TWI441812B - 用於製備吡唑羧酸醯胺之方法 - Google Patents

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Description

用於製備吡唑羧酸醯胺之方法
本發明係關於一種用於製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺之方法。
化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺及其殺菌性質係描述於(例如)WO 2007/048556中。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺之製備係由WO 2007/048556已知。該化合物可根據流程1及4藉由下列步驟製得：
a)式A化合物
在亞硝酸烷基酯存在下與式B化合物
反應(其中R’及R”係如C1 -C4 烷基)形成式C化合物
b)使式C化合物於適合金屬觸媒存在下氫化成式D化合物
c)臭氧化該式D化合物並接著以還原劑將其處理成式E化合物
d)使式E化合物在三苯基膦/四氯化碳存在下反應成式F之2,9-二氯亞甲基-2-硝基-苯并降莰烯
e)使式F化合物在金屬觸媒存在下氫化成式G之2,9-二氯亞甲基-5-胺基-苯并降莰烯
及f)式G化合物與式H化合物
反應以形成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺。
先前技術方法之顯著缺點係不易操作之臭氧化反應及需使用三苯基膦之昂貴步驟d)。該缺點使此方法不經濟且特別不適合用於大規模製造。
因此，本發明目標係提供一種用於製造3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺之新穎方法，其可避免已知方法之缺點並使其可以具經濟優勢之方式製備高產量及良好品質之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,4-甲橋-萘-5-基)-醯胺。
因此，根據本發明可提供一種用於製備式I化合物
之方法，該方法包括
a)使式II化合物
在一觸媒存在下於一適合有機溶劑中與式III化合物
反應以形成式IV化合物
b)使式IV化合物於金屬觸媒存在下氫化成式V化合物
c)使式V化合物於還原劑存在下還原成式VI化合物
d)使式VI化合物於酸存在下脫水成式VII化合物
e)式VII化合物與羥基胺反應以形成式VIII化合物
及
f)於溶劑及醯化劑存在下醯化式VIII化合物之肟氧且所得產物最後與式IX化合物
反應，或ff)式VIII化合物與過量之式IX化合物反應。
反應步驟a)：式II化合物係已知並揭示於如Chemical Communications,20,1293(1971)。式II化合物可為(例如)藉由環戊二烯與CCl4 在選自釕、銅、鐵、鈀及銠錯合物之金屬觸媒的存在下反應以形成式X化合物
並使式X化合物與鹼於適當溶劑中反應以形成式II化合物。
式III化合物係已知且為市售的。
式IV化合物(及其內及外異構物)係新穎並為根據本發明方法特別發展，因此構成本發明之另一目標。
適合用於反應步驟a)之惰性有機溶劑係(例如)甲苯、二甲苯、苯、甲基環己烷、二氯甲烷或氯苯，較佳係甲苯。該反應較佳可在作為觸媒之Lewis酸的存在下進行。亦可使用某些強Bronsted酸，例如甲烷磺酸以及固定在固體載體上之Bronsted酸，例如AMBERLYST作為觸媒。Lewis酸比Bronsted酸更有效。
適合的Lewis酸係(例如)SnCl4 、AlCl3 或FeCl3 。特別係使用AlCl3 或FeCl3 作為觸媒時，可加入施予配位體以增加產量。較佳施予配位體係二乙基醚、四氫呋喃、硝基甲烷或硝基苯。在四氫呋喃存在下用於反應步驟a)之較佳觸媒係AlCl3 (較佳係使用1-100莫耳%之量，較佳係10-20莫耳%之量)。相對於所用AlCl3 ，可加入1至3當量，特別係1.1當量之量的四氫呋喃。在本發明一較佳具體表現中，該較佳觸媒可有利地藉於-10℃至60℃，較佳係在25℃下添加四氫呋喃至AlCl3 於溶劑(例如甲苯)中之懸浮液的方式製得。可將AlCl3 /四氫呋喃溶液於-20℃至30℃，較佳係-10℃之溫度下加入一溶於溶劑(例如甲苯)之式II與III化合物之混合物中。可將AlCl3 /二乙基醚溶液於-50℃至-30℃，較佳係-35℃之溫度下加入一溶於氯苯之式II與III化合物之混合物中。在本發明另一較佳具體表現中，可將固體AlCl3 於上述溫度下加入含有式II與III化合物及四氫呋喃或二乙基醚之反應混合物中。
