JP5209324B2 - アニリンの製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパンの調製方法、及び該方法における使用のための新規なニトロベンゼン中間体に関する。
２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパン、例えば、置換されていない２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパンは、例えば、ＷＯ０３／０７４４９１に記載されるオルト−ビシクロプロピル−カルボキサニリド殺真菌剤の調製のために役立つ中間体である。
ＷＯ０３／０７４４９１において、２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパンの調製方法が記載される（スキーム１を参照のこと）：
Figure 0005209324
ＷＯ０３／０７４４９１に従い、式（Ａ）のケトン（式中、Ｒ3は、特に置換されていない又は置換されたシクロプロピルであってよい）は、例えば、最初に臭素及びメタノール、その後トリフェニルホスフィンと反応させる。得られた式（Ｂ）の化合物を、２段階反応において、式（Ｃ）の化合物（式中、Ｈａｌは臭素又はヨウ素である）に変換する（最初に水素化ナトリムと反応させ、その後２−ブロモベンズアルデヒド又は２−ヨードベンズアルデヒドとそれぞれ反応させる）。式（Ｃ）の化合物は、Δ2−ピラゾリンの手段により進行する、Ｋｉｓｈｎｅｒ環化により、対応する２−（２−ハロフェニル）−ビシクロプロパン（Ｄ）に変換することができる。該目的のために、式（Ｃ）の化合物を加熱しながらヒドラジンと反応させ、その結果対応するΔ2−ピラゾリンが形成される。続いて、異性化のために水酸化カリウムを添加し、そして再度加熱を行い、Ｎ2を除去する。２−（２−ハロフェニル）−ビシクロプロパン（Ｄ）は、２段階反応においてアミン化させ、対応する２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパン（Ｆ）を形成することができる。該目的のため、まず、ベンゾフェノンイミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（Ｐｄ2ｄｂａ3）、及びラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）を添加する。生じたイミン（Ｅ）を、第二反応段階において、例えば、ヒドロキシアミン及び酢酸ナトリムと反応させ、対応する２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパン（Ｆ）を形成する。
しかしながら、高価なパラジウム含有触媒及び例えば、ＢＩＮＡＰといった試薬を含有することから、２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパンの調製のために、特に、大規模調製工程のために、このような反応手順は適当ではない。
ＷＯ０３／０７４４９１において、２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパンの調製のために、さらに２つの経路が記載される。第一経路は、ビシクロプロピル−ベンゼンのニトロ化方法によるものである。しかしながら、該反応は、ベンゼン環と直接結合したシクロプロピル環が求電子試薬に関してビシクロプロピル−ベンゼンにおいて反応性を増加させた事実に照らせば実行可能ではない。第二経路は、Ｓｉｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ反応（Ｚｎ／Ｃｕ、溶媒としてエーテルを伴うＣＨ2Ｉ2）を１−（（Ｅ／Ｚ）−２−シクロプロピルビニル）−２−ニトロベンゼンに適用する方法によるものである。この場合も同様に、該方法は、二重結合の反応性が極めて低いために、２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパンの調製のために不適当であることが発見された。
従って、本発明の目的は、高収率かつ良好な品質において経済的に有利な手段においてこのような化合物を調製することを許容する、２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパンの調製のための方法を提供することである。
従って、本発明は、式Ｉ
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は互いに独立に水素又はメチルである）の化合物の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物と、
ａ１）トリフェニルホスフィンジブロミド又はトリフェニルホスフィンジクロライド、あるいは
ａ２）塩基の存在下におけるＲＳＯ2Ｃｌ（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル又はＣ1−Ｃ6アルキルフェニルである）、
のいずれかを反応させ、式ＩＩＩ
Figure 0005209324
 （式中、Ｘは臭素、塩素又はＯＳＯ2Ｒであり、式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル又はＣ1−Ｃ6アルキルフェニルであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物を形成する段階；及び
ｂ）塩基の存在下において、該化合物を反応させ、式ＩＶ
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物を形成する段階、
ｃ）還元剤の存在下において、該化合物を式Ｉの化合物に変換する段階、
を含んで成る、方法に関する。
オルト−ビシクロプロピルカルボキサニリド殺真菌剤は、一般的に、異性体において生じるキラル分子である。従って、これらは、ベンゼン環に直接結合するシクロプロピル環の置換パターンに基づきトランス／シス異性体として存在する。例えば、ＷＯ０３／０７４４９１に記載されるような化合物の殺真菌活性は、立体化学により影響されうることが知られている。該文献に記載されるオルト−ビシクロプロピルカルボキサニリド殺真菌剤の場合、トランス異性体が一般的により高い殺真菌活性を有することが発見された。このため、顕著に過剰のトランス・オルト−ビシクロプロピルカルボキサニリド殺真菌剤の調製を可能にする方法の開発が極めて所望される。
