KR101256805B1 - 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은
a) 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
b) 상기 화합물을 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계 및
c) 상기 화합물을 환원제의 존재하에 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판 유도체, 살진균제
Description
본 발명은 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용하기 위한 신규한 니트로벤젠 중간체에 관한 것이다.
2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판, 예를 들면, 비치환된 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판은, 예를 들면, WO 제03/074491호에 기재된 오르토-바이사이클로프로필-카복스아닐리드 살진균제의 제조에 유용한 중간체이다.
WO 제03/074491호에서, 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판의 제조방법이 기재되어 있다(반응식 1).
WO 제03/074491호에 따라, 화학식 A의 케톤(여기서, R3은 특히 치환되지 않거나 치환된 사이클로프로필일 수 있다)을, 예를 들면, 먼저 브롬 및 메탄올과 반응시킨 다음, 트리페닐포스핀과 반응시킨다. 수득된 화학식 B의 화합물을 2단계 반응으로 화학식 C의 화합물(여기서, Hal은 브롬 또는 요오드이다)과 반응시킨다(각각 먼저 수소화나트륨과 반응시킨 다음, 2-브로모벤즈알데히드 또는 2-요오도벤즈알데히드와 반응시킨다). 화학식 C의 화합물을 상응하는 △2-피라졸린에 의해 진행되는 키쉬너(Kishner) 환형화로 상응하는 2-(2-할로페닐)-바이사이클로프로판(D)으로 전환시킬 수 있다. 이를 위해서, 화학식 C의 화합물을 가열하면서 하이드라진과 반응시키고, 그 결과 상응하는 △2-피라졸린이 형성된다. 이어서, 수산화칼륨을 이성체화를 위해 가하고, 재차 가열하여 N2를 제거한다. 2-(2-할로페닐)-바이사이클로프로판(D)을 2단계로 반응시켜 상응하는 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판(F)을 형성한다. 이를 위하여, 먼저 모든 벤조페논 이민, 나트륨 3급-부탄올레이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(Pd2dba3) 및 라세미체 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-바이나프틸(BINAP)을 가한다. 수득된 이민(E)을 제2 반응 단계에서, 예를 들면, 하이드록실아민 및 나트륨 아세테이트와 반응시켜 상응하는 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로-프로판(F)을 형성한다. 이러한 반응 단계는, 그러나, 비싼 팔라듐 함유 촉매 및 리간드, 예를 들면, BINAP 때문에, 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판의 제조, 특히 대규모 제조방법에 적합하지 않다.
WO 제03/074491호에서, 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판 제조의 2가지 추가의 경로가 기재되어 있다. 제1 경로는 바이사이클로프로필-벤젠의 질화 방식이다. 그러나, 벤젠 환에 직접적으로 연결된 사이클로프로필 환이 친전자체에 관하여 바이사이클로프로필-벤젠에서 반응성이 증가하였기 때문에 상기 반응이 유효하지 않음이 밝혀졌다. 제2 경로는 1-((E/Z)-2-사이클로프로필비닐)-2-니트로벤젠에 시몬스-스미스(Simmons-Smith) 반응(Zn/Cu, 용매로서 에테르와 함께 CH2I2)을 적용하는 방식이다. 상기 경우에도 역시 반응은 이중 결합의 반응성이 너무 낮기 때문에, 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 제조에 적합하지 않음이 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 따라서 수율이 높고 양질이며 경제적으로 유리한 방식으로 제조되는 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 따라서
a) 화학식 II의 화합물을
a1) 트리페닐포스핀 디브로마이드 또는 트리페닐포스핀 디클로라이드와 반응시키거나,
a2) 염기의 존재하에 RSO2Cl(여기서, R은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 벤질, 페닐, 니트로페닐, 할로페닐 또는 C1-C6알킬페닐이다)과 반응시켜
화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,
b) 상기 화합물을 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계 및
c) 상기 화합물을 환원제의 존재하에 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
위의 화학식 II에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
위의 화학식 III에서,
X는 브롬, 염소 또는 OSO2R이고,
R은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 벤질, 페닐, 니트로페닐, 할로페닐 또는 C1-C6알킬페닐이고,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
위의 화학식 IV에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
오르토-바이사이클로프로필카복스아닐리드 살진균제는 일반적으로 이성체 형태로 발생하는 키랄 분자이다. 따라서, 이들은 벤젠 환에 직접적으로 연결된 사이클로프로필의 치환 패턴에 기초하여 트랜스/시스 이성체로서 존재한다. 예를 들면, WO 제03/074491호에 기재되어 있는 화합물의 살진균 활성은 입체이성체에 의해 영향을 받을 수 있다. 본원에 기재된 오르토-바이사이클로프로필-카복스아닐리드 살진균제의 경우, 트랜스 이성체가 더 높은 살진균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서 현저하게 과잉의 트랜스 오르토-바이사이클로프로필-카복스아닐리드 살진균제의 제조를 가능하게 하는 방법의 개발이 매우 요망된다.
