EA019475B1 - Способ получения амидов пиразолкарбоновой кислоты - Google Patents
Способ получения амидов пиразолкарбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA019475B1 EA019475B1 EA201200246A EA201200246A EA019475B1 EA 019475 B1 EA019475 B1 EA 019475B1 EA 201200246 A EA201200246 A EA 201200246A EA 201200246 A EA201200246 A EA 201200246A EA 019475 B1 EA019475 B1 EA 019475B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- mol
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/693—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
- C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения (9-дихлорметилен-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)амида 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Description
Предметом настоящего изобретения является способ получения (9-дихлорметилен-1,2,3,4тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)амида 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Соединение (9-дихлорметилен-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5 -ил)амида 3 -дифторметил1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты и его микробицидные свойства описаны, например, в публикации УО 2007/048556.
Получение (9-дихлорметилен-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)амида 3 -дифторметил-1 метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты известно из публикации УО 2007/048556. Упомянутое соединение может быть получено согласно схемам 1 и 4 путем
а) реакции соединения формулы А
(А) с соединением формулы В в присутствии алкилнитрита
(В), где В' и В обозначают, например, (С1-С4)алкил, до получения соединения формулы С соединения формулы С
Ь) гидрирования соединения формулы С до соединения формулы Ό в присутствии применимого металл-катализатора
с) озонирования соединения формулы Ό и его последующей обработки восстанавливающим веществом до получения соединения формулы Е
б) реакции соединения формулы Е в присутствии трифенилфосфина/тетрахлорида углерода до получения 2,9-дихлорметилиден-5-нитробензонорборнена формулы Р
е) гидрирования соединения формулы Р до 2,9-дихлорметилиден-5-амино-бензонорборнена форму-
ί) и путем реакции соединения формулы С с соединением формулы Н
до получения (9-дихлорметилен-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)амида 3-дифторметил1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты.
Существенными недостатками этого предыдущего процесса получения является реакция озонолиза, которую сложно проводить, и дорогостоящая стадия б), для которой требуется применение трифенилфосфина. Упомянутые недостатки делают данный процесс неэкономичным и определенно не предназначенным для крупносерийного производства.
Поэтому цель настоящего изобретения - предложить новый процесс производства (9-дихлорметилен-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)амида 3 -дифторметил-1 -метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, который устраняет недостатки известного процесса и дает возможность получать (9дихлорметилен-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)амид 3 -дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4
- 1 019475 карбоновой кислоты экономически выгодным способом с высоким выходом и хорошим качеством. Таким образом, согласно настоящему изобретению предлагается процесс получения соединения формулы I
который включает а) реакцию соединения формулы II
с соединением формулы III в присутствии катализатора в применимом органическом растворителе до получения соединения формулы IV
Ь) гидрирование соединения формулы IV до соединения формулы V в присутствии металлкатализатора
с) восстановление соединения формулы V до соединения формулы VI в присутствии восстанавливающего вещества
б) дегидратацию соединения формулы VI до соединения формулы VII в присутствии кислоты
е) реакцию соединения формулы VII с гидроксиламином до получения соединения формулы VIII
и
Г) ацилирование кислорода оксима соединения формулы VIII в присутствии растворителя и ацилирующего реагента, и, наконец, реакцию полученного продукта с соединением формулы IX
или
ГГ) реакцию соединения формулы VIII с избытком соединения формулы IX. Стадия а) реакции.
- 2 019475
Соединение формулы II известно и раскрыто, например, в журнале Сйе1шса1 Соттитсабопб, 20, 1293 (1971). Соединение формулы II может, например, быть получено путем реакции циклопентадиена с СС14 в присутствии металлкатализатора, выбранного из комплексов рутения, меди, железа, палладия и родия, до получения соединения формулы X
и реакции соединения формулы X с основанием в применимом растворителе до получения соединения формулы II.
Соединение формулы III известно и доступно в продаже.
Соединение формулы IV (и его эндо- и экзоизомеры) является новым и специально разработано для процесса по настоящему изобретению, поэтому оно представляет собой дополнительную цель настоящего изобретения.
Применимыми инертными органическими растворителями для стадии а) реакции являются, например, толуол, ксилол, бензол, метилциклогексан, дихлорметан или хлорбензол, предпочтительно толуол. Реакцию можно успешно проводить в присутствии кислот Льюиса в качестве катализаторов. В качестве катализатора также могут использоваться некоторые сильные кислоты Бренстеда, например метансульфоновая кислота, а также закрепленные на твердой подложке кислоты Бренстеда, например АМВЕВЬУ8Т. Кислоты Льюиса были более эффективными, чем кислоты Бренстеда.