ＷＯ０３／０７４４９１に記載される反応順序（スキーム１）は、２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパン異性体の約２：１のトランス：シス比を産生する。
従って、本発明のさらなる目的は、トランス異性体の有意により高い割合を有する２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパンの調製のための方法を提供する。
本発明に従う方法は、式Ｉ
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は互いに独立に水素又はメチルである）の化合物であって、そしてここで式ＩＶａ（トランス）
Figure 0005209324
 の化合物と
式ＩＶｂ（シス）
Figure 0005209324
 の化合物の比が２：１以上である、化合物Ｉの産生を許容する。
置換基の定義においてアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよく、そして、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらの分岐した異性体であってよい。
ハロフェニルのハロゲンは、一般的には、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
１〜４個の炭素原子の鎖長を有するフルオロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−フルオロプロプ−２−イル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル又はヘプタフルオロ−ｎ−プロピルであり；フルオロアルキル基は、好ましくはトリクロロメチル、フルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又はヘプタフルオロ−ｎ−プロピルである。
式Ｉの化合物は、多様な立体異性体において生じ、これは式ＩI、ＩII、ＩIII及びＩIVにより表される：
Figure 0005209324
本発明に従う方法は、式ＩI、ＩII、ＩIII及びＩIV（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）のこれらの立体異性体の調製、及びいずれかの比率におけるこれらの立体異性体の混合物の調製を含む。
本発明において、式Ｉａ（トランス）
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物は、式ＩI（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物；式ＩII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物；又は式ＩI（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物と式ＩII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物のいずれかの比率における混合物であるものと理解される。
本発明において、式Ｉａ（トランス）
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物は、好ましくは、式ＩI（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物、及び式ＩII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物のラセミ混合物であるものと理解される。
本発明において、式Ｉｂ（シス）
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物は、式ＩIII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物；式ＩIV（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物；又は式ＩIII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物と式ＩIV（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物のいずれかの比率における混合物であるものと理解される。
本発明において、式Ｉｂ（シス）
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物は、好ましくは、式ＩIII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物、及び式ＩIV（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物のラセミ混合物であるものと理解される。
式ＩＶの化合物は、多様な立体異性体において生じ、これは式ＩＶI、ＩＶII、ＩＶIII及びＩＶIVにより表される：
Figure 0005209324
本発明に従う方法は、式ＩＶI、ＩＶII、ＩＶIII及びＩＶIV（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物のこれらの立体異性体の調製、及びいずれかの比率におけるこれらの立体異性体の混合物の調製を含む。
本発明において、式ＩＶａ（トランス）
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物は、式ＩＶI（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物；式ＩＶII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物；又は式ＩＶI（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物と式ＩＶII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物のいずれかの比率における混合物であるものと理解される。
本発明において、式ＩＶａ（トランス）
