NO180631B

NO180631B - Fremgangsmåte for fremstilling av bicykliske amidinohydrazoner

Info

Publication number: NO180631B
Application number: NO933025A
Authority: NO
Inventors: Jaroslav Stanek; Joerg Frei
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1992-08-26
Filing date: 1993-08-25
Publication date: 1997-02-10
Also published as: HU214877B; ES2103166B1; NO180631C; HU9302416D0; FI933699A; FI113168B; NO933025D0; ES2103166A1; PT101346A; GR930100339A; FI933699A0; HUT65540A; RU2126381C1; NO933025L; PT101346B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny . fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk virksomme bicykliske amidinosubstituerte amidinohydraziner som løper over nye bicykliske hydroksyamidiner og eventuelt farmasøytisk virksomme bicykliske hydroksyamidinosubstituerte amidinohydrazoner, nye bicykliske hydroksyamidiner, en fremgangsmåte for deres fremstilling, hvor det er mulig at mellom- og sluttproduktet for de forskjellige tautomere former også kan foreligge som tautomerer; og/eller deres salter såfremt saltdannende grupper foreligger.

Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk virksomme amidinohydrazoner er beskrevet i EP PS 0 456 133 (publisert 13.11.1991). Her finnes det eksempelvis tre synteseveier for fremstilling av forbindelsene med formel Va

(4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon) og bestemte salter av disse. Den første syntesen i EP 0 456 133 går ut fra 4-cyano-l-indano med formel B,

som ble omsatt i pyridin og i nærvær av trietylamin ved

omkr-ing 40° C med hydrogensulfid for å danne 4-tiokarbamoyl-l-indanon med formel C

4-tiokarbamoyl-l-indanon blir så omsatt i absolutt metylenklorid under argon ved romtemperatur med trietyloksonium-tetrafluorborat til det tilsvarende etyltio-iminoeter med formel D, som så i absolutt etanol blir omsatt med ammoniumklorid under tilbakeløpskjølingsbetingelser, hvorved det etter kromatografi på et adsorbatharpiks blir oppnådd 14-amidino-l-indanon med formel E som hydrokloridsalt; dette blir så omsatt med aminoguanidin-hydrogenkarbonat i vandig metanolisk oppløsning under tilbakeløpskjøling i nærvær av saltsyre til forbindelser med formel Va som blir oppnådd som dihydroklorid. Den-andre syntesen går også ut fra 4-cy-ano-l-indanon, som blir omsatt med hydrogensulfid til forbindelse med formel C som ovenfor beskrevet. Dette blir nå direkte oppvarmet med amidinoguanidin-hydrogenkarbonat i etanolisk saltsyre under tilbakeløpskjøling, hvorved det ble oppnådd 4-tiokarbamoyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon med formel F som hydrokloridsalt; dette blir så omsatt med trietyl-oksoniumtetrafluorborat i metylenklorid under argon ved romtemperatur under dannelse av det tilsvarende etyltioimino-etere med formel G

som ble oppnådd som dihydrokloridsaltet, som deretter blir omsatt i absolutt etanol med ammoniumklorid, hvoretter det etter kromatografisk rensing på en adsorbatharpiks til slutt ble oppnådd forbindelsen med formel Va som dihydroklorid.

Det vil være fordelaktig å finne en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel Va som ikke krevde omsetning med det giftige, gassformige hydrogensulfidet og hvor alle mellom- og sluttproduktene etter reaksjonen ble dannet i krystallinsk form slik at det ikke var nødvendig med noen kromatografisk rensingstrinn.

Den -tredje fremgangsmåten i EP 0 456 133 gar også ut fra 4-cyano-l-lndanon, som først ble omsatt med aminoguanidin-hydrogenkarbonat 1 vandig metanolisk saltsyre under til-bakeløpskjøling i 4 dager til 4-cyano-l-indanon-2'-amidinohydrazoner med formel E

som blir dannet som hydroklorid og deretter blir omsatt i absolutt metanol med natriummetoksyd under tilbakeløpskjøling og videre behandlet med ammoniumklorid, hvorved forbindelsen med formel Va blir dannet som dihydrokloridsaltet.

Det vil være fordelaktig å finne en ny fremgangsmåte som til forskjell fra den sistnevnte fremgangsmåten kommer frem uten lange reaksjoner, slik som 4 dags omsetningen til forbindelse med formel H under tilbakeløpskjølingsbetingelser.

Det er nå overraskende funnet en fremgangsmåte som løper over en ny type mellomprodukter dg løper under overraskende selektivt katalytisk hydrering av N-hydroksyamidinogruppen fra 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazonene og som har de ovenfor nevnte fordelaktige egenskapene.

Ved oppfinnelsens fremgangsmåte for fremstilling av farma-søytisk virksomme bicykliske amidinosubstituerte amidinohydrazoner dreier det seg om en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel V,

hvor Ri og R2 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, med den forutsetning at i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står ingen høyst en av restene R^ og Rg for en annen substituent enn hydrogen, som er valgt ut blant metyl og etyl, A står for -(CH2)n- hvor n er lik 1 eller 2, og R3, R4, R5 og Rfc står uavhengig av hverandre for hydrogen eller laverealkyl, eller en tautomer av denne; eller et salt av denne, kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse med-formel I hvor Ri, R2 og A har betydningen som angitt for forbindelsen med formel V, eller et salt av denne, med et aminoguanidin med formel III, hvor_R3, R4 . R5 og RD uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, eller en tautomer av denne; eller et salt av denne, under dannelsen av en hydroksyamidinofor-hindelse med formel IV,

hvor R^, R2, R3, R4. R5, RD og A har betydningen som angitt for forbindelsen med formel V, eller en tautomer eller salt av denne, og

deretter selektivt hydrerer hydroksyamidinoforbindelsen med formel IV eller en tautomer av denne, enten under anvendelse av en fri form i nærvær av en syre eller under anvendelse av et salt av denne, i nærvær av en katalysator, hvorved man oppnår en forbindelse med formel V hvor resten har den ovenfor angitte betydning, eller tautomerer av disse, i form av et salt,

og dersom ønskelig overfører et salt av en dannet forbindelse med formel V eller en tautomer av denne, til den frie form eller til et annet salt, og/eller isolerer en dannet isomerblanding av en forbindelse med formel V eller en tautomer av denne; eller et salt av denne, i isomerene, og/eller overfører en forbindelse med formel V eller en tautomer av denne til en annen forbindelse med formel V eller en tautomer av denne;

og at omsetningen av forbindelsen med formel (I) til forbindelsen med formel (IV) skjer med en likemolar mengde overskudd av amidinoguanidinet med formel (III) i forhold til den molare mengde av forbindelsen med formel (I), hvor

amidinoguanidinet med formel (III) blir tilsatt som et salt eller først blir fremstilt in situ fra det tilsvarende salt av en lett flyktig syre ved tilsetning av en sterk syre; i et oppløsningmiddel utvalgt blant vann, en vandig oppløsnings-middelblanding, organiske oppløsningsmidler og blandinger av organiske oppløsningsmidler; ved temperaturer mellom -20°C og tilbakeløpskjølingstemperaturen til reaksjonsblandingen, eller uten oppløsningsmidler i en smelte med temperaturer opp til 220'C;

og at den selektive hydreringen av en hydoksyamidinoforbind-else med formel (IV), som kan bli tilsatt som salt eller som fri base, til en forbindelse med formel (V) i nærvær av en katalysator utvalgt blant kobolt og nikkel, som kan bli anvendt som sådan eller i finfordelt form på bærer; i nærvær av en syre som blir tilsatt i den likemolare mengde som forbindelsen med formel (IV) eller i overskudd;

et organisk oppløsningsmiddel, dersom syren ved reaksjonsbetingelsene er flytende syre, i denne syren selv, en blanding av dette oppløsningsmidlet med vann eller i vann selv, ved temperaturer mellom 0°C og tilbakeløpskjølingstemperatur ved reaksjonsblandingen; og ved lavt redusert trykk, normalt trykk eller lett forhøyet trykk.

Fremstillingen av forbindelsen i følge foreliggende oppfinnelse med formel I, blir fortrinnsvis ved at man omsetter en forbindelse med formel II,

hvor Ri, R2 og A har betydningen som angitt for formel V, med hydroksylamin eller et salt av dette, hvorved man oppnår forbindelse med formel I

hvor Rj_, R2 og A har betydningen som angitt for forbindelsene med formel V, eller salter av disse.

For oppfinnelsens forbindelser som er aktuelle som nye typer av mellomforbindelser for fremstilling av amidinohydrazoner med formel V, dreier deg seg om forbindelser med den ovenfor angitte formel I, hvor R^ og R2 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, trifluormetyl, cykloalkyl og aryllaverealkyl med det unntak at ingen eller maksimalt en av begge restene R^ og R2 står for en annen substituent enn hydrogen, som er valgt ut blant etyl og metyl, i den sentrale posisjon 2 til den sentrale bicyklus, og A står for -(CH2)n-, hvor n er lik 1 eller 2, eller salter av disse.

Foretrukket er alle forbindelsene med formel I, hvor det i posisjon 2 i den sentrale bicyklus kun er bundet to hydrogenatomer, eller salter av disse.

Forbindelsen med formel I er verdifulle mellomprodukter i den organiske syntesen, spesielt for fremstilling av medikament-virkestoffer. De tjener fortrinnsvis som mellomprodukter.ved fremstillingen av farmasøytisk virksomme bicykliske hydroksyamidinosubstituerte amidinhydrazoner med den ovenfor definerte formel IV og spesielt for bicykliske amidinosubstituerte amidinohydrazoner med den ovenfor definerte formel V, hvor begge, eksempelvis i EP 0 456 13-3 -er beskrevet som nemmere av S-adenosylmetionindekarboksylase (SAMDC) og således som nemmere av veksten til såvel eukaryote som prokaryote celler. Denne hemmevirkningen gjør forbindelsen med formel V blant annet interessant som tumorterapeutika og for behandling av protozoainfeksjoner.

En ytterligere overraskende side ved foreliggende oppfinnelse fortjener oppmerksomhet: den katalytiske hydreringen av amidinosalter til amidinsalter er allerede kjent (DE OS 1 568 144, hvor reduksjonen kun er beskrevet i ikke-vandige media). Det ble også i litteraturen funnet henvisninger på at hydreringen av oksimer er mulig under tilsvarende betingelser som hydreringen av hydrazoner. Eksempelvis blir såvel acetonoksim som også butyraldehydfenylhydrazon hydrert i nærvær av nikkelkatalysator i løpet av en tid på 1 til 2 timer i ikke-vandige oppløsningsmidler (Winans, C.F., og Adkins, H. , J. Am. Chem. Soc. 55, 2051 (1933)). Fra acetonoksim dannes derved isopropylamin, fra butyraldehyd-fenyl-hydrazon dannes n-butylamin, di-n-butylamin og anilin. N-N-bindingen i hydrazoner ble også spaltet. Det er således overraskende at den katalytiske hydreringen av en forbindelse med formel IV skjer selektivt på amidoksimgruppen uten samtidig spalting eller reduksjon av gruppen =N-NR3~(C=NR6)-NR4R5.

De ovenfor og nedenfor anvendte allmennbegrepene har innen rammen av foreliggende søknad fortrinnsvis de følgende betydningene: Alt etter de strukturelle egenskapene kan forbindelsen med formel I, II, III, IV og/eller V foreligge i form av isomerblandinger eller rene isomerer. Står f.eks. R-^ og/eller R2 for en substituent som er forskjellig fra hydrogen, så kan de tilsvarende forbindelsene med formel I foreligge som rasemater eller rene enantiomerer. I forbindelsen med formel I og IV kan hydroksyamidinogruppen foreligge i E- og/eller Z- konf-igurasjon [formel (E) hhv. (Z)], dessuten er den tautomere formen (T) tenkbar.

(hvor resten X står for et radikal med formelen hvor Y står for et av de bivalente radikalene =NOH (i formel I) eller

(i formel IV), og hvor A, R^ , R2, R3,

R4 f R5 og 1*6 nar den ovenfor nevnte betydning).

Z-konfigurasjonen (Z) er foretrukket, likevel kan det ikke utelukkes at i likevektig oppløsning eller i fast form også foreligger i E-formen (E) eller tautomeren (T), spesielt at det foreligger mindre mengder av dette. Såfremt det er tale om en forbindelse med formel I eller IV-, -er således alle isomerene og/eller tautomerene som foreligger i likevekt med disse, omfattet.

Ved forbindelsen med formel I kan hydroksyiminogruppene i 1-stilling i bicyklusen foreligger i syn- eller anti-kon-figurasjon eller begge deler.

Forstavelsen "lavere" angir en rest med opp til 7 og fortrinnsvis opp til 4 karbonatomer.

Generelt er R± og R2 posisjonert på den sentrale bicyklusen (eller dets forløper) på en slik måte at de er bundet i steden for hydrogenatomer til denne bicyklusen.

