ES2652365T3 - Proceso para la preparación de fenilpropanonas sustituidas - Google Patents
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Abstract
Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde R1, R2 y R3 son halógeno, comprendiendo el proceso a) añadir un compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** donde R1, R2 y R3 tienen los significados que se han descrito para la fórmula (I), en presencia de un disolvente orgánico inerte, a una mezcla que comprende un nitrito orgánico de fórmula (III) R4-O-N>=O (III), donde R4 es alquilo C1-C8, un compuesto de fórmula (IV) **(Ver fórmula)** y un disolvente orgánico inerte.
Description
DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de fenilpropanonas sustituidas
La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de fenilos con sustituyentes de tipo propan-2-ona, en particular a la preparacion de 1-(2,4,6-trihalofenil)propan-2-onas.
5 Los fenilos con sustituyentes de tipo propan-2-ona son intermedios valiosos para la preparacion de pirazolcarboxamidas activas como fungicidas, tal como se ha descrito, por ejemplo, en WO 2010/063700.
Se sabe a partir del esquema 3 en la pagina 11 de WO 2010/063700 que se pueden preparar fenilos con sustituyentes de tipo propan-2-ona de la siguiente forma:
a) reduciendo un compuesto de formula XIX para obtener un compuesto de formula XX,
10
(XIX)
R
OH
donde R11 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-C6;
R12 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, (cicloalquil C3-C6)-(alquinilo C3-C6), halofenoxi, halofenil-(alquinilo C3-C6), C(alquil C1-C4)=NO-(alquilo C1-C4), haloalquilo C1-C6,
haloalcoxi C1-C6, haloalquenilo C2-C6 o haloalqueniloxi C2-C6; y 15 R13 es hidrogeno, halogeno o alquilo C1-C6;
b) haciendo reaccionar el compuesto de formula XX para obtener un derivado bendlico activado de formula XXI,
R
R
OH
Y
(XXI)
donde Y representa un grupo saliente tal como halogeno, mesilato o tosilato,
c) haciendo reaccionar el compuesto de formula XXI para obtener un derivado nitrilado de formula XXII
R
R
Y
(XXI)
y
d) haciendo reaccionar el compuesto de formula XXII con un reactivo de Grignard de formula R5-MgBr, donde R5 es, por ejemplo, metilo, para obtener el fenilo con un sustituyente de tipo propan-2-ona de formula Xa (donde R5 es metilo).
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10
15
R
R
N
Una desventaja de este proceso de la tecnica anterior son los elevados costos de produccion debidos al numero significativo de pasos de reaccion, que hacen que este proceso sea poco rentable y especialmente inadecuado para una produccion a gran escala.
El documento WO 00/34229 describe un proceso para la preparacion de una cetona de formula V
y haciendo reaccionar la sal de diazonio resultante con un acetato de isopropenilo de formula X y haciendo reaccionar la cetona resultante de formula XI
Una desventaja de este proceso es la acumulacion de la sal de diazonio, la cual es muy reactiva, en la mezcla de reaccion. En general, las sales de diazonio son sensibles a agentes ffsicos tales como calor, luz, choque, electricidad estatica y deshidratacion, que pueden provocar explosiones y descomposiciones rapidas e incontrolables.
Otra desventaja es que se necesitan dos equipos diferentes para llevar a cabo las reacciones.
El documento US 2008/221198 pertenece al campo farmaceutico y describe un proceso de arilacion de Meerwein para la produccion de una propanona disustituida, concretamente, 1-[2-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-ona, a partir de una anilina disustituida, concretamente, 2-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina.
Li et al., 2007 Synthetic Communications 37(6):985:991 describen un proceso en dos pasos para preparar una variedad de 1-aril-2-propanonas a partir de diferentes anilinas.
Por consiguiente, el objetivo de la presente invencion consiste en proporcionar un proceso novedoso para la produccion de
5
10
15
20
25
fenilos con sustituyentes de tipo propan-2-ona que no presente las desventajas del proceso conocido y que permita preparar fenilos con sustituyentes de tipo propan-2-ona con rendimientos elevados y calidad satisfactoria de forma rentable y con menos pasos de reaccion.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invencion, se proporciona un proceso para la preparacion del compuesto de formula (I)
donde
R1, R2 y R3 son halogeno, comprendiendo el proceso
a) anadir un compuesto de formula (II)
donde R1, R2 y R3 tienen los significados que se han descrito para la formula (I), en presencia de un disolvente organico inerte, a una mezcla que comprende un nitrito organico de formula (III)
R4-O-N=O (III),
donde R4 es alquilo C1-C8, un compuesto de formula (IV)
ch2 o
H3C O
CH3
(IV),
y un disolvente organico inerte.