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物は、好ましくは、式ＩＶI（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物、及び式ＩＶII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物のラセミ混合物であるものと理解される。
本発明において、式ＩＶｂ（シス）
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物は、式ＩＶIII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物；式ＩＶIV（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物；又は式ＩＶIII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物と式ＩＶIV（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物のいずれかの比率における混合物であるものと理解される。
本発明において、式ＩＶｂ（シス）
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物は、好ましくは、式ＩＶIII（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物、及び式ＩＶIV（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物のラセミ混合物であるものと理解される。
本発明において、２つの鏡像異性体の「ラセミ混合物」は、実質的に１：１と同等の比率における２つの鏡像異性体の混合物であるものと理解される。
本発明に従う方法は、式中、Ｒ2及びＲ3が水素である式Ｉの化合物の調製のために特に適当である。
本発明に従う方法は、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である式Ｉの化合物の調製のためにより特に適当である。
本発明に従う方法は、式中、Ｒ1がメチルであり、そしてＲ2及びＲ3が水素である式Ｉの化合物の調製のためにより特に適当である。
工程段階ａ）：
本発明に従う工程の態様（ａ１）において、工程段階ａ）において、式ＩＩの化合物がトリフェニルホスフィンジブロミド又はトリフェニルホスフィンジクロライドと反応される。
該態様において、トリフェニルホスフィンジブロミド又はトリフェニルホスフィンジクロライドのいずれかが、式ＩＩの化合物に直接添加され、あるいはトリフェニルホスフィンジブロミド又はトリフェニルホスフィンジクロライドは、トリフェニルホスファンの存在下における臭素又は塩素の添加により、反応混合物中in situにおいて産生される。
該反応のために適当な量のトリフェニルホスフィンジブロミド又はトリフェニルホスフィンジクロライドは、例えば、１〜３当量、特に１〜１．５当量である。
トリフェニルホスフィンジブロミド又はトリフェニルホスフィンジクロライドがin situにおいて産生される場合、１〜３当量、特に１〜１．５当量の量の臭素又は塩素が適当である。反応の変形のためのトリフェニルホスファンの適当な量は、例えば、１〜３当量、特に１〜１．５当量である。
該態様において、該反応は、不活性溶媒の存在下において行うことができる。適当な溶媒は、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、あるいはＣＨ3ＣＮ、及びこれらの混合物であり；ＣＨ3ＣＮが好ましい。
温度は、一般的に−２０℃〜８０℃であり、−２０℃〜２５℃が好ましく；特に好ましくは、周囲温度において反応が行われる。
該反応のための反応時間は、１〜４８時間、好ましくは１〜１８時間である。
本発明に従う段階の更なる態様（ａ２）において、段階工程ａ）において、式ＩＩの化合物は、塩基の存在下において、ＲＳＯ2Ｃｌ（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル又はＣ1−Ｃ6アルキルフェニル、特にはＣ1−Ｃ4アルキル、より特にはメチルである）と反応される。
該反応のために、ＲＳＯ2Ｃｌ（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル又はＣ1−Ｃ6アルキルフェニルである）の適当な量は、例えば、１〜３当量、特には１〜１．２当量である。
適当な塩基は、例えば、ｔｅｒｔ−アリールアミン、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ−メチルモルホリン、あるいは無機塩基、例えば、炭酸塩、例えば、Ｋ2ＣＯ3若しくはＮａ2ＣＯ3、又は水酸化物、例えば、ＮａＯＨ若しくはＫＯＨであり、好ましくはトリアルキルアミンが与えられ、そして特に好ましくはトリエチルアミンが与えられる。
該反応のための塩基の適当な量は、例えば、例えば、１〜３当量、特には１〜１．３当量である。
反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下において行われる。適当な溶媒は、例えば、ジクロロメタン、ピリジン又はエーテル、例えば、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物であり、好ましくはジクロロメタン又はピリジンが与えられ、そして特に好ましくはジクロロメタンが与えられる。
温度は、一般的に−２０℃〜８０℃であり、−２０℃〜２５℃が好ましく；特に好ましくは、周囲温度において反応が行われる。
該反応のための反応時間は、一般的に１〜４８時間、好ましくは１〜１８時間である。
式ＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の出発化合物は、例えば、以下の反応順序に従い、調製することができる（スキーム２を参照のこと）：
Figure 0005209324
