₅ és R₆ mindegyikének jelentése hidrogénatomelőállítására szolgáló fentiekben meghatározott eljárást előnyösen olyan I általános képletű vegyületekből kiindulva folytatjuk le, amely I általános képletű vegyületben vagy sójában és a III és IV általános képletű vegyületben vagy tautomerjében vagy ezek sójában Rj és R₂mindegyikének jelentése hidrogénatom,

A jelentése -CH₂- képletű csoport, és a III általános képletű vegyületben vagy tautomeqében vagy sójában

R₃, R₄, R₅ és Rgmindegyikének jelentése hidrogénatom, amikor előnyösen az V általános képletű vegyület sóit kapjuk, előnyösen sósavval, kénsavval, szénsavval, ecetsavval, propionsavval, oktánsavval, dekánsawal, dodekánsawal, fumársavval, glikolsawal, tej savval, 2hidroxi-vaj savval, glükonsavval, glükóz-monokarbonsavval, borostyánkősavval, adipinsavval, pimelinsawal, szuberinsawal, azelainsawal, almasavval, borkősavval, citromsavval, glukársavval, galaktársawal, glutamisavval, aszparaginsawal, N-metil-glicinnel, acetil-amino-ecetsavval, N-acetil-aszparaginnal, Nacetil-cisztinnel, piroszőlősavval, acetecetsavval, foszforezinnel, 2- vagy 3-glicero-foszforsawal, glükóz6-foszforsavval, glükóz-1-foszforsawal, fruktóz-1,6bisz-foszforsavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, metil-maleinsavval, ciklohexánkarbonsavval, adamantánkarbonsavval, benzoesawal, szalicilsawal, 1- vagy 3-hidroxi-naftil-2-karbonsavval, 3,4,5trimetoxi-benzoesavval, 2-fenoxi-benzoesavval, 2acetoxi-benzoesavval, 4-amino-szalicilsavval, ftálsavval, fenil-ecetsavval, mandulasavval, fahéj savval, nikotinsavval, izonikotinsavval, glükuronsavval, galakturonsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, 2-hidroxi-etán-szulfonsavval, etán-1,2diszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 2-naftalinszulfonsawal, 1,5-naftalin-diszulfonsawal, 2-, 3- vagy 4-metil-benzolszulfonsavval, metil-kénsawal, etil-kénsavval, dodecil-kénsavval, N-ciklohexil-szulfaminsavval, metil-, etil- vagy propil-szulfaminsawal vagy aszkorbinsavval képzett sóit, előnyösen sósavval, kénsavval, ecetsavval, tej savval, oktánsawal, fumársawal, borostyánkősavval, adipinsavval, szalicilsavval, metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, 1,5-naftalindiszulfonsawal vagy N-ciklohexil-szulfaminsavval képzett sóit, különösen előnyösen sósawal, ecetsavval, tej savval, metán-szulfonsavval vagy benzolszulfonsawal képzett sóit.

HU 214 877 Β

Az V általános képletű vegyület, amelyben a szimbólumok jelentése a fenti, előállítására fent definiált eljárás különösen előnyös a II általános képletű vegyületből, amelyben a szimbólumok jelentése a fenti, kiindulva az a) eljárás I általános képletű vegyületen át, amelyben a szimbólumok jelentése a fenti, majd a IV általános képletű vegyületen át, amelyben a szimbólumok jelentése a fenti, ezt követően a fentiekben ismertetett hidrogénezéssel, amelynek során a fentiekben definiált lehetséges sók és/vagy lehetséges tautomerek ugyancsak keletkezhetnek.

Az V általános képletű vegyület vagy tautomerje vagy sója előállítására - a képletben Rí és R₂mindegyikének jelentése hidrogénatom,

A jelentése -CH₂- képletű csoport, és

R₃, r₄, r₅ és R^mindegyikének jelentése hidrogénatom szolgáló a) eljárást nagyon előnyösen olyan II, I és III általános képletű vegyületekből kiindulva folytatjuk le, amely II általános képletű vegyületben; I általános képletű vegyületben vagy sójában, és a III általános képletű vegyületben vagy tautomerjében vagy ezek sójában

R, és R₂mindegyikének jelentése hidrogénatom,

A jelentése -CH₂- képletű csoport, és a III általános képletű vegyületben vagy tautomeijében vagy sójában

