BR112014021063B1

BR112014021063B1 - Processo para a preparação de fenilpropanonas substituídas

Info

Publication number: BR112014021063B1
Application number: BR112014021063-2A
Authority: BR
Inventors: Daniel Stierli; Harald Walter
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2012-02-28
Filing date: 2012-02-28
Publication date: 2019-08-20
Also published as: CN104136409B; AU2012371236B2; IL233938A0; MX349740B; JP6251197B2; AU2012371236A1; US9073839B2; MX2014009829A; CA2863420A1; ZA201405824B; IL233938A; CA2863420C; WO2013127441A1; ES2652365T3; DK2819983T3; US20150031919A1; CN104136409A; EP2819983A1; JP2015511578A; EP2819983B1

Abstract

resumo "processo para a preparação de fenilpropanonas substituídas". a invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (i) (i), em que os substituintes são definidos tal como na reivindicação 1, cujo processo compreende adicionar um composto da fórmula (ii), (ii), em que r1, r2 e r3 têm os significados descritos para a fórmula (i), na presença de um solvente orgânico inerte, a uma mistura compreendendo um nitrito orgânico da fórmula (iii) r4-o-n=o, em que r4 é c1-c8alquila, um composto da fórmula (iv), (iv), e um solvente orgânico inerte.

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FENILPROPANONAS SUBSTITUÍDAS.

[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de fenilas com substituição propano-2-ona, em particular para a preparação de 1-(2,4,6-trihalo-fenil)-propan-2-onas.

[002] Fenilas com substituição propano-2-ona são intermediários valiosos para a preparação de pirazol carboxamidas ativas do ponto de vista fungicida, como descrito, por exemplo, em WO 2010/063700.

[003] Do esquema 3 na página 11 de WO 2010/063700 é conhecido como preparar fenilas com substituição propano-2-ona mediante [004] redução de um composto da fórmula XIX em um composto da fórmula XX,

[005] em que R₁₁ é hidrogênio, halogênio ou C₁-C₆alquila;

[006] R12 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C2-C6alcenila, C3C6alcinila, C3-C6cicloalquil-C3-C6alcinila, halofenoxi, halofenil-C3C6alcinila, C(C1-C4alquil)=NO-C1-C4alquila, C1-C6haloalquila, [007] C1-C6haloalcoxi, C2-C6haloalcenila, ou C2-C6haloalceniloxi;

[008] R₁₃ é hidrogênio, halogênio ou C₁-C₆alquila;

[009] b) reação do composto da fórmula XX em um derivado benzílico ativado da fórmula XXI,

2/9

^R13 y

^R12 ^R11 (XXI) [0010] em que Y representa um grupo lábil, como halogênio, mesilato ou tosilato, [0011] c) reação do composto da fórmula XXI no derivado nitrila da fórmula XXII

Y

d) reação do composto da fórmula XXII com um reagente [0013] de Grignard da fórmula R₅-MgBr, em que R₅ é, por exemplo, metila, para dar origem à fenila com substituição propano-2-ona da fórmula Xa

[0014] Uma desvantagem desse processo da técnica anterior consiste dos altos custos de produção causados pelo número significativo de etapas reacionais, o que torna esse processo pouco econômico e especialmente desadequado para produção em larga escala.

[0015] O documento WO 00/34229 descreve um processo para a preparação de uma cetona da fórmula V

3/9

[0016] mediante diazotização de uma anilina da fórmula VI

(VI) [0017] e reação do sal de diazônio resultante com acetato de isopropenila da fórmula X [0018] e reação da cetona resultante da fórmula XI

(XI) [0019] com um nitrito orgânico na presença de cloreto de hidrogênio.

[0020] Uma desvantagem desse processo é o acúmulo, na mistura reacional, do sal de diazônio muito reativo. Em geral, os sais de diazônio são sensíveis a agentes físicos, tais como calor, luz, choque, eletricidade estática e desidratação, que podem conduzir a decomposições e explosões rápidas e descontroladas.

[0021] Uma desvantagem adicional é o fato de serem necessários equipamentos diferentes para realizar as reações.

[0022] Em consequência, o objetivo da presente invenção é prover um novo processo para a produção de [0023] fenilas com substituição propano-2-ona que evite as desvantagens do processo conhecido e torne possível preparar fenilas com substituição propano-2-ona com altos rendimentos e boa

4/9 qualidade de um modo economicamente vantajoso com menos etapas reacionais.

