JP2002517481A - 新規製造法 - Google Patents
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- JP2002517481A JP2002517481A JP2000553401A JP2000553401A JP2002517481A JP 2002517481 A JP2002517481 A JP 2002517481A JP 2000553401 A JP2000553401 A JP 2000553401A JP 2000553401 A JP2000553401 A JP 2000553401A JP 2002517481 A JP2002517481 A JP 2002517481A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Separation By Low-Temperature Treatments (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
本発明によれば、選択的再結晶法により得られるシアノベンジルアミンの低級アルカンスルホン酸塩が提供される。本発明の塩は、C3-5アルキルアルコールの存在下においてジシアノベンゼンをシアノベンジルアミンへに選択的に水素化することによって有利に製造することができる。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、シアノベンジルアミン(CBA)の新規塩、およびこのような塩の製造
法に関する。
法に関する。
【０００２】 従来技術 1,4-ジシアノベンゼンを選択的に水素化して4-シアノベンジルアミン(4-CBA)
を形成させる反応はよく知られている反応である。
を形成させる反応はよく知られている反応である。
【０００３】 例えば、英国特許第814,631号と日本特許出願第49085014号はどちらも、パラ
ジウム触媒もしくは白金触媒、アンモニア、および後者の触媒の場合には無機ア
ルカリの存在下での1,4-ジシアノベンゼンの水素化を開示している。
ジウム触媒もしくは白金触媒、アンモニア、および後者の触媒の場合には無機ア
ルカリの存在下での1,4-ジシアノベンゼンの水素化を開示している。
【０００４】 メタノールを溶媒として使用したパラジウム触媒の存在下での1,4-ジシアノベ
ンゼンの水素化が、米国特許第3,050,544号および“Catalytic Hydrogenation o
ver Platinum Metals, Rylander, P., アカデミックプレス, ニューヨーク(1967
), p.218”にも開示されている。
ンゼンの水素化が、米国特許第3,050,544号および“Catalytic Hydrogenation o
ver Platinum Metals, Rylander, P., アカデミックプレス, ニューヨーク(1967
), p.218”にも開示されている。
【０００５】 これら従来技術文献のいずれにも、C3-5アルキルアルコールを溶媒として使用
することが記載されていない。 さらに、上記の従来技術文献の全てにおいて、4-CBAを遊離塩基の形態で単離
している。いずれも、4-CBAをその形成後の塩の形態で単離することを開示又は
説明していない。
することが記載されていない。 さらに、上記の従来技術文献の全てにおいて、4-CBAを遊離塩基の形態で単離
している。いずれも、4-CBAをその形成後の塩の形態で単離することを開示又は
説明していない。
【０００６】 4-CBAの塩酸塩を含めたCBAの種々の塩が当業界において知られている〔例えば
、Mckayらによる“J. Am. Chem. Soc. (1959) 81, 4328”、Shortらによる“J.
Med. Chem. (1967) 10, 833”、およびGoldbergらによる“J. Chem. Soc. (1947
) 1369”を参照〕。しかしながら、これまでアルカンスルホン酸塩の形態で単離
されたCBAはない。
、Mckayらによる“J. Am. Chem. Soc. (1959) 81, 4328”、Shortらによる“J.