Først og fremst en forbindelse, en tautomer eller et salt av dette eller forbindelse, tautomerer eller salter blir nevnt, er dette å forstå som "en eller flere", såfremt ikke annet er sagt. Dersom det er tale om "forbindelser", så skal det forstås også enkeltforbindelser under denne, et salt eller salter, såfremt saltdannende grupper foreligger, en isomer eller isomerer, såfremt isomerer er mulig, og/eller en tautomer eller tautomerer såfremt tautomerer er mulige; hvis ikke er annet er sagt.

Laverealkyl er i første rekke metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, fortrinnsvis etyl eller metyl.

Halogen består først og fremst av klor og brom, men kan også stå for fluor og jod.

Tautomere kan f. eks. opptre når R3, R4 og/eller R5 står for hydrogen i forbindelsen med formelene III, IV eller V: den tilsvarende guanylresten i formelene III, IV og V står for-N(R3 )-C(=NR£, )-NR4R5, kan også foreligge i tautomer for som-N=C(~NR6H)-NR4R5, -N(R3 )-C (-NR6H )=NR5 el-ler -N(R3)-C(-NRDH)=NR4. Fagmannen er klar over eksistensen av slike og lignende tautomerer. Ved forbindelsene med den generelle formel I, III, IV og V ble også de tilsvarende tautomerene omfattet.

Dersom A står for en gruppe -(CH2)n- og R^ og R2 er forskjellig fra hydrogen, kan substituentene tilsvarende R^ og/eller R2 også være bundet til karbonatomer i gruppen -(CH2)n-.

Resten A står for en bivalent lineær radikal med formel-(CE2)n-, hvor n er lik 1 eller 2, aller helst lik 1.

Salter av forbindelsen med formel V er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske syreaddisjonssalter med en syre [PA] , hvor en en- eller flerprotonisk syre utvalgt blant alkansyrer, som er ikke-subtituert eller en eller flere ganger substituert; alkensyrer, som er ikke-substituert eller substituert, cykloalkylkarboksylsyre, arylkarboksylsyre, aryllaverealkylkarboksylsyre, hvor laverealkyl er ikke-substituert eller substituert, arylla-verealkylalkenylkarboksylsyre, heterocyklylkarboksylsyrer, alkansulfonsyrer som er ikke-substituerte eller substituerte, arylsulfonsyrer (aryl-S02-), alkylsvovelsyre, N-substituerte sulfaminsyrer, organiske syrer uten karboksy-, sulfo-, sulfat- eller fosfogrupper, og uorganiske syrer, som karboksylsyre, halogenhydrogensyrer, som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller pyrofosforsyre, er foretrukket.

Den følgende definisjonen angår syrene [PA] ([PA] står for "protisk syre"): Alkansyrer er først og fremst Ci-C2o_alkansyrer, fortrinnsvis C-^-Cy-alkansyrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pentansyre, heksansyre eller heptan-syre, eller dessuten oktansyre, dekansyre eller dodekansyre, spesielt eddiksyre, propionsyre eller oktansyre, hvor disse syrene er ikke-substi tuerte eller en ell.er flere ganger substituerte, spesielt en til seks ganger, fortrinnsvis med hydroksy, enten en gang som i glykolsyre, melkesyre eller 2-hydroksysmørsyre, eller flere ganger, f.eks. opp til fem ganger, som i glukonsyre eller glukosemonokarboksylsyre ("glukoheptonsyre"), med karboksy, f.eks. i Ci-C2o-alkan-disyrer, i første rekke C^-CY-alkandisyrer, som ravsyre, eller dessuten adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre eller azelainsyre, hydroksy og karboksy, som i eplesyre, vinsyre, sitronsyre, glukarsyre eller galaktarsyre, amino eller amino og karboksy og/eller en eller to uavhengig av hverandre valgte rester blant merkapto, metylmerkapto, hydroksy, fenyl, 4-hydroksyfenyl, naftyl, cykloheksyl, imidazolyl eller indolyl som i iminosyrer, spesielt glutaminsyre eller asparginsyre i (D)-, (L)- eller (D,L)-, fortrinnsvis i (D)-eller (L)-form, substituert amino eller substituert amino og karboksy og/eller en eller to rester uavhengig valgt blant merkapto (også i oksydert form som tilsvarer en disulfid av to molekyler av det tilsvarende merkaptan), metylmerkapto, hydroksy, fenyl, 4-hydroksyfenyl, naftyl, cykloheksyl, imidazolyl eller indolyl som i aminosyrer, f.eks. i N-mono-eller N.N-dilaverealkylaminosyrer, som N-metylglycin eller i N-laverealkanoylaminosyre, som acetylaminoeddiksyre (N-acetylglycin), N-acetylasparagin eller N-acetylcystin, okso, som i Brenztraubensyre eller aceteddiksyre, fosfo og amino, som fosfoserin, eller fosfo og hydroksy, som i 2- eller 3-glyserofosforsyre , glukose-6-fosforsyre, glukose-l-fosforsyre eller fruktose-1,6-bisfosforsyre. Aminosyrer er først og fremst a-aminosyre, som kan foreligge i (D)-, (L)- eller (D,L)-form, fortrinnsvis i (L)- eller (D)-form, og kan foreligge som ytterligere isomerer dersom det foreligger ytterligere asymmetrisentere, f.eks. valgt ut blant glycin (H-Gly-OH), alanin (H-Ala-OH), valin (H-Val-OH), norvalin (a-aminovaleriansyre), leucin (H-Leu-OH), isoleucin (H-Ile-OH), norleucin (a-aminoheksansyre, H-Nle-OH), serin (E-Ser-OE), homoserin (a-amino-"Y-hydroksysmørsyre), treonin (H-Thr-OE), metionin (H-Met-OE), cystein (E-Cys-OE) (som også i oksydert form kan foreligge som cystein), fenylal-anin (H-Phe-OH), tyrosin (H-Tyr-OH), e-fenylserin (e-hydroksyfenylalanin), fenylglycin, a-naftylalanin (H-Nal-OH), cykloheksylalanin (H-Cha-OH), cykloheksylglycin, tryptofan (H-Trp-OH), asparaginsyre (H-Asp-OH), asparagin (H-Asn-OH), aminomalonsyre, glutaminsyre (H-Glu-OH), glutamin (H-Gln-OH), histidin (H-His-OH), S-hydroksylysin, ornitin (a,<p->diaminovaleriansyre), a ,'Y-diaminosmørsyre, a,<p->diaminopropionsyre, arginin (H-Arg-OH) og lysin (H-Lys-OH). Spesielt foretrukne aminosyrer er glycin, serin, cystin, asparaginsyre og glutaminsyre, først og fremst asparaginsyre og glutaminsyre.

Alkensyrer er eksempelvis C2-Cig-alkendisyrer, som er ikke-substituerte som maleinsyre eller fumarsyre, eller er substituerte fortrinnsvis med hydroksy, som i hydroksymaleinsyre (tautomere: oksaleddiksyre) eller laverealkyl, f.eks. metyl, som i metylmaleinsyre.

Cykloalkylkarboksylsyre er fortrinnsvis C4-C12-cykloalkylkar-boksylsyrer, hvor cykloalkylresten mono-, bi- eller tricyklisk, fortrinnsvis monocyklisk eller tricyklisk, f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller adamantyl, og eksempelvis er ikke-substituerte, som i cykloheksankarboksylsyre eller adamantankarboksylsyre.

I arylkarboksylsyrer har arylresten eksempelvis 6 til 20, fortrinnsvis 6 til 14 karbonatomer, og er f.eks. utvalgt blant fenyl, 1- eller 2-naftyl og indan, og er ikke-substituerte, som i benzosyre, eller substituert, fortrinnsvis med 1 til 3 rester uavhengig valgt blant laverealkyl, som metyl, halogen, som fluor, klor eller brom, hydroksy, laverealkoksy, som f.eks. metoksy, fenoksy, laverealkanoylok-sy, som acetoksy, amino eller karboksy, som i salicylsyre, 1-eller 3-hydroksynaftyl-2-karboksylsyre, 3,4,5-trimetoksybenzosyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, 4-aminosalicylsyre eller ftalsyre.

I aryllaverealkylkarboksylsyrer er aryl definert som sist for arylkarboksylsyrer og er ikke-substituert eller substituert som der definert, og laverealkyl er fortrinnsvis metyl eller etyl, hvor laverealkyl er ikke-substituert som i fenyleddiksyre, eller er substituert f.eks. med hydroksy, som i mandelsyre.

I aryllaverealkenylkarboksylsyrer er aryl definert som sist for arylkarboksylsyrer og lavere alkenyl har fortrinnsvis 2 til 4 C-atomer, som i kanelsyre.

Heterocyklylkarboksylsyrer inneholder eksempelvis heterocyk-ler med en til tre ringer, fortrinnsvis av en eller to ringer, som mettet eller delvis eller fullstendig umettet, fortrinnsvis mettet eller umettet, har 5 til 12 ringatomer, fortrinnsvis 5 til 7 ringatomer som er utvalgt blant karbon og opptil tre heteroatomer, hvor det fortrinnsvis foreligger en til to heteroatomer, helst oksygen, nitrogen og/eller svovel, i første rekke oksygen og nitgrogen, hvor heterocyk-lyl f.eks. står for pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, kinolyl, isokinolyl, kinoksalinyl eller en helt eller delvis mettet derivat av disse restene eller pyranyl eller furanyl, og er ikke-substituert som i nikotinsyre eller isonikotinsyre, eller er en til fem ganger substituert fortrinnsvis med hydroksy og/eller hydroksylaverealkyl, som f.eks. hydroksy eller hydroksymetyl, som i glukuron- eller galakturonsyre.

Alkansulfonsyrer er først og fremst Ci-C2o-alkansulfonsyreri fortrinnsvis laverealkansulfonsyrer som metansulfonsulfonsyre eller etansulfonsyre, som er ikke-substituert eller substituert fortrinnsvis med en til to rester valgt blant hydroksy og sulfo, som i 2-hydroksyetansulfonsyre eller alkandisulfonsyrer, f.eks. laverealkandisulfonsyrer, som etan-1,2-disulfonsyre.

I arylsulfonsyrer er eksempelvis aryl .definert som for arylkarboksylsyrer og er ikke-substituerte, som i ben-zosulfonsyre eller 2-naftalinsyresulfonsyre, eller som der substituert, spesielt med laverealkyl, f.eks. metyl, som i 2-, 3- eller 4-metylbenzosulfonsyre, eller med en ytterligere sulfonylrest, som I 1,3-benzoldisulfonsyre eller naftalin-1,5-disulfonsyre, først og fremst 1,5-naftalindisulfonsyre.

Alkylsvovelsyrer er først og fremst Ci-C2o-alkylsvovelsyre, spesielt laverealkylsvovelsyre, som metylsvovelsyre eller etylsvovelsyre, eller dodecylsvovelsyre.

N-substituerte sulfaminsyrer er eksempelvis N-cykloalkyl-sulfaminsyre, hvor cykloalkyl fortrinnsvis er c4~ ci2~ cykloalkyl og cykloalkylresten er mono-, bi- eller tricyklisk, som i cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller adamantyl, fortrinnsvis monocyklisk, som i N-cykloheksylsulfaminsyre, eller N-alkylsulfaminsyre, fortrinnsvis N-laverealkylsulfaminsyre, som metyl-, etyl- eller propylsulfaminsyre.

Organiske syrer uten karboksy-, sulfo-, sulfat- eller fosfogrupper inneholder eksempelvis sure hydroksygrupper, som i askorbinsyre.

Viktige syrer er saltsyre, svovelsyre, karboksylsyre, eddiksyre, propionsyre, oktansyre, dekansyre.dodekansyre, fumarsyre, glykolsyre, melkesyre, 2-hydroksysmørsyre, glukonsyre, glukosemonokarboksylsyre, ravsyre, adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre, azelainsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, glukarsyre, galaktarsyre, glutaminsyre, asparaginsyre, N-metylglycin, acetylaminoeddiksyre, N-acetylasparagin, N-acetylcystin, Brenztraubensyre, aceteddiksyre, fosfoserin, 2-eller 3-glcerofosforsyre, glukose-6-fosforsyre, glukose-l-fosforsyre, fruktose-1,6-bisfosforsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, cykloheksankarboksylsyre, adamantankarboksylsyre, benzosyre, salicylsyre, 1-eller 3-hydroksynaftyl-2-karboksylsyre, 3 -,475-trimetoksybenzosyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, 4-aminosalicylsyre, ftalsyre, fenyleddiksyre, raandelsyre, kanelsyre, nikotinsyre, isonlkotinsyre, glukoronsyre, galakturonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 2-naftallnsulfon-syre, 1,5-naftalindisulfonsyre, 2-, 3- eller 4-metylbenzensulfonsyre, metylsvovelsyre, etylsvovelsyre, dodecylsvovelsyre, N-cykloheksylsulfaminsyre, metyl-, etyl- eller propylsulfonsyre eller askorbinsyre.