式Ｖ（式中、Ｘ１は塩素又は臭素である）の化合物を、二段階反応順序において、式ＶＩ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりであり、そしてＲaはＣ1−Ｃ6アルキルである）の化合物と反応させ、式ＶＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物を形成する。一次反応段階において、例えば、ＮａＨ、ＮａＯＨ又はＫ2ＣＯ3の添加により得られた塩基性条件下において、式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物と反応させる。粗生成物の単離後、第二反応段階において、ＬｉＣｌの存在下においてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で加熱を行う。プロトン性溶媒ＲbＯＨ（式中、ＲbはＣ1−Ｃ6アルキル、例えば、イソプロパノールである）中の水素化ホウ素ナトリムの添加により、式ＶＩＩの生じた化合物を反応させ、式ＩＩの化合物を形成することができる。
式Ｖ（式中、Ｘ1は塩素又は臭素である）の化合物は既知であり、そして商業的に得ることができる。
いくつかの式ＶＩ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりであり、そしてＲaはＣ1−Ｃ6アルキルである）の化合物は既知であり、そして商業的に得ることができる。式ＶＩ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりであり、そしてＲaはＣ1−Ｃ6アルキルである）の残りの化合物は、例えば、Journal of Organic Chemistry 68(1 ), 27-34 (2003) and in Organic Preparations and Procedures International 10(5), 221-224 (1978)において記載された調製方法と同様の手段において調製することができる。
工程段階ｂ）：
工程段階ｂ）のための適当な塩基は、例えば、窒素含有機塩基、例えば、第三級アミン、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）、又はトリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ−メチルモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコラート、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムアルコラート、特にメタノラート、エタノラート又はブタノラート、あるいは無機塩基、例えば、水酸化物、ＮａＯＨ若しくはＫＯＨ、あるいは水素化物、例えば、ＮａＨである。
好ましい塩基は、水酸化物、例えば、ＫＯＨ、水素化物、特にＮａＨ、又はアルカリ金属アルコラート、特にカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートである。
該反応のための塩基の適当な量は、例えば、１〜３当量、特には１．１〜１．８当量である。
該反応は、好ましくは、不活性溶媒の存在下において行われる。適当な溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、あるいは非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン又はジメチルスルホキシド、及びこれらの混合物であり；ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドが特に好ましい。
温度は、一般的に−２０℃〜８０℃であり、−２０℃〜２５℃が好ましく；特に好ましくは、周囲温度において反応が行われる。
該反応のための反応時間は、一般的に１〜４８時間、好ましくは１〜１８時間である。
工程段階ｃ）：
工程段階ｃ）のための適当な還元剤は、例えば、金属触媒の存在下における水素である。
該反応のための還元剤の適当な量は、１〜５当量、特には１〜１．３当量である。
適当な金属触媒は、例えば、白金触媒、例えば、白金−炭素触媒；パラジウム触媒又はロジウム触媒、特に好ましくは白金触媒が与えられる。
該反応のための金属触媒の適当な量は、０．００１〜０．５当量、特には０．０１〜０．１当量である。
該反応は、好ましくは、不活性溶媒の存在下において行われる。適当な溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、あるいは非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イディオタイプキサン又はトルエン、及びこれらの混合物である。特に好ましくは、エタノール又はメタノールが与えられる。
温度は、一般的に０℃〜８０℃であり、０℃〜２５℃が好ましく；特に好ましくは、周囲温度において反応が行われる。
該反応のための反応時間は、一般的に１〜４８時間、好ましくは１〜６時間である。
適当な反応条件を選択することにより、反応段階ａ）において得られた式ＩＩＩの化合物を反応させ、中間体を単離することなく、式ＩＶの化合物を直接形成することができる。該反応手順は、本発明に従う方法に特に有利である。
本発明に従う方法は、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに独立に水素又はメチルである）の化合物の調製方法であって、
きわめて特には、
ａ）溶媒としてジクロロメタンを使用する−２０℃〜２５℃の温度範囲におけるトリエチルアミンの存在下において、式ＩＩ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物と、ＲＳＯ2Ｃｌ（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル）を反応させ、式ＩＩＩ（式中、ＸはＯＳＯ2−Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物を形成する段階；及び
ｂ）ジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミドから選択される溶媒を使用する、−２０℃〜２５℃の温度範囲におけるＫＯＨ、ＮａＨ及びカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートから選択される塩基の存在下において、該化合物を反応させ、式ＩＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物を形成する段階；及び