[0024] Assim, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação do composto da fórmula I

[0025] em que [0026] R₁ é hidrogênio, halogênio ou C₁-C₆alquila;

[0027] R₂ é hidrogênio, halogênio, C₁-C₆alquila, C₂-C₆alcenila, C₃C₆alcinila, C₃-C₆cicloalquil-C₃-C₆alcinila, halofenoxi, halofenil-C₃C6alcinila, C(C1-C4alquil)=NO-C1-C4alquila, C1-C6haloalquila, [0028] C₁-C₆haloalcoxi, C₂-C₆haloalcenila ou C₂-C₆haloalceniloxi; e [0029] R₃ é hidrogênio, halogênio ou C₁-C₆alquila;

[0030] cujo processo compreende [0031] adicionar um composto da fórmula II ^R3

[0032] em que R1, R2 e R3 têm os significados descritos para a fórmula I, na presença de um solvente orgânico inerte, a uma mistura compreendendo um nitrito orgânico da fórmula III [0033] R₄-O-N=O (III), [0034] em que R4 é C1-C8alquila, um composto da fórmula IV ch₂ o

H3C

CH3 (IV), [0035] e um solvente orgânico inerte.

5/9 [0036] O processo de acordo com a invenção emprega material de partida facilmente acessível e não tóxico, sem a necessidade de isolamento ou acúmulo de sal de diazônio e é, portanto, especialmente adequado para a preparação em larga escala de um composto da fórmula I.

[0037] O processo de acordo com a invenção é especialmente adequado para a produção de compostos da fórmula I, em que pelo menos um de R₁, R₂ e R₃ é diferente de hidrogênio. O processo de acordo com a invenção é especialmente adequado para a preparação de compostos da fórmula I, em que pelo menos um de R1, R2 e R3 é halogênio.

[0038] Podem ser vantajosamente preparados compostos adicionais da fórmula I, em que R1, R2 e R3 são todos halogênios, em especial cloro. Compostos da fórmula I que podem ser vantajosamente preparados de acordo com o processo dessa invenção são descritos na Tabela 1.

Tabela 1: Compostos preferenciais da fórmula I

No.	R1	R2	R3
1.01	Cl	Cl	Cl
1.02	Cl	H	Cl
1.03	Cl	Cl	H
1.04	Cl	Br	Cl
1.05	Br	Br	Br
1.06	H	Cl	H
1.07	H	Br	H
1.08	H	CF3	H

6/9 [0039] O composto da fórmula V pode ser preferencialmente preparado mediante uma reação em uma única etapa, adicionando a anilina da fórmula II a uma mistura de acetato de isoprenila da fórmula IV, um nitrito orgânico da fórmula III e um solvente. Em compostos preferenciais da fórmula III, R₄ é C₄-C₇alquila. Um nitrito preferencial é nitrito de tert-butila.

[0040] A mistura de acetato de isoprenila da fórmula IV, um nitrito orgânico da fórmula III e um solvente pode adicionalmente conter um composto de cobre, que pode ser vantajoso para aumentar o rendimento e/ou qualidade do produto. Compostos de cobre preferenciais são CuO, CuCl₂ ou CuSO₄. A quantidade dos compostos de cobre é preferencialmente 1 a 20 % molar relativamente à anilina da fórmula II. Para a reação é vantajosa uma temperatura de -10 °C até 50 °C. Para essa etapa do processo não é necessário isolamento ou acúmulo do sal de diazônio. Preferencialmente, o mesmo solvente é usado para a anilina da fórmula II e a mistura de acetato de isoprenila da fórmula IV, e o nitrito orgânico da fórmula III. Solventes orgânicos inertes adequados são, por exemplo, cetonas, por exemplo, acetona, metiletilcetona (MEK) ou nitrilas, por exemplo, acetonitrila. Solventes preferenciais são acetona e acetonitrila.

[0041] Os compostos da fórmula II e III são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Alguns compostos da fórmula II estão disponíveis no mercado, por exemplo, o composto da fórmula II em que R1, R2 e R3 são cloros. Acetato de isoprenila da fórmula IV está disponível no mercado. Exemplos de preparação:

Exemplo P1: Preparação de 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona (composto CAS1228284-86-3):

7/9

O [0042] A um balão de sulfonação de 1,5 L equipado com agitação mecânica, funil de esfriamento, funil de gotejamento e termômetro, sob nitrogênio à temperatura ambiente, cheio com acetona (240 mL), adicionaram-se acetato de isopropenila (66 mL, 0,60 mol), nitrito de tert-butila (40 mL, 0,30 mol) e sulfato cúprico pentahidratado (2,5 g,

0,001 mol). A suspensão verde claro-azul resultante é agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de 2,4,6-tricloroanilina (40 g, 0,20 mol), dissolvida em acetona (320 mL), foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 2 horas. Durante a adição foi observada formação de bolhas, a temperatura aumentou para 30 °C e a mistura ficou verde. Uma hora após a adição obteve-se uma solução âmbar-amarela. A mistura foi agitada por 6 horas. O estado completado da reação foi confirmado por GC-MS. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida, para remover a maior parte da acetona, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 mL) e lavado com ácido clorídrico 1 M (2x300 mL), água (2x300 mL), solução de carbonato de potássio (300 mL) seguida de água (300 mL). As fases aquosas básicas combinadas foram novamente extraídas com acetato de etila (150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, e os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida, dando origem a 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona bruta (53 g) na forma de um óleo castanho escuro. O material bruto foi dissolvido de novo em acetato de etila (200 mL) e foi lavado com hidróxido de sódio 1 M (300 mL), ácido clorídrico 1 M (100 mL) e água (200 mL). As camadas orgânicas foram secas e evaporadas, dando origem a um óleo castanho escuro de 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2 ona bruta 49 g que cristalizou.