Svært viktige syrer er saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, oktansyre, fumarsyre, ravsyre, adipinsyre, melkesyre, salicylsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 1,5-naftalindisulfonsyre eller N-cykloheksylsulfaminsyre, spesielt viktig er saltsyre, melkesyre, eddiksyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre.

De nevnte syrene kan, spesielt hvis de inneholder flere sure grupper med forskjellig surhet hvis protoner kan dissosiere, også foreligge som blandingssalter med kationer, f.eks. alkalimetallkationer som natrium- eller kaliumioner, alkalimetallsalter som magnesiumsalter, eller sinksalter, hvor de nevnte blandingssaltene minst inneholder nok et dissosierbart proton av syrekomponenten eller ved å foreligge det dannede saltet i en form hvor ikke alle protonene er gitt, slik at de minst kan overlevere et proton til basen med formel V. Således kan eksempelvis karbonsyre bli tilsatt som bikarbonatsaltet, som natrium- eller kaliumkarbonat.

Syreaddisjonssaltene av en base med formel V med en syre [PA] kan også foreligge som hydrater. Krystaller kan også inneholde andre oppløsningsmidler som er anvendt for krystallIsering.

Etter den strukturelle naturen kan syreaddisjonssaltene ifølge foreliggende oppfinnelse foreligge i form av isomer blanding eller rene isomerer. Dersom f.eks. R2 står for en av de nevnte substituentene som er forskjellige fra hydrogen, så kan de tilsvarende syreaddisjonssaltene med formel V foreligge som racemiske salter eller enantiomerrene salter eller også som diastereomere salter, f.eks. i nærvær av syrer [PA] med asymmetrisentere, som de nevnte aminosyrene, melkesyre eller vinsyre.

Analogt med forbindelsen med formel V kan forbindelsen med formelene I, III, IV og V og ytterligere reagener ved syntesen av forbindelsene med formel V foreligge i form av de for forbindelsen med formel V nevnte saltene såvel som eventuelt som hydrater eller i krystallinsk form med Innesluttede oppløsningsmidler. For isolering eller rensing kan også farmasøytisk uegnede salter, f.eks. pikrater eller perklorater, finne anvendelse. For terapeutisk anvendelse hører kun de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske saltene av forbindelsene med formel V som fortrinnsvis blir fremstilt.

Oppfinnelsens omsetning av forbindelser med formel II til forbindelser med formel I skjer under vanlige betingelser for reaksjon fra karbonyl- og cyanogrupper med nitrogenbaser, hvorved den parallelle omsetningen med karbonyl- og cyanogruppen i et steg er foretrukket, reaksjonene kan riktignok skje suksessivt under omsetning først av den ene og så den andre gruppen, spesielt dersom det i posisjon 1 i den sentrale bicyklus foreligger bundet en metyl- eller etylrest

. Ved reaksjonen blir hydroksylamin som fortrinnsvis foreligger i forhold til forbindelsen med formel I, i dobbeltmolar mengde eller i et overskudd, helst opp til 10 gangers overskudd, eller helst i dobbelt til tre ganger molar mengde, eller et salt av dette, fortrinnsvis et salt av hydroksylaminet med en av de ovenfor nevnte syrene for definisjonen av syren [PA], spesielt et salt med en uorganisk syre, f.eks. med en halogenhydrogensyre, som hydrogenfluorid, hydrogenklorid, hydrogenbromid eller hydrogenjodid, spesielt

foretrukket hydrogenklorid, med svovelsyre e-ller et hydrogensulfat, som et alkalimetallhydrogensulfat, f.eks. natrlum-hydrogensulfat, med fosforsyre, et hydrogenfosfat eller et dihydrogenfosfat, f.eks. et alkalimetallhydrogenfosfat eller

-dihydrogenfosfat, som natriumhydrogenfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat eller dikaliumhydrogenfosfat, eller et salt med en organisk syre, f.eks. med en karboksylsyre, som en som ikke er substituert i laverealkylresten eller laverealkankarboksylsyre som fortrinnsvis er substituert med halogen, som fluor, klor eller jod, f.eks. eddiksyre, kloreddiksyre, dikloreddiksyre, trifluor- eller trikloreddiksyre, eller med sulfonsyre, som en laverealkansulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre eller etandisulfonsyre, eller med en arylsulfonsyre, slik som benzen- eller naftalinsulfonsyre eller naftalin-1,5-disul-fonsyre, eller et dobbeltsalt som Zn(NH20H)2C12 (Crismers reagens) tilsats, eller hydroksylaminet blir fremstilt in situ, f.eks. fra alkoholisk oppløsning av nitrogen monoksy og et tinn-(II )-salt, som Sn(II)Cl2, i nærvær av Cu-salter, eller fra kaliumsaltet av N,0-bis-[trimetylsilyl]-hydroksylamin (fremstilt fra (H3C)3Si-NH-0-Si(CH3)3 og kaliumhydrid i tetrahydrofuran, etterfølgende frigiving av kaliumsaltet til forbindelsen med formel I med en syre, f.eks. ammoniumklorid); omsatt i vann (i nær- eller fravær av tensider), en vandig oppløsningsmiddelblanding, slik som blanding av vann med en eller flere alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, dilaverealkylsulfoksyder, som dimetylsulfoksyd, eller dilaverealkyllaverealkanoylamider, slik som dimetylformamid; organiske oppløsningsmidler, som alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, dilaverealkylsulfoksyder, som dimetylsulfoksyd, dilaverealkyllaverealkanoylamider , som dimetylf ormamid, eller i hovedsakelig inerte nitriler, som acetonitril; en blanding av slike organiske oppløsningsmidler; eller i flytende ammoniakk, fortrinnsvis i en vandig alkoholisk oppløsning, som metanol/vann eller etanol/vann; ved temperaturer fra-78°C til tilbakeløpskjølingstemperaturen til reaksjonsmiddel-blandingen, fortrinnsvis fra -30 til 100°C, helst fra 5 til

90°C-, f.eks. fra omkring 75-8CC; ved et trykk fra omkring 1 til 10 000 bar, fortrinnsvis ved anvendelse av hydroksylamin-salter ved normaltrykk; i nærvær av en base eller fortrinnsvis ved syresalter av hydroksylaminet under nøytralisering av syren med en base, spesielt med et hydroksy, slik som alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, med et karbonat eller hydrogenkarbonat, spesielt et alkali-eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat, f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbo-nat, kaliumhydrogenkarbonat eller bariumkarbonat, med et salt av en svak organisk syre, spesielt et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt av en laverealkankarboksylsyre, f.eks. natriumacetat eller kaliumacetat, med organiske nitrogenbaser, spesielt et sekundært eller tertiært amin, f.eks. en cyklisk 5- eller 6-medlemmers sekundær eller tertiær amin, som pyrrolidin eller pyridin, eller med alkoholater, f.eks. alkalimetall-laverealkylalkoholater, som natrium- eller kaliummetylat, -etylat eller -tert-butylat, eller med en anionbytter, f.eks. Amberlite IR-4B, hvor nærværet av et alkalimetallkarbonat er spesielt foretrukket; omsetter med en forbindelse med formel II; hvor forbindelsene med formel I blir oppnådd, fortrinnsvis direkte i krystallinsk form og eventuelt etter omkrystallisering fra oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen, spesielt alkoholer, som metanol eller etanol, eller estere, som laverealkyllaverealkansyre-estere, f.eks. eddiksyreetylester eller blandinger av slik.

Ved den suksessive omsetningen hvor, såfremt ikke annet blir sagt, de ovenfor reaksjonsbetingelsene for den parallelle omsetningen kan finne anvendelse, og som det nedenfor blir eksplisit referert til, blir fortrinnsvis først ketogruppen i posisjon 1 i den sentrale bicyklus omsatt med hydroksylamin, eksempelvis under reaksjonsbetingelsene nevnt for den parallelle omsetningen, hvor hydroksylamin alltid foreligger i en til to gangers molart overskudd i forhold til forbindelsene med formel II, fortrinnsvis i nærvær av en base. Helst blir et av de nevnte saltene av hydroksylaminene, i første rekke saltet med en halogenhydrogensyre, som-HCl-salt, omsatt i de nevnte organiske oppløsningsmidlene, i første rekke en alkohol, som metanol eller etanol, ved den nevnte temperatu-ren, fortrinnsvis mellom 75 og 80°C, hvorved man oppnår det tilsvarende cyano-l-oksim, som kan bli renset eller direkte anvendt videre. Dette blir deretter med to- til tre gangers molar mengde av et av de nevnte saltene av syrer med hydroksylamin, spesielt et salt av halogenhydrogensyre, som HCl-saltet, omdannet i et av de nevnte organiske oppløsnings-midlene, spesielt en alkohol som metanol eller etanol eller tert-butanol, i nærvær av jordalkalimetallalkoholater, som litium-, natrium- eller kaliummetylat, -etylat eller -tert-butylat, og videre i et av de nevnte oppløsningsmidlene eller oppløsningsmiddelblandingene omdannet med en av de andre ovenfor nevnte basene, spesielt alkalimetallhydroksydene, som natrium- eller kaliumhydroksydene, eller alkalimetallkar-bonater, som dinatrium- eller dikaliumkarbonat, ved tempera-turen definert for den parallelle omsetning, spesielt mellom 60°C og tilbakeløpskjølingstemperaturen, under omsetning av cyanogruppen til den tilsvarende forbindelsen med formel I.

Reaksjonene på vei til fremstillingen av forbindelsen med formel V fra forbindelsen med formel I eller saltene av disse og/eller ved anvendelse av forbindelsen med formel I for fremstilling av forbindelsen med formel V, som skjer ved omsetning av en forbindelse med formel I med et aminoguanidin med formel III, som blir tilsatt i omkring like molare mengder eller et overskudd i forhold til den molare mengden av forbindelsen med formel I, spesielt i 1- til 2-ganger molar mengde, under dannelsen av en hydroksyamidinforbindelse med formel IV, skjer under vanlige betingelser for reaksjonen av karbonylgrupper med nitrogenbaser, spesielt under slike betingelser som er vanlige for omsetning av oksimer med nitrogenbaser, hvorved fortrinnsvis forbindelsen med formel III blir anvendt som et salt av en syre, f.eks. av en halogenhydrogensyre, som hydrogenfluorid, hydrogenklorid, hydrogenbromid eller hydrogenjodid, spesielt foretrukket hydrogenklorid, av svovelsyre eller et hydrogensulfat, som et alkalimetallhydrogensulfat, f.eks. natriumhydrogensulfat, av fosforsyre, et hydrogenfosfat eller et dihydrogenfosfat, f.eks. et alkalimetallhydrogenfosfat eller -dihydrogenfosfat, som natriumhydrogenfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat eller dikaliumhydrogenfosfat, eller som salt med en organisk syre, spesielt med en karboksyl syre, som en som i laverealkylresten er ikke-substituert eller, av alkansyre som er substituert med halogen som fluor, klor eller jod, f.eks. eddiksyre, kloreddiksyre, dikloreddiksyre eller trifluor- eller trikloreddiksyre med melkesyre eller med en sulfonsyre, som en laverealkansulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre eller etandisulfonsyre eller en arylsulfonsyre, som benzen- eller naftalinsulfonsyre eller naftalin-1,5-disulfonsyre; hvor spesielt et salt av en sterk syre av forbindelsen med formel III først blir fremstilt in situ, først og fremst fra det tilsvarende salt av en lett flyktig svak syre som kan utdrives med en sterk syre som svovelsyre eller i første rekke en av de nevnte halogen-hydrogensyrene eller metansulfonsyre, som en laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, eller spesielt karboksylsyre eller hydrogenkarbonat, ved utdriving v den svake syren; blir omsatt i vann (i nær- eller fravær av tensider), en vandig oppløsningsmiddelblanding, som en blanding av vann med en eller flere alkoholer, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, dilaverealkylsulfoksyder, som dimetylsulfoksyd eller dilaverealkyllaverealkanoylamidene, som dimetylformamid, organiske oppløsningsmidler som en eller flere alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, dilaverealkylsulfoksyder, som dimetylsulfoksyd, dilaverealkyllaverealkanoylamider, som dimetylformamid, eller i tilstrekkelig inerte nitriler, som acetonitril, en blanding av slike organiske oppløsningsmidler eller uten oppløsningsmidler i en smelte, fortrinnsvis i en alkoholisk oppløsning, som metanol, etanol eller spesielt isopropanol; spesielt ved temperaturer mellom -20°C og tilbakeløpskjølingstemperaturen til reaksjonsblandingen i nærvær av et oppløsningsmiddel, ved smelter opp til 220"C, spesielt ved temperaturer fra romtemperatur til tilba-keløpskjølingstemperaturen til reaksjonsblandingen, i nærvær av et oppløsningsmiddel, først og fremst ved omkring tilbakeløpskjølingstemperaturens; hvor forbindelsene med formel IV ble oppnådd direkte i fri form eller først og fremst som salt, fortrinnsvis ved syren som er tilstede i reaksjonen, fortrinnsvis i krystallinsk form, hvorfra forbindelsen med formel IV kan bli oppnådd i ren form, eksempelvis ved omsetning med en base, spesielt med et hydroksyd, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, som kalium- eller natriumhydroksyd, i vandig oppløsning i nær- eller fortrinnsvis fravær av organiske oppløsningsmidler som tidligere definert, ved temperaturer mellom -20° og 80"C, spesielt mellom 0 og 40°C, f.eks. ved romtemperatur eller videre med en ionebytter i 0H~-form og eventuelt etter omkrystallisering, f.eks. fra en blanding av vann og uorganiske opp-løsningsmidler, f.eks. alkoholer, som metanol eller spesielt etanol.