反應步驟b)：
式V化合物及其異構物係新穎並為根據本發明方法特別發展，因此構成本發明之另一目標。
適合用於反應步驟b)之異相金屬觸媒係元素週期表之第8、9及10族之細微分散金屬，其視情況係受載於固體載體如(例如)活性碳、氧化鋁或氧化鈣上，較佳係Pd/C、Pt/C、Rh/C或Nickel(-合金)海綿觸媒(如Raney-Nickel)。對Pd/C、Pt/C及Rh/C而言，較佳係在1000-15000 hPa氫氣壓力及0至60℃，較佳係30-35℃或週遭溫度下進行氫化，而Raney-Nickel需要較高氫氣壓力，例如1000-30000 hPa。較佳觸媒係Pd/C，特別係具有0.03-0.5莫耳%負荷者及在1000-15000 hPa之氫氣壓力下，較佳係在2000-5000 hPa之氫氣壓力下，特別係在3000 hPa之氫氣壓力下。反應步驟b)係在溶劑存在下進行。適合用於反應步驟b)之有機溶劑係醇、酯、醚、視情況氯化芳族及脂族烴如(例如)丙-2-醇、戊醇、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或第三丁基甲基醚，特別係四氫呋喃。氫化反應可在低至較高溫度下，較佳係在0至80℃，更佳係20至60℃，特別係在30-35℃之溫度下進行。氫化亦可以異相氫化觸媒(銥、銠或釕錯合物，例如(Ph3 P)3 RhCl)以及利用如原位產生之丙-2-醇、環己二烯或二亞胺(HN=NH)藉由轉移氫化反應達到。
反應步驟c)：
式VI化合物及其異構物係新穎並為根據本發明方法特別發展，因此構成本發明之另一目標。適合的還原劑係(例如)氫與金屬觸媒、NaBH4 、單乙醯氧基氫硼化物(NaBH3 OAc)、LiAlH4 、雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red-Al)、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)或硼烷(BH3 * SMe2 ,BH3 * 四氫呋喃)或由甲酸鹽或醇轉移氫化。特佳係NaBH4 。還原步驟c)在某些情況下亦可在用於反應步驟b)之氫化觸媒的存在下進行。以NaBH4 還原較佳係在一溶劑或溶劑混合物中，如在醇中，例如在甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃/甲醇混合物、四氫呋喃/乙醇混合物中，較佳係在甲醇/四氫呋喃中進行。較佳溫度係-20至+40℃，特別係0-30℃。亦可在觸媒存在下使用氫作為還原劑。
反應步驟d)：
適合用於反應步驟d)之酸係強酸像磷酸、多磷酸、濃H2 SO4 、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、固定酸(固定在聚合物載體上)如AmberlystTM ，較佳係濃H2 SO4 。視所用酸而定，該反應可在10℃至150℃之溫度下進行。使用濃H2 SO4 作為溶劑之較佳溫度範圍係10至25℃。對於濃H2 SO4 ，起始物相對於濃H2 SO4 之重量比為1：0.2至1：10，較佳係1：1或更小，在該情況下需要溶劑且較佳溫度範圍係70-90℃。將式VI化合物以固體形式加入酸中，或將酸加入式VI化合物溶於有機溶劑之溶液中。特別係使用催化量之酸時，該反應可藉由水之共沸蒸餾，視情況在較低壓力下獲得幫助。
適合用於反應步驟d)之有機溶劑係(例如)甲苯、二甲苯、甲基環己烷、氯苯或二氯苯，較佳係甲苯。如任何消去反應，此反應可藉將羥基轉化成適合離去基如(例如)鹵素(Br、Cl，藉由(例如)與PCl5 、PBr3 、SOCl2 反應)或磺酸鹽(藉(例如)於鹼存在下與甲烷磺醯氯反應)，接著以鹼、酸或Lewis酸(例如KOH、NaOH、NaO t Bu、KO t Bu或三級胺，包括芳族胺如(例如)吡啶)的方式完成。
