KR20140131527A - 치환된 페닐프로판온의 제조 방법 - Google Patents

치환된 페닐프로판온의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물(식 중, 치환기들은 청구항 1에 정의된 바와 같음)의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 비활성 유기 용매의 존재 하에서 화학식 II의 화합물(식 중, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 기술된 바와 같은 의미를 가짐)을 화학식 III(R4-O-N=O(상기 식 중, R4는 C1-C8알킬임))의 유기 아질산염, 화학식 IV의 화합물 및 비활성 용매를 포함하는 혼합물에 첨가하는 단계를 포함한다.
[화학식 I]
Figure pct00018

[화학식 II]
Figure pct00019

[화학식 IV]

Description

치환된 페닐프로판온의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED PHENYLPROPANONES}
본 발명은 프로판-2-온-치환된 페닐의 제조 방법, 특히 1-(2,4,6-트리할로-페닐)-프로판-2-온의 제조 방법에 관한 것이다.
프로판-2-온-치환된 페닐은, 예를 들어 WO 제2010/063700호에 기술된 바와 같이 살진균 활성인 피라졸 카복사미드의 제조에 있어서 유용한 중간체이다.
WO 제2010/063700호의 11페이지 상의 반응식 3으로부터,
a) 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XX의 화합물로 환원시키는 단계;
Figure pct00001
(상기 식 중,
R11은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
R12는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬-C3-C6알키닐, 할로페녹시, 할로페닐-C3-C6알키닐, C(C1-C4알킬)=NO-C1-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알케닐옥시이며;
R13은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬임)
b) 화학식 XX의 화합물을 반응시켜 화학식 XXI의 활성화된 벤질 유도체로 만드는 단계;
Figure pct00002
(상기 식 중, Y는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
c) 화학식 XXI의 화합물을 반응시켜 화학식 XXII의 니트릴 유도체로 만드는 단계;
Figure pct00003
및
d) 화학식 XXII의 화합물을 화학식 R5-MgBr(식 중, R5는, 예를 들어 메틸임)의 그리나르 시약과 반응시켜 화학식 Xa의 프로판-2-온-치환된 페닐(식 중, R5는 메틸임)을 만드는 단계
Figure pct00004
에 의해 프로판-2-온-치환된 페닐을 제조하는 것이 공지되어 있다.
이러한 선행 기술 방법의 단점은 이러한 방법을 비경제적으로 만들고 특히 대규모로 생산하는데 적당하지 않게 만드는 상당한 수의 반응 단계들에 의해 야기되는 높은 생산 비용이다.
WO 제00/34229호는, 화학식 VI의 아닐린을 디아조화하고,
[화학식 VI]
Figure pct00005
생성된 디아조늄 염을 화학식 X의 아세트산이소프로페닐과 반응시키며,
생성된 화학식 XI의 케톤을
[화학식 XI]
Figure pct00006
염화수소의 존재 하에서 유기 아질산염과 반응시킴으로써 화학식 V의 케톤을 제조하는 방법을 기술한다.
[화학식 V]
Figure pct00007
이 방법의 단점으로는, 반응 혼합물 중 반응성이 매우 큰 디아조늄 염의 축적이 있다. 디아조늄 염은 일반적으로 급작스럽고 제어 불가능한 분해 및 폭발을 일으킬 수 있는 물리적 요인, 예를 들어 열, 빛, 충격, 정전기 및 탈수에 민감하다.
추가의 단점으로는, 반응을 수행하기 위해서 상이한 장치 2개가 필요하다는 점이 있다.
그러므로 본 발명의 목적은, 공지된 방법의 단점들을 피하고, 프로판-2-온-치환된 페닐을, 반응 단계 수가 감소되어 경제적으로 유리한 방식으로 고수율 및 우수한 품질로 제조하는 것을 가능하게 하는 프로판-2-온-치환된 페닐의 신규 제조 방법을 제공하는 것이다.
따라서 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되며,
[화학식 I]
Figure pct00008
(상기 식 중,
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬-C3-C6알키닐, 할로페녹시, 할로페닐-C3-C6알키닐, C(C1-C4알킬)=NO-C1-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알케닐옥시이며;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬임)
이 방법은 비활성 유기 용매의 존재 하에서 화학식 II의 화합물을
[화학식 II]
Figure pct00009
(상기 식 중, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에서 기술된 바와 같은 의미를 가짐)