ｃ）溶媒としてエタノールを使用する、−２０℃〜２５℃の温度範囲において、水素及び白金触媒の存在下において、該化合物を式Ｉの化合物に変換する段階、による調製に適当である。
好ましい態様のために、式中、Ｒ2及びＲ3が水素である、式Ｉの特に適当な化合物が存在する。
好ましい態様のために、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である、式Ｉの極めて特に適当な化合物が存在する。
本発明は、以下の実施例によって、より詳細に説明される。
実施例Ｐ１：２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパンの調製：
０．５ｇの１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロパン−１−オール（２．２６ｍｍｏｌ）、０．２６ｇのトリエチルアミン（２．６ｍｍｏｌ）及び１２ｍｌのジクロロメタンの混合物を５℃の温度に冷却し、そして３ｍｌのジクロロメタン中に溶解した０．２８ｇのメタンスルホン酸クロライドを滴下する。生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。有機相を氷水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロピルメタンスルホネートを粗生成物の形態において得、これは環化において直接使用する。
１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロピルメタンスルホネートを１５ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、そして０．１７ｇの水酸化カリウム（２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして周囲温度で５時間撹拌を行う。該反応混合物を氷水に添加する。酢酸エチルで抽出を行い、そして硫酸ナトリウムにおいて有機相を乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。副生成物を除去するためにシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１５）を行う。溶出剤の除去後、０．２８ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（６１％の理論値）を、茶色の液体の形態において得る（トランス：シス比：４．５：１）
Figure 0005209324
実施例Ｐ２：２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパンの調製：
０．５ｇの１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロパン−１−オール（２．２６ｍｍｏｌ）、０．２６ｇのトリエチルアミン（２．６ｍｍｏｌ）及び１２ｍｌのジクロロメタンの混合物を５℃の温度に冷却し、そして３ｍｌのジクロロメタン中に溶解した０．２８ｇのメタンスルホン酸クロライドを滴下する。生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。有機相を氷水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロピルメタンスルホネートを粗生成物の形態において得、これは環化において直接使用する。
１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロピルメタンスルホネートを１５ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、そして０．２１ｇの水酸化カリウム（３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして周囲温度で６時間撹拌を行う。該反応混合物を氷水に添加する。酢酸エチルで抽出を行い、そして硫酸ナトリウムにおいて有機相を乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。副生成物を除去するためにシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１５）を行う。溶出剤の除去後、０．２８ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（６１％の理論値）を、茶色の液体の形態において得る（トランス：シス比：４．４：１）。
実施例Ｐ３：２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパンの調製：
２．２１ｇの１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロパン−１−オール（１０ｍｍｏｌ）、１．２１ｇのトリエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）及び２０ｍｌのジクロロメタンの混合物を５℃の温度に冷却し、そして５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した１．２６ｇのメタンスルホン酸クロライド（１１ｍｍｏｌ）を滴下する。生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。有機相を氷水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロピルメタンスルホネートを粗生成物の形態において得、これは環化において直接使用する。
０．４８ｇの水素化ナトリム（１２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジメチルスルホキシド中に導入し、そして１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロピルメタンスルホネート、及び１５ｍｌのＤＭＳＯから成る溶液を添加する。その後周囲温度で５時間撹拌を行う。該反応混合物を氷水に添加する。酢酸エチルで抽出を行い、そして硫酸ナトリウムにおいて有機相を乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。副生成物を除去するためにシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１５）を行う。溶出剤の除去後、０．２８ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（６４％の理論値）を、茶色の液体の形態において得る（トランス：シス比：４．１：１）