R₃, R₄, R₅ és R^mindegyikének jelentése hidrogénatom, amikor előnyösen az V általános képletű vegyület sóit kapjuk, előnyösen sósavval, kénsavval, szénsavval, ecetsavval, propionsavval, oktánsawal, dekánsavval, dodekánsawal, fűmársavval, glikolsavval, tejsavval, 2hidroxi-vaj savval, glükonsawal, glükóz-monokarbonsavval, borostyánkősavval, adipinsavval, pimelinsawal, szuberinsavval, azelainsawal, almasavval, borkősavval, citromsavval, glukársavval, galaktársawal, glutamisavval, aszparaginsavval, N-metil-glicinnel, acetil-amino-ecetsavval, N-acetil-aszparaginnal, Nacetil-cisztinnel, piroszőlősavval, acetecetsavval, foszforezinnel, 2- vagy 3-glicero-foszforsawal, glükóz6-foszforsavval, glükóz-1-foszforsavval, fruktóz-1,6bisz-foszforsavval, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, metil-maleinsavval, ciklohexánkarbonsavval, adamantánkarbonsavval, benzoesavval, szalicilsavval, 1- vagy 3-hidroxi-naftil-2-karbonsavval, 3,4,5trimetoxi-benzoesavval, 2-fenoxi-benzoesavval, 2acetoxi-benzoesavval, 4-amino-szalicilsavval, ftálsavval, fenil-ecetsavval, mandulasavval, fahéjsavval, nikotinsavval, izonikotinsavval, glükuronsavval, galakturonsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, 2-hidroxi-etán-szulfonsavval, etán-1,2diszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 2-naftalinszulfonsavval, 1,5-naftalin-diszulfonsavval, 2-, 3- vagy 4-metil-benzolszulfonsavval, metil-kénsawal, etil-kénsavval, dodecil-kénsavval, N-ciklohexil-szulfaminsawal, metil-, etil- vagy propil-szulfaminsawal vagy aszkorbinsavval képzett sóit, előnyösen sósavval, kénsavval, ecetsavval, tejsavval, oktánsawal, fűmársavval, borostyánkősavval, adipinsavval, szalicilsavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsawal, 1,5-naftalindiszulfonsavval vagy N-ciklohexil-szulfaminsavval képzett sóit, különösen előnyösen sósawal, ecetsavval, tej savval, metán-szulfonsavval vagy benzolszulfonsavval képzett sóit.

A találmány szerinti eljárások reakciókörülményeit előnyösen a következőkben leírtak szerint választjuk meg. Az általánosabb meghatározások a fenti megfelelő eljáráslépésekre leírt speciálisabb és előnyös meghatározásokkal helyettesíthetők.

A II általános képletű vegyületek átalakítását az I általános képletű vegyületekké előnyösen a karbonil- és a cianocsoportok párhuzamos átalakításával végezzük. A hidroxil-amint vagy a hidroxil-aminnak szervetlen savval, karbonsawal vagy szulfonsawal képzett sóját a II általános képletű vegyület moláris mennyiségére számítva tízszeresig terjedő, előnyösen két-háromszoros moláris mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót vízben, (kis szénatomszámú dialkil)-(kis szénatomszámú alkanoilj-amidokban, így dimetil-formamidban, víz és egy vagy több alkoholok elegyében, -30-100 °C, előnyösen 5-90 °C, például körülbelül 80 °C hőmérsékleten, normál nyomáson, a savnak egy hidroxiddal, egy karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal, egy gyenge szerves sav sójával vagy egy szekunder vagy tercier aminnal végzett semlegesítése közben folytatjuk le. így az I általános képletű vegyületet kapjuk, előnyösen közveltenül kristályos formában vagy adott esetben alkoholokból, így metanolból vagy etanolból, vagy észterekből, így (kis szénatomszámú alkil)-(kis szénatomszámú alkánsavj-észterckből, például ecetsav-etil-észterből végzett átkristályosítás után.

A reakció lépcsőzetesen is lefolytatható úgy, hogy először az 1-ketocsoport, majd a cianocsoport átalakítását végezzük. A szukcesszív reakció esetében előnyösen először a központi kettős gyűrű 1-es helyzetű ketocsoportját reagáltatjuk hidroxil-aminnal, amikor a hidroxil-amint a II általános képletű vegyületre vonatkoztatva egy-kétszeres moláris feleslegben alkalmazzuk, előnyösen bázis jelenléte nélkül. A reakcióban előnyösen a hidroxil-amin hidrogén-halogenid sóját, így sósavas sóját alkalmazzuk, alkoholban, így metanolban vagy etanolban, előnyösen mintegy 75-80 °C hőmérsékleten, amikor a megfelelő ciano-1-oxim keletkezik, amelyet tisztíthatunk vagy a további átalakításokhoz közvetlenül felhasználunk. Ezt a vegyületet ezután 60 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, a cianocsoport reakciója közben a megfelelő I általános képletű vegyületté alakítjuk, a hidroxil-amin hidrogén-halogenid sójának, így sósavas sójának két-háromszoros moláris mennyiségével, alkoholban, így metanolban, etanolban vagy terc-butanolban, alkálifém-alkoholátok, így lítium-, nátrium- vagy kálium-metilát, etilát vagy -tere-butilát jelenlétében, és szükség esetén ezt megelőzően kiszűrjük a cianocsoport reakciójához szükségesnél alacsonyabb hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten kicsapódó, az alkálifémionok a hidroxil-amin-só halogenidionjával képzett sóit.

Az I általános képletű vegyületekből a IV általános képletű vegyületeket előnyösen az I általános képletű

HU 214 877 Β vegyületre vonatkoztatva egy-kétszeres moláris mennyiségű III általános képletű amino-guanidinnel állítjuk elő. A III általános képletű amino-guanidint hidrogén-halogeniddel, kénsavval vagy hidrogén-szulfáttal, foszforsavval, hidrogén-foszfáttal vagy dihidrogénfoszfáttal, karbonsavval vagy szulfonsavval képzett sójaként alkalmazzuk vagy egy könnyen illő gyenge savval képzett megfelelő sójából, így szénsavval vagy hidrogén-karbonáttal képzett sójából egy erős sav, így kénsav vagy előnyösen hidrogén-halogenid, így sósav vagy metánszulfonsav hozzáadásával in situ állítjuk elő. A reakciót víz és egy vagy több alkohol, így metanol, etanol vagy izopropil-alkohol elegyében vagy előnyösen alkoholban, így metanolban, etanolban vagy izopropil-alkoholban, szobahőmérséklet és a megfelelő reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten folytatjuk le, amikor a IV általános képletű vegyület közvetlenül szabad formában vagy elsősorban sóként, előnyösen a reakció során jelenlévő sav sójaként, előnyösen kristályos formában kapjuk. Ezt követően a IV általános képletű vegyület szabad formáját is megkaphatjuk, például bázissal, előnyösen egy hidroxiddal, például alkálifém-hidroxiddal, így kálium- vagy nátrium-hidroxiddal reagáltatva, az utóbb meghatározott szerves oldószeres vagy előnyösen szerves oldószer nélküli vizes oldatban, -20 °C és 80 °C, előnyösen 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten vagy egy OH -formájú anioncserélő alkalmazásával, és adott esetben például víz és szerves oldószerek, például alkoholok, így metanol vagy előnyösen etanol elegyéből végzett átkristályosítás után.