Med. Chem. (1967) 10, 833”、およびGoldbergらによる“J. Chem. Soc. (1947
) 1369”を参照〕。しかしながら、これまでアルカンスルホン酸塩の形態で単離
されたCBAはない。
【０００７】 発明の記述 驚くべきことに、CBAを低級アルカンスルホン酸塩の形態にて化学的に純粋に
且つ高収率で容易に単離できることを発明者らは見出した。
且つ高収率で容易に単離できることを発明者らは見出した。
【０００８】 本発明の第1の態様によれば、CBAの低級アルカンスルホン酸塩が提供される。
CBAの低級アルカンスルホン酸塩を以後“本発明の塩”と呼ぶ。 有用であることが明らかになっている低級アルカンスルホン酸塩としては、直
鎖状、枝分かれ鎖状、または環状のC1-6アルカンスルホン酸塩があり、好ましい
のはC1-3アルカンスルホン酸塩であり、そして特に好ましいのはエタンスルホン
酸塩とメタンスルホン酸塩である。トルエンスルホン酸塩も挙げることができる
。
CBAの低級アルカンスルホン酸塩を以後“本発明の塩”と呼ぶ。 有用であることが明らかになっている低級アルカンスルホン酸塩としては、直
鎖状、枝分かれ鎖状、または環状のC1-6アルカンスルホン酸塩があり、好ましい
のはC1-3アルカンスルホン酸塩であり、そして特に好ましいのはエタンスルホン
酸塩とメタンスルホン酸塩である。トルエンスルホン酸塩も挙げることができる
。
【０００９】 挙げることのできるCBAとしては、非置換のCBA、あるいはCBA中のベンゼン環
とアミノ基との間に存在するメチレン基上の2つの利用できる水素原子(availabl
e hydrogen atom)の一方または両方が、および/またはベンゼン環上の4つの利用
できる水素原子のうちの1つ以上が置換基で置換されているCBAがある。挙げるこ
とのできる置換基としては、ハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨ
ード); 1つ以上のハロ基で置換されていてもよい低級(例えば、直鎖状または枝
分かれ鎖状のC1-4)アルキル; ヒドロキシ; 低級(例えば、直鎖状または枝分かれ
鎖状のC1-4)アルコキシ; -O(CH2)pC(O)N(Ra)(Rb)〔式中、pは0、1、2、3、また
は4であり、RaとRbは独立的に、H、低級(例えば、直鎖状または枝分かれ鎖状のC 1-6 )アルキル、または低級(例えばC3-7)シクロアルキルを示す〕; N(Rc)Rd〔式
中、RcとRdは独立的に、H、低級(例えば、直鎖状または枝分かれ鎖状のC1-4)ア
ルキル、またはC(O)Re(式中、ReはHまたは低級(例えば、直鎖状または枝分かれ
鎖状のC1-4) アルキルを示す)を示す〕; またはSRf〔式中、RfはHまたは低級(
例えば、直鎖状または枝分かれ鎖状のC1-4)アルキルを示す〕; などがある。こ
のような置換CBAは当業界においてよく知られており、公知の方法を使用して製
造することができる。
とアミノ基との間に存在するメチレン基上の2つの利用できる水素原子(availabl
e hydrogen atom)の一方または両方が、および/またはベンゼン環上の4つの利用
できる水素原子のうちの1つ以上が置換基で置換されているCBAがある。挙げるこ
とのできる置換基としては、ハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨ
ード); 1つ以上のハロ基で置換されていてもよい低級(例えば、直鎖状または枝
分かれ鎖状のC1-4)アルキル; ヒドロキシ; 低級(例えば、直鎖状または枝分かれ
鎖状のC1-4)アルコキシ; -O(CH2)pC(O)N(Ra)(Rb)〔式中、pは0、1、2、3、また
は4であり、RaとRbは独立的に、H、低級(例えば、直鎖状または枝分かれ鎖状のC 1-6 )アルキル、または低級(例えばC3-7)シクロアルキルを示す〕; N(Rc)Rd〔式
中、RcとRdは独立的に、H、低級(例えば、直鎖状または枝分かれ鎖状のC1-4)ア
ルキル、またはC(O)Re(式中、ReはHまたは低級(例えば、直鎖状または枝分かれ
鎖状のC1-4) アルキルを示す)を示す〕; またはSRf〔式中、RfはHまたは低級(
例えば、直鎖状または枝分かれ鎖状のC1-4)アルキルを示す〕; などがある。こ
のような置換CBAは当業界においてよく知られており、公知の方法を使用して製
造することができる。
【００１０】 本発明の好ましい塩としては、4-CBAの低級アルカンスルホン酸塩(特に非置換
の4-CBA)がある。 本発明の塩は、低級アルカンスルホン酸によるCBAの選択的結晶化によって容
易に且つ有利に製造することができる。
の4-CBA)がある。 本発明の塩は、低級アルカンスルホン酸によるCBAの選択的結晶化によって容
易に且つ有利に製造することができる。
【００１１】 本発明の他の態様によれば、低級アルカンスルホン酸を使用してCBAを選択的
に結晶化する工程を含む本発明の塩の製造法が提供される。 選択的結晶化において使用できる適切な溶媒としては、低級アルコール類(例
えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、およびブ
タノール等のC1-6アルキルアルコール)およびこれらの混合物がある。
に結晶化する工程を含む本発明の塩の製造法が提供される。 選択的結晶化において使用できる適切な溶媒としては、低級アルコール類(例
えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、およびブ
タノール等のC1-6アルキルアルコール)およびこれらの混合物がある。
【００１２】 本発明の塩の結晶化は、CBAと低級アルカンスルホン酸とを含んだ溶液を過飽
和状態にすることによって(例えば、過飽和温度にまで冷却することによって、
および/または溶媒を蒸発除去することによって)達成することができる。最終的
な結晶化温度は、溶液中の塩の濃度および使用する溶媒系に依存するが、上記溶
媒系の場合、温度は通常−20℃〜30℃(例えば0℃〜25℃)の範囲である。
和状態にすることによって(例えば、過飽和温度にまで冷却することによって、
および/または溶媒を蒸発除去することによって)達成することができる。最終的
な結晶化温度は、溶液中の塩の濃度および使用する溶媒系に依存するが、上記溶
媒系の場合、温度は通常−20℃〜30℃(例えば0℃〜25℃)の範囲である。
【００１３】 結晶化はさらに、本発明の適切な塩の結晶を使用して種結晶を形成させても、
あるいは形成させなくても果たすことができる。 塩結晶は、当業者によく知られている方法(例えば、デカンテーション、濾過
、または遠心分離)を使用して単離することができる。
あるいは形成させなくても果たすことができる。 塩結晶は、当業者によく知られている方法(例えば、デカンテーション、濾過
、または遠心分離)を使用して単離することができる。
【００１４】 選択的結晶化を本明細書に記載のように適用することによって、本発明の塩を
90%以上(例えば95%以上、特に96%以上)の化学的純度(塩の純度は、最初の段階に
おいて結晶化されるCBAの純度に依存する)で得ることができるということを本発
明者らは見出した。
90%以上(例えば95%以上、特に96%以上)の化学的純度(塩の純度は、最初の段階に
おいて結晶化されるCBAの純度に依存する)で得ることができるということを本発
明者らは見出した。
【００１５】 塩のさらなる精製は、当業者によく知られている方法を使用して行うことがで
きる。例えば、塩の水溶液に塩基を加え、次いで水相と有機相とに分配すること
によって不純物を除去することができる。不純物はさらに、適切な溶媒系〔メタ
ノール、プロパノール(例えばイソプロパノール)、ブタノール、および特にエタ
ノール等の低級(例えばC1-6)アルキルアルコール、あるいはこれら溶媒の組合わ
せ物〕からの再結晶によって、および/または後述するようにして除去すること
もできる。再結晶のための適切な温度は、溶液中の塩の濃度および使用されてい
る溶媒系に依存するが、上記溶媒系の場合、再結晶のための温度は通常−20℃〜
35℃(例えば−5℃〜30℃、好ましくは5℃〜30℃)の範囲である。
きる。例えば、塩の水溶液に塩基を加え、次いで水相と有機相とに分配すること
によって不純物を除去することができる。不純物はさらに、適切な溶媒系〔メタ
ノール、プロパノール(例えばイソプロパノール)、ブタノール、および特にエタ
ノール等の低級(例えばC1-6)アルキルアルコール、あるいはこれら溶媒の組合わ
せ物〕からの再結晶によって、および/または後述するようにして除去すること
もできる。再結晶のための適切な温度は、溶液中の塩の濃度および使用されてい
る溶媒系に依存するが、上記溶媒系の場合、再結晶のための温度は通常−20℃〜
35℃(例えば−5℃〜30℃、好ましくは5℃〜30℃)の範囲である。
【００１６】 本発明の塩の精製はさらに、塩の高温(すなわち室温以上)溶液を濾過して不溶
性不純物を除去する工程を含んでよい(この“高温”濾過は、選択的結晶化を行
う前にCBAの低純度溶液に対しても行うことができる)。
性不純物を除去する工程を含んでよい(この“高温”濾過は、選択的結晶化を行
う前にCBAの低純度溶液に対しても行うことができる)。
【００１７】 本発明の塩は単離することができ、そして必要であれば貯蔵することができる
が、選択的結晶化の後に塩からCBAを遊離させるには、当業者によく知られてい
る方法を使用して塩から低級アルカンスルホン酸をはずすことによって達成する
ことができる。CBAはさらに、二相抽出〔例えば、塩を含んだ二相(有機相/水相)
混合物に塩基(例えば、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属炭酸塩、または
金属炭酸水素塩)を加えることによって〕、分離、および標準的な最終処理によ
っても遊離させることができる。CBAはさらに、従来の方法(例えば、適切な溶媒
からの再結晶、蒸留、またはクロマトグラフィー)を使用して、あるいは当業者
によく知られている方法に従って適切な塩(例えば、アルカンスルホン酸塩や水
