FI61888B - Foerfarande foer framstaellning av kinoxalin-1,4-dioxidderivat - Google Patents

Description

ΓβΙ M1V KUULUTUSJULKAISU ,λ non jSTft [B] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT Olööö c (45) Patentti myönnetty 11 10 19S2 , rfgVS Patent meddelat (51) ^Vcu3 c 07 D 241/52, 401/12, 405/12, SUOMI — FINLAND (11) p»1*ntllh»kemu· — P««nt»n*öknlnj 760656 (22) H»k*mltp*lvl —Aiattknlnpd·! 12.03-76 (23) Alkuplivt—GlW*h«t*d»| 12.03*76 (41) Tullut JulklMk*l — Bllvlt off«mllj 15-09-76

Patentti- ja rekisterihallitus /44) NUtUviluipmon /« kuuLiuiktittm pvm. — 30.06. 82

Patent- och registerstyrelsen ' AmOkm utiacd och uti.«kriftwi pubiicsnd (32)(33)(31) Pyy*1·11)' «tuolkuu* —B«gtrd prlorlt«t 11-03-75

Unkari-Ungern(HU) EE-2315 (Tl) EGYT Gyogyszervegyeszeti Gyär, 30, Kereszturi ut, Budapest X,

Unkari-Ungern(HU) (72) Pal Benko, Budapest, Ildiko Ratz nee Simonek, Budapest, Laszlo Pallös, Budapest, Karoly Magyar, Budapest, Jenö Kova.cs, Budapest, Albert Balogh, Szentendre, Unkari-Ungem(HU) (7I) Oy Jalo Ant-Vuorinen Ab (5I) Menetelmä kinoksaliini-l,l-dioksidijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av kinoxalin-1,1-dioxidderivat Tämä keksintö koskee uutta menetelmää tunnettujen kinoksa-liini-l/4-dioksidi-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on q

T .CH = N - Q O

jossa Q tarkoittaa -NH-COO-R2 ryhmää, jossa R2 tarkoittaa C^_2q alkyyliryhmää, tai kaavan -NH-CX-NH2 mukaista ryhmää, jossa X tarkoittaa happi- tai rikkiatomia, tai kaavan -NH-C-(NH)-NH-R^ mukaista ryhmää, jossa R^ tarkoittaa vetyatomia, substituoimatonta fenyyliryhmää, tai alkyyli-tai nitroryhmällä tai halogeeniatomilla substituoitua fenyy-liä, tai kaavan -NH-R^ mukaista ryhmää, jossa R4 tarkoittaa C^_6 alkyyliryhmää, fenyyli-, bentsyyli- tai C2-4 hy^roksialkyyliradi- 618 8 8 2 kaalia, tai -NH-CO-R5 ryhmää, jossa R^ tarkoittaa C^_2q alkyyliä, substitu-oimatonta feny^diryhmää, enintään kolmella samanlaisella tai erilaisella hydroksi-, amino-, nitro-, alkoksiryh- mällä, tai kloori- tai bromiatomilla substituoitua fenyyli-ryhmää, substituoitua naftyyliryhmää, aralkyyliryhmää, jonka alkyyliketjussa on enintään kolme hiiliatomia, pyridyyli-, piperidyyli-, pyratsinyyli-, furyyli-, nitrofuryyli- tai α,a,α-difenyylihydroksi-met^iiryhmää, tai -O-Rg ryhmää,jossa Rg tarkoittaa vetyatomia tai C^_g alkyyliryhmää.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erinomaisia antibak-teerisia aineita ja niillä on kehonpainoa lisäävä vaikutus eläimissä.

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden tunnetuissa synteeseissä annetaan 2-formyyli-kinoksaliini-l,4-dioksidien tai niiden asetaalien reagoida sopivan primäärisen amiiniryhmän sisältävien yhdisteiden kanssa ja tuotteet muodostuvat yleensä muutamissa tunneissa (GB-patenttijulkaisut n:ot 1,058,047 ja 1,202,770 ja DE-patenttijulkaisu no. 1,927,337).