Az előnyösen szabad formájában alkalmazott IV általános képletű hidroxi-amidino-származék szelektív hidrogénezését V általános képletű vegyületté előnyösen nikkelkatalizátor és sav jelenlétében végezzük. A katalizátort finoman eloszlatott formában, például Raney-nikkel formájában vagy hordozón, így timföldön, habkőn, alumínium-oxidon, kovasavgélen vagy aktívszénen alkalmazzuk. A savakat a IV általános képletű vegyület mindkét bázikus centrumával való sóképzésre sztöchiometriailag szükséges mennyiségben, például ekvimoláris mennyiségben (mindenekelőtt kétértékű savak esetében), kétszeres moláris mennyiségben (mindenekelőtt egyértékű savak esetében), vagy feleslegben (mindenekelőtt gyenge, pK>4 értékű savak, így kis szénatomszámú alkánsavak, például ecetsav esetében) alkalmazzuk. Előnyösen a fentiekben meghatározott [PA]-savakat használjuk, mindenekelőtt sósavat, kénsava, szénsavat, ecetsavat, propionsavat, oktánsavat, dekánsavat, dodekánsavat, fumársavat, glikolsavat, tejsavat, 2-hidroxi-vaj savat, glükonsavat, glükózmonokarbonsavat, borostyánkősavat, adipinsavat, pimelinasvat, szuberinsavat, azelainsavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, glukársavat, galaktársavat, glutamisavat, aszparaginsavat, N-metil-glicint, acetilamino-ecetsavat, N-acetil-aszparagint, N-acetil-cisztint, piroszőlősavat, acetecetsavat, foszforezint, 2- vagy 3glicero-foszforsavat, glükóz-6-foszforsavat, glükóz-1foszforsavat, fruktóz-1,6-bisz-foszforsavat, maleinsavat, hidroxi-maleinsavat, metil-maleinsavat, ciklohexánkarbonsavat, adamantánkarbonsavat, benzoesavat, szalicilsavat, 1- vagy 3-hidroxi-naftil-2-karbonsavat, 3,4,5trimetoxi-benzoesavat, 2-fenoxi-benzoesavat, 2-acetoxibenzoesavat, 4-amino-szalicilsavat, fitálsavat, fenil-ecetsavat, mandulasavat, fahéj savat, nikotinsavat, izonikotinsavat, glükuronsavat, galakturonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, 2-hidroxietánszulfonsavat, etán-l,2-diszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 2-naftalin-szulfonsavat, 1,5-naftalindiszulfonsavat, 2-, 3- vagy 4-metil-benzolszulfonsavat, metil-kénsavat, etil-kénsavat, dodecil-kénsavat, Nciklohexil-szulfaminsavat, metil-, etil- vagy propilszulfonsavat vagy aszkorbinsavat, előnyösen hidrogénkloridot, kénsavat, ecetsavat, tej savat, oktánsavat, fumársavat, borostyánkősavat, adipinsavat, szalicilsavat, metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 1,5-naftalindiszulfonsavat vagy N-ciklohexil-szulfaminsavat, mindenekelőtt hidrogén-kloridot, ecetsavat, tej savat, metánszulfonsavat vagy benzolszulfonsavat. A reakciót vízoldható szerves oldószerek elegyében, így alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropil-alkohol és víz elegyében vagy csak vízben, 0 °C és a megfelelő oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti, előnyösen szobahőmérséklet és mintegy 50 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le hidrogén bevezetése mellett. A hidrogén bevezetését a számított hidrogén mennyiségének felvételéig, előnyösen addig, amíg a hidrogénfelvétel önmagától befejeződik. Az V általános képletű vegyületet előnyösen közvetlenül a katalizátor, például szűrőpapírral vagy szűrési segédanyag segítségével, például kovaföldvagy cellulózbázison végzett kiszűrése után, az alkalmazott sav sójaként kristályos formában megkapjuk, amelyet adott esetben még például szerves oldószerből, így alkoholból, például metanolból vagy etanolból vagy éterből, így dietil-éterből, dioxánból, tetrahidrofüránból vagy azinolból vagy oldószerek elegyéből, például etanol/éter elegyéből átkristályosítunk.

Ebben a reakcióban az előnyös reakciókörülményekre a fentiekben leírt előnyös reakciókörülmények érvényesek.

A találmány szerinti eljárásokat úgy is megvalósíthatjuk, hogy egy közbülső eljárási és/vagy reakciólépésből indulunk ki, amelyben egy I általános képletű vegyület szerepet játszik, és az ezt követő eljárási és/vagy reakciólépéseket végrehajtjuk. Ez különösen a példákban bemutatott reakciókra érvényes.