和物)にすることによって精製することもできる。
が、選択的結晶化の後に塩からCBAを遊離させるには、当業者によく知られてい
る方法を使用して塩から低級アルカンスルホン酸をはずすことによって達成する
ことができる。CBAはさらに、二相抽出〔例えば、塩を含んだ二相(有機相/水相)
混合物に塩基(例えば、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属炭酸塩、または
金属炭酸水素塩)を加えることによって〕、分離、および標準的な最終処理によ
っても遊離させることができる。CBAはさらに、従来の方法(例えば、適切な溶媒
からの再結晶、蒸留、またはクロマトグラフィー)を使用して、あるいは当業者
によく知られている方法に従って適切な塩(例えば、アルカンスルホン酸塩や水
和物)にすることによって精製することもできる。
【００１８】 しかしながら、本発明の塩は化学的な安定性が高いので、遊離アミンを生成さ
せる必要なく次の反応に使用して他の化合物を形成させることができる。 前記の選択的結晶化法を使用して、本発明の塩を種々の化学量論比にて得るこ
とができるけれども、アルカンスルホン酸塩対シアノベンジルアミンの好ましい
比は1.0:0.9〜1.0:1.1(好ましくは1.0:0.95〜1.0:1.05)の範囲である。
せる必要なく次の反応に使用して他の化合物を形成させることができる。 前記の選択的結晶化法を使用して、本発明の塩を種々の化学量論比にて得るこ
とができるけれども、アルカンスルホン酸塩対シアノベンジルアミンの好ましい
比は1.0:0.9〜1.0:1.1(好ましくは1.0:0.95〜1.0:1.05)の範囲である。
【００１９】 本発明の塩は、遊離CBAやCBAの他の塩(例えば塩酸塩)を凌ぐ驚くべき利点を有
することが明らかになった。挙げることのできる利点としては化学的安定性があ
る。発明者らはさらに、本発明の塩を、本発明の塩の高濃度溶液から、他の塩(
例えば塩酸塩)の場合より高収率且つ高純度で結晶化できることを見出した。
することが明らかになった。挙げることのできる利点としては化学的安定性があ
る。発明者らはさらに、本発明の塩を、本発明の塩の高濃度溶液から、他の塩(
例えば塩酸塩)の場合より高収率且つ高純度で結晶化できることを見出した。
【００２０】 対応する塩酸塩と比較した場合のさらなる利点としては、有機溶媒(例えば低
級アルコール、アセテート、およびケトン)に対する溶解性が高いこと、ならび
にこうした塩の形成においてガス状HClを使用することに関連したよく知られて
いる不都合が避けられることなどがある。
級アルコール、アセテート、およびケトン)に対する溶解性が高いこと、ならび
にこうした塩の形成においてガス状HClを使用することに関連したよく知られて
いる不都合が避けられることなどがある。
【００２１】 本発明の塩(従ってCBA)はさらに、従来の方法で製造されるCBA塩(およびCBA)
と比べて、より高い収率で、より高い純度で、より短い時間で、より簡便に、そ
してより低いコストで製造できるという利点を有することがある。
と比べて、より高い収率で、より高い純度で、より短い時間で、より簡便に、そ
してより低いコストで製造できるという利点を有することがある。
【００２２】 発明者らはさらに、特に、直鎖状もしくは枝分かれ鎖状のC3-5アルキルアルコ
ール(溶媒として)の存在下で水素化反応を行う場合、対応するジシアノベンゼン
(例えば1,4-ジシアノベンゼン)の選択的水素化の後に簡便な仕方にて本発明の塩
を製造できることを見出した。これは有利なことである。
ール(溶媒として)の存在下で水素化反応を行う場合、対応するジシアノベンゼン
(例えば1,4-ジシアノベンゼン)の選択的水素化の後に簡便な仕方にて本発明の塩
を製造できることを見出した。これは有利なことである。
【００２３】 本発明のさらに他の態様によれば、C3-5アルキルアルコール(例えば、プロパ
ノールやブタノール、特にイソプロパノール)の存在下で行われるジシアノベン
ゼンの選択的水素化を含むCBAの製造法が提供される。
ノールやブタノール、特にイソプロパノール)の存在下で行われるジシアノベン
ゼンの選択的水素化を含むCBAの製造法が提供される。
【００２４】 溶媒としてのC3-5アルキルアルコールの存在下でのジシアノベンゼンの水素化
は、標準的な条件下〔例えば0℃〜70℃(特に20℃〜60℃、特に25℃〜55℃)の温
度、約3気圧〜約7気圧の水素圧力、および標準的な活性炭担持水素化触媒(例え
ばパラジウムや白金)の存在〕で行うことができる。
は、標準的な条件下〔例えば0℃〜70℃(特に20℃〜60℃、特に25℃〜55℃)の温
度、約3気圧〜約7気圧の水素圧力、および標準的な活性炭担持水素化触媒(例え
ばパラジウムや白金)の存在〕で行うことができる。
【００２５】 本明細書に記載の水素化は、全体としての水素化収率を高めるために未反応の
出発物質(反応混合物中に一部しか溶解していなくてもよい)を再循環できるとい
う利点を有することが見出された。さらに、このようにして形成されるCBAは、