式VII化合物可以下列異構物或其混合物形式出現：
及
不需要分離或純化式VII之特異異構物或異構物混合物。式VII化合物及其異構物係新穎並為根據本發明方法特別發展，因此構成本發明之另一目標。
反應步驟e)：
羥基胺可於水中用作游離鹼(市售者為50%溶液)或藉由鹼(例如三乙基胺、吡啶、NaOH或KOH、乙酸鈉、碳酸鉀或鈉)處理由其鹽如(例如)鹽酸鹽或硫酸鹽原位產生。羥基胺較佳係使用其硫酸鹽或鹽酸鹽形式及相對於式VII化合物1至2當量，特別係1.1至1.3當量之量。適合用於此反應步驟之鹼係(例如)吡啶、三級胺像三乙基胺、NaOH或KOH、乙酸鈉、碳酸鉀或鈉。特佳係乙酸鈉及NaOH。該鹼之使用量相對於式VII化合物為1至2當量，較佳係1-1.5當量。適合溶劑係醇(較佳為無水)、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或CH3 CN，特別係無水乙醇或無水甲醇。特佳溶劑係無水乙醇。反應步驟e)可有利地在10至40℃，較佳係在25℃或週遭溫度下進行。
該反應亦可在兩相系統(有機溶劑/水、有機溶劑(例如)為：甲苯、二甲苯、甲基環己烷)中50-100℃之溫度下利用上述羥基胺來源及鹼在使用量為2-50莫耳%之選自羧酸(例如乙酸、丙酸、異丁酸、三甲基乙酸、戊酸、異戊酸、苯甲酸、2-乙基己酸)之相轉移觸媒的存在下進行。觸媒之較佳用量為5-10莫耳%，較佳溫度係80-90℃，較佳觸媒係苯甲酸及2-乙基己酸。
以乙酸鈉作為鹼，不需要相轉移觸媒。此係本方法之較佳具體表現。
式VIII化合物可以下列異構物或其混合物形式出現：
不需要分離或純化式VIII之特異異構物或異構物混合物。式VIII化合物及其異構物係新穎並為根據本發明方法特別發展，因此構成本發明之另一目標。
反應步驟f)：
式IX化合物係已知且為市售的。該化合物係揭示於(例如)US-5,093,347中。此步驟係由兩化學轉換反應組成：肟氧與酸氯(例如乙醯氯、三甲基乙醯氯、苯甲醯氯或氯乙醯氯)或醯基酐像乙酸酐，較佳係三甲基乙醯氯反應，接著藉與1當量之式IX化合物反應，較佳係在酸(一般為HCl或MeSO3 H，最佳係HCl)存在下反應而將醯化衍生物原位轉換成式I化合物。可另將一當量之式IX化合物用於第一醯化步驟(肟醯化)中。較佳係僅將一類醯化劑用於再循環程序中。較佳係在鹼的存在下進行醯化。該鹼之使用量相對於式IX化合物係1至1.5當量，特別係等莫耳量。適合用於反應步驟f)之鹼係吡啶或三級胺像三乙基胺。特佳係以三乙基胺作為鹼。用於反應步驟f)之較佳反應溫度係60至120℃，特別係80-100℃，最佳係85-95℃。適合溶劑係甲苯、二烷、四氫呋喃、二甲苯、氯苯或乙腈。最佳溶劑係二烷。
反應步驟ff)係根據本發明方法之特佳變化例：式VIII化合物直接與過量之式IX化合物反應。相對於式VIII化合物使用過量，較佳係2至3當量，較佳係2.1當量之式IX化合物。對此變化例不需使用額外醯化劑。可回收此方法變化例中以副產物形式形成之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸並轉變成式IX化合物。因為進行該反應不需要額外醯化劑，故此方法變化例在經濟上極具優勢。此方法變化例不需要酸存在。此外，該反應亦可無鹼的情況下以稍微下降(3-5%)之產量完成。
較佳方法變化例包括
f)在溶劑及醯化劑存在下醯化式VIII化合物之肟氧且所得產物最後與式IX化合物反應。
另一較佳方法變化例包括ff)式VIII化合物與2至3當量過量之式IX化合物反應。
在本發明方法之一特佳變化例中，反應步驟a)係在作為觸媒之SnCl4 、AlCl3 或FeCl3 的存在下完成；Pd/C、Pt/C、Rh/C或Raney-Nickel係用作反應步驟b)之金屬觸媒；NaBH4 、單乙醯氧基氫硼化物(NaBH3 OAc)、LiAlH4 、雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red-Al)、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)或硼烷(BH3 * SMe2 ,BH3 * 四氫呋喃)係用作反應步驟c)之還原劑；磷酸、多磷酸、濃H2 SO4 、甲烷磺酸或對-甲苯磺酸係用作反應步驟d)之酸；羥基胺係以其鹽酸鹽形式用於反應步驟e)中；且在步驟ff)中式VIII化合物係與2至3當量過量之式IX化合物直接反應。