Применимыми кислотами Льюиса являются, например, 8иС14, А1С13 или ЕеС13. Для увеличения выхода можно добавить лиганд-донор, особенно если в качестве катализатора используется А1С13 или ЕеС13. Предпочтительными лигандами-донорами являются диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, нитрометан или нитробензол. Предпочтительным катализатором для стадии а) реакции является А1С13 (успешно используемый в количестве 1-100 мол.%, предпочтительным количеством является 10-20 мол.%) в присутствии тетрагидрофурана. Тетрагидрофуран можно добавлять в количестве от 1 до 3 эквивалентов, в частности 1,1 эквивалента по отношению к используемому А1С13. В предпочтительном варианте изобретения упомянутый предпочтительный катализатор можно успешно приготовить путем добавления тетрагидрофурана к суспензии А1С13 в растворителе (например, в толуоле) при температуре от -10 до 60°С, предпочтительно при температуре 25°С. Раствор А1С13/тетрагидрофурана можно добавить к смеси соединений формул II и III в растворителе (например, в толуоле) при температуре от -20 до 30°С, предпочтительно 10°С. Раствор А1С13/диэтилового эфира можно добавить к смеси соединений формул II и III в хлорбензоле при температуре от -50 до -30°С, предпочтительно -35°С. В другом предпочтительном варианте изобретения твердый А1С13 можно добавить к реакционной смеси, содержащей соединения формул II и III, а также тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при упомянутых выше значениях температуры.
Стадия Ь) реакции.
Соединение формулы V и его изомеры являются новыми и специально разработаны для процесса по настоящему изобретению, поэтому они представляют собой дополнительную цель настоящего изобретения.
Применимые гетерогенные металл-катализаторы для стадии Ь) реакции представляют собой мелкодисперсные металлы групп 8, 9 и 10 периодической системы элементов, как вариант на твердой подложке, например активированном угле, оксиде алюминия или оксиде кальция, предпочтительно Рб/С, Р1/С, Вй/С или катализаторе в виде губчатого никеля (никелевого сплава) (например, скелетный никелевый катализатор). Используя Рб/С, Р1/С и Вй/С, гидрирование может быть успешно проведено при давлении водорода 1000-15000 гПа и температуре от 0 до 60°С, предпочтительно при температуре 30-35°С или комнатной температуре, в то время как скелетный никелевый катализатор требует более высокого давления водорода, например 1000-30000 гПа. Предпочтительным катализатором является Вй/С, в частности с 0,03-0,5 мол.% нагрузки и при давлении водорода 1000-15000 гПа, предпочтительно при давлении водорода 2000-5000 гПа, в частности при давлении водорода 3000 гПа. Стадию Ь) реакции проводят в присутствии растворителя. Применимыми органическими растворителями на стадии Ь) реакции для спиртов, простых и сложных эфиров являются - как вариант - хлорированные ароматические и алифатические углеводороды, например пропан-2-ол, пентанол, тетрагидрофуран, толуол, ксилол, этиловый эфир уксусной кислоты или трет-бутил метиловый эфир, в частности тетрагидрофуран. Реакцию гидрирования можно проводить при значениях температуры от низких до повышенных, предпочтительно при значениях температуры от 0 до 80°С, более предпочтительно от 20 до 60°С, в частности при температуре 3035°С. Гидрирования также можно достичь благодаря использованию гомогенных гидрирующих катализаторов (комплексы иридия, родия или рутения, например (Рй3Р)3ВйС1), а также путем реакции гидрирования с переносом при помощи, например, пропан-2-ола, циклогексадиена или диимида (ΗΝ=ΝΗ), созданного ίη 811и.
Стадия с) реакции.
Соединение формулы VI и его изомеры являются новыми и специально разработаны для процесса по настоящему изобретению, поэтому они представляют собой дополнительную цель настоящего изо
- 3 019475 бретения. Применимыми восстанавливающими веществами являются, например, водород с металлкатализатором, ЫаВН4, моноацетоксиборгидрид (ЫаВН3ОАс), ЫЛ1Н4, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Веб-А1), диизобутилалюминий гидрид (ΌΙΒΑΒ-Η) или боргидрид (ВН3*8Ме2, ВН3*тетрагидрофуран) или гидрирование с переносом от формиата или спирта. Особо предпочтительным является №1ВН4. Стадию с) восстановления можно в некоторых случаях также проводить в присутствии гидрирующего катализатора, используемого для стадии Ь) реакции. Восстановление при помощи №1ВН4 успешно проводят в растворителе или смесях растворителей, в частности в спирте, например в метаноле, этаноле, изопропаноле, смеси тетрагидрофурана/метанола, смеси тетрагидрофурана/этанола, предпочтительно в метаноле/тетрагидрофуране.
Предпочтительными значениями температуры являются значения от -20 до +40°С, в частности 030°С. Возможно также использование водорода в присутствии катализатора в качестве восстанавливающего вещества.
Стадия б) реакции:
Применимыми кислотами для стадии б) реакции являются сильные кислоты, такие как фосфорная кислота, полифосфорные кислоты, концентрированная Н28О4, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, иммобилизованные кислоты (закрепленные на полимерных носителях), например ЛшЬег1у81, предпочтительно концентрированная Н28О4. В зависимости от применяемой кислоты, реакцию можно проводить при значениях температуры от 10 до 150°С. Предпочтительный диапазон температур для применения концентрированной Н28О4 в качестве растворителя составляет от 10 до 25°С. Для концентрированной Н28О4 весовое отношение исходного материала к концентрированной Н28О4 составляет от 1 : 0,2 до 1 : 10, предпочтительно 1 : 1 или менее, в этом случае необходимо применение растворителя, а предпочтительный диапазон температур составляет 70-90°С. Соединение формулы VI добавляют к кислоте в твердой форме, или кислоту добавляют к раствору соединения формулы VI в органическом растворителе. Реакцию можно поддерживать с помощью азеотропной дистилляции воды, как вариант при пониженном давлении, особенно если используется каталитическое количество кислоты.