実施例Ｐ４：２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパンの調製：
０．５ｇの１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロパン−１−オール（２．２６ｍｍｏｌ）、０．２６ｇのトリエチルアミン（２．６ｍｍｏｌ）及び１２ｍｌのジクロロメタンの混合物を５℃の温度に冷却し、そして３ｍｌのジクロロメタン中に溶解した０．２８ｇのメタンスルホン酸クロライドを滴下する。生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。有機相を氷水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロピルメタンスルホネートを粗生成物の形態において得、これは環化において直接使用する。
１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロピルメタンスルホネートを１５ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、そして０．２８ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート（２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そして周囲温度で３時間撹拌を行う。該反応混合物を氷水に添加する。酢酸エチルで抽出を行い、そして硫酸ナトリウムにおいて有機相を乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。副生成物を除去するためにシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１５）を行う。溶出剤の除去後、０．３ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（６５％の理論値）を、茶色の液体の形態において得る（トランス：シス比：４．７：１）。
実施例Ｐ５：２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパンの調製：
水素付加反応容器中、０．１ｇの５％白金−炭素触媒を使用して、周囲温度において、２０ｍｌのエタノール中に溶解した１ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（４．９ｍｍｏｌ、トランス：シス比：４．１：１）を水素付加した。２．５時間後かつ該反応に理論的に必要とされる１０１％の量の水素を取った後、該反応を止める。反応混合物の濾過後、蒸発による濃縮によって溶媒を除く。０．８７ｇの２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパン（１００％の理論値）を、茶色の液体の形態において得る（トランス：シス比：４．４：１）。
以下の式Ｉの化合物は、上述の実施例に従い調製することができる：
Figure 0005209324
本発明の方法のための出発物質は、入手の容易さ及び良好な取扱い特性により区別され、そして更にリーズナブルな価格である。
該方法の更なる利点は、式Ｉｂのシス異性体に対する式Ｉａのトランス異性体の比率が、先行技術に記載されるものよりも有意に高く；一般的に、３：１以上の２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパンのトランス：シス比が達成されることである。
本発明に関連して、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物（トランス）と式Ｉｂの化合物（シス）が３：１〜５：１である、単純な方法において調製することができる。
本発明に従う方法において、該方法の最終生成物、式Ｉの２−（２−アミノフェニル）−ビシクロプロパン、のトランス／シス割合は、工程段階（ｂ）が行われるときに形成される式ＩＶの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパンのトランス／シスワイＩＦＮにより実質的に測定される。トランスの増加した割合は、該方法の最終生成物を形成するための２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパンの還元である、工程段階（ｃ）後に実質的に変化しない。
本発明に従う方法は、式Ｉの化合物のトランス割合が、実行することが可能な更なる反応段階により実質的に増加されることを許容する。
本発明に従う工程の特に好ましい態様（ｂｂ）において、工程段階（ｂ）に従い得られた式ＩＶ
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物は、塩基の存在下において異性化され、式ＩＶａの化合物（トランス）と式ＩＶｂの化合物（シス）の比率が６：１以上である式ＩＶの化合物を形成する。
トランスの増加した割合は、工程（ｃ）が行われた後に実質的に変化しない。従って、特に好ましい工程変形は、式Ｉａの化合物（トランス）と式Ｉｂの化合物（シス）の比率が６：１以上である式Ｉの化合物を産生する。
工程段階ｂｂ）
工程段階ｂｂ）のために適当な塩基は、例えば、ＫＯＨ又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属アルコラート、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムアルコラート、特にメタノラート、エタノラート又はブタノラートである。特に好ましくは、ＫＯＨ又はカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートが与えられ、そして極めて特に好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートが与えられる。
該反応のための塩基に適当な量は、０．３〜３当量、特には０．５〜１．２当量である。