WO 제03/074491호에 기재된 반응 순서(반응식 1)는 약 2:1의 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판 이성체의 트랜스:시스 비율을 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 트랜스 이성체의 비율이 매우 높은 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 I의 화합물이 화학식 Ia의 화합물(트랜스)과 화학식 Ib의 화합물(시스)의 비율이 2:1 이상으로 제조되도록 한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
치환체의 정의에서 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실 및 이의 측쇄 이성체이다.
할로페닐의 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
1 내지 4개의 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는 플루오로알킬 그룹은, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-플루오로프로프-2-일, 펜타플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 또는 헵타플루오로-n-프로필이고; 플루오로알킬 그룹은 바람직하게는 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 헵타플루오로-n-프로필 이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II, III, IIII 및 IIV로 대표되는 다양한 입체이성체 형태로서 발생한다.
위의 화학식 II, III, IIII 및 IIV에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 II, III, IIII 및 IIV의 입체이성체 형태의 제조 및 이들 입체이성체의 임의 비율의 혼합물의 제조를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 Ia의 화합물(트랜스)은 화학식 II의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다), 화학식 III의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다) 또는 화학식 II의 화합물(여기 서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)과 화학식 III의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 임의 비율의 혼합물로 이해된다.
화학식 Ia
위의 화학식 Ia에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 Ia의 화합물(트랜스)은, 바람직하게는 화학식 II의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)과 화학식 III의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 라세미체 혼합물로 이해된다.
화학식 Ia
위의 화학식 Ia에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 Ib의 화합물(시스)은 화학식 IIII의 화합물(여기 서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다), 화학식 IIV의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다) 또는 화학식 IIII의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)과 화학식 IIV의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 임의 비율의 혼합물로 이해된다.
화학식 Ib
위의 화학식 Ib에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 Ib의 화합물(시스)은, 바람직하게는 화학식 IIII의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)과 화학식 IIV의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 라세미체 혼합물로 이해된다.
화학식 Ib
위의 화학식 Ib에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 IVI, IVII, IVIII 및 IVIV의 다양한 입체이성체 형태이다:
본 발명에 따른 방법은 화학식 IVI, IVII, IVIII 및 IVIV(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 입체이성체 형태의 제조 및 임의 비율의 이들 입체이성체의 혼합물의 제조를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 IVa의 화합물(트랜스)은 화학식 IVI의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다), 화학식 IVII의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다) 또는 화학식 IVI의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)과 화학식 IVII의 화합물(여기 서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 임의 비율의 혼합물로 이해된다.
화학식 IVa
위의 화학식 IVa에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 IVa의 화합물(트랜스)은, 바람직하게는 화학식 IVI의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)과 화학식 IVII의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 라세미체 혼합물로 이해된다.
화학식 IVa
위의 화학식 IVa에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 IVb의 화합물(시스)은 화학식 IVIII의 화합물(여 기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다), 화학식 IVIV의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다) 또는 화학식 IVIII의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)과 화학식 IVIV의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 임의 비율의 혼합물로 이해된다.
화학식 IVb
위의 화학식 IVb에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 맥락에서, 화학식 IVb의 화합물(시스)은, 바람직하게는 화학식 IVIII의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)과 화학식 IVIV의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 라세미체 혼합물로 이해된다.