本明細書に記載の選択的結晶化によって引き続き低級アルカンスルホン酸塩に容
易に転化させることができる。したがって、CBAの低級アルカンスルホン酸塩は
さらに、本明細書に記載の選択的水素化によって、次いで本明細書に記載の選択
的結晶化によって(すなわち、結晶化の前にCBAを単離する必要がない)その場で
容易に形成できるという利点を有する。
出発物質(反応混合物中に一部しか溶解していなくてもよい)を再循環できるとい
う利点を有することが見出された。さらに、このようにして形成されるCBAは、
本明細書に記載の選択的結晶化によって引き続き低級アルカンスルホン酸塩に容
易に転化させることができる。したがって、CBAの低級アルカンスルホン酸塩は
さらに、本明細書に記載の選択的水素化によって、次いで本明細書に記載の選択
的結晶化によって(すなわち、結晶化の前にCBAを単離する必要がない)その場で
容易に形成できるという利点を有する。
【００２６】 水素化の後に、未反応の出発物質、化学試剤、および副生物を除去するために
、また収率を高めるために、反応混合物を室温もしくはそれより高い温度で濾過
することができ、および/または反応溶媒の一部を蒸発によって除去することが
できる。水素化反応の副生物は、低級アルカンスルホン酸を予備的に加え(preli
minary addition)(副生物を除去するために加えなければならない酸の量は、例
えば後述のように決定される)、次いで濾過または遠心分離を行うことによって
除去することもできる。溶液中に残留しているCBAの選択的結晶化は、低級アル
カンスルホン酸を加えることによって本明細書に記載のように行うことができる
。
、また収率を高めるために、反応混合物を室温もしくはそれより高い温度で濾過
することができ、および/または反応溶媒の一部を蒸発によって除去することが
できる。水素化反応の副生物は、低級アルカンスルホン酸を予備的に加え(preli
minary addition)(副生物を除去するために加えなければならない酸の量は、例
えば後述のように決定される)、次いで濾過または遠心分離を行うことによって
除去することもできる。溶液中に残留しているCBAの選択的結晶化は、低級アル
カンスルホン酸を加えることによって本明細書に記載のように行うことができる
。
【００２７】 本発明の塩は化学的中間体として有用である。特に、本発明の塩は、低分子量
ペプチドをベースとする化合物〔それ自体、種々の用途(例えば薬学的に有用な
物質として)を有してもよい〕を形成するためのペプチドカップリング反応に使
用することができる。さらに、CBAのシアノ基は、当業者によく知られている方
法を使用してアミジノ基(-C(NH)NH2)またはヒドロキシアミジノ基(-C(NOH)NH2)
に転化することができる。こうした転化をペプチドカップリング反応の前または
後で行って、p-アミジノベンジルアミン(-Pab-H)部分またはp-ヒドロキシアミジ
ノベンジルアミン(-Pab-OH)部分を含んだペプチドベースの化合物を得ることが
できる。
ペプチドをベースとする化合物〔それ自体、種々の用途(例えば薬学的に有用な
物質として)を有してもよい〕を形成するためのペプチドカップリング反応に使
用することができる。さらに、CBAのシアノ基は、当業者によく知られている方
法を使用してアミジノ基(-C(NH)NH2)またはヒドロキシアミジノ基(-C(NOH)NH2)
に転化することができる。こうした転化をペプチドカップリング反応の前または
後で行って、p-アミジノベンジルアミン(-Pab-H)部分またはp-ヒドロキシアミジ
ノベンジルアミン(-Pab-OH)部分を含んだペプチドベースの化合物を得ることが
できる。
【００２８】 以下に実施例を挙げて本発明を例示するが、本発明がこれらの実施例によって
限定されることはない。 反応中に消費されるH2ガスの量を調べることによって、および/または標準的
なクロマトグラフィー法によって水素化反応の進行をモニターした。反応混合物
中のCBAの純度はGCまたはLCによって調べた。本発明の塩の純度は、標準的なカ
ラムクロマトグラフィー法(例えばHPLC)によって調べた。
限定されることはない。 反応中に消費されるH2ガスの量を調べることによって、および/または標準的
なクロマトグラフィー法によって水素化反応の進行をモニターした。反応混合物
中のCBAの純度はGCまたはLCによって調べた。本発明の塩の純度は、標準的なカ
ラムクロマトグラフィー法(例えばHPLC)によって調べた。
【００２９】 実施例1 粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートの製造(小スケール) 1,4-ジシアノベンゼン(2.0g; 15.6ミリモル)と活性炭担持パラジウム(1.0モル
%Pd/1,4-ジシアノベンゼン)を50℃にてイソプロパノール(30ml)中に懸濁した。
水素を6気圧の圧力で連続的に加えた。所望の転化率が得られた(2.5時間)後、水
素を窒素で置き換え、固体物質(Pd/Cと未反応の1,4-ジシアノベンゼン)を濾過し