Tämän keksinnön kohteena on menetelmän yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi taloudellisesti erittäin puhtaassa, terapeuttiseen käyttöön sopivassa muodossa, työtä ja laitteita säästäen sekä edullisin korkein saannoin.

Keksintö perustuu havaintoihin jotka on tehty kinoksaliini-tyyppiä olevien ja atsometiinirakenteen omaavien yhdisteiden reaktioita koskevien tutkimuksien yhteydessä. On nimittäin todettu näiden kokeiden aikana että 2-formyyli-kinoksaliini-l,4-dioksidi heteroaromaattisena aldehydinä pystyy poistamaan erilaisten al-d ehydien ja amiinien vast, hydratsiinien välisessä reaktiossa muodostuvien atsometiinien aldehydikomponentit näistä yhdisteistä.

Tämä 2-formyyli-kinoksaliini-l,4-dioksidien spesifinen reaktiokyky on yllättävä koska kirjallisuudessa on selitetty vain atsometiinityyppiä olevien yhdisteiden seuraavassa mainittuja ominaisuuksia (S. Patai: The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond; Int. Pubi., New York, 1970; luku 6). Schiff'in emäksen ja aromaattisen aldehydin välisessä vaihtoreaktiossa voidaan tutkittujen hydroksi-bentsaldehydien ja bentsaldehydin reak-tiviteettiä arvioida. On myös mainittu Schiff'in emäksen ja 3 61888 aldehydin additio (Bull.Soc. Chim. Fr. 7, 481/1940/). Todetaan ettei 2-formyyli-kinoksiliini-l,4-dioksidia voida luokitella tähän ryhmään koska se vapauttaa melkein kvantitatiivisesti kaikki aldehydit ja (alifaattiset, sykloalifaattiset, aromaattiset ja heteroaromaattiset) ketonit niiden Schiffin emäksistä, eikä se näinollen osallistu mihinkään additioreaktioon Schiffin emäksen kanssa.

Tällä havaitulla korkealla reaktiviteetilla on huomattavaa merkitystä. Väitteen tukemiseksi mainittakoon että tutkimuksiemme mukaan 2-formyyli-k±noksaliini-l,4-dioksidi-dimetyyliasetaali hajoaa esim. etikkahapossa ja jopa metanolissa huomattavassa määrin; tämä voidaan todeta ohutkerroskromatogrammin ja ultraviolet-ti- ja infrapunaspektrin perusteella. Tässä hajoamisreaktiossa muodostuu rakenteeltaan vielä tuntemattomia epäedullisia sivutuotteita, jotka ilmeisesti saastuttavat myös edellämainitusta yhdisteestä muodostuneet lopputuotteet. Sitä vastoin puhtaiden reaktio-komponenttien sivureaktioiden puuttumisella tässä synteesissä on erityistä merkitystä koska useimmat yleisen kaavan I mukaiset lopputuotteet ovat lähes liukenemattomat eri liuottimiin. Niinpä niiden lopullinen uudelleenkiteytys dimetyyliformamidista voidaan suorittaa vain huonoin saannoin samalla kun ne hajoavat osittain. On selvää ettei tämäntyyppisiä reaktioita voida toteuttaa teollisessa mittakaavassa.

Näin ollen edellämainitun suuren reaktiviteetin erityinen merkitys perustuu siihen, että 2-formyyli-kinoksaliini-l,4-di-oksidi reagoi keksinnön mukaisessa reaktiossa käytettyjen atsometiinien kanssa paljon nopeammin kuin reaktiossa 2-formyyli-kinoksaliini-l,4-dioksidin ja amiinien, vastaavasti hydratsiinien välillä, kuten kirjallisuudesta on tunnettua .