El proceso de acuerdo con la invencion utiliza materiales de partida faciles de obtener y atoxicos, sin que sea necesario aislar o acumular sal de diazonio y, por consiguiente, es especialmente adecuado para la preparacion a gran escala de un compuesto de formula I.
El proceso de acuerdo con la invencion es especialmente adecuado para la produccion de compuestos de formula I, donde R1, R2 y R3 son todos cloro. Los compuestos de formula I que se pueden preparar de forma beneficiosa de acuerdo con el proceso de esta invencion se describen en la Tabla 1.
Tabla 1: Compuestos preferidos de formula I
5
10
15
20
25
30
35
- N.°
- R1 R2 Ra
- 1.01
- Cl Cl Cl
- 1.04
- Cl Br Cl
- 1.05
- Br Br Br
El compuesto de formula V se puede preparar preferentemente mediante una reaccion en un unico paso anadiendo la anilina de formula II a una mezcla del acetato de isoprenilo de formula IV, un nitrito organico de formula III y un disolvente. En los compuestos preferidos de formula III, R4 es alquilo C4-C7. Un nitrito preferido es nitrito de tert- butilo.
La mezcla del acetato de isoprenilo de formula IV, un nitrito organico de formula III y un disolvente puede contener adicionalmente un compuesto de cobre, el cual puede resultar beneficioso para aumentar el rendimiento y/o la calidad del producto. Los compuestos de cobre preferidos son CuO, CuCl2 o CuSO4. La cantidad de los compuestos de cobre es preferentemente de un 1-20% mol respecto a la anilina de formula II. Una temperatura de -10 °C a 50 °C es beneficiosa para la reaccion. No se requiere el aislamiento ni la acumulacion de la sal de diazonio para este paso de reaccion. Preferentemente, se utiliza el mismo disolvente para la anilina de formula II y la mezcla del acetato de isoprenilo de formula IV y el nitrito organico de formula III. Los disolventes organicos inertes adecuados son, por ejemplo, cetonas, por ejemplo, acetona, cetona etil metflica (MEK) o nitrilos, por ejemplo, acetonitrilo. Los disolventes preferidos son acetona y acetonitrilo.
Los compuestos de formula II y III son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con metodos de uso comun en la tecnica. Algunos compuestos de formula II se pueden adquirir de proveedores comerciales, p. ej., el compuesto de formula II en el que R1, R2 y R3 son cloro. El acetato de isoprenilo de formula IV se puede adquirir de proveedores comerciales.
Ejemplos de preparaciones:
Ejemplo P1: Preparacion de 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona (CAS del compuesto 1228284-86-3):
Cl
En un recipiente para sulfonacion de 1.5 L dotado de agitacion mecanica, embudo de refrigeracion, embudo de adicion y termometro en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente que contema acetona (240 mL), se anadieron acetato de isopropenilo (66 mL, 0.60 mol), nitrito de tert-butilo (40 mL, 0.30 mol) y sulfato cuprico pentahidratado (2.5 g, 0.001 mol). La suspension resultante de color azul verdoso claro se agito durante 15 min a temperatura ambiente. Se anadio una solucion de 2,4,6-tricloroanilina (40 g, 0.20 mol) disuelta en acetona (320 mL) gota a gota durante un periodo de 2 horas. Durante la adicion, se observo un burbujeo, la temperatura subio hasta 30 °C y la mezcla se volvio verde. Una hora despues de la adicion, se obtuvo una solucion de color ambar. La mezcla se agito durante 6 horas. La finalizacion de la reaccion se confirmo por GC-MS. La mezcla cruda se concentro a presion reducida para eliminar la mayor parte de la acetona y el residuo se disolvio en acetato de etilo (300 mL), y se lavo con acido clorhndrico 1 M (2 x 300 mL), agua (2 x 300 mL), una solucion de carbonato de potasio (300 mL) y a continuacion agua (300 mL). Los componentes acuosos basicos