て除去した。この透明溶液にメタンスルホン酸(1.5g; 15.6ミリモル)を加えた。
生成した結晶を遠心分離し、少量のイソプロパノールで洗浄し、そして乾燥して
、2.77g(79%)の4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートを91.2ae%のH
PLC純度にて得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ2.35(3H, s), 4.16(2H, s), 7.67(2H, d), 7.93(2H, d), 8
.29(3H, s)13 C-NMR(DMSO-d6): δ39.20, 42.70, 111.45, 117.70, 127.37, 132.30, 142.20 実施例2 粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートの製造(大スケール) 1,4-ジシアノベンゼン(15.0kg; 115モル)と活性炭担持パラジウム(0.8モル%Pd
/1,4-ジシアノベンゼン)を30℃にてイソプロパノール(285リットル)中に懸濁し
た。水素を6気圧の圧力で連続的に加えた。所望の転化率が得られた(2.3時間)後
、水素を窒素で置き換え、温度を20℃に下げ、固体物質(Pd/Cと未反応の1,4-ジ
シアノベンゼン)を濾過して除去した。透明反応混合物の体積を減圧にて1/3に減
少させた。
%Pd/1,4-ジシアノベンゼン)を50℃にてイソプロパノール(30ml)中に懸濁した。
水素を6気圧の圧力で連続的に加えた。所望の転化率が得られた(2.5時間)後、水
素を窒素で置き換え、固体物質(Pd/Cと未反応の1,4-ジシアノベンゼン)を濾過し
て除去した。この透明溶液にメタンスルホン酸(1.5g; 15.6ミリモル)を加えた。
生成した結晶を遠心分離し、少量のイソプロパノールで洗浄し、そして乾燥して
、2.77g(79%)の4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートを91.2ae%のH
PLC純度にて得た。1 H-NMR(DMSO-d6): δ2.35(3H, s), 4.16(2H, s), 7.67(2H, d), 7.93(2H, d), 8
.29(3H, s)13 C-NMR(DMSO-d6): δ39.20, 42.70, 111.45, 117.70, 127.37, 132.30, 142.20 実施例2 粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートの製造(大スケール) 1,4-ジシアノベンゼン(15.0kg; 115モル)と活性炭担持パラジウム(0.8モル%Pd
/1,4-ジシアノベンゼン)を30℃にてイソプロパノール(285リットル)中に懸濁し
た。水素を6気圧の圧力で連続的に加えた。所望の転化率が得られた(2.3時間)後
、水素を窒素で置き換え、温度を20℃に下げ、固体物質(Pd/Cと未反応の1,4-ジ
シアノベンゼン)を濾過して除去した。透明反応混合物の体積を減圧にて1/3に減
少させた。
【００３０】 残留溶液の分析を行って、1,4-ジ(アミノメチル)ベンゼン不純物の量を確認し
た。測定量の1,4-ジ(アミノメチル)ベンゼンを考慮して2モル当量のメタンスル
ホン酸を20℃にて加えた。生成した1,4-ジ(アンモニウムメチル)ベンゼンビスメ
タンスルホネートを含むスラリーを濾別した。
た。測定量の1,4-ジ(アミノメチル)ベンゼンを考慮して2モル当量のメタンスル
ホン酸を20℃にて加えた。生成した1,4-ジ(アンモニウムメチル)ベンゼンビスメ
タンスルホネートを含むスラリーを濾別した。
【００３１】 得られた透明溶液に1当量のメタンスルホン酸を加えた。生成した結晶を遠心
分離し、少量のイソプロパノール(29リットル)で洗浄し、そして減圧にて約50℃
で乾燥して、16.0kg(61%)の4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネート
を96.2ae%のHPLC純度にて得た。
分離し、少量のイソプロパノール(29リットル)で洗浄し、そして減圧にて約50℃
で乾燥して、16.0kg(61%)の4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネート
を96.2ae%のHPLC純度にて得た。
【００３２】 実施例3 粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートの精製 実施例1に記載の方法に従って製造した1,4-シアノベンジルアンモニウムメタ
ンスルホネートは、多量のダイマー類縁体を含有していることがわかった。下記
の手順にて精製した。
ンスルホネートは、多量のダイマー類縁体を含有していることがわかった。下記
の手順にて精製した。
【００３３】 約8%のダイマー類縁体を含んだ約170gの4-シアノベンジルアンモニウムメタン
スルホネートを水(680ml)とトルエン(450ml)中に溶解した。ダイマー類縁体が有