For den selektive hydreringen kan en hydroksyamidinforbindelse med formel IV bli tilsatt som salt eller også som fri base, til en forbindelse med formel V I nærvær av en katalysator og av syre finner som først og fremst kobolt og spesielt nikkel anvendelse, hvor fortrinnsvis som sådan(ne) også i finfordelt form på bæreren, som leirjord, pimpestein, aluminiumoksyd, kiselgel eller aktivt kull blir anvendt, hvor Raney-nikkel er helt spesielt foretrukket, og som syre eller først og fremst benyttet syrene som er nevnt for definisjonen av salter, spesielt syrene [PA], først og fremst de som der er betegnet som viktige, i første rekke de som der er betegnet som svært viktige, hvor de minst blir tilsatt i en likemolar mengde som forbindelsen med formel IV eller i overskudd, spesielt i den støkiometrisk nødvendige mengden

for saltdanning med begge de basiske senterene i forbindelse med formel IV, f.eks. I likemolar mengde (for de toverdige syrene), den dobbeltmolare mengden (for alle enverdige syrer) eller i overskudd (for alle svake syrene med pKs-verdi > 4,

som -laverealkansyre, f.eks. eddiksyre); hvor det som oppløs-ningsmiddel blir benyttet organiske oppløsningsmidler, som alkoholer som er inerte under reaksjonsbetingelsene, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol, etere, som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller anisol, estere, som eddiksyreetylester eller, dersom syren [PA] ved reaksjonsbetingelsene er flytende organisk syre, selve syren, f.eks. eddiksyre, blanding av disse oppløsningsmidlene, blanding av vannoppløslig organisk oppløsningsmidler som de nevnte alkoholene eller flytende organiske syrer, med vann, eller vann alene, hvor vann er helt spesielt foretrukket; hvor reaksjonstemperaturen ligger mellom 0"C til tilbakeløpskjø-lingstemperaturen til reaksjonsblandingen, spesielt mellom 10 og 70"C, f.eks. mellom romtemperatur og omkring 50°C; hvor reaksjonen ble gjennomført ved reduksert trykk, normaltrykk eller svakt forhøyet trykk, fortrinnsvis mellom 0,5 og 10 bar, spesielt vil eksisterende lufttrykk, under innledning av hydrogen, fortrinnsvis opp til opptak av den beregnede hydrogenmengden, spesielt opp til hydrogenopptaket under reaksj onsbetingelsene selv ta slutt; og hvor man får forbindelsen med formel V fortrinnsvis direkte eller avfiltrering av katalysatoren, f.eks. med et filterpapir eller et filtreringshjelpemiddel, f.eks. på kiselgur- eller cellulosebasis, og hvis nødvendig etter inndamping av filtratet i krystallinsk form som salt av den benyttede syren, hvor det eventuelt også blir omkrystallisert, f.eks. fra organiske oppløsningsmidler som alkoholer, f.eks. metanol eller etere, som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller anisol, eller oppløsningsmiddelblandinger, f.eks. etanol/- eter.

Hydreringen kan også bli gjennomført kontinuerlig, ved at man eksempelvis lar en forbindelse med formel IV risle over den fast anordnede katalysatoren og bringer den i kontakt med hydrogen under de ovenfor nevnte betingelsene i med- eller motstrøm.

En fordel ved foreliggende hydrering besiår i at den i motsetning til eksempelvis for omsetning av amidoksimer med jernpentakarbonyl (Dondoni, A., J. Chem. Soc. 1975, 761-2 ), er mulig i vandig oppløsning eller polare organiske opp-løsningsmidler. Da utgangsmaterialene ved hydreringen er bedre oppløslig i vann eller vandige oppløsningsmidler enn rene organiske oppløsningsmidler, lar en omsetning seg gjennomføre hurtigere også for forbindelser med dårlig oppløslige organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis i mindre enn 16 timer og fortrinnsvis uten oppvarming til tilbakeløps-kjølingstemperaturen.

Alle mellomproduktene dannes fortrinnsvis I krystallinsk form, slik at det i hvert tilfelle ikke er nødvendig med noen kromatografisk fremgangsmåte for rensing.

Ytteriigere fremgangsmåteforholdsregler

Hvis ønskelig kan et salt av en dannet forbindelse med formel V eller en tautomer av denne, bli overført i en fri form eller et annet salt, og/eller den oppnådde isornerblandingen er «n forbindelse med formel V eller en tautomer av denne eller et salt av dette kan bli oppsplittet i isomerene og/eller en forbindelse med formel V eller en tautomer av denne kan bli overført til en annen forbindelse med formel V eller en tautomer av denne.

Overføringen av et salt av en forbindelse med formel V eller en tautomer av denne til et annet salt, fortrinnsvis et salt med en av de ovenfor nevnte syrene [PA], skjer eksempelvis i oppløsningsmidler, helst i organiske oppløsningsmidler, eller i polare oppløsningsmidler, i første rekke i estere, f.eks. laverealkanoyllaverealkylestere, som eddiksyreetylester, i amider, f.eks. N,N-dilaverealkyl-laverealkanoylamider, som dimetylformamid, i alkoholer, f.eks. hydroksylaverealkaner, som metanol, etanol, etylenglykol eller glycerin eller arylalkoholer, som fenoler, f.eks. fenol eller i dimetylsulfoksyd, i nærvær eller fravær av vann, fortrinnsvis i nærvær av vann, eller i bare vann. Spesielt foretrukket er omsetningen med alkoholer, som de sistnevnte hydroksylavereal-kanene, i blandinger av disse alkoholene og vann eller i bare vann.

Omsetningen skjer eksempelvis i fri oppløsning, den kan også skje på kromatografiske søyler, f.eks. ved gelfiltrering, på ionebyttere eller over semipermeable membraner via osmotiske fremgangsmåter, f.eks. ved dialyse.

Omsetningen skjer ved temperaturer mellom fryse- og kokepunk-tet til den aktuelle oppløsning, fortrinnsvis mellom 0 og 50°C, allerhelst mellom 20 og 40°C, f.eks. ved romtemperatur, i nærvær eller fravær av beskyttelsesgass, som nitrogen eller argon.

Forbindelsen med formel V og syrene [PA] blir tilsatt i egnede molare forhold, eller syrene [PA] blir tilsatt i overskudd. Fortrinnsvis blir enkeltkomponentene tilsatt i molare forhold, hvor forholdet av molariteten av basen V og syren [PA] tilsvarer det resulterende saltet.

Det dannede saltet faller selv ut, eksempelvis eventuelt etter avkjøling, eller de kan bli felt ved tilsetning av oppløsningsmidler, spesielt av upolare oppløsningsmidler, f.eks. etere, dietyleter, eller av vann og/eller bli utvunnet ved delvis eller fullstendig inndamping.

Omsetningen kan også skje over den frie basen med formel V, som eksempelvis blir fremstilt ved at man overfører syresal-tet av en base med formel V som blir anvendt som utgangsmate-riale, med en syre som ikke faller under definisjonen av [PA], ved hjelp av en base, f.eks. en hydroksybase, som alkalihydroksyd, f.eks. NaOH eller KOH, i vandig oppløsning i nær- eller fravær av et organisk oppløsningsmiddel som ovenfor definert, til den frie basen; den påfølgende omdanningen av den frie basen skjer eksempelvis som ovenfor beskrevet.

Fremstillingen av den frie basen av forbindelsen med formel V eller tautomerer av denne skjer fortrinnsvis som nettopp beskrevet, foruten ved kromatografI, f.eks. ved gelfiltrering, eller på ionebyttere.

I steden for forbindelser med formel V kan den nevnte saltomdanningen av salter og frie forbindelser av den ovenfor beskrevne type også bli foretatt på mellomforbindelser, spesielt med formel IV.

Danning av isomerer dannet ifølge forbindelsen, kan på kjent måte bli skilt ved de enkelte isomerene, racemater f.eks. ved dannelse av salter med optisk rene saltdannende reagenser og oppsplitting av den således dannede diastereomerblandingen, f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystallisering eller ved kromatografi på optisk aktivt kolonnemateriale.

En forbindelse med formel V eller en tautomer av denne i fri form, eller et salt av denne, kan bli overført til en annen forbindelse med formel V.

Eksempelvis kan forbindelsen med formel V hvor en, flere eller alle restene R3, R4, R5 eller R^, står for hydrogen, kan en, flere eller alle hydrogenatomene bli omdannet ved alkylering, eksempelvis med laverealkylhalogenider, som laverealkylklorider, -bromider eller -jodider, under innføring av en laverealkylrest til de ovenfor nevnte laverealkylrestene; reaksjonen skjer her under vanlige betingelser for alkylering og skjer i oppløsningsmidler, spesielt I organiske oppløsningsmidler, først og fremst i polare organiske oppløsningsmidler, i første rekke i estere, f.eks. laverealkanoyllaverealkylestere, som eddiksyreetylester, i amider, f.eks. N,N-dilaverealkyl-laverealkanoylami-der, som dimetylformamid, i alkoholer, f.eks. hydroksylaverealkaner, som metanol, etanol, etylenglykol .eller glycerln, eller arylalkoholer, som fenoler, f.eks. fenol eller 1 dimetylsulfoksyd, i fravær eller nærvær av vann, fortrinnsvis i fravær av vann, ved temperaturer mellom -80'C og til-bakeløpskjølingstemperaturen til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C.

Det er foretrukket at den ovenfor definerte fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel V eller en tautomer av denne, eller et salt av denne, hvor restene R-^ og R2 uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen og laverealkyl, spesielt hydrogen, metyl og etyl, med den forutsetning at i posisjon 2 i den sentrale bicyklus ingen eller høyst en av restene R-^ og R2 står for en annen substituent enn hydrogen, som er utvalgt blant metyl og etyl, og A står for -(CH2)n-, hvor n er lik 1 eller 2, og hvor restene R3, R4, R5 og Rfc står for hydrogen, fra forbindelser med formel I som er kjennetegnet ved at i forbindelsen med formel I, eller et salt av denne, og forbindelsen med formel III og IV, eller deres tautomerer; eller deres salter, restene R^ og R2 er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen og laverealkyl, spesielt fra hydrogen, metyl og etyl, med den forutsetning at i posisjon 2 i den sentrale bicyklus ingen eller høyst en av restene R^ og R2 står for en annen substituent enn hydrogen, som er valgt blant metyl og etyl, og A står for -(CE2)n-, hvor n er lik 1 eller 2, og at hver restene R3, R4, R5 og R^, i forbindelse med formel III eller en tautomer av denne eller et salt av denne, står for hydrogen.

Foretrukket er også den ovenfor definerte anvendingen av en forbindelse med formel I eller et salt av denne, for fremstilling av en forbindelse med formel V, eller en tautomer av denne, eller et salt av denne, hvor restene R^ og R2 uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogen og laverealkyl, spesielt blant hydrogen, metyl og etyl, med den forutsetning at i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står ingen eller høyst en av restene R^ og R2 for andre substituenter enn hydrogen, som er valgt blant metyl og etyl, hvor slike forbindelser er spesielt foretrukket hvor det i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står to hydrogenatomer og A står for ~(CH2)n- hvor n er lik 1 eller 2, og hvor hver av restene R3, R4, R5 og Rg står for hydrogen, som er kjennetegnet ved at man i forbindelsen med formel I, eller et salt av denne og forbindelsen med formel III og IV, eller deres tautomerer eller salter, restene R^ og R2 er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogen og laverealkyl, spesielt blant hydrogen, metyl og etyl, med den forutsetning at i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står ingen eller høyst en av restene R^ og R2 for andre substituenter enn hydrogen, som er valgt blant metyl og etyl, hvor slike forbindelser er spesielt

foretrukket hvor det i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står to hydrogenatomer og A står for -(CH2)n-, hvor n er lik 1 eller 2, og at i forbindelsen med formel III eller

tautomerer av denne eller salter av disse, står hver av restene R3, R4, R5 og Rf, for hydrogen.