Применимыми органическими растворителями для стадии б) реакции являются, например, толуол, ксилол, метилциклогексан, хлорбензол или дихлорбензол, предпочтительно толуол. Как и любое элиминирование, настоящую реакцию можно провести путем обращения гидроксила в соответствующую замещаемую группу, такую как галоген (Вг, С1, путем реакции, например, с РС15, РВг3, §ОС12) или сульфонат (путем реакции, например, с метансульфонилхлоридом в присутствии основания), после чего следует обработка основанием, кислотой или кислотой Льюиса (например, КОН, ЫаОН ЬаО'Ви, КО'Ви или третичные амины, в том числе ароматические, такие как пиридин).
Соединение формулы VII может встречаться в виде своих следующих изомеров или смесей:
Необходимости в выделении или очистке конкретного изомера или смеси изомера формулы VII нет. Соединение формулы VII и его изомеры являются новыми и специально разработаны для процесса по настоящему изобретению, поэтому они представляют собой дополнительную цель настоящего изобретения.
Стадия е) реакции.
Гидроксиламин может быть использован в качестве нейтрального основания в воде (50 % раствор доступен в продаже) или создан ίη δίΐιι из своих солей, таких как гидрохлорид или сульфат, путем обработки основанием (например, триэтиламин, пиридин, ЫаОН или КОН, ацетат натрия, карбонат калия или натрия). Гидроксиламин предпочтительно используется в виде своего сульфата или гидрохлорида и в количестве от 1 до 2 эквивалентов, в частности от 1,1 до 1,3 эквивалента по отношению к соединению формулы VII. Применимыми основаниями для этой стадии реакции являются, например, пиридин, третичные амины, такие как триэтиламин, ЫаОН или КОН, ацетат натрия, карбонат калия или натрия. Особо предпочтительными является ацетат натрия или ЫаОН. Основание используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, предпочтительно 1-1,5 эквивалента по отношению к соединению формулы VII. Применимыми растворителями являются спирты (предпочтительно безводные), диметилформамид, Ы-метил-2пирролидон или СН3СЫ, в частности безводный этанол или безводный метанол. Особо предпочтительным растворителем является безводный этанол. Стадию е) реакции можно успешно проводить при значениях температуры от 10 до 40°С, предпочтительно при температуре 25°С или комнатной температуре.
Реакцию можно также проводить в двухфазной системе (органический растворитель/вода, органическими растворителями являются, например, толуол, ксилол, метилциклогексан) при значениях температуры 50-100°С, используя вышеупомянутые основания и источники гидроксиламина в присутствии катализаторов межфазного переноса, выбранных из карбоновых кислот (например, уксусной, пропионовой, изомасляной, триметилуксусной, валериановой, изовалериановой, бензойной, 2-этилгексановой), которые применяются в количестве 2-50 мол.%. Предпочтительное количество катализатора составляет
- 4 019475
5-10 мол.%, предпочтительная температура составляет 80-90°С, предпочтительными катализаторами являются бензойная и 2-этилгексановая кислота.
В случае применения ацетата натрия в качестве основания нет необходимости в катализаторе межфазного переноса. Это предпочтительный вариант процесса.
Соединение формулы VIII может встречаться в виде своих следующих изомеров или смесей:
Необходимости в выделении или очистке конкретного изомера или смеси изомера формулы VIII нет. Соединение формулы VII и его изомеры являются новыми и специально разработаны для процесса по настоящему изобретению, поэтому они представляют собой дополнительную цель настоящего изобретения.
Стадия I) реакции.
Соединение формулы IX известно и доступно в продаже. Соединение раскрыто, например, в публикации И8-5,093,347.
Эта стадия состоит из двух химических трансформаций: реакции кислорода оксима с хлорангидридом (например, ацетил хлоридом, пивалоил хлоридом, бензоил хлоридом или хлорацетил хлоридом) или ацил ангидридом, например ангидридом уксусной кислоты, предпочтительно пивалоил хлоридом, после чего следует трансформация ацилированного производного соединения ίη 8Йи до получения соединения формулы I путем реакции с 1 эквивалентом соединения формулы IX, предпочтительно в присутствии кислоты (обычно НС1 или Ме8О3Н, наиболее предпочтительно НС1). Для первой стадии ацилирования (ацилирование оксима) может использоваться дополнительный эквивалент соединения формулы IX. Предпочтительным для процедуры рециркуляции является использование только одного типа ацилирующего реагента. Ацилирование успешно проводят в присутствии основания. Основание используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалента по отношению к соединению формулы IX, в частности в эквимолярных количествах. Применимыми основаниями для стадии I) реакции являются пиридин или третичные амины, такие как триэтиламин. Триэтиламин является особо предпочтительным в качестве основания. Предпочтительные значения температуры реакции для стадии I) реакции находятся в диапазоне от 60 до 120°С, в частности 80-100°С, наиболее предпочтительно 85-95°С. Применимыми растворителями являются толуол, диоксан, тетрагидрофуран, ксилол, хлорбензол или ацетонитрил. Наиболее предпочтительным растворителем является диоксан.