該反応は、好ましくは、不活性溶媒の存在下において行われる。適当な溶媒は、例えば、アルコール、例えば、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン；ジオキサン又はジメチルホルムアミド、及びまたこれらの混合物であり；テトラヒドロフランが特に好ましい。
特に好ましい態様において、該反応は、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブタノラートを使用し、そして溶媒としてテトラヒドロフランを使用して行われる。
極めて特に好ましいほかの態様において、該反応、塩基としてＫＯＨを使用して、そして溶媒としてジメチルスルホキシドを使用して行われる。
温度は、一般的に−２０℃〜８０℃であり、−２０℃〜２５℃が好ましく；特に好ましくは、周囲温度において反応が行われる。
該反応のための反応時間は、０．５〜１２時間、好ましくは１〜３時間である。
特に好ましくは、窒素雰囲気下において該反応が行われる。
適当な反応条件を選択することにより、反応段階ｂ）において得られた式ＩＶの化合物を異性化させ、中間体を単離することなく、式ＩＶａの化合物（トランス）と式ＩＶｂの化合物（シス）の比率が６：１以上である式ＩＶの化合物を直接形成することができる（「ワンポット」法）。該反応手順は、本発明に従う方法の特に好ましい態様（ｂｂ）の利点である。
本発明に従う工程の特に好ましい態様（ｂｂ）が「ワンポット」法として行われる場合、使用される溶媒は、より特にはジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミドである。
上述の本発明に従う工程の特に好ましい態様（ｂｂ）は、以下の実施例によって、より詳細に説明される。
実施例Ｐ６：２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパンの異性化：
窒素雰囲気下において、０．５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート（４．４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（１４．７ｍｍｏｌ、トランス：シス比：３．７：１）の溶液に添加する。生じた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌する。水を添加し、そして反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。副生成物を除去するためにシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１０）を行う。溶出剤の除去後、２．３５ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（９１％の理論値）を黄色の液体の形態において得る（トランス：シス比：６．４：１）。
実施例Ｐ７：２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパンの異性化：
窒素雰囲気下において、１．８２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート（１６．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（１４．７ｍｍｏｌ、トランス：シス比：３．７：１）の溶液に添加する。生じた混合物を−２０℃で０．５時間撹拌する。水を添加し、そして反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。副生成物を除去するためにシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１０）を行う。溶出剤の除去後、２．１９ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（７３％の理論値）を黄色の液体の形態において得る（トランス：シス比：１４．３：１）。
実施例Ｐ８：２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパンの調製及び異性化（「ワンポット」法）：
１．１８ｇの１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロピルメタンスルホネート（３．９４ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、そして０．９１ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート（９７％、７．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして窒素雰囲気下において、撹拌を周囲温度で１時間行う。水を反応混合物に添加する。酢酸エチルで抽出を行い、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。副生成物を除去するためにシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：２）を行う。溶出剤の除去後、０．６８ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（８５％の理論値）をオレンジ色の液体の形態において得る（トランス：シス比：６．５：１）。
実施例Ｐ９：２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパンの調製及び異性化（「ワンポット」法）：
１．０６ｇの１−シクロプロピル−３−（２−ニトロフェニル）−プロピルメタンスルホネート（３．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、そして１．０５ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノラート（９７％、１０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして窒素雰囲気下において、撹拌を周囲温度で１．５時間行う。水を反応混合物に添加する。酢酸エチルで抽出を行い、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発により濃縮する。副生成物を除去するためにシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ヘキサン １：１０）を行う。溶出剤の除去後、０．６８ｇの２−（２−ニトロフェニル）−ビシクロプロパン（６７％の理論値）をオレンジ色の液体の形態において得る（トランス：シス比：７．７：１）。