1 Mer foretrukket er den ovenfor definerte fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel V, eller en tautomer av denne, eller et salt av dette, hvor hver av restene R-^ og R2 står for hydrogen, A står for -CH2- og hver

av restene R3, R4, R5 og R^, står for hydrogen, av en <;> forbindelse som er kjennetegnet ved at i forbindelsen med formel I eller et salt av denne, og forbindelsen med formel III og IV eller deres tautomerer eller deres salter, står hver av restene R^ og R2 for hydrogen og A står for -CH2- og

at forbindelsen med formel III eller tautomerer av disse 1 eller et salt av dette, står hver av restene R3, R4, R5 og R5 for hydrogen, hvor saltene av en forbindelse med formel V fortrinnsvis blir dannet, fortrinnsvis med saltsyre, svovelsyre, karbonsyre, eddiksyre, propionsyre, oktansyre,

dekansyre, dodekansyre, fumarsyre, glykolsyre, melkesyre, 2-> hydroksysmøresyre, glykonsyre, glukosemonokarboksylsyre,

ravsyre, adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre, azelainsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, glukarsyre, galaktarsyre,

glutaminsyre, asparaginsyre, N-metylglycin, acetylaminoeddiksyre, N-acetylasparagin, N-acetylcystin, Brenztraubensyre, aceteddiksyre, fosforserin, 2- eller 3-glycerofosforsyre, glukose-6-fosforsyre, glukose-l-fosforsyre, fruktose-1,6-bisfosforsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, cykloheksankarboksylsyre, adamantankarboksylsyre, benzosyre, salicylsyre, 1- eller 3-hydroksynaftyl-2-karbok-sylsyree, 3,4,5-trimetoksybenzosyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, 4-aminosalicylsyre, ftalsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, kanelsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, glukoronsyre, galakturonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre , 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 2-naftalinsulfonsyre, 1,5-naftalindisulfonsyre , 2-, 3- eller 4-metylbenzensulfonsyre, metylsvovelsyre, etylsvovelsyre, dodecylsvovelsyre, N-cykloheksylsvovelsyre, metyl-, etyl- eller propylsulfaminsyre eller askorbinsyre, spesielt salter med hydrogenklorid, svovelsyre, eddiksyre, melkesyre, oktansyre, fumarsyre, ravsyre, adipinsyre, salicylsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 1,5-naftalindisulfonsyre eller N-cykloheksylsulfaminsyre, helt spesielt hydrogenklorid, eddiksyre, melkesyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre.

Sterkere foretrukket er også den ovenfor definerte anvendelsen av en forbindelse med formel I eller et salt av dette, for fremstilling av en forbindelse med formel V, en tautomer av denne eller et salt av denne, hvor hver av restene R^ og R2 står for hydrogen, A står for -CH2- og hver av restene R3, R4, R5 og Rfc står for hydrogen, som er kjennetegnet ved at i forbindelse med formel I eller et salt av denne, og forbindelsene med formel III og IV eller deres tautomerer eller deres salter, står hver av restene R^ og R2 for hydrogen og A står for -CH2- og at i forbindelse med formel III eller tautomerer av denne eller salter av denne, står hver av restene R3, R4, R5 og R^ for hydrogen, hvor saltene av forbindelsen med formel V fortrinnsvis blir dannet, fortrinnsvis med saltsyre, svovelsyre, karbonsyre, eddiksyre, propionsyre, oktansyre, dekansyre, dodekansyre, fumarsyre, glykolsyre, melkesyre, 2-hydroksysmørsyre, glukonsyre, glukosemonokarboksylsyre, ravsyre, adipinsyre, pimellnsyre, suberinsyre, azelainsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, glukarsyre, galaktarsyre, glutaminsyre, asparaginsyre, N-metylglycin, acetylaminoeddiksyre, N-acetylasparagin, N-acetylcystin, Brenztraubensyre, aceteddiksyre, fosforserin, 2- eller 3-glycerofosforsyre, glukose-6-fosforsyre, glukose-1-fosforsyre, fruktose-1,6-bisfosforsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, cykloheksankarboksylsyre, adamantankarboksylsyre, benzosyre, salicylsyre, 1-eller 3-hydroksynaftyl-2-karboksylsyre, 3,4,5-trimetoksybenzosyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, 4-aminosalicylsyre, ftalsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, 4-aminosalicylsyre, ftalsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, kanelsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, glukuronsyre, galakturonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 2-naftalinsulfonsyre, 1,5-naftalindisulfonsyre, 2-, 3- eller 4-metylbenzensulfonsyre, metylsvovelsyre, etylsvovelsyre, dodecylsvovelsyre, N-cykloheksylsulfaminsyre, metyl-, etyl-eller propylsulfaminsyre, eller askorbinsyre, spesielt salter med hydrogenklorid, svovelsyre, eddiksyre, melkesyre, oktansyre, fumarsyre, ravsyre, adipinsyre, salicylsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 1,5-naftalindisulfonsyre eller N-cykloheksylsulfaminsyre, helt spesielt foretrukket hydrogenklorid, eddiksyre, melkesyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre.

Spesielt foretrukket er den ovenfor defienerte fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel V, hvor restene er som definert overfor, fra en forbindelse med formel II, som ovenfor definert, over en forbindelse med formel I, som ovenfor definert, og deretter over en forbindelse med formel IV, som ovenfor definert, med avsluttende hydrering, som ovenfor beskrevet, hvor også mulige salter og/eller mulige tautomerer som ovenfor beskrevet, er ment.

Helt spesielt foretrukket er fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel V, eller en tautomer eller et salt av denne, hvor restene og R2 uavhengig av hverandre står for hydrogen og laverealkyl, spesielt utvalgt blant hydrogen, metyl og etyl, med den forutsetning at posisjon 2 i den sentrale bicyklus står ingen eller høyst en av restene R^ og R2 for en annen substituent enn hydrogen, og denne er utvalgt blant metyl og etyl, hvor slike forbindelser er spesielt foretrukket hvor det står to hydrogenatomer i posisjon 2 i den sentrale bicyklus, A står for -(CH2)n- hvor n er lik 1 eller 2, og hvor hver av restene R3, R4, R5 og R6 står for hydrogen, fra en forbindelse med formel II, som er kjennetegnet ved at i forbindelsene med formel II, i forbindelse med formel I eller salter av disse og i forbindelse med formelene III og IV eller tautomerer eller salter av disse, står restene R^ og R2 uavhengig av hverandre for hydrogen og laverealkyl, spesielt hydrogen, metyl eller etyl med den forutsetning at i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står ingen eller høyst en av restene R-^ og R2 for andre subst!tuenter enn hydrogen, og disse er valgt ut blant metyl og etyl, hvor slike forbindelser er spesielt foretrukket hvor det i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står to hydrogenatomer og A står for -(CH2)n- hvor n er lik 1 eller 2, og at forbindelsen med formel III eller tautomerer eller salter av disse står hver av restene R3, R4, R5 og RD for hydrogen.

Helt spesielt foretrukket er fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel V eller en tautomer av disse eller et salt av disse, hvor hver av restene R^ og R2 står for hydrogen, A står for -CH2-, og i hver av restene R3, R4, R5 og Rf, står for hydrogen, fra en forbindelse med formel II, som er kjennetegnet ved at i forbindelse med formel II, i forbindelse med formel I eller salter av denne og i forbindelsene med formelene III og IV eller tautomerer eller salter av disse står hver av restene R^ og R2 for hydrogen og A står for _ -CH2- og at i forbindelse med formelen III eller tautomerer av denne eller salter av denne, står hver av restene R3, R4, R5 og R5 for hydrogen, hvor saltene av forbindelsen med formel V fortrinnsvis blir dannet, fortrinnsvis saltene dannet med saltsyre, svovelsyre, karbonsyre, eddiksyre, propionsyre, oktansyre, dekansyre, dodekansyre, fumarsyre, glykolsyre, melkesyre, pimelinsyre, suberinsyre, azelainsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, glukarsyre, galaktarsyre, glutaminsyre, asparaginsyre, N-metylglycin, acetyulaminoeddiksyre, N-acetylasparagin, N-acetylcystin, Brenztraubensyre, aceteddiksyre, fosfoserin, 2-eller 3-glycerofosforsyre, glukose-6-fosforsyre, glukose-1-fosforsyre, fruktose-1,6-bifosforsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, cykloheksankarboksylsyre, adamantankarboksylsyre, benzosyre, salicylsyre, 1- eller 3-hydroksynaftyl-2-karboksylsyre, 3,4,5-trimetoksybenzosyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, 4-aminosalicylsyre, ftalsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, kanelsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, glukoronsyre, galakturonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 2-naftalinsulfonsyre, 1,5-naftalindisulfonsyre, 2-, 3- eller 4-metylbenzensulfonsyre, metylsvovelsyre, etylsvovelsyre, dodecylsvovelsyre, N-cykloheksylsulfaminsyre, metyl-, etyl- eller propylsulfonsyre eller askorbinsyre, spesielt salter med hydrogenklorid, sovelsyre, eddiksyre.melkesyre, oktansyre, fumarsyre, ravsyre, adipinsyre, salicylsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 1,5-naftalindisulfonsyre eller N-cykloheksyl-sulf aminsyre , helt spesielt foretrukket hydrogenklorid, eddiksyre, melkesyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre.

Reaksjonsbetingelsene blir ved de nevnte fremgangsmåtene og anvendelsene fortrinnsvis valgt som følger, hvor generelle definisjoner kan være erstattet ved innsettinger av definisjonene som er beskrevet ovenfor for de tilsvarende fremgangsmåte trinnene og foretrukne definisjonene: Omsetningen av forbindelsen med formel II -til forbindelsen med formel I skjer fortrinnsvis ved parallell omsetning av karbonyl- og cyanogruppen med hydroksylamin eller et salt av hydroksylamin med en uorganisk syre, en karboksylsyre eller en sulfonsyre, i vann, dilaverealkyllaverealkanoylamid, som dimetylformamid, eller en blanding av vann med en eller flere alkoholer ved temperaturer på -30 til 100°C, helst ved 5 til 90°C, f.eks. ved omkring 80°C ved normaltrykk under nøytrali-sering av syren med et hydroksyd, et karbonat eller et hydrogenkarbonat, et salt av en svak organisk syre eller et sekundært eller tertiært amin i dobbelt til ti ganger molar mengde i forhold til mengden av forbindelsen med formel II, hvorved forbindelsen med formel I fortrinnsvis blir oppnådd direkte i krystallinsk form og eventuelt etter omkrystallisering, f.eks. fra alkoholer, som metanol eller etanol, eller estere, som en laverealkyllaverealkansyreester, f.eks. eddiksyreetylester.

Alternativt kan omsetningen også skje trinnvis under omsetning først av 1-ketogruppen og så cyanogruppen. Ved den suksessive omsetningen blir fortrinnsvis først ketogruppen i den sentrale bicyklus omsatt med hydroksylamin, hvor det foreligger en en- til togangers molart overskudd av hydroksylamin i forhold til forbindelsen med formel II, fortrinnsvis i fravær av base. Spesielt blir hydroksylamin omsatt som salt av en halogenhydrogensyre, som HCl-saltet, i en alkohol, som metanol eller etanol, fortrinnsvis mellom omkring 75 og 80°C, hvorved man oppnår den tilsvarende cyano-1-oksim, som kan bli renset eller blir benyttet direkte videre. Dette blir så med to- til tre ganger molare mengder av hydroksylamin i form av et salt av en halogenhydrogensyre, som HCl-saltet, i en alkohol, som metanol, etanol eller tert-butanol, i nærvær av jordalkalimetallalkoholater, som litium-natrium- eller kaliummetylat, -etylat eller -tert-butylat, hvor det først benyttes lavereere temperaturer, slik som for omsetningen av cyanogruppen, f.eks. ved romtemperatur, utfellende salter av alkalimetallkationer med halogenidanio-ner fra hydroksylamidsaltet hvis nødvendig.blir filtrert fra, omdannet ved temperaturer mellom 0°C og tilbakeløpskjølings-temperatur, under omsetning av cyanogruppen i den tilsvarende forbindelsen med formel I.

Omsetningen av forbindelsen med formel I til forbindelsen med formel IV skjer fortrinnsvis med en til to ganger molar mengde av aminoguanidinet med formel III i forhold til mengden av forbindelsen med formel I, hvor aminoguanidinet med formel III blir tilsatt som salt av en halogenhydrogensyre, svovelsyre eller hydrogensulfat, fosforsyre, et hydrogenfosfat eller et dihydrogenfosfat, en karboksylsyre eller et sulfonsyre eller helst først blir dannet in situ fra det tilsvarende salt av en lett flyktig svak syre som karboksylsyre eller hydrogenkarbonat, ved tilsetning av en sterk syre, som svovelsyre eller fortrinnsvis en halogenhydrogensyre, som saltsyre eller metansulfonsyre, i en blanding av vann og en eller flere alkoholer, som metanol, etanol eller isopropanol, eller spesielt i en alkohol som metanol, etanol eller isopropanol, ved temperaturer mellom romtemperatur og tilbakeløpskjølingstemperaturen til den tilsvarende reaksjonsblandingen, hvor forbindelsen med formel IV blir dannet direkte i fri form eller først og fremst som salt, fortrinnsvis med syren som er tilstede i reaksjonen, spesielt i krystallinsk form, hvorfra forbindelsen med formel IV kan bli oppnådd i fri form, eksempelvis ved omsetning med en base, spesielt med et hydroksyd, f.eks. et alkalimetallhydroksyd som kalium- eller natriumhydroksyd, i vandig oppløsning i nær- eller fortrinnsvis fravær av et organisk oppløsningsmiddel som tidligere definert, ved temperaturer mellom -20 og 80°C, spesielt mellom 0 og 40°C, f.eks. ved romtemperatur, eller videre med en anionbytter i OE-form og eventuelt etter omkrystallisering, f.eks. fra en blanding av vann og organiske oppløsningsmidler, f.eks. alkoholer, som metanol eller spesielt etanol.