On tunnettua että 2-formyyli-kinoksaliini-l,4-dioksidi reagoi missä tahansa liuottimessa (joko polaarisessa, apolaari-sessa, proottisessa tai aproottisessa liuottimessa) melkein samalla nopeudella ja kvantitatiivisesti aldatsiini- tai ketatsii-ni- tai Jopa eläimiini- tai ketimiinireaktiokomponenttien kanssa. Tämän johdosta on ilmeisesti edullisinta työskennellä käyttäen vesipitoista liuosta, erityisesti silloin kun muodostuva reaktiotuote on liukenematon veteen. 2-formyyli-kinoksaliini-l,4-dioksidin reaktiviteetti vaihtoreaktioissa on niin suuri että se reagoi jopa heterogeenisessa faasissa reaktionopeudella joka 4 61888 suuruusluokaltaan vastaa reaktionopeutta homogeenisessa faasissa.

Reaktiokomponentteina käytettävät atsometiinit ovat luonteeltaan hyvin erilaisia. Ne ovat yleensä kirjallisuudesta tunnettuja yhdisteitä vaikkakin niiden joukossa esiintyy uusia johdannaisia. Asiantuntijalle on selvää että tämä reaktio sen luonteesta johtuen on hyvin yleinen? näinollen ei tässä tarvitse mainita kuin vain muutamia esimerkkejä atsepiinireaktiokomponenttien koostumuksesta. Nämä johdannaiset voivat olla atsometiinejä jotka on muodostettu aldehydeistä tai ketoneista amiini- tai hydratsii-nijohdannaisten kanssa. Näitä aldehydejä ja ketoneja koskevien tutkimuksiemme perusteella on kiistattomasti osoitettu että nämä reaktiot tapahtuvat samalla tavalla ja nopeasti riippumatta siitä saatetaanko alifaattisia reagensseja, kuten esim. asetaldehydiä tai dietyyliketonia, sykloalifaattisia reagensseja, kuten esim. syklopentanonia, sykloheksanonia tai sykloheptanonia, aromaattisia reagensseja, kuten esim. salisyylialdehydiä ja bentsaldehydiä, tai heteroaromaattisia reagensseja, kuten esim. pyridiinialdehydiä, imidatsolidonia ja furfurolia reagoimaan yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi.

Koska edellämainitut reaktio-olosuhteet ja reaktiokomponen-tit vaihtelevat suuresti voidaan muutamissa tapauksissa käyttää erittäin rationaalista synteesitapaa. Niinpä voidaan esim. aldatsiini- tai ketatsiinityyppiä olevan reaktiokomponentin antaa reagoida 2-formyyli-klnoksaliini-l,4-dioksidin kanssa samassa reaktioseoksessa jossa sitä on muodostettu, ilman sen eristämistä.

Käyttämällä tätä edullista työskentelytapaa voidaan saavuttaa huomattavia työ- ja ]aitesäästöjä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä on lisäetuja valittaessa atsometiinireagenssia jonka aldehydi- tai ketonikomponentti on nestemäinen. Tässä tapauksessa nimittäin reaktiossa 2-formyyli-kinoksaliini-l,4-dioksidin aikana atsometiinireagenssin reaktio-seoksessa vapautunut aldehydi tai ketoni on puolestaan sopiva atsometiinin muodostamiseksi ja sen jälkeen toistuvaan reaktioon 2-fdrmyyli-kinoksaliini-l,4-dioksidin kanssa. Toistamalla tämä operaatiosarja mielivaltaisen useita kertoja peräkkäin reaktio-ajat lyhenevät, säästetään paljon työtä ja energiaa, eikä uusia erikoislaitteita tarvitse asentaa.

618 8 8 5 Tämä menetelmä, jossa tarvitaan vain yksi ainoa laite, on erityisen arvokas kun tasapainoreaktioon voidaan vaikuttaa edullisesti atsometiinin muodostuksella, minkä jälkeen tällä tavalla melkein teoreettisena saantona muodostuneen aldatsiinin tai ke-tatsiinin annetaan reagoida 2-formyyli-kinoksaliini-l,4-dioksi-din kanssa edellämainitulla tavalla.