式ＩＩＩ
Figure 0005209324
 （式中、Ｘは臭素、塩素又はＯＳＯ2Ｒであり、式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル又はＣ1−Ｃ6アルキルフェニルであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物は、式Ｉの化合物の調製における価値のある中間体であり、そして本発明に従う方法のために特に開発された。従って、本発明はこれらの化合物にも関する。
式Ｉの化合物の調製のために特に価値のあるものは、式中ＸがＯＳＯ2ＣＨ3である式ＩＩＩの化合物である。
式Ｉの化合物の調製のために特適当な中間体は、式中ＸがＯＳＯ2ＣＨ3であり、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3が水素である式ＩＩＩの化合物である。
式ＩＩＩの好ましい化合物を以下の表に挙げる。以下の表において、「Ｐｈ」はフェニルを表す。
Figure 0005209324
式ＩＶ
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物であって、ここで
式ＩＶａ（トランス）
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物と式ＩＶｂ（シス）
Figure 0005209324
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物の比が２：１〜２０：１である化合物は、式Ｉの化合物の調製において価値のある中間体であり、そして本発明に従う方法のために特に開発された。
式Ｉの化合物の調製のために特に価値のあるものは、式ＩＶａ（トランス）の化合物と式ＩＶｂ（シス）の化合物の比率が６：１〜２０：１、特には６：１〜１５：１である式ＩＶの化合物である。
式Ｉの化合物の調製のための中間体は、式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が水素である式ＩＶの化合物が特に適当である。
式ＩＶの好ましい化合物を以下の表に挙げる：
Figure 0005209324

Claims (4)

  1. 式Ｉ
    Figure 0005209324
     （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は互いに独立に水素又はメチルである）の化合物の調製方法であって、
    ａ）式ＩＩ
    Figure 0005209324
     （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物と、
    ａ１）トリフェニルホスフィンジブロミド又はトリフェニルホスフィンジクロライド、あるいは
    ａ２）塩基の存在下におけるＲＳＯ2Ｃｌ（式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル又はＣ1−Ｃ6アルキルフェニルである）、
    のいずれかを反応させ、式ＩＩＩ
    Figure 0005209324
     （式中、Ｘは臭素又は塩素、あるいはＯＳＯ2Ｒであり、式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル又はＣ1−Ｃ6アルキルフェニルであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物を形成する段階；及び
    ｂ）塩基の存在下において、該化合物を反応させ、式ＩＶ
    Figure 0005209324
     （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉについて定義したとおりである）の化合物を形成する段階、
    ｃ）還元剤の存在下において、該化合物を式Ｉの化合物に変換する段階、
    を含んで成る、方法。
  2. 工程段階ｂ）を行う後かつ工程段階ｃ）を行う前に、式ＩＶ
    Figure 0005209324
     （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１の式Ｉについて定義したとおりである）の化合物を異性化させる段階であって、
    ｂｂ）塩基の存在下において、
    式ＩＶａ（トランス）
    Figure 0005209324
     （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１の式Ｉについて定義したとおりである）の化合物と
    式ＩＶｂ（シス）
    Figure 0005209324
     （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１の式Ｉについて定義したとおりである）の化合物の比が６：１以上である、式ＩＶの化合物を形成する段階を含んで成る、請求項１に記載の方法。
  3. 式ＩＩＩ
    Figure 0005209324
     （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１の式Ｉについて定義したとおりであり、そしてＸは請求項１の式ＩＩＩについて定義したとおりである）の化合物。
  4. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製における、式ＩＩＩ
    Figure 0005209324
     （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１の式Ｉについて定義したとおりであり、そしてＸは請求項１の式ＩＩＩについて定義したとおりである）の化合物の使用。
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