Den -selektive hydreringen av en hydroksyamidinforbindelse med formel IV, som fortrinnsvis blir tilsatt i fri form, til en forbindelse med formel V finner fortrinnsvis sted i nærvær av nikkel som katalysator, som blir benyttet i finfordelt form, f.eks. som Raney-nikkel, eller videre på bærere som leirjord, pimpsten, aluminiumoksyd, kiselgel eller aktivt kull, i nærvær av syren som blir tilsatt i den støkiometriske nødvendige mengde for saltdannelsen med begge de basiske sentrene i forbindelse med formel IV, f.eks. i likemolar mengde (for alle toverdige syrer), den dobbeltmolare mengden (for alle enverdige syrer) eller i overskudd (for alle svake syrer med en pKs-verdi > 4, som laverealkansyrer, f. eks. eddiksyre), spesielt av de ovenfor definerte syrene [PA], først og fremst saltsyre, svovelsyre, karboksylsyre, eddiksyre, propionsyre, oktansyre, dekansyre, dodekansyre, fumarsyre, glykolsyre, melkesyre, 2-hydroksysmørsyre, glukonsyre, glukosemonokarboksylsyre, ravsyre, adipinsyre, pimelinsyre, suberinsyre, azelainsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, glukarsyre, galaktarsyre, glutaminsyre, asparaginsyre, N-metylglycin, acetylaminoeddiksyre, N-acetylasparagin, N-acetylcystin, Brenztraubensyre, aceteddiksyre, fosforserin, 2- eller 3-glycerofosforsyre, glukose-6-fosforsyre, glukose-l-fosforsyre, fruktose-1,6-bisfosforsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, cykloheksan-karboksylsyree, adamtantankarboksylsyre, benzosyre, salicylsyre, 1- eller 3-hydroksynaftyl-2-karboksylsyre, 3,4,5-trimetoksybenzosyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, 4-aminosalicylsyre, ftalsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, kanelsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, glukoronsyre, galakturonsyre , metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 2-naftalinsulfonsyre, 1,5-naftalindisulfonsyre, 2-, 3- eller 4-metylbenzensulfonsyre, metylsvovelsyre, etyl svovelsyre, dodecylsvovelsyre, N-cykloheksylsulfaminsyre, metyl-, etyl-eller propylsulfaminsyre eller askorbinsyre, i første rekke hydrogenklorid, svovelsyre, eddiksyre, melkesyre, oktansyre, fumarsyre, ravsyre, adipinsyre, salicylsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, 1,5-naftalindisulfonsyre e-ller N-cyklohek-sylsulf aminsyre, ganske spesielt foretrukket hydrogenklorid, eddiksyre, melkesyre, metansulfonsyre eller benzensulfonsyre, i en blanding av vannoppløslig organiske oppløsningsmidler som alkoholer, f.eks. metanol, etanol og isopropanol, med vann eller spesielt i bare vann, ved temperaturer mellom 0°C og tilbakeløpskjølingstemperaturen til det tilsvarende oppløsningsmidlet, spesielt mellom romtemperatur og omkring 50° C, under innledning av hydrogen opp til opptak av den beregnede mengden hydrogen, fortrinnsvis til hydrogenopptaket selv opphører, hvorved man oppnår forbindelsen med formel V fortrinnsvis direkte etter avfiltrering av katalysatoren, f.eks. med et filterpapir eller i filtreringshjelpemidler, f.eks. på kiselgur- eller cellulosebasis, i krystallinsk form som salt av den benyttede syren, som eventuelt igjen blir omkrystallisert, f.eks. fra et organisk oppløsningsmiddel, som en alkohol, f.eks. metanol eller etanol, eller en eter, som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller anisol, eller en oppløsningsmiddelblanding, f.eks. etanol/eter.

Blant forbindelsene med formel I er de foretrukne, hvor R^ og R2 uavhengig av hverandre står for hydrogen og laverealkyl, spesielt av hydrogen, metyl og etyl, med den forutsetning at i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står ingen eller høyst en av restene R^ og R2 for andre substituenter enn hydrogen, og disse er valgt blant metyl og etyl, hvor slike forbindelser er helt spesielt foretrukket hvor det i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står to hydrogenatomer, og A står for-(CH2)n-, hvor n er lik 1 eller 2, eller salter derav.

Svært foretrukket er en slik forbindelsene hvor R^ og R2 står for hydrogen og A står for -CH2- eller et salt av dette.

For fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor R^ og R2 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, spesielt for hydrogen, metyl og etyl med den forutsetning at i posisjon 2 I den sentrale bicyklus står ingen eller høyst en av restene R^ og R2 for en. annen substituent enn hydrogen og denne er valgt blant metyl og etyl, hvor slike forbindelser er spesielt foretrukket, og i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står to hydrogenatomer hvor A står for -(CH2)n-, hvor n er lik 1 eller 2, og salter av disse, er den av de ovenfor definerte fremgangsmåtene for fremstilling av en forbindelse med formel I spesielt foretrukket som er kjennetegnet ved at man gjennomfører reaksjonen under anvendelse av en forbindelse med formel II hvor R^ og R2 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl under den forutsetning av at I posisjon 2 i den sentrale bicyklus står ingen eller høyst en av restene R^ og R2 for andre substituenter enn hydrogen, og den er valgt ut blant metyl og etyl, hvor slike forbindelser er spesielt foretrukket hvor det i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står to hydrogenatomer, og hvor A står for -(CH2)n- hvor n er lik lik 1 eller 2.

For fremstilling av forbindelsen med formel I hvor R^ og R2 står for hydrogen og A står for -CH2-, og salter av disse, er den ovenfor definerte fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse med formel I spesielt foretrukket som er kjennetegnet ved at man gjennomfører reaksjonen under anvendelse av en forbindelse med formel II, hvor R^ og R2 står for hydrogen og hvor A står for -CH2-.

For de foretrukne fremgangsmåtebetingelsene for denne omsetningen gjelder betingelsene som ovenfor er beskrevet som foretrukket.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også slike utførelsesformer av fremgangsmåten og/eller anvendelse av en forbindelse med formel I hvor mang år ut fra et hvilket som helst trinn i fremgangsmåten og/eller reaksjonstrinn som spiller en rolle for anvendelsen av forbindelsen med formel I og utfører de manglende fremgangsmåte- hhv. reaksjonstrin-nene_. Dette gjelder spesielt for reaksjonene fremstilt i eksemplene.

Mest foretrukket er de fremgangsmåtene, forbindelsene med formel I og deres anvendelser som er beskrevet under i de utførte eksemplene.

Utgangsforbindelser:

De ovenfor definerte utgangsforbindelsene med formel II og III og hydroksylaminer og deres salter er kommersielt tilgjengelige, kjente og/eller kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter. Spesielt foretrukket er reaksjonsbetingelsene som er nevnt i EP 0 456 133. Forbindelsen med formel II lar seg fremstille f.eks. ved intramolekylært Friedel-Crafts-acylering av w-fenyllavereal-kansyrer med formel VI

hvor W står for cyano eller en cyanoforløper og de øvrige restene har den tidligere nevnte betydning, eller syrederiva-ter av disse, f.eks. syreklorider eller syreanhydrider. Som katalysatorer kan det for frie syrer f.eks. polyfosforsyre og for syreklorider eller -anhydrider bli anvendt f.eks. AICI3.

Fortrinnsvis blir det ved denne reaksjonen tilsatt forbindelsen med formel VI, hvor W ikke er cyano, men en cyanoforlø-per, f.eks. halogen, spesielt brom, eller beskyttet amino, f.eks. acetylamino. Etter cykliseringstrinnet kan cyanofor-løperen på kjent måte bli overført til cyano, f.eks. brom ved omsetning med kobber(I)cyanid eller acetylamino ved avspalt-ning- av acetylbeskyttelsesgruppen, diazotier-ing og omsetning ved kobber(I)cyanid.

Forbindelser med formel II lar seg videre fremstille f.eks. ved oksydering, f. eks. med kromtrioksyder (003), fra tilsvarende ikke-karbonylforbindelser med formel VII

hvor W står for cyano eller en cyanoforløper som ovenfor definert og de øvrige restene har de nevnte betydningene. Dersom det blir benyttet en cyanoforløper, blir denne videre overført ved hjelp av oksydasjonen til cyano, f.eks. som angitt ovenfor.

En ytterligere mulighet for fremstilling av en forbindelse med formel II, består i at man går ut fra en forbindelse med formel II, hvor det står hydrogen i stedet for cyanogruppen og innfører cyanogruppe, f.eks. ved en reaksjonsrekkefølge analogt med US-PS 3,956,363, eksempel 10 (nitrering, reduksjon av nitrogruppen til amino, diazotiering og så omsette med kobber(I)cyanid (Sandmeyer-reaksjon)).

Aminoguanidiner med formel III, hvor restene av den ovenfor angitte betydning, lar seg fremstille f.eks. fra tilsvarende tiosemikarbazider, ved at man overfører dette ved alkylering, som ved et alkyltosylat eller -halogenid, til det tilsvarende S-alkyltiosemikarbazidsalt og omsetter dette med et amin med formel NHR4R5.

Det nevnte tiosemikarbazidet (forløper av forbindelsen med formel III) blir eksempelvis fremstilt ved omsetning av hydnaziner med formelen H2N-NHR3, hvor R3-har den ovenfor angitte betydningen, f.eks. med et isotiocyanat med formel R^N=C=S eller et tiokarbamoylklorid med formel RDNH-CSC1, eller ved omsetning av et av de nevnte hydraziner med et acylisotiocyanat, f.eks. acetylisotiocyanat og påfølgende sure hydrolyse.

Hydroksylaminer og deres salter kan eksempelvis bli fremstilt fra kommersielt tilgjengelige hydroksylaminklorider gjennom frigiving med baser, f.eks. alkalimetallalkoholater, som natriumetoksyd eller natriumbutoksyd, alkalimetallkarbonat, som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat og hvis ønskelig destillasjon, eller med et overskudd av den tilsvarende syren, eksempelvis i krystallinsk form, eller in situ.

De etterfølgende eksemplene tjener for illustrasjon av oppfinnelsen uten å innskrenke dens omfang; temperaturer er angitt i grader Celsius (°C). Data for kjernemagnetisk resonans (NMR) blir angitt som S-verdier i relasjon til tetrametylsilan.

De følgende forkortelsene blir anvendt:

Eter dietyleter

DMF dimetylformamid

h time(r)

kons. konsentrert

min. minutter

NMR kjernemagnetisk resonansspektroskopi

Smp. smeltepunkt

Degr. under degradering

Eksempel 1: 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-oksim

Variant 1:

En blanding av 20,43 g (0,13 mol) 4-cyano-l-indanon [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)], 18,07 g (0,26 mol) hydroksylamin-hydroklorid, 13,46 g (0,127 mol) natriumkarbonat og 650 ml 50& vandig etanol ble omrørt i 3,5 timer ved 80°C. Det ble igjen tilsatt 9,035 g (0,13 mol) hydroksylamin-hydroklorid og 6,73 g (0,0635 mol) natriumkarbonat til reaksjonsblandingen, videre omrørt i 5 timer ved 80°C og deretter langsomt avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 10°C, filtrert og det utfelte produktet vasket med 20 ml 5056 vandig etanol og litt eter. Krystallene ble tilsatt 900 ml metanol, omrørt i 1 time ved romtemperatur, de oppløslige bestanddeler filtrert fra og filtratet inndampet under vakuum til ca. 150 ml. Produktet som felte ut ved avkjøling til 5°C ble filtrert fra, vasket med litt metanol og eter og tørket. Den således fremstilte forbindelsen ifølge tittelen, smeltet ved 192-194° (degr.)