combinados se volvieron a extraer con acetato de etilo (150 mL). Los componentes organicos combinados se secaron con sulfato de sodio, y los componentes organicos se concentraron a presion reducida para obtener 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona cruda (53 g) como un aceite marron oscuro. El crudo se disolvio nuevamente en acetato de etilo (200 mL) y se lavo con hidroxido de sodio 1 M (300 mL), acido clortndrico 1 M (100 mL) y agua (200 mL). Las fases organicas se secaron y evaporaron para obtener 49 g de 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona cruda como un aceite marron oscuro, que cristalizo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 2.26 (s, 3H, CH3), 4.05 (s, 2H, CH2), 7.34 (s, 2H, Ar-H)
Ejemplo P2: Preparacion de 1-(4-bromo-2,6-diclorofenil)propan-2-ona:
Cl
En un recipiente de tres bocas de 50 mL dotado de agitacion mecanica, embudo de refrigeracion, embudo de adicion y termometro en atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente que contema acetonitrilo (10 mL), se anadieron oxido cuproso (1.5 g, 0.018 mol), acetato de isopropenilo (13.6 mL, 0.125 mol) y nitrito de tert-butilo (1.7 mL, 0.0125 5 mol). La suspension roja resultante se agito durante 15 min a temperatura ambiente. Se anadio una solucion de 4- bromo-2,6-dicloroanilina (2.0 g, 0.0083 mol) disuelta en acetonitrilo (15 mL) gota a gota durante un periodo de 20 minutos. Durante la adicion, se observo un burbujeo. La mezcla se agito a 40°C durante 20 horas. La mezcla cruda roja se hizo pasar a traves de celite para eliminar las partfculas solidas y se concentro a presion reducida para obtener un solido marron. El residuo se disolvio en diclorometano (120 mL) y se lavo con agua (2 x 50 mL) y 10 salmuera (40 mL). Los componentes organicos se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida para obtener 1-(4-bromo-2,6-diclorofenil)propan-2-ona cruda (2.3 g) como un aceite marron oscuro.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 2.25 (s, 3H, CH3), 4.06 (s, 2H, CH2), 7.50 (s, 2H, Ar-H) Ejemplo P3: Preparacion de 1-(2,4,6-triclorofenil)propan-2-ona:
Cl
15 Se enfrio hasta 10 °C una mezcla de acetato de isopropenilo (12.2 g, 122 mmol), 2,4,6-tricloroanilina (16.0 g, 81.4 mmol), carbonato de potasio (100 mg, 0.7 mmol) y acetona (100 g). Se anadio nitrito de tert-butilo (90%, 10 g, 87.3 mmol) a lo largo de 30 minutos. La reaccion se agito durante 90 minutos mas y se concentro para obtener un aceite negro. El residuo se lavo con agua y el pH se ajusto a 10.5 con una solucion de hidroxido de sodio. El precipitado se filtro y se recristalizo en metanol-agua 1:1. El solido se filtro, se lavo con metanol-agua 1:1 y se seco. Se obtuvo el 20 producto como un material cristalino marron oscuro (15.9 g, 70.7% de pureza, 47.3 mmol, 58% de rendimiento). Se logro una mayor purificacion por recristalizacion en hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 2.23 (s, 3H, CH3), 4.02 (s, 2H, CH2), 7.31 (s, 2H, CH).
Claims (3)
- 510REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparacion del compuesto de formula (I)
imagen1 dondeR1, R2 y R3 son halogeno, comprendiendo el proceso a) anadir un compuesto de formula (II)imagen2 donde R1, R2 y R3 tienen los significados que se han descrito para la formula (I), en presencia de un disolvente organico inerte, a una mezcla que comprende un nitrito organico de formula (III)R4-O-N=O (III),donde R4 es alquilo C1-C8, un compuesto de formula (IV)ch2 o15H3C OCH3(IV),y un disolvente organico inerte. - 2. El proceso de la reivindicacion 1, donde R1, R2 y R3 son cada uno cloro.
- 3. El proceso de la reivindicacion 1, donde R4 es alquilo C4-C7.
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