Tietyt, yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet joita yleensä saadaan erinomaisin saannoin (noin 96-98 %) reaktioissa vesipitoisessa väliaineessa samassa laitteessa, muodostuvat yleensä alle tunnissa. On ilmeistä ettei yksityiskohtaisesti tarvitse selittää tämän työskentelytavan karakteristisimpia esimerkkejä koska keksinnön perusajatuksen sisältävän reaktion luonteesta seuraa että on vain säädettävä optimismiparametrit suurimpien saantojen saamiseksi kaikista yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä.

Lähtöaineet voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvattujen tunnettujen menetelmien mukaan. Niinpä voidaan 2-formyyli-kinoksaliini-l , 4-dioksidia tai sen asetaalia valmistaa GB-patenttijulkaisujen 1,308,370, 1,215,815 ja 1,305,138 ja myös DT-hakemusjulkaisun 1,927,337 mukaan kun taas atsometiinit voidaan valmistaa kuten on selitetty julkaisussa "Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond" (Int. Pubi. New York, 1970).

Niinpä keksinnön mukaisesti valmistetaan kinoksaliinidioksidi-johdannaisia, joiden yleinen kaava on

O

= n " q if x k A. 1 *

O

jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, saattamalla atsometiini-johdannainen, jonka yleinen kaava on

R

\

C = N - Q II

/ R1 jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, R tarkoittaa alkyyli- tai fenyyliryhmää, fenyyli-, pyridyyli- tai furyyliradikaalia, joka on substituoitu halogeeniatomilla, tai nitro-, metyyli- tai hyd-roksiryhmällä, ja tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, 6 61888 jolloin R ja yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, voivat tarkoittaa myös C,-_7 sykloalkylideeni- tai 1,5-diatsa-syklopentylideeni-2 ryhmää, reagoimaan 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidin kanssa, jonka kaava on

O

= 0 ! m 4- 0

Keksinnön mukaisen menetelmän eduista voidaan yhteenvetona mainita, että 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidi reagoi vaihto-reaktioissa keksinnön mukaisesti atsometiinien kanssa nopeammin kuin ennestään tunnetuissa reaktioissa amiini- tai hydratsiinijohdannaisten kanssa ja näin voidaan saavuttaa huomattavia laite-, energia-ja työsäästöjä.

Keksinnön mukaisia olosuhteita sovellettaessa voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta tai liuotinseosta, joka aikaisemmin on osoittautunut tehottomaksi ja niinpä voidaan saada puhtaampia tuotteita.

Joissakin tapauksissa on mahdollista suorittaa vaihtoreaktio 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidin kanssa yksilaitteisena reaktiona, tehokkaasti samassa reaktioseoksessa, jossa atsometiinit on muodostettu ilman niiden erottamista seoksesta. Tästä kertyy edelleen säästöjä laitteissa, työssä, ajassa ja energiassa.

Keksinnön mukaista menetelmää havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1:

Liuokseen, jossa on 21,2 g (0,2 moolia) bentsaldehydiä 200 ml: ssa vettä, joka sisältää 2 ml väkevää kloorivetyhappoa, lisätään tipoittaan huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 18,0 g (0,2 moolia) metyylikarbatsaattia 50 ml:ssa vettä. Näin 10 minuutissa muodostuu valkoinen suspensio. Edelleen 10 minuutin kuluttua lisätään tipoit-tain liuos, jossa on 38,0 g (0,2 moolia) 2-formyyli-kinoksaliini- 1,4-dioksidia 400 ml:ssa kuumaa vettä, sen jälkeen reaktioseos pidetään 20 minuuttia 95-100°C:n vesihauteessa. Erottuneet keltaiset 7 61883 kiteet suodatetaan pois kuumina ja pestään pienellä määrällä etanolia.

' Saanto: 45,0 g (85,8%) metyyli-(2-kinoksalinyyli—metyleeni)-karbat-1 4 saatti-N ,N -dioksidia.