화학식 III의 유기 아질산염,
[화학식 III]
R4-O-N=O
(상기 식 중, R4는 C1-C8알킬임)
화학식 IV의 화합물
[화학식 IV]
Figure pct00010
및 비활성 유기 용매를 포함하는 혼합물에 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 디아조늄 염의 분리 또는 축적을 필요로 하지 않으면서 용이하게 입수 가능한 비독성의 출발 물질을 사용하므로, 화학식 I의 화합물을 대규모로 제조하는데 특히 적당하다.
본 발명에 따른 방법은 R1, R2 및 R3 중 하나 이상이 수소와 상이한 화학식 I의 화합물을 제조하는데 특히 적당하다. 본 발명에 따른 방법은 R1, R2 및 R3 중 하나 이상이 할로겐인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 특히 적당하다.
R1, R2 및 R3가 모든 할로겐, 특히 클로로인 화학식 I의 추가의 화합물들도 유리하게 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 유리하게 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물들은 표 1에 기술되어 있다.
[표 1]
화학식 I의 바람직한 화합물
[화학식 I]
Figure pct00011
화학식 V의 화합물은, 바람직하게 화학식 IV의 아세트산이소프레닐, 화학식 III의 유기 아질산염 및 용매의 혼합물에 화학식 II의 아닐린을 첨가하는 원포트 반응(one pot reaction)에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 바람직한 화합물에 있어서, R4는 C4-C7알킬이다. 바람직한 아질산염은 아질산tert-부틸 및 아질산tert-아밀이다.
화학식 IV의 아세트산이소프레닐, 화학식 III의 유기 아질산염 및 용매의 혼합물은 생성물의 수율 및/또는 품질을 증가시키는데 유리할 수 있는 구리 화합물을 추가로 함유할 수 있다. 바람직한 구리 화합물은 CuO, CuCl2 또는 CuSO4이다. 구리 화합물의 양은 바람직하게 화학식 II의 아닐린에 관하여 1 mol% 내지 20 mol%이다. -10℃ 내지 50℃의 온도가 반응에 유리하다. 본 방법의 단계에는 디아조늄 염의 분리 또는 축적이 필요하지 않다. 유리하게, 화학식 II의 아닐린과, 화학식 IV의 아세트산이소프레닐 및 화학식 III의 유기 아질산염의 혼합물에 대해 동일한 용매가 사용된다. 적당한 비활성 유기 용매로서는, 예를 들어 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸에틸케톤(MEK) 또는 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴이 있다. 바람직한 용매로서는 아세톤 및 아세토니트릴이 있다.
화학식 II 및 III의 화합물들은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물들 중 몇몇, 예를 들어 R1, R2 및 R3이 클로로인 화학식 II의 화합물은 시판되고 있다. 화학식 IV의 아세트산이소프레닐은 시판 중에 있다.
제조예 :
실시예 P1 : 1-(2,4,6- 트리클로로 - 페닐 )-프로판-2-온( CAS1228284 -86-3 화합물)의 제조:
Figure pct00012
질소 하에 주위 온도에서, 기계적 교반 장치, 냉각 깔때기, 적가 깔때기 및 온도계가 장착되어 있으며, 아세톤(240 ㎖)으로 채워진 1.5 ℓ 설폰화 플라스크에 아세트산이소프로페닐(66 ㎖, 0.60 mol), 아질산tert-부틸(40 ㎖, 0.30 mol) 및 황산구리 5수화물(2.5 g, 0.001 mol)을 첨가하였다. 생성된 연녹-청색의 현탁액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 아세톤(320 ㎖) 중에 용해된 2,4,6-트리클로로아닐린(40 g, 0.20 mol)의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 발포 현상이 관찰되었으며, 온도는 30℃까지 상승하였고, 혼합물은 녹색으로 변색되었다. 첨가 후 1시간 경과시 호박색의 용액을 수득하였다. 이 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 GC-MS에 의해 확인하였다. 미정제 혼합물을 감압 하에서 농축하여, 대부분의 아세톤을 제거하였고, 잔류물을 아세트산에틸(300 ㎖) 중에 용해한 다음, 이를 1 M 염산으로 세정하였고(2×300 ㎖), 물로 세정한 후(2×300 ㎖), 탄산칼륨 용액(300 ㎖)으로 세정하고 나서, 물(300 ㎖)로 세정하였다. 합한 염기성 수용액을 아세트산에틸(150 ㎖)로 재추출하였다. 합한 유기물들을 황산나트륨으로 건조하였으며, 이 유기물들을 감압 하에서 농축하여, 진한 갈색 오일로서 미정제 1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-프로판-2-온(53 g)을 제공하였다. 미정제물을 다시 아세트산에틸(200 ㎖) 중에 용해한 다음, 이를 1 M 수산화나트륨(300 ㎖)으로 세정한 후, 1 M 염산(100 ㎖)으로 세정하고 나서, 물(200 ㎖)로 세정하였다. 유기층들을 건조 및 증발시켜, 결정화되는 미정제 1-(2,4,6-트리클로로-페닐)-프로판-2-온 49 g을 진한 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.26 (s,3H,CH3), 4.05(s,2H,CH2), 7.34 (s,2H, Ar-H)