機相中に抽出されるまで、この二相系に水酸化ナトリウム水溶液を加えた。二相
の分離を起こさせ、酢酸エチル(680ml)を加え、次いでpH値が11になるまで水酸
化ナトリウム水溶液を加えた。有機相を採取し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。
得られた有機物質を周囲温度にてイソプロパノール(500ml)中に溶解した。次い
でメタンスルホン酸(48.4ml)を加えた。直ちにスラリーが形成され、結晶を濾別
採取し、65℃にて乾燥して107gの4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネ
ートを得た。これを実施例5に記載のように再結晶して、89g(57%)の4-シアノベ
ンジルアンモニウムメタンスルホネートを96.1ae%のHPLC純度にて得た。
スルホネートを水(680ml)とトルエン(450ml)中に溶解した。ダイマー類縁体が有
機相中に抽出されるまで、この二相系に水酸化ナトリウム水溶液を加えた。二相
の分離を起こさせ、酢酸エチル(680ml)を加え、次いでpH値が11になるまで水酸
化ナトリウム水溶液を加えた。有機相を採取し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。
得られた有機物質を周囲温度にてイソプロパノール(500ml)中に溶解した。次い
でメタンスルホン酸(48.4ml)を加えた。直ちにスラリーが形成され、結晶を濾別
採取し、65℃にて乾燥して107gの4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネ
ートを得た。これを実施例5に記載のように再結晶して、89g(57%)の4-シアノベ
ンジルアンモニウムメタンスルホネートを96.1ae%のHPLC純度にて得た。
【００３４】 実施例4 粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートの再結晶 粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネート(25.0kg; 110モル; 純
度96.5ae%; 実施例2に記載の手順に従って製造)を加熱還流しつつエタノール(86
リットル)中に溶解した。本溶液を約20℃に徐々に冷却した。生成した結晶を遠
心分離し、少量のエタノール(10リットル)で洗浄し、そして乾燥して20.4kg(85%
)の4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートを99.5ae%より高いHPLC純
度にて得た。
度96.5ae%; 実施例2に記載の手順に従って製造)を加熱還流しつつエタノール(86
リットル)中に溶解した。本溶液を約20℃に徐々に冷却した。生成した結晶を遠
心分離し、少量のエタノール(10リットル)で洗浄し、そして乾燥して20.4kg(85%
)の4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートを99.5ae%より高いHPLC純
度にて得た。
【００３５】 実施例5 粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートの再結晶 少量の1,4-ジ(アンモニウムメチル)ベンゼンビスメタンスルホネート不純物を
含有していることがわかっている粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスル
ホネート(29.35g; 129ミリモル; 実施例1に記載の手順に従って製造)を加熱還流
しつつエタノール(150ml)中に溶解した。得られたスラリーを還流温度で濾過し
て、1,4-ジ(アンモニウムメチル)ベンゼンビスメタンスルホネートを除去した。
母液を約20℃に徐々に冷却した。生成した結晶を濾過し、少量のエタノールで洗
浄し、そして乾燥して26.1g(89%)の4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホ
ネートを96.0ae%の純度にて得た。
含有していることがわかっている粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスル
ホネート(29.35g; 129ミリモル; 実施例1に記載の手順に従って製造)を加熱還流
しつつエタノール(150ml)中に溶解した。得られたスラリーを還流温度で濾過し
て、1,4-ジ(アンモニウムメチル)ベンゼンビスメタンスルホネートを除去した。
母液を約20℃に徐々に冷却した。生成した結晶を濾過し、少量のエタノールで洗
浄し、そして乾燥して26.1g(89%)の4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホ
ネートを96.0ae%の純度にて得た。
【００３６】 実施例6 粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートの再結晶 少量の少量の1,4-ジ(アンモニウムメチル)ベンゼンビスメタンスルホネート不