Стадия й) реакции является особо предпочтительным вариантом процесса согласно настоящему изобретению: соединение формулы VIII реагирует непосредственно с избытком соединения формулы IX. Соединение формулы IX используется в избытке, предпочтительно в количестве от 2 до 3 эквивалентов, предпочтительно 2,1 эквивалента по отношению к соединению формулы VIII. Применение дополнительного ацилирующего реагента не является необходимым для этого варианта. 3-дифторметил-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновая кислота, образованная в этом варианте процесса в качестве побочного продукта, может быть восстановлена и трансформирована в соединение формулы IX. Поскольку для проведения реакции не требуется использование дополнительных ацилирующих реагентов, настоящий вариант процесса является экономически очень выгодным. Для этого варианта процесса не требуется присутствие кислоты. Кроме того, реакцию также можно проводить без основания с незначительным снижением выхода (3-5%).
Предпочтительный вариант процесса включает:
I) ацилирование кислорода оксима соединения формулы VIII в присутствии растворителя и ацилирующего реагента, и наконец реакцию полученного продукта с соединением формулы IX.
Другой предпочтительный вариант процесса включает й) реакцию соединения формулы VIII с избытком в 2-3 эквивалента соединения формулы IX.
В особо предпочтительном варианте процесса по настоящему изобретению стадию а) реакции проводят в присутствии 8пС14, А1С13 или РеС13 в качестве катализатора;
в качестве металл-катализатора для стадии Ь) реакции используются Рб/С, Ρί/С, Вй/С или скелетный никелевый катализатор;
в качестве восстанавливающего вещества на стадии с) реакции используются №1ВН4. моноацетоксиборгидрид (КаВН3ОАе), ЫА1Н4, бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия (Веб-А1), диизобутилалюминий гидрид (ЭШАй-Н) или боргидрид (ВН3*8Ме2, ВН3*тетрагидрофуран);
в качестве кислот на стадии б) реакции используются фосфорная кислота, полифосфорные кислоты, концентрированная Н28О4, метансульфоновая кислота или η-толуолсульфоновая кислота;
- 5 019475 на стадии е) реакции гидроксиламин используется в виде своего гидрохлорида; а на стадии ίί) соединение формулы VIII реагирует непосредственно с избытком в 2 -3 эквивалента соединения формулы IX.
Стадию а) реакции в настоящем предпочтительном варианте процесса предпочтительно проводят с А1С13 или РеС13 в качестве катализатора и в присутствии лиганда-донора, выбранного из диэтилового эфира, тетрагидрофурана, бис(2-метокси)-этилового эфира, нитрометана, нитробензола и пиридина.
В особо предпочтительном варианте процесса по настоящему изобретению стадию а) реакции проводят в присутствии А1С13 в качестве катализатора;
в качестве металл-катализатора на стадии Ь) реакции используется КЪ/С;
в качестве восстанавливающего вещества на стадии с) реакции используется ΝαΒΗ4;
в качестве кислоты на стадии б) реакции используется концентрированная Н2§04;
на стадии е) реакции гидроксиламин используется в виде своего гидрохлорида;
а на стадии ίί) соединение формулы VIII реагирует непосредственно с избытком в 2-3 эквивалента соединения формулы IX.
Соединение формулы VI является новым и представляет собой дополнительную цель настоящего изобретения. Соединение формулы VI может быть обращено в соединение формулы X, которое может вступать в реакцию до получения соединения формулы XI. Это показано на следующей схеме реакции 1.
На схеме 1 К обозначает метил, трет-бутил, СН2С1 или фенил. Соединение формулы XI, в которой X обозначает водород, может также быть получено, начиная с соединения формулы VIII, как показано на схеме 2.
Схема 2
На схеме 2 К обозначает метил, трет-бутил, СН2С1 или фенил. Соединение формулы XI является ценным промежуточным продуктом для получения соединения формулы I. Соединение формулы I может быть получено путем реакции соединения формулы XI с соединением формулы IX. Соединение формулы XI также может быть получено непосредственно (одна стадия) из соединения формулы VIII нагреванием соединения формулы VIII в присутствии кислоты (НС1) в соответствующем растворителе (например, диоксане). Также настоящая трансформация может быть осуществлена нагреванием соединения формулы VIII в присутствии каталитического количества Рб/С (0,5-5 мол. %) в высококипящем растворителе, таком как триглим, при температуре 180°С.
Примеры получения
Пример Р1. Получение соединения формулы IV.
Раствор катализатора.
К перемешанной суспензии А1С13 (60,0 г, 0,45 моль) в толуоле (200 г) по капле при температуре 2025°С в инертной атмосфере (азота) добавляли тетрагидрофуран (46,0 г, 0,64 моль). Чистый раствор катализатора хранили при комнатной температуре.
Циклоприсоединение Дильса-Альдера.