該方法之此較佳變化例的反應步驟a)較佳係以AlCl3 或FeCl3 作為觸媒並在選自二乙基醚、四氫呋喃、雙(2-甲氧基乙基)醚、硝基甲烷、硝基苯及吡啶之施予配位體的存在下完成。
在本發明方法之一特佳變化例中，反應步驟a)係在作為觸媒之AlCl3 的存在下完成；Rh/C係用作反應步驟b)之金屬觸媒；NaBH4 係用作反應步驟c)之還原劑；濃H2 SO4 係用作反應步驟d)之酸；羥基胺係以其鹽酸鹽形式用於反應步驟e)中；且式VIII化合物係在反應步驟ff)中與2至3當量過量之式IX化合物直接反應。
式VI化合物係新穎的並代表本發明另一目標。式VI化合物可轉化成式X化合物，其可反應成式XI化合物。此係顯示於下列反應流程1中。
反應流程1：
在流程1中，R係甲基、第三丁基、CH2 Cl或苯基。X為氫之式XI化合物亦如流程2所示般由式VIII化合物開始製得：
在流程2中，R係甲基、第三丁基、CH2 Cl或苯基。XI化合物係用於製備式I化合物之重要中間物。式I化合物可藉由式XI化合物與式IX化合物反應製得。式XI化合物亦可由式VIII化合物在酸(HCl)的存在下適合溶劑(例如二烷)中藉由加熱VIII直接(一步驟)製得。此轉換亦可於催化量之Pd/C(0.5-5莫耳%)的存在下高沸點溶劑如三乙二醇二甲醚中180℃下藉由加熱VIII所完成。
製備實例：
實例P1：式IV化合物之製備
觸媒溶液：
在20-25℃下惰性氛圍(氮氣)中，將四氫呋喃(46.0克，0.64莫耳)逐滴加入AlCl3 (60.0克，0.45莫耳)於甲苯(200克)之攪拌懸浮液中。將觸媒之澄清溶液儲存在室溫下。
Diels-Alder環加成：
將6,6-二氯富烯溶於甲苯之冷溶液(858克，0.479莫耳，8.2%)及1,4-苯醌(56.9克，0.526莫耳)裝入玻璃反應器中。將反應器內容物冷卻至-9℃並在惰性氛圍(氮氣)下攪拌之。將觸媒溶液(40克，含7.8克AlCl3 )在-9℃下30分鐘內加入反應器中，然後在60分鐘內加入額外量之觸媒溶液(10克，含2.0克AlCl3 )。在-9℃下攪拌3.5小時之後，藉由逐滴加入-9℃之乙醇(70毫升)終止反應混合物之反應。在-9℃下攪拌反應團塊30分鐘並過濾之。以冷乙醇/甲苯混合物(2：1，360毫升)清洗產物並在真空中乾燥之。產量102克(83%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ3.40(m,2H),4.09(m,2H),6.21(t,J =2.0 Hz,2H),6.66(s,2H)。13 C NMR(CDCl3 ,75 MHz)δ47.5,49.6,103.4,134.8,142.6,147.6,196.6。
實例P2：式V化合物之製備
將式IV化合物(36.6克，0.143莫耳)及5%-Rh/C(3.0克，0.42莫耳%Rh，水含量58.0%)裝入1公升雙頸燒瓶中。將燒瓶抽真空並再以氮氣填充兩次，接著加入四氫呋喃(600毫升)。然後，將反應混合物抽真空，直到四氫呋喃沸騰，再由氣球填入氫氣兩次。利用氣泡計數器監測氫之消耗。為快速氫化必須徹底攪拌反應混合物。藉由1 H NMR監測轉化率並在7小時後完成。此時，氫氣之消耗變得非常慢。經由玻璃料過濾器過濾反應混合物。以四氫呋喃清洗包含未反應產物之濾餅數次以溶解之。蒸發所合併之濾液並在週遭溫度下攪拌剩餘晶質殘留物及甲醇(150毫升)約15分鐘，然後在冰浴中冷卻之，另外攪拌15分鐘，過濾之，以甲醇清洗並風乾之。產量32.7克(88%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ1.47-1.53(m,2H),1.72-1.79(m,2H),2.51-2.60(m,2H),2.82-2.92(m,2H),3.20(m,2H),3.37(m,2H)。13 C NMR(CDCl3 ,100 MHz)δ23.7,38.8,43.9,50.5,106.9,144.0,207.8。