Sul.p. 258-259°C (hajoaa).

Esimerkki 2: 5,7 g /0,11 moolia) 98%:sta hydratsiinihydraattia lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 9,9 g (0,11 moolia) dimetyylikarbo-naattia 25 ml:ssa metanolia. Reaktioseosta hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen metanoli ja pienet määrät reagoimatonta hydratsiinia tislataan pois. Jäännös käsitellään liuoksella, jossa on 12,2 g (0,1 moolia) salisyylialdehydiä 30 ml:ssa etanolia ja hämmennetään noin i tuntia käyttämällä mukana 0,5 ml etikka-happoa. Saatu atsometiinijohdannainen sulaa 169-171°C:ssa. Tuotetta hämmennetään noin tunnin verran 19 g:n kanssa (0,1 moolia) 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia vedessä, joka on hapotettu kloo- rivetyhapolla. Saatu keltainen metyyli-(2-kinoksalinyyli-metylee- 1 4 ni)-karbatsaatti-N ,N -dioksidi suodatetaan ja pestään.

Saanto: 16,8 g (73,8%).

Sul.p. 260-261°C (hajoaa).

Esimerkki 3:

Esimerkissä 2 kuvatulla tavalla 10,8 g:sta (0,1 moolia) pyri-diini-2-aldehydiä valmistettu atsometiinijohdannainen saatetaan reagoimaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla 2-formyyli-kinoksaliini- 1,4-dioksidin kanssa. Tällöin saadaan metyyli-(2-kinoksalinyyli- 1 4 metyleeni)-karbatsaatti-N ,N -dioksidia 80%:N saantona. Sul.p. 257-259°C (hajoaa).

Esimerkki 4:

Esimerkissä 2 kuvatulla tavalla 8,6 g:sta (0,1 moolia) imidat-solidonia-2 saatu atsometiinijohdannainen saatetaan reagoimaan 19 g: n kanssa (0,1 moolia) 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia, jolloin saadaan haluttua metyyli-(2-kinoksalinyyli-metyleeni)-karbatsaatti-N1,Ν^-dioksidia 93%:n saantona, sul.p. 260-260°C (hajoaa).

Esimerkki 5:

Liuos, jossa on 19 g (0,1 moolia) 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia 250 ml:ssa 1%:sta vesipitoista kloorivetyhappoa, lisätään tipoittain kuumana liuokseen, jossa on 10,1 g (0,1 moolia) asetalde-hydi-semikarbatsonia 70 ml:ssa etanolia. Seosta keitetään tunnin 8 61888 verran minkä jälkeen keltainen sakka suodatetaan kuumana ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 22 g (80%) kinoksaliini-(2-aldehydi)- 14 o semikarbatsoni-N ,N -dioksidia, sul.p. 288-290 C.

Esimerkki 6:

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saadaan 5,9 g:sta (0,1 moolia) asetaldehydi-oksiimia ja 19 g:sta (0,1 moolia) 2-formyyli-kinoksa-liini-1,4-dioksidia 2-kinoksalinyyli-aldoksiimi-1,4-dioksidia 91%:n saantona, sul.p. 248-249°C.

Esimerkki 7: Lähtemällä 13,1 g:sta (0,1 moolia) glyoksyylihapposemikarbat- sonia työskentelemällä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saadaan kinok- 1 4 saliini-2-aldehydi-semikarbatsoni-N ,N -dioksidia 94 %:n saantona, sul.p. 2 89-291°C.

Esimerkki 8: Lähtemällä 16,2 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydi-aminoguanidii- nia ja työskentelemällä sitten esimerkissä 5 kuvatulla tavalla saa- 1 4 daan (2-kinoksalinyyli-metyleeni)-aminoguanidiini-N ,N -dioksidia 90%:n saantona, sul.p. 286°C.

Esimerkkki 9: Lähtemällä 18,8 g:sta (0,1 moolia) sykloheksanoni-fenyyli-hyd- ratsonia ja työskentelemällä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, saadaan 1 4 (2-kinoksalinyyli-metyleeni)-fenyylihydratsiini-N ,N -dioksidia 82 %:n saantona, sul.p. 247°C.