화학식 IVb
위의 화학식 IVb에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 맥락에서, 2개의 에난티오머의 "라세미체 혼합물"은 실질적으로 1:1과 동일한 비율의 2개의 에난티오머의 혼합물로 이해된다.
본 발명에 따른 방법은, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물의 제조에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 방법은, R1, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물의 제조에 보다 특히 적합하다.
본 발명에 따른 방법은, R1이 메틸이고, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물의 제조에 보다 특히 적합하다.
공정 단계(a):
본 발명에 다른 방법의 하나의 양태 a1)에서, 공정 단계 a)에서, 화학식 II의 화합물을 트리페닐포스핀 디브로마이드 또는 트리페닐포스핀 디클로라이드와 반응시킨다.
상기 양태에서, 트리페닐포스핀 디브로마이드 또는 트리페닐포스핀 디클로라이드 중 하나가 화학식 II의 화합물에 직접 첨가되거나, 트리페닐포스판의 존재하에 브롬 또는 염소를 가해 반응 혼합물에서 동일반응계에서 트리페닐포스핀 디클로라이드를 발생시킨다.
반응에 적합한 트리페닐포스핀 디브로마이드 또는 트리페닐포스핀 디클로라이드의 양은, 예를 들면, 1 내지 3당량, 특히 1 내지 1.5당량이다.
트리페닐포스핀 디브로마이드 또는 트리페닐포스핀 디클로라이드가 동일반응계에서 발생하는 경우, 예를 들면, 브롬 또는 염소의 양은 1 내지 3당량, 특히 1 내지 1.5당량이 적합하다. 반응의 변형에 적합한 트리페닐포스판의 양은, 예를 들면, 1 내지 3당량, 특히 1 내지 1.5당량이다.
상기 양태에서, 반응은 불활성 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 또는 CH3CN, 및 이의 혼합물이고, CH3CN이 바람직하다.
온도는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃이고, -20℃ 내지 25℃의 범위가 바람직하고, 상온에서 반응이 수행되는 것이 특히 바람직하다.
상기 반응의 반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 18시간이다.
본 발명에 다른 방법의 하나의 양태 a2)에서, 공정 단계 a)에서, 화학식 II의 화합물을 염기의 존재하에 RSO2Cl(여기서, R은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 벤질, 페닐, 니트로페닐, 할로페닐 또는 C1-C6알킬페닐, 특히 C1-C4알킬, 보다 특히 메틸이다)과 반응시킨다.
상기 반응을 위하여, RSO2Cl(여기서, R은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 벤질, 페닐, 니트로페닐, 할로페닐 또는 C1-C6알킬페닐이다)의 적합한 양은, 예를 들면, 1 내지 3당량, 특히 1 내지 1.2당량이다.
적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민, 예를 들면, 트리알킬아민, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(휘니그 염기), 트리-n-부틸아민, N,N-디메틸아닐린 또는 N-메틸모르폴린, 또는 무기 염기, 예를 들면, 카보네이트, 예를 들면, K2CO3 또는 Na2CO3, 또는 수산화물, 예를 들면, NaOH 또는 KOH이고, 트리알킬아민이 바람직하고, 트리에틸아민이 특히 바람직하다.
상기 반응에 적합한 염기의 양은, 예를 들면, 1 내지 3당량, 특히 1 내지 1.3당량이다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄, 피리딘 또는 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 및 이의 혼합물이고, 디클로로메탄 또는 피리딘이 바람직하고, 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
온도는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃이고, -20℃ 내지 25℃의 범위가 바람직하고, 상온에서 반응이 수행되는 것이 특히 바람직하다.
상기 반응의 반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 18시간이다.
화학식 II의 출발 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을, 예를 들면, 하기 반응 순서에 따라 제조할 수 있다(반응식 2).