Többnyire azok az eljárások és azok az I általános képletű vegyületek előnyösek, amelyeket az alábbi példákban ismertetünk.

A fent meghatározott II és III általános képletű kiindulási anyagok, valamint a hidroxil-amin vagy ezek sói a kereskedelemben kapható, ismert és/vagy ismert eljárások szerint előállítható vegyületek. Különösen előnyös az EP-0456133 számú szabadalmi leírásban megadott reakciókörülmények alkalmazása.

A II általános képletű vegyületek például a VI általános képletű m-fenil-(kis szénatomszámú alkán)-savaknak - a képletben W cianocsoportot vagy cianocsoporttá alakítható csoportot jelent, a többi szimbólum a fentiekben megadott jelentésű - vagy savszármazéka10

HU 214 877 Β inak, például savkloridjainak vagy savanhidridjeinek az intramolekuláris Friedel-Crafts acilezésével állíthatók elő. Katalizátorként szabad savak esetében, például polifoszforsavat, savkloridok esetében például AlCl₃-ot alkalmazhatunk.

Ebben a reakcióban előnyösen olyan VI általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében W nem cianocsoportot, hanem cianocsoporttá alakítható csoportot, például halogénatomot, előnyösen brómatomot vagy védett aminocsoportot, például acetilaminocsoportot jelent. A ciklizálás után a cianocsoporttá alakítható csoportot ismert módon cianocsoporttá alakíthatjuk át, például brómcsoport esetén réz(I)-cianiddal reagáltatva, acetil-amio-csoport esetén az acetil védőcsoport lehasításával, majd diazotálással, végül réz(I)-cianiddal reagáltatva.

A II általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő, karbonilcsoportot nem tartalmazó VII általános képletű - a képletben W cianocsoportot vagy a fentiekben definiált cianocsoporttá alakítható csoportot jelent, a többi szimbólum a fentiekben megadott jelentésű - vegyületekből is, például oxidáció útján, amelyet például króm-trioxiddal (CrO₃) végzünk. Amennyiben olyan VII általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben W jelentése cianocsoporttá alakítható csoport, akkor sikeres oxidáció után, a cianocsoporttá alakítható megelőző csoportot például a fent ismertetett módon cianocsoporttá alakítjuk.

A II általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy olyan II általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben a cianocsoport helyén hidrogénatomok vannak, és a cianocsoportot például a 3 956 363 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 10. példájában ismertetett reakciósorral analóg módon [nitrálás, a nitrocsoport redukciója aminocsoporttá, diazotálás, majd réz(I)-cianiddal reagáltatás (Sandmeyer-reakció)] alakítjuk ki.

AIII általános képletű amino-guanidineket - a képletben a szimbólumok a fentiekben megadott jelentésűek - előállíthatjuk például a megfelelő tioszemikarbazidokból, melynek során ez utóbbi vegyületet például alkil-toziláttal vagy -halogeniddel alkilezve a megfelelő S-alkil-tioszemikarbazid-sóvá alakítunk, majd ezt a vegyületet NHR₄R₅ általános képletű aminnal reagáltatunk.

Az említett tioszemikarbazidokat (a III általános képletű vegyületek elővegyületei) például úgy állíthatjuk elő, hogy H₂N-NHR₃ általános képletű hidrazinokat - a képletben R₃ jelentése a fentiekben megadott például R₆N=C-S általános képletű izocianáttal vagy R₆NH-CSC1 általános képletű tiokarbamoil-kloriddal reagáltatunk vagy egy fent nevezett hidrazint acilizocianáttal, például acetil-izocianáttal reagáltatunk és ezt követően savas hidrolízisnek vetjük alá.

Hidroxil-aminokat vagy sóikat például a kereskedelemben kapható hidroxil-amin-hidrogén-kloridból nyerhetjük bázisokkal, például alkálifém-alkoholátokkal, így nátrium-alkoholáttal vagy nátrium-butiláttal, alkálifém-karbonátokkal, így nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal végzett felszabadítással és kívánt esetben végzett desztillációval vagy a megfelelő sav feleslegével, például kristályos formában vagy in situ.

A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak anélkül, hogy a találmány terjedelmét korlátoznák. A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. A mágneses magrezonancia (NMR)-adatokat a tetrametilszilánra vonatkoztatott δ-értékekként adjuk meg.

A következő rövidítéseket alkalmazzuk:

DMF = N,N-dimetil-formamid NMR = mágneses magrezonancia spektroszkópia

1. példa

4-(N-hidroxi-amidino)-l-indanon-oxim

1. eljárás

20,43 g (0,13 mól) 4-ciano-l-indanon [Coll. Czechoslov. Chem. Commun., 43, 3227 (1978)], 18,07 g (0,26 mól) hidroxil-amin-hidrogén-klorid, 13,46 g (0,127 mól) nátrium-karbonát és 650 ml 50%-os vizes etanol elegyét 3,5 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk még 9,035 g (0,13 mól) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és 6,73 g (0,0635 mól) nátrium-karbonátot, további 5 órán át 80 °C hőmérsékleten keveijük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni. Ezt követően a reakcióelegyet 10 °C hőmérsékletre hűtjük, szűrjük, majd a kicsapódó terméket 20 ml 50%-os vizes etanollal és kevés dietil-éterrel mossuk. A kristályos anyagot 900 ml metanolhoz adjuk, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldhatatlan alkotórészeket kiszűijük, majd a szűrletet mintegy 150 ml térfogatra bepároljuk. A hűtés hatására 5 °C hőmérsékleten kicsapódó terméket kiszűijük, kevés metanollal és dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Az ily módon kapott cím szerinti termék bomlás közben 192-194 °C-on olvad.