實例P3：式VI化合物之製備
將式V化合物(47.3克，0.183莫耳)、甲醇(300毫升)及四氫呋喃(300毫升)之混合物在冰浴中冷卻至0-5℃。在1.5小時期間分次加入氫硼化鈉(2.17克，0.0573莫耳)。令反應混合物溫熱至週遭溫度並藉由旋轉蒸發去除溶劑。令殘留物分配在甲基第三丁基醚(1000毫升)與0.5N HCl(300毫升)之間。分離出有機相，過濾及蒸發之。真空乾燥殘留物。產量46.9克(98%，9：1羥基異構物之混合物)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ(主要異構物)1.58-1.72(m,3H),1.84(bs,1H),2.04(m,2H),2.20-2.35(m,2H),2.48-2.55(m,1H),2.74(m,2H),.3.12(m,1H),3.28(m,1H),4.41(m,1H)。
實例P4：式VII化合物之製備
在週遭溫度(以水浴冷卻)下10分鐘內，將細微粉狀之式VI化合物(26.25克，0.1005莫耳)加入徹底攪拌之96%硫酸(80毫升)中。在相同溫度下攪拌反應混合物30分鐘，然後在激烈攪拌下緩慢倒入一冰(200克)、冰-冷水(200毫升)及甲基第三丁基醚(250毫升)之混合物中。分離出有機相並以甲基第三丁基醚(70毫升)萃取水相。以3%碳酸氫鈉溶液(150毫升)，然後再以鹽水(100毫升)清洗所合併之萃取液。分離出有機相並藉由旋轉蒸發去除溶劑。將殘留物萃取至沸騰己烷(100+10+10毫升)中。經由玻璃料過濾器過濾熱溶液(輕微抽真空)並令其在週遭溫度下結晶。1小時後，將結晶混合物進一步冷卻至0℃(冰浴)並保持在此溫度下達30分鐘。過濾所形成之大晶體，以己烷(30毫升)清洗之並風乾之。將母液濃縮至15毫升體積並收集額外產物。產量20.7克(85%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ(主要異構物)1.23-1.32(m,2H),1.88-2.14(m,4H),2.23-2.30(m,1H),2.35-2.57(m,3H),3.49(m,1H),3.87(m,1H)。13 C NMR(CDCl3 ,100 MHz)δ23.3,24.2,25.0,25.7,37.4,42.2,49.6,102.3,140.7,149.2,167.1,193.7。
實例P5-a：式VIII化合物之製備
在週遭溫度下攪拌式VII化合物(24.6克，0.101莫耳)、羥基胺鹽酸鹽(8.43克，0.121莫耳)、吡啶(12.0克，0.152莫耳)及絕對乙醇之混合物達4小時。令反應混合物分配於乙酸乙酯(500毫升)與水(500毫升)之間。分離出有機相，以水(500毫升)清洗兩次並蒸發之。真空乾燥剩餘之晶質殘留物。產量25.6克(99%)。1 H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ(主要異構物)1.17(m,1H),1.32(m,1H),1.67(m,2H),1.77-1.92(m,2H),2.14-2.31(m,3H),2.50(m,1H),3.36(d,J =3.4 Hz,1H),3.64(d,J =3.3 Hz,1H),10.70(s,1H)。
實例P5-b：式VIII化合物之製備(在兩相系統中)
在玻璃反應器中85℃下攪拌式VII化合物(30.0克，0.123莫耳)、羥基胺硫酸鹽(12.15克，0.074莫耳)、乙酸鈉(12.15克，0.148莫耳)、甲苯(100毫升)及水15毫升之混合物達3小時。將水(30毫升)加入反應混合物中，接著逐滴加入氫氧化鈉水溶液(18.1克，0.136莫耳，30%)並將溫度保持在80-85℃範圍內。分離出水相(熱)並使有機相部分蒸發(去除65毫升之甲苯)。將所得懸浮液冷卻至-10℃，在此溫度下攪拌1小時並過濾之。以冷甲苯(20毫升)清洗產物並在真空中60℃下乾燥之。產量29.6克(92%，99%純度之產物)。
實例P6：式I化合物之製備(反應步驟f)