화학식 V의 화합물(여기서, X1은 염소 또는 브롬이다)을 화학식 VI의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Ra는 C1-C6알킬이다)과 2단계 반응 순서로 반응시켜 화학식 VII의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 형성한다. 제1 반응 단계에서, 화학식 V의 화합물을, 예를 들면, NaH, NaOH 또는 K2CO3을 가해 수득할 수 있는, 염기성 조건하에, 화학식 VI의 화합물과 반응시킨다. 조악한 생성물을 분리한 다음, 제2 단계에서 LiCl의 존재하에 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에서 가열한다. 수득된 화학식 VII의 화합물을 양성자성 용매 RbOH(여기서, Rb는 C1-C6알킬, 예를 들면, 예를 들면, 이소프로판올이다) 중에서 수소화붕소나트륨을 가함으로써 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 V의 화합물(여기서, X1은 염소 또는 브롬이다)은 공지되어 있고, 시중에서 구입할 수 있다. 일부 화학식 VI의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Ra는 C1-C6알킬이다)은 공지되어 있고, 시중에서 구입할 수 있다. 그 외 화학식 VI의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Ra는 C1-C6알킬이다)은, 예를 들면, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry 68(1), 27-34(2003); Organic Preparaions and Procedures International 10(5), 221-224(1978)]에 기재된 방법과 동일하게 제조할 수 있다.
공정 단계 b):
공정 단계 b)에 적합한 염기는, 예를 들면, 질소 함유 유기 염기, 예를 들면, 트리알킬아민(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 또는 트리-n-부틸아민)과 같은 3급 아민, N,N-디메틸아닐린 또는 N-메틸-모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알코올레이트, 예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 알코올레이트, 특히 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 부탄올레이트, 또는 무기 염기, 예를 들면, 수산화물(예: NaOH 또는 KOH) 또는 수소화물(예: NaH)이다.
바람직한 염기는 수산화물, 특히 KOH, 수소화물, 특히 NaH, 또는 알칼리 금속 알코올레이트, 특히 칼륨 3급-부탄올레이트이다.
상기 반응에 적합한 염기의 양은, 예를 들면, 1 내지 3당량, 특히 1.1 내지 1.8당량이다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들면, 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 또는 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드, 및 또한 이의 혼합물이고; 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸-포름아미드가 특히 바람직하다.
온도는 일반적으로 0℃ 내지 80℃이고, 0℃ 내지 25℃의 범위가 바람직하고, 상온에서 반응이 수행되는 것이 특히 바람직하다.
상기 반응의 반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 18시간이다.
공정 단계 c):
공정 단계 c)에 적합한 환원제는, 예를 들면, 금속 촉매의 존재하에 수소이다.
반응에 적합한 환원제의 양은, 예를 들면, 1 내지 5당량, 특히 1 내지 1.3당량이다.
적합한 금속 촉매는, 예를 들면, 백금 촉매, 예를 들면, 백금-탄소 촉매, 팔라듐 촉매 또는 로듐 촉매이고, 백금 촉매가 특히 바람직하다.
반응에 적합한 금속 촉매의 양은, 예를 들면, 0.001 내지 0.5당량, 특히 0.01 내지 0.1당량이다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들면, 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 또는 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산 또는 톨루엔, 및 이의 혼합물이다. 에탄올 또는 메탄올이 특히 바람직하다.
온도는 일반적으로 0℃ 내지 80℃이고, 0℃ 내지 25℃의 범위가 바람직하고, 상온에서 반응이 수행되는 것이 특히 바람직하다.
상기 반응의 반응 시간은 일반적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 6시간이다.
적합한 반응 조건을 선택함으로써, 반응 단계 a)에서 수득된 화학식 III의 화합물을 반응시켜 중간체의 분리없이 화학식 IV의 화합물을 직접적으로 형성시킬 수 있다. 상기 반응 과정은 본 발명에 따른 방법의 특히 유리한 점이다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다)의 제조에 적합하고, 특히
a) 화학식 II의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다)을, 트리에틸아민의 존재하에 -20℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 디클로로메탄을 용매로 사용하여 RSO2Cl(여기서, R은 C1-C4알킬이다)과 반응시켜 화학식 III의 화합물(여기서, X는 OSO2-C1-C4알킬이고, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)을 형성시키는 단계;
b) 상기 화합물을 KOH, NaH 및 칼륨 3급-부탄올레이트로부터 선택된 염기의 존재하에 -20℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 디메틸 설폭사이드 및 디메틸포름아미드로부터 선택된 용매를 사용하여 반응시켜 화학식 IV의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다)를 형성시키는 단계 및
c) 수소 및 백금 촉매의 존재하에 0℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 용매로서 엔탄올을 사용하여 상기 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계에 의해 수행된다.