2. eljárás

7,86 g (50 mmol) 4-ciano-l-indanon [Coll. Czechoslov. Chem. Commun., 43, 3227 (1978)], 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát 10,4 g (150 mmol) hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal és 37,5 ml 2 molos nátrium-karbonát-oldattal összekeverjük és 3,75 óra alatt 75 °C hőmérsékletűre melegítjük. A még meleg reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítjuk és melegen szüljük. A szűrlethez adunk keverés közben 88 ml vizet és 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, DMF/víz 1:3 arányú elegyével, majd etanollal mossuk, szárítjuk, végül háromszoros mennyiségű DMF-ből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 192-194 °C (bomlik).

MS (FAB): (M+H)⁺ = 206.

Ή-NMR (DMSO), δ: 10,87 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 5,76 (s, 2H),

3,15 (t, 2H), 2,74 (t, 2H).

3. eljárás

157 mg (1,0 mmol) 4-ciano-l-indanon [Coll. Czechoslov. Chem. Commun., 43, 3227 (1978)], és 139 g (2,0 mmol) hidroxil-amin-hidrogén-klorid 4 ml

HU 214 877 Β etanolban készített elegyét 1,5 órán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. A kikristályosodott terméket kiszűquk, hideg etanollal és dietiléterrel mossuk, majd megszárítjuk. így a 4-ciano-lindanon-oxim közbenső terméket kapjuk, melynek olvadáspontja 200-202 °C (bomlik).

Ή-NMR (DMSO), δ: 11,22 (s, 1H), 7,84 (d, 1H),

7,81 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,84 (t, 2H).

360 mg (2,06 mmol) 4-ciano-l-indanon-oxim közbenső termék és 355 mg (5,1 mmol) hidroxil-amin-hidrogén-klorid 10 ml metanolban készített elegyéhez 920 mg (5,1 mmol) nátrium-metilátot adunk és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, majd a szűrletet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Hűtés után a kicsapódó terméket kiszűqük, kevés metanollal mossuk, majd megszárítjuk. így a cím szerinti terméket kapjuk, melynek olvadáspontja 192-194 °C (bomlik).

Ή-NMR (DMSO), δ: 10,87 (s, 1H), 9,64 (s, 1H),

7,56 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 5,76 (s,

2H), 3,15 (t, 2H), 2,74 (t, 2H).

Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet:

a) 5-(N-hidroxi-amidino)-l-tetralon-oximot 5-ciano1-tetralonból

Ή-NMR (DMSO), Ö: 10,75 (s, 1H), 8,23 (q, 1H),

7,84 (q, 1H), 7,40 (t, 1H), 5,6 (s, 2H), 3,26 (t, 2H),

2,55 (t, 2H), 2,21 (m, 2H).

Az 1. példa és az 1. példa a) pontja szerinti vegyületeket az alábbiak szerint lehet felhasználni.

2. példa

4-(N-hidroxi-amidino)-l-indanon-2 ’-amidinohidrazon

14,22 g (69,3 mmol) 4-(N-hidroxi-amidino)-lindanon-oxim, 10,37 g (76,2 mmol) amino-guanidinhidrogén-karbonát és 170 ml izopropil-alkohol elegyéhez keverés közben 15,4 ml koncentrált sósavat adunk, majd 75 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük, a maradékot izopropil-alkohollal és kevés dietil-éterrel mossuk. A 100 °C-on szárított, nyerstermékként kapott cím szerinti vegyület dihidrogén-kloridjának olvadáspontja 169-271 °C (bomlik).

Ή-NMR (D₂O), δ: 8,03 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,91 (m, 2H).

A bázis felszabadítása érdekében 20,63 g (körülbelül 64,6 mmol) 4-(N-hidroxi-amidino)-l-indanon-2’amidino-hidrazon-dihidrogén-klorid (nyerstermék formájában) és 136 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés és a maradéknak kevés vízzel, etanollal és dietil-éterrel végzett mosása után a nyersterméket víz/etanol elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyület dihidrátját kapjuk, melynek olvadáspontja 208 °C (bomlik). Amennyiben a víz/etanol elegyéből végzett átkristályosítás helyett a nyersterméket 5-10-szeres mennyiségű etanolban 15 percig 80 °C hőmérsékleten feliszapoljuk, majd lehűtés után kiszűrjük, végül vákuumban 50 °Con 6 óra alatt megszárítjuk, akkor a cím szerinti vegyületet vízmentes termékként kapjuk, melynek olvadáspontja 235 °C (bomlik).