純物を含有している粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネート(5.0
g; 22ミリモル)を加熱還流しつつイソプロパノール(225ml)中に溶解した。得ら
れたスラリーを還流温度で濾過して1,4-ジ(アンモニウムメチル)ベンゼンビスメ
タンスルホネート不純物を除去し、母液を約20℃に徐々に冷却した。生成した結
晶を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、そして乾燥して3.26g(65%)の4-
シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートを96.3ae%の純度にて得た。
純物を含有している粗製4-シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネート(5.0
g; 22ミリモル)を加熱還流しつつイソプロパノール(225ml)中に溶解した。得ら
れたスラリーを還流温度で濾過して1,4-ジ(アンモニウムメチル)ベンゼンビスメ
タンスルホネート不純物を除去し、母液を約20℃に徐々に冷却した。生成した結
晶を濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、そして乾燥して3.26g(65%)の4-
シアノベンジルアンモニウムメタンスルホネートを96.3ae%の純度にて得た。
【００３７】 略語 ae% = 面積%(area percent)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC52 AC90 AD15 AD17 BA25 BB14 BE20
Claims (16)
- 【請求項１】 シアノベンジルアミンの低級アルカンスルホン酸塩。
- 【請求項２】 前記アルカンスルホン酸塩がC1-6アルカンスルホン酸塩であ
る、請求項1記載の塩。 - 【請求項３】 前記アルカンスルホン酸塩がC1-3アルカンスルホン酸塩であ
る、請求項2記載の塩。 - 【請求項４】 前記アルカンスルホン酸塩がエタンスルホン酸塩またはメタ
ンスルホン酸塩である、請求項3記載の塩。 - 【請求項５】 前記シアノベンジルアミンが、ハロ、1つ以上のハロ基で置
換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、-O(CH2)pC(O)
N(Ra)(Rb)(式中、pは0、1、2、3、または4であり、RaとRbは独立的に、H、低級
アルキル、または低級シクロアルキルを示す)、N(Rc)Rd〔式中、RcとRdは独立的
に、H、低級アルキル、またはC(O)Re(式中、ReはHまたは低級アルキルを示す)を
示す〕、またはSRf(式中、RfはHまたは低級アルキルを示す)から選ばれる1つ以
上の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の塩。 - 【請求項６】 前記シアノベンジルアミンが4-シアノベンジルアミンである
、請求項1〜5のいずれか一項に記載の塩。 - 【請求項７】 前記4-シアノベンジルアミンが非置換の4-シアノベンジルア
ミンである、請求項6記載の塩。 - 【請求項８】 アルカンスルホン酸塩対シアノベンジルアミンの化学量論比
が1.0:0.9〜1.0:1.1である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の塩。 - 【請求項９】 前記化学量論比が1.0:0.95〜1.0:1.05である、請求項8記載
の塩。 - 【請求項１０】 シアノベンジルアミンを低級アルカンスルホン酸で選択的
に結晶化する工程を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の塩の製造法。 - 【請求項１１】 塩の結晶化がなされる際の溶媒が低級アルキルアルコール
である、請求項10記載の製造法。 - 【請求項１２】 前記溶媒がイソプロパノールである、請求項11記載の製造
法。 - 【請求項１３】 C3-5アルキルアルコールの存在下でジシアノベンゼンを選
択的に水素化する工程を含むCBAの製造法。 - 【請求項１４】 前記アルコールがイソプロパノールである、請求項13記載
の製造法。 - 【請求項１５】 請求項13または14に従って水素化する工程、次いで請求項
10〜12のいずれか一項に従って結晶化する工程を含む、請求項1〜9のいずれか一
項に記載の塩の製造法。 - 【請求項１６】 水素化工程後で結晶化工程の前に、(i)反応混合物を濾過
する; (ii)反応溶媒の一部を蒸発除去する; および/または(iii)低級アルカンス
ルホン酸を予備的に加え、次いで濾過もしくは遠心分離する; というさらなる工
程を行うことを含む、請求項15記載の製造法。
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