바람직한 양태에서, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 적합하다.
바람직한 양태에서, R1, R2 및 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 적합하다.
본 발명은 하기 실시예에 따라 보다 상세히 설명된다.
실시예 P1: 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 제조:
1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로판-1-올(2.26mmol) 0.5g, 트리에틸아민(2.6mmol) 0.26g 및 디클로로메탄 12ml의 혼합물을 5℃ 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 3ml에 용해된 메탄설폰산 클로라이드 0.28g을 적가시킨다. 수득된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 유기 상을 빙수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로필 메탄설포네이트를 조악한 생성물 형태로 수득하고, 이를 환형화에 직접적으로 사용한다.
1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로필 메탄설포네이트를 디메틸 설폭사이드 15ml에 용해시키고, 수산화칼륨(2.48mmol) 0.17g을 가하고, 상온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 가한다. 에틸 아세테이트로 추출을 수행하 고, 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 부산물을 제거하기 위하여 실리카겔 상의 크로마토그래피를 수행한다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 1:15). 용리액을 제거한 다음, 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(이론치의 61%) 0.28g을 갈색 액체(트랜스:시스 비율: 4.5:1)의 형태로 수득한다.
트랜스-2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(CDCl3-ppm)의 1H-NMR: 0.17/m/1H, 0.19/m/1H, 0.42/m/1H, 0.48/m/1H, 0.83/m/1H, 0.84/m/1H, 0.99/m/1H, 1.13/m/1H, 2.17/m/1H, 7.10/dd/1H, 7.25/m/1H, 7.45/m/1H, 7.78/dd/1H); 시스-2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(CDCl3-ppm)의 1H-NMR: -0.09/m/1H, 0.02/m/1H, 0.06/m/1H, 0.27/m/1H, 0.71/m/1H, 0.85/m/1H, 0.98/m/1H, 1.10/m/1H, 2.53/m/1H, 7.35/m/1H, 7.45/m/1H, 7.52/m/1H, 7.92/dd/1H.
실시예 P2: 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 제조:
1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로판-1-올(2.26mmol) 0.5g, 트리에틸아민(2.6mmol) 0.26g 및 디클로로메탄 12ml의 혼합물을 5℃의 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 3ml 중에 용해된 메탄설폰산 클로라이드 0.28g을 적가한다. 수득된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 유기 상을 빙수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로필 메탄설포네이트를 조악한 생성물 형태로 수득하고, 이를 환형화에 직접 사용한다. 1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로필 메탄설포네이트를 디메틸포름아미드 15ml에 용해시키고, 수산화칼륨(3.2mmol) 0.21g을 가하고, 상온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 가한다. 에틸 아세테이트로 추출을 수행하고, 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 실리카겔 상의 크로마토그래피를 부산물을 제거하기 위하여 수행한다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 1:15). 용리액을 제거한 다음, 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(이론치의 61%) 0.28g을 갈색 액체 형태로 수득한다(트랜스:시스 비율: 4.4:1).
실시예 P3: 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 제조:
1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로판-1-올(10mmol) 2.21g, 트리에틸아민(12mmol) 1.21g 및 디클로로메탄 20ml의 혼합물을 5℃의 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 5ml에 용해된 메탄설폰산 클로라이드(11mmol) 1.26g을 적가한다. 수득된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 유기 상을 빙수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로필 메탄설포네이트를 조악한 생성물 형태로 수득하고, 이를 환형화에 직접 사용한다. 수소화나트륨(12mmol) 0.48g을 디메틸 설폭사이드 10ml에 도입하고, 1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로필 메탄설포네이트 및 DMSO 15ml로 구성된 용액을 가한다. 그 다음, 상온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 빙수에 가한다. 에틸 아세테이트로 추출을 수행하고, 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 실리카겔 상의 크로마토그래피를 부산물을 제거하기 위하여 수행한다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 1:15). 용리액을 제거한 다음, 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로-프로판(이론치의 64%) 0.28g을 갈색 액체 형태로 수득한다(트랜스:시스 비율: 4.1:1).