A 2. példa termékét az alábbiak szerint lehet felhasználni:

3. példa

4-amidino-l-indanon-2 ’-amidino-hidrazondihidrogén-klorid

4,0 g (14,17 mmol) 4-(N-hidroxi-amidino)-lindanon-2’-amidino-hidrazon-dihidrát 240 ml vízzel készített oldatát és 1,3 ml 2 n sósavat 1,3 g Raney-nikkellel összekeverünk és a hidrogénfelvétel befejeződéséig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet 55 °C hőmérsékletűre melegítjük, Hyflo Super Cél szűrési segédanyagon (kovasavgél alapú szűrési segédanyag, Fluka, Svájc) keresztül leszűrjük és a szűrletet körülbelül 150 ml térfogatúra bepároljuk. A bepárlás során kivált terméket melegítéssel újból feloldjuk. Az oldatot 10 °C hőmérsékletűre hűtjük, leszűrjük és a kapott kristályos terméket kevés vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, 100 °C-on végzett szárítás után 6,26% víztartalmú, cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja >280 °C. Az anyalúgnak körülbelül 50 ml térfogatúra történő bepárlásával és az azt követő feldolgozásával további 5,98% víztartalmú cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja >280 °C.

A bázis felszabadítása érdekében 9,63 g (30 mmol) 4-amidino-indanon-1 -amidino-hidrazon-dihidrogénklorid-hidrát 900 ml desztillált vízzel készített oldatához keverés közben, 10-20 °C hőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 30 ml 2 n nátrium-hidroxidot. A kicsapódó terméket kiszűrjük, kevés jeges vízzel mossuk, majd megszárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis formájában, melynek olvadáspontja 250 °C (bomlik).

4. példa

4-amidino-l-mdanon-2 ’-amidino-hidrazondimetán-szulfonát

4,0 g (14,8 mmol) 4-(N-hidroxi-amidino)-lindanon-2’-amidino-hidrazon 160 ml vízzel elkészített oldatát és 28,34 ml 1 n metánszulfonsavat 1,2 Raneynikellel összekeverünk és a hidrogénfelvétel befejeződéséig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet Hyflo Super Cél szűrési segédanyagon (Fluka, Svájc) keresztül leszűqük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 3,68% víztartalmú, cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 263-265 °C (bomlik). Az anyalúg bepárlásával további 4,5% víztartalmú cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 261-263 °C (bomlik).

A bázis felszabadítása érdekében 5,93 g (25 mmol) 4-amidino-indanon-1-ami dino-hidrazon-dimetánszulfonát-hidrát 37 ml desztillált vízzel készített oldatához keverés közben, 10-20 °C hőmérsékleten, cseppenként hozzáadunk 13 ml 2 n nátrium-hidroxidot. A kicsapódó terméket kiszűquk, kevés jeges vízzel és etanollal mossuk, majd megszárítjuk. 4-amidino-l-indanon-2’12

HU 214 877 Β amidino-hidrazon keletkezik, melynek olvadáspontja 250 °C (bomlik).

Alternatív előállítási eljárás:

4-amidino-l-indanon-2’-amidino-hidrazon-dimetánszulfonát-monohidrát

154 g (0,043 mól) 4-(N-hidroxi-amidino)-lindanon-2’-amidino-hidrazon-dimetán-szulfonát 43 ml vízzel készített oldatát 3 g Raney-nikkellel összekeverünk és a hidrogénfelvétel befejeződéséig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet Hyflo Super Cél szűrési segédanyagon keresztül leszűijük. A szűrlet pH-ját hígított metánszulfonsawal 3,5 értékre állítjuk be, forgódobos bepárlóban a kristályosodás megindulásáig bepároljuk, majd etanollal kétszeres térfogatúra hígítjuk. A kicsapódó terméket kiszűrjük, etanollal mossuk, majd megszárítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület víztartalma 4,34%, olvadáspontja 263-265 °C (bomlik).

A kiindulási vegyület alternatív előállítási eljárása:

4-(N-hidroxi-amidino)-1 -indanon-2 ’-amidino-hidrazon-dimetán-szulfonát

40,2 g (1,163 mól) vízmentes 4-(N-hidroxiamidino)-l-indanon-2’-amidino-hidrazon (2. példa) 96 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben, cseppenként 31,4 g (21,2 ml) metánszulfonsavat adunk. Átmenetileg tiszta oldatot kapunk, amelyből a cím szerinti vegyület kikristályosodik. A kristályszuszpenziót 127 ml etanollal hígítjuk és szűrjük. A kiszűrt terméket víz/etanol 1:1 arányú elegyével mossuk és vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. A termék olvadáspontja 237-239 °C (bomlik).

Ή-NMR (D₂O), δ: 8,04 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (t,

1H), 3,27 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,77 (s, 6H).

5. példa

4-amidino-l-indanon-2’-amidino-hidrazondihidrogén-klorid

4,0 g (14,17 mól) 4-(N-hidroxi-amidino)-lindanon-2’-amidino-hidrazon 60 ml vízzel készített oldatát és 28,34 ml 1 n metánszulfonsavat 1,2 g Raneynikkellel összekeverünk és a hidrogénfelvétel befejeződéséig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet Hyflo Super Cél szűrési segédanyagon (Fluka, Svájc) keresztül leszűrjük és a 10 °C-ra lehűtött szűrlethez 14,17 ml 2 n sósavat adunk. A kikristályosodott terméket kiszűijük, kevés vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyületet kapjuk, víztartalma 7,1%, olvadáspontja >280 °C.

6. példa

4-amidino-l-indanon-2 ’-amidino-hidrazon-diacetát

980 mg (4 mmol) 4-(N-hidroxi-amidino)-lindanon-2’-amidino-hidrazon 30 ml 10%-os ecetsawal készített oldatát 0,3 g Raney-nikkel jelenlétében, normál nyomáson és 5 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméletileg számított hidrogén mennyiségének felvétele és a katalizátor 5. példával analóg módon végzett kiszűrése után a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanol/dietil-éterből kristályosítjuk, amikor a cím szerinti vegyület hemihidrátját kapjuk, melynek olvadáspontja 218-220 °C (bomlik).