在40℃下攪拌式VIII化合物(5.16克，0.02莫耳)、三甲基乙醯氯(2.41克，0.02莫耳)、三乙基胺(2.04克，0.02莫耳)及二烷(80毫升)之混合物達30分鐘。然後，加入HCl於二烷(2毫升，0.01莫耳，2.0M)之溶液及DFPA-Cl(式IX化合物)(3.89克，0.02莫耳)。在85℃下加熱反應混合物1.5小時。冷卻至週遭溫度後，藉由旋轉蒸發去除大部分溶劑並令殘留物分配於乙酸乙酯(100毫升)與水(100毫升)之間。分離出有機相，以1N NaOH(100毫升)清洗之，然後以水(100毫升)清洗兩次並蒸發之。真空乾燥剩餘之殘留物。產量6.60克(70%，藉由定量1 H NMR測得純度為85%)。
在80℃下將粗材料(5.00克)溶於二甲苯(10毫升)與甲基環己烷(5毫升)之混合物中。隨攪拌將溶液緩慢冷卻至5℃(冰浴)。過濾沉澱，以冷二甲苯(1克)清洗之並真空乾燥之。產量3.0克(50%，藉由定量1 H NMR測得純度為99+%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ1.37(m,1H),1.49(m,1H),2.09(m,2H),3.90(s,3H),3.94(m,1H),4.07(m,1H),6.91(t,J H-F =54.2 Hz,1H),7.02(d,J =7.3 Hz,1H),7.16(t,J =7.8 Hz,1H),7.79(d,J =8.2 Hz,1H),8.01(s,1H),8.15(m,1H)。
實例P7：式I化合物之製備(反應步驟ff)
在15分鐘期間內將式IX化合物(7.91克，0.0406毫莫耳)加入式VIII化合物(5.00克，0.0193莫耳)及三乙基胺(1.76克，0.0174莫耳)溶於二烷(25毫升)之攪拌溶液中並將溫度保持在25-35℃範圍內。將反應混合物緩慢地加熱至82℃之溫度並保持在此溫度下達3小時。冷卻至週遭溫度後，藉由旋轉蒸發去除大部分溶劑並令殘留物與甲基第三丁基醚(150毫升)與水(35毫升)一起攪拌25分鐘。加入NaOH(2.4克，0.06莫耳)溶於水(10毫升)之溶液並另外攪拌混合物30分鐘。分離出水相並以1N NaOH(5毫升)萃取有機相。以32% HCl(5毫升，0.05莫耳)酸化所合併之水萃取液，冷卻至0℃並在此溫度下攪拌所得懸浮液達30分鐘。過濾白色沉澱，以水(20毫升)清洗之並乾燥之，獲得99%純DFPA-酸。產量3.60克。
以1N HCl(50毫升，0.05莫耳)清洗有機相，然後以水(50毫升)清洗之。藉由旋轉蒸發緩慢去除溶劑並令剩餘之晶質殘留物在真空中50℃下乾燥。產量7.66克(96%，純度為95%)。
此材料與甲基環己烷(50毫升)在迴流下攪拌30分鐘。將懸浮液緩慢冷卻至45℃。過濾晶質材料，以甲基環己烷清洗之並風乾之，獲得純式I化合物。產量7.07克(92%，根據定量1 H NMR測得純度為99%)。
視式IX化合物之純度而定，最終產物可包含小量式B1 及B2 之副產物：
及

Claims (8)

  1. 一種用於製備式I化合物之方法， 該方法包括a)使式II化合物 在觸媒存在下於適合有機溶劑中與式III化合物反應 以形成式IV化合物 b)使式IV化合物於金屬觸媒存在下氫化成式V化合物 c)使式V化合物於還原劑存在下還原成式VI化合物 d)使式VI化合物於酸存在下脫水成式VII化合物 e)使式VII化合物與羥基胺反應以形成式VIII化合物 及f)使式VIII化合物之肟氧於溶劑及醯化劑存在下醯化且最後使所得產物與式IX化合物 反應，或ff)使式VIII化合物與過量之式IX化合物反應。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，該方法包括f)使式VIII化合物之肟氧在溶劑及醯化劑存在下醯化且最後使所得產物與式IX化合物反應。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，該方法包括ff)使式VIII化合物與2至3當量過量之式IX化合物反應。
  4. 一種式IV化合物
  5. 一種式V化合物
  6. 一種式VI化合物
  7. 一種式VII化合物
  8. 一種式VIII化合物
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