Variant 2:

En oppløsning av 7,86 g (50 mmol) 4-cyano-l-indanon [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] i 75 ml N,N-dimetylformamid ble under omrøring tilsatt 10,4 g (150 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 37,5 ml 2 M Na2C03-oppløsning og oppvarmet i 3,75 timer til 75°C. Den enda varme reaksjonsblandingen ble fortynnet med 25 ml vann og filtrert varmt. Filtratet ble under omrøring tilsatt 88 ml vann og avkjølt til 0-5°C. Det utkrystalliserte produktet ble filtrert fra, vasket med DMF/vann 1:3 og deretter EtOH, tørket og omkrystallisert fra den tredoble mengden DMF. Man fikk således forbindelsen ifølge tittelen som smeltet ved 192-194°C (degr.); MS (FAB): (M+H)<+> = 206; ^-H-NMR (DMSO): S: 10,87 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,74 (t, 2H)

Variant 3:

En blanding av 157 mg (1,0 mmol) 4-cyano-l-indanon [Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 43, 3227 (1978)] og 139 mg (2,0 mmol) hydroksylamin-hydroklorid i 4 ml etanol ble omrørt i 1,5 timer ved 80°C og avkjølt 1 isvannbad. Det utkrystalliserte produktet ble filtrert fra, vasket med kald etanol og eter og tørket. Det ble oppnådd mellomproduktet 4-cyano-l-indanon-oksim, som smeltet ved 200-202°C under degradering; <1->H-NMR (DMSO): S = 11,22 (s, 1E), 7,84 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,84 (t, 2H)

En blanding av 360 mg (2,06 mmol) av mellomproduktet fra 4-cyano-l-indanon-oksim og 355 mg (5,1 mmol) hydroksylamin-hydroklorid i 10 ml metanol ble tilsatt 920 mg (5,1 mmol) natriummetylat og omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og filtratet kokt i 3 timer ved tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble det utfelte produktet filtrert fra, vasket med litt metanol og tørket. Man fikk således forbindelsen ifølge tittelen som smeltet ved 192-194°C (degr.); ^H-NMR (DMSO): S = 10,87 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,15 (t, 2E), 2,74 (t, 2E).

Analogt med det foran nevnte eksemplet ble følgende fremstilt: a) 5-cyano-l-tetralon til 5-(N-hydroksyamidino )-l-tetralon-oksim, Ifi-NMR (DMSO): S = 10,75 (s, 1H), 8,23 (q, 1E), 7,84 (q, 1E), 7,40 (t, 1E), 5,6 (s, 2E), 3,26 (t, 2E), 2,75 (t, 2H), 2,21 (m, 2E); b) 4-cyano-2-metyl-l-indanon til 4-(N-hydroksyamidino)-2-metyl-l-indanon-oksim: Analogt med det ovenfor nevnte eksempel (variant 3) ble en blanding av 0,85 g (5,0 mmol) 4-cyano-2-metyl-l-indanon og 0,52 g (7,5 mmol) hydroksylamin-hydroklorid i 20 ml etanol omrørt i 1,5 timer ved 80°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet og resten skilt mellom eddikester og vann. Den organiske fasen ble vasket med fortynnet koksalt-oppløsning; tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det ble så oppnådd en blanding av mellomproduktene syn/anti-4-cyano-2-metyl-l-indanon-oksim, som smeltet ved 136-9°C; ifl-NMR (DMSO): S = 11,39 og 11,16 (2s, 1H, 8,56 og

7,81-og 7,46 (d og 2m, 3H), 2,5-3,46 (m, 3E\, 1,23 (2d, 3H). 180 mg (1 mmol) av dette mellomproduktet ble oppløst i 4 ml DMF, tilsatt 140 mg (2 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 0,5 ml 2M Na2C03-oppløsning og oppvarmet i 1,5 timer til 80" C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen tilsatt 20 ml vann. Det utkrystalliserte produktet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Det ble oppnådd forbindelsen i tittelen som en blanding av oksimer, ^-E-NMR (DMSO): S = 11,05 og 10,81 (2s, 1H), 9,6 og 9,63 (2s, 1H), 8,33-7,28 (m, 3E), 5,73 (s, 2E), 2,5-3,46 (m, 3H), 1,20 (2d, 3E); c) 4-cyano-2-etyl-l-indanon til 4-(N-hydroksyamidino)-2-etyl-1-indanon-oksim, <1->E-NMR (DMSO): S = 10,83 (ls, 1E), 9,65 (s, 1E), 7,85-7,23 (m, 3E), 5,8 (s, 2E), 3,55-2,5 (m, 3E), 1,95-1,3 (m, 2E), 0,9 (m, 3E); d) 4-cyano-3-metyl-l-indanon til 4-(N-hydroksyamidino)-3-metyl-l-indanon-oksim, ^-H-NMR (DMSO): S = 10,69 (s, 1H), 7,95 (m, 2E), 7,55 (t, 1E), 5,71 (s, 2E), 3,71 (m, 1E), 3,06 (q, 1E), 2,45 (q, 1E), 1,57 (d, 3H); e) 4-cyano-6-metyl-l-indanon til 4-(N-hydroksyamidino)-6-metyl-l-indanon-oksim,

og/eller

f) 4-cyano-6,7-dimetyl-l-indanon til 4-(N-hydroksyamidino)-6,7-dimetyl-l-indanon-oksim.

Produktene fra eksempel 1 og la) til lf) kan bli anvendt videre som følger: Eksempel 2: 4-(N-hydroksyamidino )-l-indanon-2*-ainidinohydra- zon

En blanding av 14,22 g (69,3 mmol) 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-oksim, 10,37 g (76,2 mmol) aminoguanidin-hydrogenkarbonat og 170 ml isopropanol ble under omrøring tilsatt 15,4 ml kons. saltsyre og deretter oppvarmet i -75 minutter ved tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10° , filtrert og resten ble vasket med isopropanol og litt eter. Dihydrokloridet av tittelforbindelsen, tørket ved 100°, som ble oppnådd som råprodukt, smeltet ved 269-271°C (degr.);

<i>H-NMR (D20): S = 8,03 (d, 1E), 7,67 (d, 1E), 7,52 (t, 1E), 3,29 (m, 2H), 2,91 (m, 2E)

For overføring til den frie basen, ble en blanding av 20,63 g (ca. 64,6 mmol) 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidino-hydrazon-dihydroklorid, som ble tilsatt råprodukt, og 136 ml IN natronlut omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ette filtrering og vasking av filtreringsresten med litt vann, etanol og eter, ble råproduktet omkrystallisert fra vann/etanol. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av dihydratet, smp. 208° (degr.). Dersom det i steden for omkrystallisering fra vann blir oppslemmet i 5 til 10 ganger mengden etanol i 15 minutter ved 80°C, ble filtrert fra under avkjøling og tørket under vakuum ved 50°C i 6 timer, oppnår man forbindelsen i tittelen som vannfritt produkt, smp. 235°C (degr. ).

Analogt med eksemplet over ble følgende omsatt:

a) 5-(N-hydroksyamidino)-l-tetralon-oksim til 5-(N-hydroksy-amidino)-l-tetralon-2 *-amidinohydrazon, b) 4-(N-hydroksyamidino)-2-metyl-l-indanon-oksim til 4-(N-hydroksyamidino )-2-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon, c) 4-(N-hydroksyamidino)-2-etyl-l-indanon-oksim til 4-(N-hydroksyamidino )-2-etyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon, d) 4-(N-hydroksyamidino )-3-metyl-l-indanon-oksim til 4-(N-hydroksyamidino)-3-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon, e) 4-(N-hydroksyamidino)-6-metyl-l-indanon-oksim til 4-(N-hydroksyamidino )-6-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon,

og/eller

f) 4-(N-hydroksyamidino)-6,7-dimetyl-l-indanon-oksim til 4-

(JJ-hydroksyamidino )-6,7-dimetyl-l-indanon^2'-amidinohydrazon .

Produktene fra eksempel 2 og 2 a) til f) kan bli omdannet videre som følger: Eksempel 3: a) 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazono- dihydroklorid

En oppløsning av 4,0 g (14,17 mmol) av dihydratet av 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazon i 240 ml vann og 14,3 ml 2N saltsyre ble tilsatt 1,3 g Raney-nikkel og hydrert ved romtemperatur til avslutningen av hydrogenopptaket. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55°, filtrert over Hyflo Super Gel (filtreringshjelpemiddel på kiselgur-basis, Fluka, Sveits) og filtratet ble inndampet til et volum på ca. 150 ml. Produktet som falt ut ved inndamping, ble igjen oppløst ved oppvarming. Oppløsningen ble så avkjølt til 10° , filtrert og det dannede krystallet ble vasket med litt vann, etanol og eter. Etter tørking ved 100° C fikk man forbindelsen i tittelen med et vanninnhold på 6,2656, smp.

>280° . Ved inndamping av morluten til et volum på ca. 50 ml og påfølgende opparbeiding ble det igjen oppnådd forbindelsen i tittelen med et vanninnhold på 5, 98%, smp. >280°.

For overføring til den frie basen ble en oppløsning av 9,63 g (30 mmol) 4-amidino-indanon-l-amidinohydrazon-dihydroklorid-hydrat i 900 ml destillert vann dråpevis under omrøring ved 10-20°C tilsatt 30 ml 2N natronlut. Det utskilte produktet ble filtrert fra, vasket med litt isvann og tørket. Dette ga forbindelsen i tittelen i form av den frie basen, smp. 250°

(degr.).

Eksempel 4: 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dimetan-sulfonat

En oppløsning av 4,0 g (14,17 mmol) av dihydratet av 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazon i 160 ml vann og 28,34 ml IN metansulfonsyre ble tilsatt 1,2 g Raney-nikkel og hydrert ved romtemperatur til avslutningen av hydrogen-apptaket. Det ble deretter filtrert over Hyflo Super Gei (Fluka, Sveits), filtratet Inndampet under vakuum og resten ble omkrystallisert fra metanol. Den således dannede forbindelsen ifølge tittelen viste en vanninnhold på 3,6856 og smeltet ved 263-265° (degr.). Ved inndamping av morluten utvant man ytterligere forbindelse ifølge tittelen med et vanninnhold på 4,556, smp. 261-263° (degr.).

For overføring til den frie basen ble en oppløsning av 5,93 g (25 mmol) 4-amidinoindanon-l-amidinohydrazon-dimetansulfonat-hydrat I 37 ml destillert vann dråpevis under omrøring ved 10 til 20° C tilsatt 13 ml 2N natronlut. Det utskilte produktet ble filtrert fra, vasket med litt isvan og etanol og tørket. Dette ga 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon, smp. 250°

(degr. ).

Alternativ fremstilling: 4-amidino-l-indanon-2' -amidinohydrazon-dimetansulf onat-monohydrat

En oppløsning av 15,04 g (0,043 mol) 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dimetansulfonat i 43 ml vann ble tilsatt 3,0 g Raney-nikkel og hydrert ved romtemperatur til avslutningen av hydrogenopptaket. Det ble deretter filtrert over Hyflo Super Gel. Filtratet ble innstilt til pH 3,5 med fortynnet metansulfonsyre, inndampet til begynnende krystallisering på rotasjonsfordamper og tilsatt det dobbelte volumet etanol. Det utkrystalliserte produktet ble filtrert fra, vasket med etanol og tørket. Den således dannede forbindelsen ifølge tittelen hadde et vanninnhold på 4,3456 og smeltet ved 263-265° (degr.).

Utgangsforbindelsene til den alternative fremgangsmåten ble fremstilt som følger: a) 4-(N-hydroksyamidino )-l-indanon-2'-ainidinohydrazon-di-metansulfonat

En suspensjon av 40,2 g (0,163 mol) vannfri (4-(N-hydroksy-amidino )-l-indanon-2'-amidinohydrazon (eksempel 2) i 96 ml vann ble under omrøring dråpevis tilsatt 31,4 g (21,2 ml) metansulfonsyre. Det ble oppnådd en forbigående klar oppløsning av hvilken forbindelsen ifølge tittelen krystal-liserte ut. Krystall suspensjonen ble fortynnet med 127 ml etanol og filtrert. Det avfUtrerte produktet ble vasket med vann/EtOH 1:1 og tørket under vakuum til konstant vekt, smp. 237-9" (degr.);

iE-NMR (D20): S - 8,04 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,77 (s, 6H).

Eksempel 5: 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dihydroklorid

En oppløsning av 4,0 g (14,17 mmol) av dihydratet av 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazon i 60 ml vann og 28,34 ml IN metansulfonsyre ble tilsatt 1,2 g Raney-nikkel og hydrert ved romtemperatur til avslutning av hydrogenopptaket. Det ble deretter filtrert over Hyflo Super Gel (Fluka, Sveits) og det til 10" avkjølte filtratet ble tilsatt 14,7 ml 2N saltsyre. Det utkrystalliserte produktet ble filtrert fra, vasket med litt vann, etanol og eter og tørket. Den således dannede forbindelsen ifølge tittelen hadde et vanninnhold på 7.I*, smp. >280°.

Eksempel 6: 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-diacetat En oppløsning av 980 mg (4 mmol) 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazon i 30 ml 105é-ig eddiksyre ble hydrert i nærvær av 0,3 g Raney-nikkel ved normaltrykk. Etter opptak av den teoretisk beregnede mengden hydrogen og frafiltrering av katalysatoren analogt med eksempel 5, ble filtratet inndampet. Resten ble krystallisert fra etanol/eter og dette var forbindelsen ifølge tittelen som ble oppnådd som hemihydratet, smp. 218-20" (degr.).