실시예 P4: 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 제조:
1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로판-1-올(2.26mmol) 0.5g, 트리에틸아민(2.6mmol) 0.26g 및 디클로로메탄 12ml의 혼합물을 5℃의 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 3ml 중에 용해된 메탄설폰산 클로라이드 0.28g을 적가한다. 수득된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 유기 상을 빙수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로필 메탄설포네이트를 조악한 생성물 형태로 수득하고, 이를 환형화에 직접 사용한다. 1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로필 메탄설포네이트를 디메틸 설폭사이드 15ml에 용해시키고, 칼륨 3급-부탄올레이트(2.48mmol) 0.28g을 가하고, 3시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 혼합물은 빙수에 적가한다. 에틸 아세테이트로 추출을 수행하고, 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 실리카겔 상의 크로마토그래피를 부산물을 제거하기 위하여 수행한다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 1:15). 용리액을 제거한 다음, 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(이론치의 65%) 0.3g을 갈색 액체 형태로 수득한다(트랜스:시스 비율: 4.7:1).
실시예 P5: 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판의 제조:
수소화 반응기에서, 에탄올 20ml에 용해된 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(4.9mmol, 트랜스:시스 비율: 4.1:1) 1g을 상온에서 5% 백금-탄소 촉매 0.1g을 사용하여 수소화시킨다. 2.5시간 후, 환원에 필요한 수소 이론치의 101%의 양을 취한 다음, 반응을 멈춘다. 반응 혼합물의 여과한 다음, 용매를 증발에 의한 농축으로 제거한다. 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판(이론치의 100%) 0.87g을 갈색 액체 형태로 수득한다(트랜스:시스 비율: 4.4:1).
하기 화학식 I의 화합물을 상기 실시예에 따라 제조할 수 있다.
표 1: 화학식 I의 화합물
화학식 I
본 발명의 방법에 대한 출발 물질을 이용의 용이함 및 양호한 취급성으로 구별되고, 보다 합리적인 가격을 갖는다.
상기 방법의 추가의 잇점은 화학식 Ia의 트랜스 이성체 대 화학식 Ib의 시스 이성체의 비율이 선행 기술에 기재된 것 보다 매우 높은 것이고, 일반적으로 3:1 이상의 제조된 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판의 트랜스:시스 비율이 달성된다.
본 발명의 방법에 따라, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물(트랜스) 대 화학식 Ib의 화합물(시스)의 비율이 3:1 내지 5:1인 단순한 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 상기 방법의 최종 생성물인 화학식 I의 2-(2-아미노페닐)-바이사이클로프로판의 트랜스/시스 비율은 공정 단계 b)가 수행되는 경우, 화학식 IV의 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 트랜스/시스 비율에 의해 충분히 측정된다. 공정 단계 c) 후, 증가된 함량의 트랜스 이성체는 실질적으로 변화되지 않은 상태로 남아있고, 상기 방법의 최종 생성물을 형성하는 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 환원이 수행되었다.
본 발명에 따른 방법은 단순하게 수행되는 추가의 반응 단계에 의해 화학식 I의 화합물의 트랜스 함량이 실질적으로 증가되도록 한다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 양태(bb)에서, 공정 단계 b)에 따라 수득된 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 이성체화시켜 화학식 IVa의 화합물(트랜스) 대 화학식 IVb의 화합물(시스)의 비율이 6:1 이상인 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 그 다음, 상기 화합물을 공정 단계 c)에서 사용한다.
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
증가된 트랜스 함량은 공정 단계 c)의 수행 후에도, 실질적으로 변하지 않은채로 남아있다. 특히 바람직한 방법 변형은 따라서 화학식 Ia의 화합물(트랜스) 대 화학식 Ib의 화합물(시스)의 비율이 6:1 이상인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
공정 단계 bb):
공정 단계 bb)에 적합한 염기는, 예를 들면, KOH 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알코올레이트, 예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 알코올레이트, 특히 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 부탄올레이트이다. KOH 또는 칼륨 3급-부탄올레이트가 특히 바람직하고, 칼륨 3급-부탄올레이트가 매우 특히 바람직하다.