7. példa

4-amidino-1-indanon-2 ’-amidino-hidrazondibenzolszulfonát

980 mg (4 mmol) 4-(N-hidroxi-amidino)-lindanon-2’-amidino-hidrazon és 1,26 g (8 mmol) benzolszulfonsav 50 ml metanollal készített oldatát 0,3 g Raney-nikkel jelenlétében, normál nyomáson és 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméletileg számított hidrogén mennyiségének felvétele és a katalizátor 5. példával analóg módon végzett kiszűrése után a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja >250 °C (bomlik).

Ή-NMR (D₂O), δ: 7,38-7,95 (m, 16H), 3,21 (m, 2H),

2,78 (m, 2H).

8. példa

Az előbbi példák egyikével analóg módon alakítjuk át a 4-(N-hidroxi-amidino)-l-indanon-2’-amidinohidrazon-dihidrátot szalicilsav, borostyánkősav, adipinsav, tejsav, 1,5-naftalin-diszulfonsav vagy 1,2etándiszulfonsav felhasználásával a következő sókká:

a) 4-amidino-1 -indanon-2’-amidino-hidrazondiszalicilát,

b) 4-amidino-l-indanon-2’-amidino-hidrazonszukcinát,

c) 4-amidino-1 -indanon-2 ’ -amidino-hidrazon-adipát,

d) 4-amidino -1-indanon-2’-amidino-hidrazondialktát,

e) 4-amidino-1 -indanon-2’ -amidino-hidrazon-1,5naftalin-diszulfonát és/vagy

f) 4-amidino-1-indanon-2’-amidino-hidrazonetándiszulfonát.

Claims (6)

1. Eljárás (V) általános képletű vegyületek — a képletben

Rí és R₂ jelentése hidrogénatom,

A jelentése -(CH₂)_n- általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2

R₃, R₄, R₅ és R₆ jelentése hidrogénatom vagy tautomerjeik vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R_b R₂ és A jelentése a tárgyi körben megadott hidroxil-aminnal vagy annak sójával reagáltatunk, így egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben R_b R₂ és A jelentése a tárgyi körben megadott vagy annak sóját kapjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű amino-guanidinnel - a képletben R₃, R₄, R₅ és R^ jelentése a tárgyi körben megadott - vagy tautomerjével vagy sójával reagáltatunk, egy (IV) általános képletű hidroxi-amidino vegyület - a képletben, R_b R₂, R₃, R₄, R₅, R<, és A jelentése az (V)

HU 214 877 Β általános képletű vegyületek meghatározásánál megadott - vagy tautomerje vagy sója keletkezése közben, és ezután a (IV) általános képletű hidroxiamidino vegyületet vagy tautomerjét, a vegyület szabad formáját alkalmazva sav jelenlétében vagy a vegyület sóját alkalmazva katalizátor jelenlétében szelektíven hidrogénezzük, így az (V) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok jelentése a tárgyi körben megadott - vagy tautomerjét vagy sóját kapjuk; vagy

b) egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben R_b R₂ és A jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű aminoguanidinnel - a képletben R₃, R₄, R₅ és R₆ jelentése a tárgyi körben megadott - vagy tautomeijével vagy sójával reagáltatunk, egy (IV) általános képletű hidroxi-amidino vegyület - a képletben, R_b R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és A jelentése az (V) általános képletű vegyületek meghatározásánál megadott - vagy tautomerje vagy sója keletkezése közben, és ezután a (IV) általános képletű hidroxi-amidino vegyületet vagy tautomerjét, a vegyület szabad formáját alkalmazva sav jelenlétében vagy a vegyület sóját alkalmazva katalizátor jelenlétében szelektíven hidrogénezzük, így az (V) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok jelentése a tárgyi körben megadott - vagy tautomerjét vagy sóját kapjuk; és kívánt esetben a kapott (V) általános képletű vegyület vagy tautomeijének sóját a szabad vegyületté vagy egy másik sójává alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (V) általános képletű vegyület, tautomerje vagy sója előállítására, amelynek képletében R_b R₂, R₃, R₄, R₅ és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott, A jelentése -CH₂csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket vagy ilyenek tautomerjét vagy sóját alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület átalakítását (IV) általános képletű vegyületté az (I) általános képletű vegyület moláris mennyiségére számítva a (III) általános képletű amino-guanidin 1-2-szeres moláris mennyiségével végezzük, és a (III) általános képletű amino-guanidint egy hidrogén-halogeniddel, kénsavval, foszforsavval, egy hidrogén-foszfáttal vagy dihidrogén-foszfáttal, egy karbonsavval vagy egy szulfonsawal képzett sója alakjában alkalmazzuk, vagy in situ állítjuk elő egy könnyen illő gyenge savval képzett sóból egy erős sav hozzáadásával, víz és egy vagy több alkohol keverékében, szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon; és a szelektív hidrogénezést egy (IV) általános képletű hidroxi-amidino-vegyület (V) általános képletű vegyületté alakítására finoman eloszlatott vagy hordozóra felvitt nikkelkatalizátor jelenlétében végezzük, egy sav jelenlétében, amit a (IV) általános képletű vegyület mindkét bázisos centrumával való sóképzéshez sztöchiometrikusan szükséges mennyiségben vagy feleslegben (gyenge savaknál pK_s>4 értéknél) alkalmazunk, vízben oldható szerves oldószerek vízzel képzett keverékében vagy vízben, 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, a számított hidrogénmennyiség felvételéig tartó hidrogénbevezetés mellett; és így az (V) általános képletű vegyületet a beadagolt sav sójaként, kristályos formában kapjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás olyan (V) általános képletű vegyület, tautomerje vagy sója előállítására, amelynek képletében R_b R₂, R₃, R₄, R₅ és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott, A jelentése -CH₂-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket, vagy ilyenek tautomerjét vagy sóját alkalmazzuk.