Esimerkki 10; 22,6 g (0,1 moolia) trimetoksibentsoehappohydratsidia lisätään liuokseen, jossa on 10,6 g (0,1 moolia) bentsaldehydiä 200 mlrssa vettä, joka sisältää 8 ml väkevää kloorivetyhappao. Seosta hämmennetään 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen muodostunut atsometiinijohdannainen saatetaan reagoimaan 19 g:n kanssa (0,1 moolia) 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia. Reaktioseosta hämmennetään 30 minuuttia 95-100°C:n vesihauteella. Muodostunut oranssinkeltainen 2-(3',4',5'-trimetoksibentsoyyli)-hydratsonoformyyli-ki-noksaliini-1 , 4-dioksidi suodatetaan kuumana ja pestään etanolilla. Saanto 38,8 g (97,4%) tuotetta, joka sulaa 255°C:ssa.

Esimerkki 11:

Saattamalla atsometiinijohdannainen, joka on muodostettu 10,6 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydiä ja 21,4 g:sta (0,1 moolia) laurii- 9 61883 nihappohydratsidia reagoimaan esimerkissä 10 selitetyllä tavalla 19 g:n kanssa (0,1 moolia) 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia saadaan 33,2 g (88,7%) 2-laurinoyyli-hydratsonoformyyli-kinoksalii-ni-1,4-dioksidia, joka sulaa 233°C:ssa.

Esimerkki 12:

Saattamalla 10,6 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydiä ja 15,0 g: sta (0,1 moolia) fenyylietikkahappohydratsidia saatu atsometiinijohdannainen reagoimaan 19 g:n kanssa (0,1 moolia) 2-formyyli-kinoksa-liini-1,4-dioksidia ja menettelemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 10 on selitetty, saadaan 31,8 g (98,4%) 2-(fenyyliasetyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia, joka sulaa 256°C:ssa. Esimerkki 13:

Saattamalla 20,0 g:sta (0,1 moolia) 1-naftyylietikkahappo-hyd-ratsidia ja 10,6 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydiä saatu atsometiini johdannainen reagoimaan 19 g:n kanssa (0,1 moolia) 2-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 33,4 g (89,9%) 2-(1'-naftyyli-asetyyli)-hydratsono-formyyli-kinok-saliini-1,4-dioksidia, joka sulaa 247°C:ssa.

Esimerkki 14:

Saattamalla Schiffin emäs, joka on valmistettu 10,6 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydiä ja 15,2 g:sta (0,1 moolia) p-hydroksi-bentsoehappohydratsidia, reagoimaan 2-formyyli-kinoksaliiini-1,4-dioksidin kanssa esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 30,8 g (93%) 2-(p-hydroksibentsoyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia, jonka sulamispiste on 308°C.

Esimerkki 15:

Saattamalla Schiffin emäs, joka on valmistettu 15,1 g:sta (0,1 moolia) p-amino-bentsoehappohydratsidia ja 10,6 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydiä, 19 g:n kanssa (0,1 moolia) 2-formyyli-kinoksa-liini-1,4-dioksidia esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 28,5 g (88,2%) 2-(p-aminobentsoyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini-1 ,4-dioksidia, joka sulaa 291-292°C:ssa.

Esimerkki 16: Lähtemällä 22,2 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydi-nikotinoyyli-hydratsonia ja työskentelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 26,4 g (85,4%) 2-(nikotinoyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksa-liini-1,4-dioksidia, jonka sulamispiste on 270°C.

10 61 888

Esimerkki 17: Lähtemällä 22,2 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydi-isonikotino-yyli-hydratsonia ja työskentelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 29,0 g (93,8%) 2-(isonikotinoyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia, jonka sulamispiste on 268°C.