반응을 위한 염기의 적합한 양은, 예를 들면, 0.3 내지 3당량, 특히 0.5 내지 1.2당량이다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 적합한 용매는, 예를 들면, 비양성자성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 디메틸-아세트아미드; 디메톡시에탄; 디옥산 또는 디메틸포름아미드, 및 또한 이의 혼합물이고, 테트라하이드로푸란이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 양태에서, 반응은 염기로서 칼륨 3급-부탄올레이트를 사용하고 용매로서 테트라하이드로푸란을 사용하여 수행한다.
매우 특히 바람직한 또 다른 양태에서, 반응은 염기로서 KOH를 사용하고 용매로서 디메틸 설폭사이드를 사용하여 수행한다.
온도는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃이고, -20℃ 내지 25℃ 범위의 온도가 바람직하고, 반응을 상온에서 수행하는 것이 특히 바람직하다.
반응을 위한 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 12시간이고, 1 내지 3시간이 바람직하다.
질소 대기하에서 반응을 수행하는 것이 특히 바람직하다.
적합한 반응 조건을 선택하여, 반응 단계 b)에서 수득된 화학식 IV의 화합물을 중간체를 분리하지 않고 직접적으로 이성체화시켜 화학식 IVa의 화합물(트랜스) 대 화학식 IVb의 화합물(시스)의 비율이 6:1 이상인 화학식 IV의 화합물을 형성시킨다["원-포트(one-pot)" 방법]. 반응 방법은 본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 양태(bb)가 특히 유리하다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 양태 bb)가 "원-포트" 방법으로 수행되는 경우, 사용되는 용매는 보다 특히 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸포름아미드이다.
본 발명에 따른 방법의 상기 기재된 특히 바람직한 양태 bb)는 하기 실시예 로서 보다 상세히 설명된다.
실시예 P6: 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 이성체화:
질소 대기하에, 칼륨 3급-부탄올레이트(4.4mmol) 0.5g을 테트라하이드로푸란 100ml 중의 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(14.7mmol, 트랜스:시스 비율: 3.7:1) 3g 용액에 가한다. 수득된 혼합물을 1.5시간 동안 상온에서 교반한다. 물을 가하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 실리카겔 상의 크로마토그래피를 부산물을 제거하기 위하여 수행한다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 1:10). 용리액을 제거한 다음, 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(이론치의 91%) 2.35g을 황색 액체의 형태로 수득한다(트랜스:시스 비율: 6.4:1).
실시예 P7: 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 이성체화:
질소 대기하에, 칼륨 3급-부탄올레이트(16.1mmol) 1.82g을 테트라하이드로푸란 100ml 중의 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(14.7mmol, 트랜스:시스 비율: 3.7:1) 3g의 용액에 가한다. 수득된 혼합물을 0.5시간 동안 -20℃에서 교반한다. 물을 가하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 실리카겔 상의 크로마토그래피를 부산물을 제거하기 위하여 수행한다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 1:10). 용리액을 제거한 다음, 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(이론치의 73%) 2.19g을 황색 액체 형태로 수득한다(트랜스:시스 비율: 14.3:1).
실시예 P8: 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 제조 및 이성체화("원-포트" 방법)
1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로필 메탄설포네이트(3.94mmol) 1.18g을 디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 칼륨 3급-부탄올레이트(97%, 7.88mmol) 0.91g을 가하고, 1시간 동안 상온에서 질소 대기하에 교반한다. 물을 반응 혼합물에 가한다. 에틸 아세테이트로 추출을 수행하고, 유기 상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 실리카겔 상의 크로마토그래피를 부산물을 제거하기 위하여 수행한다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 1:2). 용리액을 제거한 다음, 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(이론치의 85%) 0.68g을 오렌지색 액체 형태로서 수득한다(트랜스:시스 비율: 6.5:1).