Eksempel 7: 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dibenzensulfonat

En oppløsning av 980 mg (4 mmol) 4-(N-hydroksyamidino)-l-lndanon-2<*->amidinohydrazon og 1,26 g (8 mmol) benzensulfonsyre i 50 ml metanol blir nærværet av 0,3 g Raney-nikkel hydrert ved normaltrykk og 50° . Etter opptak av den teoretisk beregnede mengden hydrogen og avfiltrering av katalysatoren ifølge eksempel 5, ble filtratet inndampet. Resten ble krystallisert fra etanol. Forbindelsen ifølge tittelen ble på denne måten oppnådd, smp. >250° (degr.);

<1->H-NMR (D20): 5 = 7,38-7,95 (m, 16H), 3,21 (m, 2H), 2,78 (m, 2H).

Eksempel 8:

Analogt med de ovenfor nevnte eksemplene ble hydratet av 4-(N-hydroksyamidino)-l-indanon-2'-amidinohydrazon under anvendelse av salicylsyre, ravsyre, adipinsyre, melkesyre, 1,5-naftalindisulfonsyre eller 1,2-etandisulfonsyre overført til et av de derav resulterende salter: a) 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-disalicylat; b) 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-suksinat; c) 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-adipat; d) 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-dilaktat; e) 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-1,5-naftalindisul-fonat;

og/eller

f) 4-amidino-l-indanon-2'-amidinohydrazon-etandisulfonat.

Eksempel 9:

Analogt med et av de ovenfor nevnte eksemplene ble følgende omsatt: a) 5-(N-hydroksyamidino)-l-tetralon-2'-amidinohydrazon til 5-amidino-1-tetralon-2'-amidinohydrazon, b) 4-(N-hydroksyamidino)-2-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon til 4-amidino-2-metyl-l-indanon-2<*->amidinohydrazon, c) 4-(N-hydroksyamidino)-2-etyl-l-indanon-2--amidinohydrazon til 4-amidino-2-etyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon, d) 4-(N-hydroksyamidino)-3-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon til 4-amidino-3-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon, e) 4-(N-hydroksyamidino)-6-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon til 4-amidino-6-metyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon,

og/eller

f) 4-(N-hydroksyamidino )-6 , 7-d ime tyl -1- indanon-2 '-amidinohydrazon til 4-amidino-6,7-dimetyl-l-indanon-2'-amidinohydrazon .

Produktet dannes her i nærvær av syrer direkte i form av saltet (som dihydroklorid i nærvær av saltsyre,som dimetan-sulfonat i nærvær av metansulfonsyre, som diacetat i nærvær av eddiksyre, som dilaktat i nærvær av melkesyre, som dibenzensulfonat i nærvær av benzensulfonsyre, som di-salicylat i nærvær av salicylsyre, som suksinat i nærvær av ravsyre, som adipat i nærvær av adipinsyre, som 1,5-naftalin-disulfonat i nærvær av 1,5-naftalindisulfonsyre, eller som etandisulfonat i nærvær av etandisulfonsyre).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel V, hvor Ri og R2 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, med den forutsetning at i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står ingen høyst en av restene R^ og R2 for en annen substituent enn hydrogen, som er valgt ut blant metyl og etyl, A står for -(CH2)n- hvor n er lik 1 eller 2, og R3, R4, R5 og Rf, står uavhengig av hverandre for hydrogen eller laverealkyl, eller en tautomer av denne; eller et salt av denne, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel I hvor Ri, R2 og A har betydningen som angitt for forbindelsen med formel V, eller et salt av denne, med et aminoguanidin med formel III, hvor R3, R4 , R5 og Rfc uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, eller en tautomer av denne; eller et salt av denne, under dannelsen av en hydroksyamidinofor-bindelse med formel IV, hvor Ri, R2, R3, R4, R5, R0 og A har betydningen som angitt for forbindelsen med formel V, eller en tautomer eller salt av denne, og deretter selektivt hydrerer hydroksyamidinoforbindelsen med formel IV eller en tautomer av denne, enten under anvendelse av en fri form i nærvær av en syre eller under anvendelse av et salt av denne, i nærvær av en katalysator, hvorved man oppnår en forbindelse med formel V hvor resten har den ovenfor angitte betydning, eller tautomerer. av disse, i form av et salt, og dersom ønskelig overfører et salt av en dannet forbindelse med formel V eller en tautomer av denne, til den frie form eller til et annet salt, og/eller isolerer en dannet isomerblanding av en forbindelse med formel V eller en tautomer av denne; eller et salt av denne, i isomerene, og/eller overfører en forbindelse med formel V eller en tautomer av denne til en annen forbindelse med formel V eller en tautomer av denne; og at omsetningen av forbindelsen med formel (I) til forbindelsen med formel (IV) skjer med en likemolar mengde overskudd av amidinoguanidinet med formel (III) i forhold til den molare mengde av forbindelsen med formel (I), hvor amidinoguanidinet med formel (III) blir tilsatt som et salt eller først blir fremstilt in situ fra det tilsvarende salt av en lett flyktig syre ved tilsetning av en sterk syre; i et oppløsningmiddel utvalgt blant vann, en vandig oppløsnings-middelblanding, organiske oppløsningsmidler og blandinger av organiske oppløsningsmidler; ved temperaturer mellom -20°C og tilbakeløpskjølingstemperaturen til reaksjonsblandingen, eller uten oppløsningsmidler i en smelte med temperaturer opp til 220°C; og at den selektive hydreringen av en hydoksyamidinoforbind-else med formel (IV), som kan bli tilsatt som salt eller som fri base, til en forbindelse med formel (V) i nærvær av en katalysator utvalgt blant kobolt og nikkel, som kan bli anvendt som sådan eller i finfordelt form på bærer; i nærvær av en syre som blir tilsatt i den likemolare mengde som forbindelsen med formel (IV) eller i overskudd; et organisk oppløsningsmiddel, dersom syren ved reaksjonsbetingelsene er flytende syre, i denne syren selv, en blanding av dette oppløsningsmidlet med vann eller i vann selv, ved temperaturer mellom 0°C og tilbakeløpskjølingstemperatur ved reaksjonsblandingen; og ved lavt redusert trykk, normalt trykk eller lett forhøyet trykk.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel V som definert i krav 1, hvor R^, R2, R3, R4, R5, Rfc, A og n har betydningene som nevnt i krav 1, eller en tautomer av denne, eller et salt av denne, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II, hvor og R2 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, med den forutsetning at i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står ingen eller høyst en av restene R^ og R2 for andre substituenter enn hydrogen som er valgt ut blant metyl og etyl, og hvor A står for -(CH2)n-, hvor n er lik 1 eller 2, med hydroksylamin eller et salt av dette, under dannelsen av en forbindelse med formel I som vist i krav 1, eller et salt av denne, hvor Rj_, R2 og A har betydningen som angitt i krav 1, og så omsette en dannet forbindelse med formel I, eller et salt av denne med et aminoguanidin med formel III, hvor R3, R4, R5 og RD uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, eller en tautomer av denne, eller et salt av denne, under dannelsen av en hydroksyamidinforbln-delse med formel IV, hvor Ri, R2, R3. R4» R5, Rf, og A har betydningen som nevnt for formel V, eller en tautomer av denne, eller et salt av denne, og så selektivt hydrere hydroksyamidinforbindelsen med formel IV, eller en tautomer av denne, enten under anvendelse av den frie form i nærvær av syre eller under anvendelse av et salt i nærvær av en katalysator, hvorved man får en forbindelse med formel V hvor restene har den ovenfor nevnte betydning, eller en tautomer av denne, i form av et salt, og hvis ønskelig, overfører et salt av en forbindelse med formel V eller en tautomer av denne, til den frie form eller til et annet salt, og/eller isolerer en dannet isomerblanding av en forbindelse med formel V eller en tautomer av denne eller et salt av denne, i isomerene, og/eller overfører en forbindelse med formel V eller en tautomer av denne til en annen forbindelse med formel V eller en tautomer av denne; og at omsetningen av forbindelsen med formel II til forbindelsen med formel I skjer under parallell omsetning av karbonyl- og cyanogruppen med den dobbelte til ti gangers molare mengden av hydroksylamin eller et salt av hydroksylamin i forhold til mengden av forbindelsen med formel II, med en uorganisk syre, en karboksylsyre eller et sulfonsyre, i vann, et dilaverealkyllaverealkanoylamid eller en blanding av vann med en eller flere alkoholer ved temperaturer fra -30 °C til 100"C, ved normaltrykk under nøytralisering av syren med et hydroksyd, et karbonat eller hydrogenkarbonat, et salt av en svak organisk syre eller et sekundært eller tertiært amin; omsetningen av forbindelsen med formel I til forbindelsen med formel IV skjer med 1- til 2-gangers molar mengde av aminoguanidinet med formel III i forhold til mengden av forbindelsen med formel I, hvor aminoguanidinet med formel III blir tilsatt som et salt av en halogenhydrogensyre, av svovelsyre eller hydrogensulfat, fosforsyre, et hydrogenfosfat eller et dihydrogenfosfat, en karboksylsyre eller en sulfonsyre eller først blir fremstilt in situ fra det tilsvarende salt av en lett flyktig svak syre ved tilsetning av en sterk syre, i en blanding av vann og en eller flere alkoholer ved temperaturer mellom romtemperatur og tilbakeløpskjølingstemperaturen til r-jeaksjonsblandingen; og at den selektive hydreringen for omsetningen av en hydroksyaminforbindelse med formel IV til en forbindelse med formel V skjer I nærvær av nikkel som katalysator, hvor katalysatoren blir anvendt i finfordelt form eller på bærer, i nærvær av en syre som blir tilsatt i den støkiometrisk nødvendige mengden eller i overskudd (for svake syrer med en pKs-verdi >4) for saltdannelse med begge de basiske sentrene i forbindelsen med formel IV, i en blanding av vannoppløslige organiske oppløsningsmidler med vann eller i vann alene ved temperaturer mellom 0"C og tilbakeløpskjølingstemperaturen til oppløsningsmidlet under innledning av hydrogen for opptak av den beregnede mengde hydrogen, hvorved man oppnår forbindelsen med formel V i krystallinsk form som salt av den benyttede syre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at omsetningen av forbindelsen med formel II til forbindelsen med formel I skjer trinnvis under suksessiv omsetning av først 1-ketogruppen og så cyanogruppen, hvorved først ketogruppen i posisjon 1 I den sentrale bicyklus blir omsatt med hydroksylamin, hvor det foreligger 1- til 2-gangers molart overskudd av hydroksylamin i forhold til forbindelsen med formel I og hydroksylamin som salt av en halogenhydrogensyre i en alkohol mellom omkring 75 og 80°C, hvorved man oppnår det tilsvarende cyanooksim, som deretter blir omdannet med den 2- til 3-gangers molare mengden av hydroksylamin i form av et salt av en halogenhydrogensyre i en alkohol i nærvær av jordalkalimetallalkoholater ved temperaturer mellom 60°C og tilbakeløpskjølingstemperatur, under omsetning av cyanogruppen til den tilsvarende forbindelsen med formel I, omsetningen av forbindelsen med formel I til forbindelsen med formel IV skjer med den 1- til 2-gangers molare mengden av aminoguanidin med formel III i forhold til den molare mengden av forbindelsen med formel I, hvor aminoguanidinet med formel I blir tilsatt som salt av en halogenhydrogensyre, a-, svovelsyre eller hydrogensulfat, fosforsyre, et hydrogenfosfat eller et dihydrogenfosfat, en karboksylsyre eller sulfonsyre eller først blir dannet in situ fra det tilsvarende salt av en lett flyktig svak syre ved tilsetning av en sterk syre, i en blanding av van og en eller flere alkoholer ved temperaturer mellom romtemperatur og tilbakeløpskjøling-stemperaturen til reaksjonsblandingen; og at den selektive hydreringen ved omsetning av en hydroksyaminforbindelse med formel IV til en forbindelse med formel V skjer i nærvær av nikkel som katalysator, som kan bli anvendt i finfordelt form eller på bærer, i nærvær av en syre som blir tilsatt i den støkiometrisk nødvendige mengden eller i overskudd (for svake syrer med en pKs-verdi >4), for saltdannelse med begge basiske sentere i en forbindelse med formel IV, i en blanding av vannoppløslige organiske oppløsningsmidler med vann eller i vann selv ved temperaturer mellom 0°C og tilbakeløpskjølingstemperaturen til oppløs-ningsmidlet under innledning av hydrogen til opptak av den beregnede mengde hydrogen, hvorved man får dannet forbindelsen med formel V i krystallinsk form som salt av den benyttede syre.

4. Forbindelse, karakterisert ved formel I hvor Ri og R2 uavhengig av hverandre står. for hydrogen eller laverealkyl, med den forutsetning at i posisjon 2 i den sentrale bicyklus står ingen eller høyst en av restene R^ og R2 for en annen substituent enn hydrogen som er valgt blant metyl og etyl, og hvor A står for -(CH2)n-, hvor n er lik 1 eller 2, eller et salt av denne.

5. Forbindelse med formel I ifølge krav 4, karakterisert ved at Ri og R2 står for hydrogen, og A står for -CH2n- eller et salt av denne.