Esimerkki 18: Lähtemällä 19,6 g:sta (0,1 moolia) asetaldehydi-(p-klooribent-soyyli)-hydratsonia ja työskentelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 32,2 g (94%) 2-(p-klooribentsoyyli)-hydratsono-formyy-li-kinoksaliini-1,4-dioksidia, jonka sul.p. on 273-274°C.

Esimerkki 19; Lähtemällä 29,2 g:sta (0,1 moolia) dekaanialdehydifuraani-2-karbonyylihydratsonia ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla saadaan 2-(2'-furanoyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini- 1.4- dioksidia, joka sulaa 261°C:ssa 94%:n saantona.

Esimerkki 20: Lähtemällä 26,6 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydi-(3-nitrobent-soyyli)-hydratsonia saatetaan reagoimaan esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 32,6 g (92%) 2-(31-nitrobentsoyyli)-hydratsono-formyy-li-kinoksaliini-1,4-dioksidia, sul.p. 289-290°C.

Esimerkki 21: Lähtemällä 25,6 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydi-(5-nitrofura-noyyli-2)-hydratsonia ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla , saadaan 2-(5'-nitro-2'-furanoyyli)-hydratsono-formyyli-kinok-saliini-1,4-dioksidia 84%:n saantona, sul.p. 265°C.

Esimerkki 22: Lähtemällä 17,8 g:sta (0,1 moolia) asetaldehydi-(o-hydroksi-bentsoyyli)-hydratsonia ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(salisoloyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini- 1.4- dioksidia. Saanto: 83%. Sul.p. 280°C.

Esimerkki 23: Lähtemällä 27,1 g:sta (0,1 moolia) bentsaldehydi-kaprinoyyli-hydratsonia ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(kaprinoyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia. Saanto 88 %. Sul.p. 237-238°C.

Esimerkki 24: Lähtemällä 22,1 g:sta (0,1 moolia) asetoni-(p-nitrobentsoyyli)-hydratsonia ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(p-nitrobentsoyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4- 61888 1 1 dioksidia. Saanto 91,8%. Sul.p. 275-176°C.

Esimerkki 25: Lähtemällä bentsaldehydi-8-fenyylipropionyyli-hydratsonista ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(B-fenyy-lipropionyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia 91 %:n saantona, sul.p. 241°C.

Esimerkki 26: Lähtemällä bentsaldehydi-stearinoyyli-hydratsonista ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(stearinoyyli)-hyöratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia 76%:n saantona, sul.p. 233°C.

Esimerkki 27: Lähtemällä bentsaldehydi-anisoyyli-hydratsonista ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(anisoyyli)-hydrat-sono-formyyli-kinoksaliini-1 ,4-dioksidia 80,3%:n saantona, sul.p. 260°C. Esimerkki 28: Lähtemällä syklopentanoni-piperidiini-4-karbonyylihydratsonista ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(pipe-ridiini-4-karbonyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia 76%:n saantona, sul.p. 185-188°C.

Esimerkki 29; Lähtemällä bentsaldehydi-(2-hydroksi-3-naftoyyli)-hydratsonista ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(2'-hyd-roksi-3-naftoyyli)-hydratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia 97%:n saantona, sul.p. 260°C.

Esimerkki 30: Lähtemällä bentsaldehydi-bentsoyyli-hydratsonista ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(bentsoyyli)-hydrat-sono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia 84,62%:n saantona, sul.p. 278°C. Esimerkki 31: Lähtemällä bentsaldehydi-heptanoyyli-hydratsonista ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(heptanoyyli)-hyd-ratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia 87,2%:n saantona, sul.p. 241°C. Esimerkki 32: Lähtemällä bentsaldehydi-bentsoyyli-hydratsonista ja menettelemällä esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, saadaan 2-(bentsoyyli)-hyd-ratsono-formyyli-kinoksaliini-1,4-dioksidia 89%:n saantona, sul.p.

2 6 7°C.