실시예 P2 : 1-(4- 브로모 -2,6- 디클로로 - 페닐 )-프로판-2-온의 제조:
Figure pct00013
질소 하 주위 온도에서, 기계적 교반 장치, 냉각 깔때기, 적가 깔때기 및 온도계가 장착되어 있으며, 아세토니트릴(10 ㎖)로 채워진 50 ㎖ 3구 플라스크에 산화구리(1.5 g, 0.018 mol), 아세트산이소프로페닐(13.6 ㎖, 0.125 mol) 및 아질산tert-부틸(1.7 ㎖, 0.0125 mol)을 첨가하였다. 생성된 적색의 현탁액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(15 ㎖) 중에 용해된 4-브로모-2,6-디클로로아닐린(2.0 g, 0.0083 mol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 발포 현상이 관찰되었다. 이 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반하였다. 적색의 미정제 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 고체 입자들을 제거하고, 감압 하에서 농축하여, 갈색 고체를 제공하였다. 잔류물을 디클로로메탄(120 ㎖) 중에 용해하고, 물(2×50 ㎖)과 브라인(40 ㎖)으로 세정하였다. 유기물들을 황산나트륨으로 건조하였으며, 감압 하에서 농축하여, 미정제 1-(4-브로모-2,6-디클로로-페닐)-프로판-2-온(2.3g)을 진한 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.25 (s,3H,CH3 ), 4.06(s,2H,CH2), 7.50 (s,2H, Ar-H)
실시예 P3 : 1-(2,4,6- 트리클로로 - 페닐 )-프로판-2-온의 제조:
Figure pct00014
아세트산이소프로페닐(12.2 g, 122 mmol), 2,4,6-트리클로로아닐린(16.0 g, 81.4 mmol), 탄산칼륨(100 ㎎, 0.7 mmol) 및 아세톤(100 g)의 혼합물을 10℃로 냉각하였다. 아질산tert-부틸(90%, 10 g, 87.3 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 90분 더 교반하고, 검은색 오일로 농축하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 10.5로 맞추었다. 침전물을 여과하고, 메탄올-물(1:1)로부터 재결정화하였다. 고체를 여과하고, 메탄올-물(1:1)로 세정한 다음, 건조하였다. 생성물이 진한 갈색 결정질 물질로서 수득되었다(15.9 g, 순도 70.7%, 47.3 mmol, 수율 58%). 헥산으로부터의 재결정화에 의해 추가의 정제를 달성하였다. 1H(400 MHz, CDCl3): δ 2.23 (s, 3H, CH3), 4.02 (s, 2H, CH2), 7.31 (s, 2H, CH).

Claims (5)

  1. 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00015

    (상기 식 중,
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬-C3-C6알키닐, 할로페녹시, 할로페닐-C3-C6알키닐, C(C1-C4알킬)=NO-C1-C4알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6할로알콕시, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알케닐옥시이며;
    R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C6알킬임)
    이 방법은 비활성 유기 용매의 존재 하에서 화학식 II의 화합물을
    [화학식 II]
    Figure pct00016

    (상기 식 중, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 I에서 기술된 바와 같은 의미를 가짐)
    화학식 III의 유기 아질산염,
    [화학식 III]
    R4-O-N=O
    (상기 식 중, R4는 C1-C8알킬임)
    화학식 IV의 화합물
    [화학식 IV]
    Figure pct00017

    및 비활성 유기 용매를 포함하는 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 수소와 상이한 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 할로겐인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3은 클로로인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, R은 C4-C7알킬인 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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