8/9 [0043] ¹H RMN (400 MHz, CDCl₃): δ 2,26 (s, 3H, CH₃ ), 4,05 (s,

2H, CH2), 7,34 (s, 2H, Ar-H)

Exemplo P2: Preparação de 1-(4-bromo-2,6-dicloro-fenil)-propan-2ona:

Cl

Br

Cl [0044] A um balão de três tubuladuras de 50 mL equipado com agitação mecânica, funil de esfriamento, funil de gotejamento e termômetro, sob nitrogênio à temperatura ambiente, cheio com acetonitrila (10 mL), adicionaram-se óxido cuproso (1,5 g, 0,018 mol), acetato de isopropenila (13,6 mL, 0,125 mol) e nitrito de tert-butila (1,7 mL, 0,0125 mol). A suspensão vermelha resultante é agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de 4-bromo-2,6dicloroanilina (2,0 g, 0,0083 mol), dissolvida em acetonitrila (15 mL), foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 20 minutos. Durante a adição foi observada formação de bolhas. A mistura foi agitada a 40 °C por 20 horas. A mistura vermelha bruta foi passada através de celite, para remover partículas sólidas, e foi concentrada sob pressão reduzida, dando origem a um sólido castanho. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (120 mL) e foi lavado com água (2 x 50 mL) e salmoura (40 mL). Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida, dando origem a 1-(4bromo-2,6-dicloro-fenil)-propan-2-ona bruta (2,3 g) na forma de um óleo castanho escuro.

[0045] ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 2,25 (s, 3H, CH3 ), 4,06 (s,

2H, CH2), 7,50 (s, 2H, Ar-H)

Exemplo P3: Preparação de 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona:

9/9

O [0046] Uma mistura de acetato de isopropenila (12,2 g, 122 mmol),

2,4,6-tricloroanilina (16,0 g, 81,4 mmol), carbonato de potássio (100 mg, 0,7 mmol), e acetona (100 g) foi esfriada para 10 °C. Nitrito de tert-butila (90 %, 10 g, 87,3 mmol) foi doseado ao longo de 30 minutos. A reação foi agitada por mais 90 minutos, e foi concentrada, dando origem a um óleo negro. O resíduo foi triturado com água, e o pH foi ajustado para 10,5 com solução de hidróxido de sódio. O precipitado foi filtrado e recristalizado a partir de metanol-água 1:1. O sólido foi filtrado, lavado com metanol-água 1:1, e foi seco. O produto foi obtido na forma de um material cristalino castanho escuro (15,9 g, 70,7 % de pureza, 47,3 mmol, 58 % de rendimento). Foi alcançada purificação adicional mediante recristalização a partir de hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 2,23 (s, 3H, CH3), 4,02 (s, 2H, CH2), 7,31 (s, 2H, CH).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação do composto da fórmula I caracterizado pelo fato de que

R₁ é hidrogênio, halogênio ou C₁-C₆alquila;

R₂ é hidrogênio, halogênio, C₁-C₆alquila, C₂-C₆alcenila, C₃C₆alcinila, C₃-C₆cicloalquil-C₃-C₆alcinila, halofenoxi, halofenil-C₃C₆alcinila, C(C₁-C₄alquil)=NO-C₁-C₄alquila, C₁-C₆haloalquila,

C₁-C₆haloalcoxi, C₂-C₆haloalcenila, ou C₂-C₆haloalceniloxi;

R₃ é hidrogênio, halogênio, C₁-C₆alquila; cujo processo compreende adicionar um composto da fórmula II ^R3 em que R1, R2 e R3 têm os significados descritos para a fórmula I, na presença de um solvente orgânico inerte, a uma mistura compreendendo um nitrito orgânico da fórmula III

R4-O-N=O (III), em que R₄ é C₁-C₈alquila, um composto da fórmula IV

H3C ch₂ o aOa

CH3 (IV), e um solvente orgânico inerte.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula I, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2 e R3 são diferentes de hidrogênio.

2/2
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula I, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R₁, R₂ e R₃ são halogênios.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto da fórmula I, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são cloros.