5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület átalakítását (I) általános képletű vegyületté a karbonil- és a cianocsoport egyidejű átalakításával a (II) általános képletű vegyület moláris mennyiségére számított 2-10szeres moláris mennyiségű hidroxil-aminnal vagy annak egy szervetlen savval, egy karbonsavval vagy egy szulfonsawal képzett sójával, vízben, egy di(rövid szénláncú alkil)-(rövid szénláncú alkanoil)-amidban, vagy víz és egy vagy több alkohol keverékében, -30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, környezeti nyomáson, a sav egy hidroxiddal, egy karbonáttal, egy hidrogénkarbonáttal, egy gyenge szerves sav sójával vagy egy szekunder vagy tercier aminnal végzett közömbösítése mellett; és az (I) általános képletű vegyület átalakítását (IV) általános képletű vegyületté az (I) általános képletű vegyület moláris mennyiségére számítva a (III) általános képletű amino-guanidin 1-2-szeres moláris mennyiségével végezzük, és a (III) általános képletű aminoguanidint egy hidrogén-halogeniddel, kénsawal, foszforsavval, egy hidrogén-foszfáttal vagy dihidrogénfoszfáttal, egy karbonsavval vagy egy szulfonsawal képzett sója alakjában alkalmazzuk, vagy in situ állítjuk elő egy könnyen illő gyenge sawal képzett sóból egy erős sav hozzáadásával, víz és egy vagy több alkohol keverékében, szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon; és a szelektív hidrogénezést egy (IV) általános képletű hidroxi-amidino-vegyület (V) általános képletű vegyületté alakítására finoman eloszlatott vagy hordozóra felvitt nikkelkatalizátor jelenlétében végezzük, egy sav jelenlétében, amit a (IV) általános képletű vegyület mindkét bázisos centrumával való sóképzéshez sztöchiometrikusan szükséges mennyiségben vagy feleslegben (gyenge savaknál pK_s>4 értéknél) alkalmazunk, vízben oldható szerves oldószerek vízzel képzett keverékében vagy vízben, 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, a számított hidrogénmennyiség felvételéig tartó hidrogénbevezetés mellett; és így az (V) általános képletű vegyületet a beadagolt sav sójaként, kristályos formában kapjuk.

6. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté alakítását lépcsőzetesen, először az 1-ketocsoport, majd a cianocsoport reagáltatásával

HU 214 877 Β végezzük úgy, hogy először a központi biciklusos gyűrű 1-helyzetében lévő ketocsoportot reagáltatjuk hidroxil-aminnal, melynek során a hidroxil-amint a (II) általános képletű vegyülethez viszonyítva 1-2-szeres moláris feleslegben alkalmazzuk, és a reagáltatást a hidroxil-aminnak egy hidrogén-halogeniddel képzett sójával, egy alkoholban, körülbelül 75-80 °C hőmérsékleten végezzük, minek során a megfelelő cianooxim-származékot kapjuk, amelyet azután a hidroxilamin 2-3-szoros moláris mennyiségével, a hidroxilamin egy hidrogén-halogeniddel képzett sója alakjában, egy alkoholban, alkáliföldfém-alkoholátok jelenlétében, 60 °C és a visszafolyatási hőmérséklet között a cianocsoport átalakításával a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk; és az (I) általános képletű vegyület átalakítását (IV) általános képletű vegyületté az (I) általános képletű vegyület moláris mennyiségére számítva a (III) általános képletű amino-guanidin 1-2-szeres moláris mennyiségével végezzük, és a (III) általános képletű aminoguanidint egy hidrogén-halogeniddel, kénsavval, foszforsavval, egy hidrogén-foszfáttal vagy dihidrogénfoszfáttal, egy karbonsavval vagy egy szulfonsawal képzett sója alakjában alkalmazzuk, vagy in situ állítjuk elő egy könnyen illő gyenge savval képzett sóból egy erős sav hozzáadásával, víz és egy vagy több alkohol keverékében, szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon; és a szelektív hidrogénezést egy (IV) általános képletű hidroxi-amidino-vegyület (V) általános képletű vegyületté alakítására finoman eloszlatott vagy hordozóra felvitt nikkelkatalizátor jelenlétében végezzük, egy sav jelenlétében, amit a (IV) általános képletű vegyület mindkét bázisos centrumával való sóképzéshez sztöchiometrikusan szükséges mennyiségben vagy feleslegben (gyenge savaknál pK_s>4 értéknél) alkalmazunk, vízben oldható szerves oldószerek vízzel képzett keverékében vagy vízben, 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, a számított hidrogénmennyiség felvételéig tartó hidrogénbevezetés mellett; és így az (V) általános képletű vegyületet a beadagolt sav sójaként, kristályos formában kapjuk.