Claims (1)

12 61 883 Patenttivaatimus: Menetelmä kinoksaliini-1,4-dioksidijohdannaisen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on 0 T = N"Q 1 CX,J 0 jossa Q tarkoittaa kaavan -NH-COO-R2 mukaista ryhmää, jossa R2 tarkoittaa C^_2Q-alkyyliryhmää, tai kaavan -NH-CX-NH2 mukaista ryhmää, jossa X tarkoittaa happi- tai rikkiatomia, tai kaavan -NH-C(NH)-NH-R^ mukaista ryhmää, jossa R^ tarkoittaa vety-atomia, substituoimatonta fenyyliryhmää tai alkyyli- tai nitroryh-mällä tai halogeeniatomilla substituoitua fenyyliä, tai kaavan -NH-R^ mukaista ryhmää, jossa R^ tarkoittaa C^_g-alkyyliryhmää, fenyyli-, bentsyyli- tai C2-A kydroksialkyylirsdikaalia, tai -NH-CO-R^ ryhmää, jossa R^ tarkoittaa C^_2q 3^-^ΥΥϋ^/ substituoimatonta fenyyliryhmää, enintään kolmella samanlaisella tai erilaisella hydroksi-, amino-, nitro-, alkoksiryhmällä, tai kloori- tai bromiatomilla substituoitua fenyyliryhmää, substituoitua naf-tyyliryhmää, aralkyyliryhmää, jonka alkyyliketjussa on enintään kolme hiiliatomia, pyridyyli7,piperidyyli-, pyratsinyyli-, furyy-li-, nitrofuryyli- tai α,α,α-difenyylihydroksimetyyliryhmää, tai -O—Rg ryhmää, jossa Rg tarkoittaa vetyatomia tai C^_g alkyyliryh-mää, tunnettu siitä, että atsometiinijohdannainen, jonka yleinen kaava on R = N - Q II ΕΓ^ jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, R tarkoittaa alkyyli- tai fenyyliryhmää, tai fenyyli-, pyridyyli- tai furyyliryhmää, joka on substituoitu halogeeniatomilla tai nitro-, metyyli- tai hydrok-siryhmällä, ja R^ tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, ja R ja R^ voivat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet tarkoittaa myös sykloalkylideeni- tai 1,5-diatsa-syklo- pentylideeni-2-ryhmää, saatetaan reagoimaan 2-formyyli-kinoksalii-ni-1,4-dioksidin kanssa, 618 8 8 1 3 jonka kaava on 0 T ai CH = 0 III N ' o Förfarande för framställning av ett kinoxalin-1,4-dioxidderivat med den allmänna formeln 0 " N ' Q if I X i 0 i vilken Q betecknar en -NH-COO-R2 grupp, i vilken R2 betecknar en C^_20-alkylgrupp, eller en grupp med formeln -NH-CX-NH2 , i vilken X betecknar en syre- eller en svavelatom, eller en grupp med formeln -NH-C(NH)-NH-R^, i vilken R^ betecknar en väteatom, en osubstituerad fenylradikal, eller en fenylradikal substituerad med en alkyl- eller nitrogrupp eller med en-halogen-atom, eller en grupp med formeln -NH-R^, i vilken R^ betecknar en C^_g-aikyl-, en fenyl-, en bensyl- eller en C2_^-hydroxi-alkylradikal, eller en -NH-CO-Rg grupp, i vilken R^ betecknar en ci_20”a·*·^!"' en osubstituerad fenylgrupp, en fenylgrupp substituerad med högst tre identiska eller olika hydroxi-, amino-, nitro-, C1_3~alkoxi-grupper, eller klor- eller bromatomer, en substituerad naftyl-grupp, en aralkylgrupp vars alkylkedja innehäller högst tre kol-atomer, en pyridyl-, on piperidyl-, en pyrizanyl-, en furyl-, en nitrofuryl- eller en α,α,α-difenylhydroximetylgrupp eller en -O-Rg grupp, i vilken Rg betecknar en väteatom eller en C^_g-