В стеклянный реактор загружали холодный раствор 6,6-дихлорфульвена в толуоле (858 г, 0,479 моль, 8,2%) и 1,4-бензохинон (56,9 г, 0,526 моль).
- 6 019475
Содержимое реактора охлаждали до -9°С, одновременно перемешивая его в инертной атмосфере (азота). Раствор катализатора (40 г, содержит 7,8 г А1С13) добавляли в реактор в течение 30 мин при температуре -9°С, затем в течение 60 мин добавляли дополнительное количество раствора катализатора (10 г, содержит 2,0 г А1С13). После перемешивания в течение 3,5 ч при температуре -9°С, реакционную смесь гасили, добавляя по капле этанол (70 мл) при температуре -9°С. Реакционную массу перемешивали при температуре -9°С в течение 30 мин и отфильтровывали. Продукт промывали холодной смесью этанола/толуола (2:1, 360 мл) и сушили под вакуумом. Выход 102 г (83%).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 3,40 (т, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 6,21 (1, 1= 2,0 Гц, 2Н), 6,66 (8, 2Н). 13С ЯМР (СОС13, 75 МГц) δ 47,5; 49,6; 103,4; 134,8; 142,6; 147,6; 196,6.
Пример Р2. Получение соединения формулы V.
(V)
Колбу с двумя горлами емкостью 1 л наполняли соединением формулы IV (36,6 г, 0,143 моль) и 5%-Ей/С (3,0 г, 0,42 мол.% ЕК содержание воды 58,0%). Колбу опорожняли и дважды повторно наполняли азотом, а затем добавляли тетрагидрофуран (600 мл). Затем удаляли реакционную смесь до закипания тетрагидрофурана и повторно дважды наполняли водородом из баллона. Потребление водорода контролировали с помощью пузырькового счетчика. Для быстрого гидрирования крайне важным является интенсивное перемешивание реакционной смеси. Конверсию контролировали при помощи 'Н ЯМР, она завершалась через 7 ч. В это время потребление водорода становилось очень медленным. Реакционную смесь отфильтровывали через пористый стеклянный фильтр. Фильтрационный осадок, содержащий нерастворенный продукт, несколько раз промывали тетрагидрофураном для его растворения. Объединенный фильтрат упаривали, а оставшийся кристаллизованный остаток перемешивали с метанолом (150 мл) в течение примерно 15 мин при комнатной температуре, затем охлаждали в ванне со льдом, перемешивали в течение дополнительных 15 мин, отфильтровывали, промывали метанолом и сушили на воздухе. Выход 32,7 г (88%).
!Н ЯМР (ΟϋΟ13, 400 МГц) δ 1,47-1,53 (т, 2Н), 1,72-1,79 (т, 2Н), 2,51-2,60 (т, 2Н), 2,82-2,92 (т, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 3,37 (т, 2Н). 13С ЯМР (ΟϋΟ13, 100 МГц) δ 23,7; 38,8; 43,9; 50,5; 106,9; 144,0; 207,8.
Пример Р3. Получение соединения формулы VI.
Смесь соединения формулы V (47,3 г, 0,183 моль), метанола (300 мл) и тетрагидрофурана (300 мл) охлаждали до 0-5°С в ванне со льдом. В течение 1,5 ч порциями добавляли боргидрид натрия (2,17 г, 0,0573 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а растворитель удаляли путем ротационного выпаривания. Остаток разделяли между метил-трет-бутиловым эфиром (1000 мл) и 0,5 N НС1 (300 мл). Органическую фазу отделяли, отфильтровывали и упаривали. Остаток сушили под вакуумом. Выход 46,9 г (98 %, смесь изомеров 9:1 при гидроксиле).
!Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ (основной изомер) 1,58-1,72 (т, 3Н), 1,84 (Ьз, 1Н), 2,04 (т, 2Н), 2,202,35 (т, 2Н), 2,48-2,55 (т, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 3,12 (т, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 4,41 (т, 1Н).
Пример Р4. Получение соединения формулы VII.
Тонкоизмельченное соединение формулы VI (26,25 г, 0,1005 моль) добавляли в течение 10 мин к интенсивно перемешиваемой 96 %-ной серной кислоте (80 мл) при комнатной температуре (охлаждение с помощью водяной бани). Реакционную смесь перемешивали при аналогичной температуре в течение 30 мин и затем медленно, энергично перемешивая, выливали в смесь льда (200 г), охлажденной до температуры замерзания воды (200 мл) и метил-трет-бутилового эфира (250 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (70 мл). Объединенный экстракт промывали 3 %-ным раствором бикарбоната натрия (150 мл), а затем рассолом (100 мл). Органическую фазу отделяли, а растворитель удаляли путем ротационного выпаривания. Остаток экстрагировали в кипящий гексан (100 + 10 + 10 мл). Горячий раствор отфильтровывали через пористый стеклянный фильтр (легкое вакуумирование) и оставляли кристаллизоваться при комнатной температуре. Через 1 ч кристаллизационную смесь далее охлаждали до 0°С (ванна со льдом) и удерживали при этой температуре в течение 30 мин. Крупные образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали гексаном (30 мл) и сушили на воздухе. Остаточный раствор упаривали до объема 15 мл и собирали дополнительную порцию. Выход
- 7 019475
20,7 г (85 %).