실시예 P9: 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판의 제조 및 이성체화("원-포트" 방법)
1-사이클로프로필-3-(2-니트로페닐)-프로필 메탄설포네이트(3.54mmol) 1.06g을 디메틸 설폭사이드 20ml에 용해시키고, 칼륨 3급-부탄올레이트(97%, 10.62mmol) 1.05g을 가하고, 1.5시간 동안 상온에서 질소 대기하에 교반한다. 물을 반응 혼합물에 가한다. 에틸 아세테이트로 추출을 수행하고, 유기 상을 황산나트륨 상에 건 조시키고, 증발시켜 농축시킨다. 실리카겔 상의 크로마토그래피를 부산물을 제거하기 위하여 수행한다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 1:10). 용리액을 제거한 다음, 2-(2-니트로페닐)-바이사이클로프로판(이론치의 67%) 0.68g을 오렌지색 액체 형태로서 수득한다(트랜스:시스 비율: 7.7:1).
화학식 III의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에서 가치있는 중간체이고, 본 발명에 따른 방법을 위해 특히 개발된다. 따라서 본 발명은 또한 이러한 화합물에 관한 것이다.
화학식 III
위의 화학식 III에서,
X는 브롬, 염소 또는 OSO2R이고,
R은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 벤질, 페닐, 니트로페닐, 할로페닐 또는 C1-C6알킬페닐이고,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위해, X가 OSO2CH3인 화학식 III의 화합물이 특히 가치있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 특히 적합한 중간체는, X가 OSO2CH3이고, R1, R2 및 R3이 수소인 화학식 III의 화합물이다.
화학식 III의 바람직한 화합물은 하기 표에 기재된 바와 같다. 하기 표에서, "Ph"는 페닐이다.
표 2: 화학식 III의 화합물
화학식 III
화학식 IVa의 화합물(트랜스) 대 화학식 IVb(시스)의 화합물의 비율이 2:1 내지 20:1인 화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에서 가치있는 중간체이고, 본 발명에 따른 방법을 위해 특히 개발된다. 따라서 본 발명은 또한 이러한 화합물에 관한 것이다.
화학식 IV
위의 화학식 IV에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
위의 화학식 IVa에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
위의 화학식 IVb에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVa의 화합물(트랜스) 대 화학식 IVb의 화합물(시스)의 비율이 6:1 내지 20:1, 특히 6:1 내지 15:1인 화학식 IV의 화합물이 화학식 I의 제조에 특히 가치있다.
화학식 I의 화합물의 제조의 중간체로서, R1, R2 및 R3이 수소인 화학식 IV의 화합물이 특히 적합하다.
바람직한 화학식 IV의 화합물을 하기 표에 열거한다.
표 3: 화학식 IV의 화합물.
화학식 IV
Claims (7)
- 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,a) 화학식 II의 화합물을a1) 트리페닐포스핀 디브로마이드 또는 트리페닐포스핀 디클로라이드와 반응시키거나,a2) 염기의 존재하에 RSO2Cl(여기서, R은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 벤질, 페닐, 니트로페닐, 할로페닐 또는 C1-C6알킬페닐이다)과 반응시켜화학식 III의 화합물을 수득하는 단계,b) 상기 화합물을 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계 및c) 상기 화합물을 환원제의 존재하에 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I
위의 화학식 I에서,R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이다.화학식 II
위의 화학식 II에서,R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.화학식 III
위의 화학식 III에서,X는 OSO2R, 브롬 또는 염소이고,R은 C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, 벤질, 페닐, 니트로페닐, 할로페닐 또는 C1-C6알킬페닐이고,R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.화학식 IV
위의 화학식 IV에서,R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, 공정 단계 b)를 수행한 다음 공정 단계 c)를 수행하기 전에, bb) 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에 이성체화시켜, 화학식 IVa의 화합물(트랜스) 대 화학식 IVb의 화합물(시스)의 비율이 6:1 이상인 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 IV
위의 화학식 IV에서,R1, R2 및 R3은 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같다.화학식 IVa(트랜스)
위의 화학식 IVa에서,R1, R2 및 R3은 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같다.화학식 IVb(시스)
위의 화학식 IVb에서,R1, R2 및 R3은 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같다. - 화학식 III의 화합물.화학식 III
위의 화학식 III에서,R1, R2 및 R3은 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같고,X는 제1항의 화학식 III에서 정의된 바와 같다. - 제3항에 있어서, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 III의 화합물.
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