Ή ЯМР (ΟΌα3, 400 МГц) δ (основной изомер) 1,23-1,32 (т, 2Н), 1,88-2,14 (т, 4Н), 2,23-2,30 (т, 1Н), 2,35-2,57 (т, 3Н), 3,49 (т, 1Н), 3,87 (т, 1Н). 13С ЯМР (СОС13, 100 МГц) δ 23,3; 24,2; 25,0; 25,7; 37,4; 42,2; 49,6; 102,3; 140,7; 149,2; 167,1; 193,7.
Пример Р5-а. Получение соединения формулы VIII.
Смесь соединения формулы VII (24,6 г, 0,101 моль), гидрохлорида гидроксиламина (8,43 г, 0,121 моль), пиридина (12,0 г, 0,152 моль) и абсолютного этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл). Органическую фазу отделяли, дважды промывали водой (500 мл) и упаривали. Кристаллизованный остаток сушили под вакуумом. Выход 25,6 г (99 %).
Ή ЯМР (Ι1Μ8Ο-4.. 400 МГц) δ (основной изомер) 1,17 (т, 1Н), 1,32 (т, 1Н), 1,67 (т, 2Н), 1,77-1,92 (т, 2Н), 2,14-2,31 (т, 3Н), 2,50 (т, 1Н), 3,36 (4, 1= 3,4 Гц, 1Н), 3,64 (4, 1= 3,3 Гц, 1Н), 10,70 (8, 1Н).
Пример Р5-Ь. Получение соединения формулы VIII (в двухфазной системе). Смесь соединения VII (30,0 г, 0,123 моль), сульфата гидроксиламина (12,15 г, 0,074 моль), ацетата натрия (12,15 г, 0,148 моль), толуола (100 мл) и воды (15 мл) перемешивали в стеклянном реакторе при температуре 85°С в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл), а затем по капле добавляли водный раствор гидроксида натрия (18,1 г, 0,136 моль, 30%), при этом удерживая температуру в диапазоне 80-85°С. Водную фазу отделяли (горячую), а органическую фазу частично упаривали (65 мл толуола удаляли). Полученную суспензию охлаждали до -10°С, перемешивали при указанной температуре в течение часа и отфильтровывали. Продукт промывали холодным толуолом (20 мл) и сушили под вакуумом при температуре 60°С. Выход 29,6 г (92%, чистота продукта 99%).
Пример Р6. Получение соединения формулы I (стадия реакции 1).
Смесь соединения формулы VIII (5,16 г, 0,02 моль), пивалоил хлорида (2,41 г, 0,02 моль), триэтиламина (2,04 г, 0,02 моль) и диоксана (80 мл) перемешивали при температуре 40°С в течение 30 мин. Затем добавляли раствор НС1 в диоксане (2 мл, 0,01 моль, 2,0 М) и 0РРЛ-С1 (соединение формулы IX) (3,89 г, 0,02 моль). Реакционную смесь нагревали при температуре 85°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры основную часть растворителя удаляли путем ротационного выпаривания, а остаток разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали 1 N ЫаОН (100 мл), затем дважды промывали водой (100 мл) и упаривали. Остаток сушили под вакуумом. Выход 6,60 г (70%, чистота продукта 85% на основании количественного Ή ЯМР-анализа). Неочищенное вещество (5,00 г) растворяли в смеси ксилола (10 мл) и метилциклогексана (5 мл) при температуре 80°С. Раствор медленно с помешиванием охлаждали до температуры 5°С (ванна со льдом). Осадок отфильтровывали, промывали холодным ксилолом (1 г) и сушили под вакуумом. Выход 3,0 г (50%, чистота продукта 99+ % на основании количественного Ή ЯМР-анализа).
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,37 (т, 1Н), 1,49 (т, 1Н), 2,09 (т, 2Н), 3,90 (8, 3Н), 3,94 (т, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 6,91 (1, 1Н.Р = 54,2 Гц, 1Н), 7,02 (4, 1= 7,3 Нг, 1Н), 7,16 (1, 1= 7,8 Гц, 1Н), 7,79 (4, 1= 8,2 Гц, 1Н), 8,01 (8, 1Н), 8,15 (т, 1Н).
Пример Р7. Получение соединения формулы I (стадия реакции ГГ): К перемешанному раствору соединения формулы VIII (5,00 г, 0,0193 моль) и триэтиламина (1,76 г, 0,0174 моль) в диоксане (25 мл) в течение 15 мин добавляли соединение формулы IX (7,91 г, 0,0406 ммоль), удерживая температуру в диапазоне 25-35°С. Реакционную смесь медленно нагревали до температуры 82°С и удерживали при этой температуре в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры большую часть растворителя удаляли путем ротационного выпаривания, а остаток перемешивали в течение 25 мин с метил-третбутиловым эфиром (150 мл) и водой (35 мл). Добавляли раствор №1ОН (2,4 г, 0,06 моль) в воде (10 мл), и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Водную фазу отделяли, а органическую фазу экстрагировали 1 N №1ОН (5 мл). Объединенные водные экстракты окисляли 32 %-ой НС1 (5 мл, 0,05 моль), охлаждали до 0°С, и полученную суспензию перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Белый осадок отфильтровывали, промывали водой (20 мл) и сушили для получения чистой на 99% кислоты ΌΡΡΆ. Выход 3,60 г (96%).
Органическую фазу промывали 1 N НС1 (50 мл, 0,05 моль), затем водой (50 мл). Растворитель медленно удаляли путем ротационного выпаривания, а кристаллизованный остаток сушили под вакуумом
- 8 019475 при температуре 50°С. Выход 7,66 г (96 %, чистота 95 %).
Это вещество перемешивали с метилциклогексаном (50 мл) при температуре кипения в течение 30 мин. Суспензию медленно охлаждали до 45°С. Кристаллизованное вещество отфильтровывали, промывали метилциклогексаном и сушили на воздухе до получения чистого соединения формулы I. Выход 7,07 г (92%, чистота 99% согласно количественному 1Н ЯМР-анализу).
В зависимости от чистоты соединения формулы IX, конечный продукт может содержать небольшие количества побочных продуктов формулы В1 и В2:
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения формулы I который включает:а) реакцию соединения формулы II с соединением формулы III в присутствии катализатора в подходящем органическом растворителе с получением соединения формулы IVЬ) гидрирование соединения формулы IV до соединения формулы V в присутствии металлкатализаторас) восстановление соединения формулы V до соединения формулы VI в присутствии восстанавливающего веществаб) дегидратацию соединения формулы VI до соединения формулы VII в присутствии кислотые) реакцию соединения формулы VII с гидроксиламином с получением соединения формулы VIII- 9 019475 иI) ацилирование кислорода оксима соединения формулы VIII в присутствии растворителя и ацилирующего реагента, и затем реакцию полученного продукта с соединением формулы IX или ίί) реакцию соединения формулы VIII с избытком соединения формулы IX.
- 2. Способ по п.1, который включает I) ацилирование кислорода оксима соединения формулы VIII в присутствии растворителя и ацилирующего реагента, и затем реакцию полученного продукта с соединением формулы IX.
- 3. Способ по п.1, который включает II) реакцию соединения формулы VIII с избытком в 2-3 эквивалента соединения формулы IX.
- 4. Соединение формулы IV и его изомеры.
- 5. Соединение формулы V и его изомеры.
- 6. Соединение формулы VI и его изомеры.
- 7. Соединение формулы VII и его изомеры.
- 8. Соединение формулы VIII и его изомеры.О Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09167363 | 2009-08-06 | ||
| EP09169501 | 2009-09-04 | ||
| PCT/EP2010/059703 WO2011015416A1 (en) | 2009-08-06 | 2010-07-07 | Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201200246A1 EA201200246A1 (ru) | 2012-08-30 |
| EA019475B1 true EA019475B1 (ru) | 2014-03-31 |
Family
ID=42670451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201200246A EA019475B1 (ru) | 2009-08-06 | 2010-07-07 | Способ получения амидов пиразолкарбоновой кислоты |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8507694B2 (ru) |
| EP (1) | EP2462108B1 (ru) |
| JP (1) | JP5667186B2 (ru) |
| KR (1) | KR101712083B1 (ru) |
| CN (1) | CN102574779B (ru) |
| AR (1) | AR077707A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010280923B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012002641B1 (ru) |
| CA (1) | CA2770144C (ru) |
| CL (1) | CL2012000272A1 (ru) |
| CO (1) | CO6430457A2 (ru) |
| CR (1) | CR20120056A (ru) |
| DK (1) | DK2462108T3 (ru) |
| EA (1) | EA019475B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP12011647A (ru) |
| EG (1) | EG26957A (ru) |
| ES (1) | ES2417315T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20146010B (ru) |
| IL (1) | IL217692A (ru) |
| IN (1) | IN2012DN00289A (ru) |
| MX (1) | MX2012001480A (ru) |
| MY (1) | MY161666A (ru) |
| NZ (1) | NZ597576A (ru) |
| PL (1) | PL2462108T3 (ru) |
| TW (1) | TWI441812B (ru) |
| UY (1) | UY32835A (ru) |
| WO (1) | WO2011015416A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201200413B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI534126B (zh) | 2011-01-25 | 2016-05-21 | 先正達合夥公司 | 用於製備吡唑羧酸醯胺之方法 |
| TWI510472B (zh) | 2012-02-15 | 2015-12-01 | Syngenta Participations Ag | 立體選擇性製備吡唑羧醯胺之方法 |
| GB201403438D0 (en) * | 2014-02-27 | 2014-04-16 | Syngenta Participations Ag | Polymorphs |
| CN106132202B (zh) | 2014-03-20 | 2021-12-31 | 三井化学Agro株式会社 | 植物病害防除组合物及应用该组合物以防除植物病害的方法 |
| WO2024017788A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Syngenta Crop Protection Ag | Solid form of a heterocyclic amide derivative |
| WO2024077487A1 (en) * | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Syngenta Crop Protection Ag | Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004035589A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | Syngenta Participations Ag | Heterocyclocarboxamide derivatives |
| WO2007048556A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Syngenta Participations Ag | Heterocyclic amide derivatives useful as microbiocides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4370341A (en) * | 1980-12-11 | 1983-01-25 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Ltd. | 6,7,8,9-Tetrahydro-3H-benz[E]indol-8-amine derivatives |
| JPS58194853A (ja) * | 1982-05-11 | 1983-11-12 | Showa Denko Kk | シクロヘキセン−アセチルオキシム誘導体 |
| US5093347A (en) * | 1991-01-28 | 1992-03-03 | Monsanto Company | 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use |
| US5932752A (en) * | 1995-12-29 | 1999-08-03 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the C-C bond forming reaction using solid acid catalysts |
| CN1618783A (zh) * | 2004-04-22 | 2005-05-25 | 复旦大学 | 一种多取代苯醌的制备方法 |
-
2010
- 2010-07-07 AU AU2010280923A patent/AU2010280923B2/en active Active
- 2010-07-07 NZ NZ597576A patent/NZ597576A/xx unknown
- 2010-07-07 MX MX2012001480A patent/MX2012001480A/es active IP Right Grant
- 2010-07-07 BR BR112012002641-0A patent/BR112012002641B1/pt active IP Right Grant
- 2010-07-07 DK DK10729880.4T patent/DK2462108T3/da active
- 2010-07-07 EA EA201200246A patent/EA019475B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-07 EP EP10729880.4A patent/EP2462108B1/en active Active
- 2010-07-07 CA CA2770144A patent/CA2770144C/en active Active
- 2010-07-07 KR KR1020127005767A patent/KR101712083B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-07 US US13/389,000 patent/US8507694B2/en active Active
- 2010-07-07 ES ES10729880T patent/ES2417315T3/es active Active
- 2010-07-07 GE GEAP201012617A patent/GEP20146010B/en unknown
- 2010-07-07 CN CN201080034393.8A patent/CN102574779B/zh active Active
- 2010-07-07 JP JP2012523260A patent/JP5667186B2/ja active Active
- 2010-07-07 IN IN289DEN2012 patent/IN2012DN00289A/en unknown
- 2010-07-07 WO PCT/EP2010/059703 patent/WO2011015416A1/en active Application Filing
- 2010-07-07 PL PL10729880T patent/PL2462108T3/pl unknown
- 2010-07-07 MY MYPI2012000229A patent/MY161666A/en unknown
- 2010-08-04 AR ARP100102863A patent/AR077707A1/es active IP Right Grant
- 2010-08-04 TW TW099125901A patent/TWI441812B/zh active
- 2010-08-06 UY UY0001032835A patent/UY32835A/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-01-18 ZA ZA2012/00413A patent/ZA201200413B/en unknown
- 2012-01-22 EG EG2012010118A patent/EG26957A/xx active
- 2012-01-23 IL IL217692A patent/IL217692A/en active IP Right Grant
- 2012-02-01 CR CR20120056A patent/CR20120056A/es unknown
- 2012-02-02 CL CL2012000272A patent/CL2012000272A1/es unknown
- 2012-02-02 EC ECSP12011647 patent/ECSP12011647A/es unknown
- 2012-02-03 CO CO12019264A patent/CO6430457A2/es active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004035589A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | Syngenta Participations Ag | Heterocyclocarboxamide derivatives |
| WO2007048556A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Syngenta Participations Ag | Heterocyclic amide derivatives useful as microbiocides |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019475B1 (ru) | Способ получения амидов пиразолкарбоновой кислоты | |
| JP6147856B2 (ja) | インテグラーゼインヒビターを調製するためのプロセスおよび中間体 | |
| JP2014523912A (ja) | ２，２−ジフルオロエタノールの製造方法 | |
| EP1889827B1 (en) | Process for producing [2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine | |
| WO2008015977A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCTION OF (±)-3a,6,6,9a– TETRAMETHYLDECAHYDRONAPHTHO[2,1-b]FURAN-2(1H)-ONE | |
| EA019039B1 (ru) | Способ получения бензонорборненов | |
| JP5782331B2 (ja) | イミドイルクロリド化合物の製造方法及びそれを用いた各種化合物の製造方法 | |
| TWI500596B (zh) | 合成３，４－二甲氧基雙環［４．２．０］辛－１，３，５－三烯－７－甲腈之方法，及於合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之應用 | |
| JP2018135293A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
| JP4032220B2 (ja) | 脂環式テトラカルボン酸化合物及びその製造法 | |
| CA2835459C (fr) | Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| JPH0541628B2 (ru) | ||
| JP2015137279A (ja) | シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ビス［４−（６−アクリロイルオキシヘキシル）フェニル］の製造方法 | |
| JP4489532B2 (ja) | ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法 | |
| JP4937442B2 (ja) | ５−フルオロオキシインドールの製造法 | |
| WO2014057228A1 (fr) | Nouveau procede de synthese du -(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
| JPH07133270A (ja) | クロマン誘導体およびその製法 | |
| JPH1121271A (ja) | 脂環式ジカルボン酸誘導体 | |
| JP2009040790A (ja) | ５−フルオロオキシインドールの製造法 | |
| JPWO2004033411A1 (ja) | エノンエステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM |