KR20120043059A - 피라졸 카르복실산 아미드 조제 과정 - Google Patents

피라졸 카르복실산 아미드 조제 과정 Download PDF

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Abstract

Figure pct00044

본 발명은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈레-5-닐)-아미드의 조제 과정에 대한 것입니다.

Description

피라졸 카르복실산 아미드 조제 과정{Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides}
현 발명은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈레-5-닐)-아미드의 조제 과정에 대한 것입니다.
화합물 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈레-5-닐)-아미드와 그 살균 속성은 WO 2007/048556에 있는 예로 설명합니다.
3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈레-5-닐)-아미드의 조제는 WO 2007/048556에서 알려졌습니다. 상기 화합물은 구성 1과 4에 따라 다음 과정에 의해 조제됩니다.
a) 화학식 A의 화합물을
Figure pct00001
알킬 아질산염이 있는 상태에서 화학식 B의 화합물과 함께
Figure pct00002
화학식 C의 화합물로 반응시킵니다(여기서 R' 및 R"는 예를 들면 C1-C4알킬).
Figure pct00003
b) 금속 촉매가 있는 상태에서 화학식 C의 화합물을 적절한 화학식 D의 화합물로 수소화합니다.
Figure pct00004
c) 화학식 D의 화합물을 오존화한 다음 환원제로 화학식 E의 화합물로 처리합니다.
Figure pct00005
d) 트리페닐포스핀/사염화탄소가 있는 상태에서 화학식 E의 화합물을 화학식 F의 2,9-디클로로메틸리덴-5-니트로-벤조노르보르넨으로 반응시킵니다.
Figure pct00006
e) 금속 촉매가 있는 상태에서 화학식 F의 화합물을 화학식 G의 2,9-디클로로메틸리덴-5-아미노-벤조노르보르넨으로 수소화합니다.
Figure pct00007
f) 그리고 화학식 G의 화합물을 화학식 H의 화합물과 함께
Figure pct00008
3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈레-5-닐)-아미드로 반응시킵니다.
이 기술 이전의 과정이 가진 중요한 단점은 처리하기가 힘든 오존 분해 반응과 트리페닐포스핀의 사용을 필요로 하는 값비싼 단계 d)입니다. 상기 단점으로 인해 이 과정은 비경제적이며 특히 대규모 생산에 적합하지 않습니다.
따라서, 현 발명의 목적은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈레-5-닐)-아미드 생산을 위한 새로운 과정을 제공하여 이미 알려진 과정의 단점을 피하고 다량의 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(9-디클로로메틸렌-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈레-5-닐)-아미드를 경제적으로 유리한 방법을 통해 높은 생산성으로, 좋은 품질로 조제할 수 있도록 하기 위함입니다.
현 발명에 따르면 화학식 I의 화합물 제조 과정이 제공되며
Figure pct00009
이 과정은 다음으로 구성됩니다.
a) 화학식 II의 화합물을
Figure pct00010
촉매가 있는 상태에서, 그리고 화학식 III의 화합물이 포함된 적절한 유기 용매에서
Figure pct00011
화학식 IV의 화합물로 반응시킵니다.
Figure pct00012
b) 금속 촉매가 있는 상태에서 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 수소화합니다.
Figure pct00013
c) 환원제가 있는 상태에서 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 환원시킵니다.
Figure pct00014
d) 산이 있는 상태에서 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 탈수화합니다.
Figure pct00015
e) 히드록실아민과 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 반응시킵니다.
Figure pct00016
그리고
f) 용매와 아실화제가 있는 상태에서 화학식 VIII 화합물의 옥심 산소를 아실화시킨 후 마지막으로 여기서 얻어진 제품을 화학식 IX의 화합물과 반응시킵니다.
Figure pct00017
또는
ff) 화학식 VIII의 화합물과 여분의 화학식 IX의 화합물을 반응시킵니다.
반응 단계 a):
화학식 II의 화합물은 Chemical Communications, 20, 1293(1971)을 통해 알려져 있으며 공개되어 있습니다. 예를 들면, 화학식 II의 화합물은 화학식 X의 화합물에 루테늄, 구리, 철, 팔라듐 및 로듐 복합물에서 선택된 금속 촉매가 있는 상태에서 CCl4와 사이클로펜타디엔을 화학식 X 화합물로 반응시키고
Figure pct00018
적절한 용매에서 염기와 화학식 X의 화합물을 화학식 II의 화합물로 반응시켜 조제할 수 있습니다.
화학식 III의 화합물은 알려져 있으며 상업적으로 이용 가능합니다.
화학식 IV의 화합물(및 그 내향 및 외향 이성질체)은 새로운 것으로서 특히 발명에 따른 과정을 위해 개발되었고, 따라서 발명의 추가 목적을 구성하고 있습니다.
반응 단계 a)에 대한 적절한 불활성 유기 용매의 예에는 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 메틸 시클로헥산, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠이 있으며, 바람직하게는 톨루엔입니다. 반응은 루이스 산이 촉매로 있는 상태에서 더 유리하게 일어납니다. 또한 메탄 설폰산과 같은 일부 강한 브론스테드 산과 앰버리스트(AMBERLYST)와 같은 고체 지지체에 고정된 브론스테드 산은 촉매로 사용될 수 있습니다. 루이스 산은 브론스테드 산보다 더 효율적이었습니다.
적절한 루이스 산의 예는 SnCl4, AlCl3 또는 FeCl3입니다. 공여 리간드는 수득률을 증가시키기 위해 첨가될 수 있으며 특히 AlCl3 또는 FeCl3이 촉매로 사용될 경우에 첨가될 수 있습니다. 바람직한 공여 리간드에는 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 니트로메탄 또는 니트로벤젠이 있습니다. 반응 단계 a)에 대한 바람직한 촉매는 테트라하이드로푸란이 있는 상태의 AlCl3(유리하게는 1-100 mol%의 양에서 사용되며 10-20 mol%의 양에서 바람직함)입니다. 테트라하이드로푸란은 1 내지 3 등가물량에 첨가될 수 있으며 특히 사용된 AlCl3에 대해서는 1.1 등가물량에 첨가될 수 있습니다. 발명의 바람직한 실시예로 상기의 바람직한 촉매는 -10℃ 내지 60℃에서, 바람직하게는 25℃에서, 그리고 용매(예, 톨루엔) 속에서 AlCl3 현탁액에 테트라하이드로푸란을 첨가하여 유리하게 조제할 수 있습니다. AlCl3/테트라하이드로푸란 용액은 온도 -20℃ 내지 30℃에서, 바람직하게는 -10℃에서, 그리고 용매(예를 들면, 톨루엔) 속에서 화학식 II 및 III 화합물의 혼합물에 첨가할 수 있습니다. AlCl3/디에틸에테르 용액은 -50℃ 내지 -30℃ 온도에서, 바람직하게는 -35℃에서, 그리고 클로로벤젠 속에서 화학식 II 및 III의 화합물 혼합물에 첨가될 수 있습니다. 발명의 또 다른 한 실시예는 위에 언급된 온도에서 화학식 II 및 III의 화합물과 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르에 포함된 반응 혼합물에 고체 AlCl3을 추가할 수 있습니다.
반응 단계 b):
화학식 V의 화합물 및 그 이성질체들은 새로운 것으로서 특히 발명에 따른 과정을 위해 개발되었고 따라서 발명의 추가 목적을 구성하고 있습니다.
반응 단계 b)를 위한 적절한 이종 금속 촉매는 선택적으로 활성 탄소, 산화알루미늄 또는 산화칼슘과 같은 고체 지지체, 바람직하게는 Pd/C, Pt/C, Rh/C 또는 니켈(-합금) 스폰지 촉매(예를 들면 레이니니켈)에 대한 원소 주기율표의 그룹 8, 9 및 10의 미세하게 분산된 금속입니다. 수소화는 Pd/C, Pt/C 및 Rh/C로 1000 - 15000 hPa의 수소 압력과 0 내지 60℃, 바람직하게는 30 - 35℃에서 또는 주위 온도에서 유리하게 일어나는 반면 레이니니켈은 1000 - 30000 hPa와 같은 높은 수소 압력이 필요합니다. 바람직한 촉매는 특히 0.03 - 0.5 mol% 로딩 및 1000-15000 hPa 수소 압력에서, 바람직하게는 2000 - 5000 hPa 수소 압력에서, 특히 3000 hPa 수소 압력에서 Rh/C입니다. 반응 단계 b)는 용매가 있는 상태에서 실시됩니다. 반응 단계 b)의 적절한 유기 용매는 알코올, 에스테르, 에테르, 선택적으로는 염소화 방향족 및 지방족 탄화수소로 그 예에는 프로판-2-올, 펜타놀, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 크실렌, 아세트산 에틸에스테르 또는 삼차-부틸-메틸에테르, 특히 테트라하이드로푸란이 있습니다. 수소화 반응은 저온부터 고온에서 실시될 수 있으며 바람직하게는 0 내지 80℃의 온도에서, 더 바람직하게는 20 내지 60℃, 특히 30-35℃에서 실시될 수 있습니다. 수소화는 또한 균일 수소화 촉매(이리듐, 로듐 또는 루테늄 복합물, 예를 들어 (Ph3P)3RhCl)와 현장에서 생성된 프로판-2-올, 시클로헥사디엔 또는 디이미드(HN=NH)를 이용한 수소화 반응 전달로 얻을 수 있습니다.
반응 단계 c):
화학식 VI의 화합물 및 그 이성질체들은 새로운 것으로서 특히 발명에 따른 과정을 위해 개발되었고 따라서 발명의 추가 목적을 구성하고 있습니다.
적절한 환원제의 예에는 금속 촉매가 있는 수소, NaBH4, 모노아세톡시보로하이드라이드(NaBH3OAc), LiAlH4, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 수화물(Red-Al), 디이소부틸알루미늄 수화물(DIBAL-H) 또는 보란(BH3 *SMe2, BH3 *테트라하이드로푸란) 또는 포름산염 또는 알코올로부터의 수소 전달이 있습니다. 특히 바람직하게는 NaBH4입니다. 어떤 경우에 환원 단계 c)는 반응 단계 b)에서 사용된 수소화 촉매가 있는 상태에서 실시될 수 있습니다. NaBH4로 하는 환원은 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로파놀, 테트라하이드로푸란/메탄올 혼합물, 테트라하이드로푸란/에탄올 혼합물과 같은 알코올에서, 바람직하게는 메탄올/테트라하이드로푸란 혼합물에서 유리하게 실시됩니다. 바람직한 온도는 -20 내지 +40℃, 특히, 0-30℃입니다. 또한 환원제로서 촉매가 있는 상태에서는 수소 사용이 가능합니다.
반응 단계 d):
반응 단계 d)에 대한 적절한 산은 인산, 폴리인산, 농축 H2SO4, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 예를 들면, Amberlyst™와 같은 고정화된 산(고분자 전달체에 고정됨), 바람직하게는 농축 H2SO4가 있습니다. 사용된 산에 따라 반응은 10℃ 내지 150℃의 온도에서 실시될 수 있습니다. 농축된 H2SO4를 용매로 사용하기 위한 바람직한 온도 범위는 10 내지 25℃입니다. 농축 H2SO4에 대해 시작 물질 대 농축 H2SO4의 중량 비율은 1:0.2 내지 1:10, 바람직하게는 용매가 필요한 경우 1:1 이하이고 바람직한 온도 범위는 70 - 90℃입니다. 화학식 VI의 화합물이 고체 형태의 산에 추가되거나 산이 유기 용매에 있는 화학식 VI의 화합물 용액에 추가됩니다. 반응은 공비 증류수에 의해, 선택적으로는 감소된 압력 하에, 특히 촉매량의 산이 사용된 경우 지지될 수 있습니다.
반응 단계 d)에 대한 적절한 유기 용매의 예에는 톨로엔, 크실렌, 메틸 시클로헥산 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠, 바람직하게는 톨루엔이 있습니다. 제거로서 이 반응은 히드록실을 할로겐(예를 들면, PCl5, PBr3, SOCl2와의 반응에 의한 Br, Cl) 또는 술폰산염(염기가 있는 상태에서 염화메탄술포닐과의 반응으로)과 같은 적절한 이탈기로 전환될 수 있으며 이어지는 염기, 산 또는 루이스 산(예를 들면, KOH, NaOH NaO t Bu, KO t Bu 또는 피린딘과 같은 방향족을 포함한 삼차 아민과의 반응)으로 처리를 하여 실시할 수 있습니다.
화학식 VII의 화합물은 다음 이성질체 또는 그것의 혼합물에서 발생할 수 있습니다.
Figure pct00019
화학식 VII의 특정 이성질체 또는 이성질체 혼합물의 분리 또는 정제는 필요하지 않습니다. 화학식 VII의 화합물 및 그 이성질체는 새로운 것으로서 특히 발명에 따른 과정을 위해 개발되었으며 따라서 발명의 추가 목적을 구성하고 있습니다.
반응 단계 e):
히드록실아민은 물 속에서 유리 염기(50% 용액이 상업적으로 이용 가능함)로 사용될 수 있으며 또는 염기 처리(예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, NaOH 또는 KOH, 초산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)에 의한 염산 또는 황산염과 같은 그 염으로부터 현장에서 생성될 수 있습니다. 히드록실아민은 바람직하게 황산염 또는 염산 형태로 1 내지 2 등가물량에서, 특히 화학식 VII의 화합물에 관해 1.1 내지 1.3 등가물량에서 사용될 수 있습니다. 이 반응 단계에 적절한 염기의 예에는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 삼차 아민, NaOH 또는 KOH, 초산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이 있으며 특히 바람직한 것은 초산 나트륨 및 NaOH입니다. 염기는 1 내지 2 등가물량에서 사용되며 바람직하게는 화학식 VII의 화합물에 대해 1-1.5 등가물의 양에서 사용됩니다. 적절한 용매는 알코올(바람직하게 무수), 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 CH3CN이 있으며 특히 무수 에탄올 또는 무수 메탄올이 있습니다. 특히 바람직한 용매는 무수 에탄올입니다. 반응 단계 e)는 10 내지 40℃의 온도에서, 바람직하게는 25℃ 또는 주위 온도에서 유리하게 실시할 수 있습니다.
반응은 또한 2-50 mol% 양에서 사용된 카르복실산(예를 들면, 초산, 프로피온산, 피발산, 발레르산, 이소발레르산, 벤조산, 2-에틸헥사노익산)에서 선택한 상 전달 촉매가 있는 상태에서 위에서 언급한 히드록실아민 소스와 염기를 이용하여 50 - 100℃의 온도에서 두 가지 상 시스템(유기 용매/물, 유기 용매의 예는 톨루엔, 크실렌, 메틸시클로헥산이 있음)에서 실시될 수 있습니다. 바람직한 촉매의 양은 5-10 mol%이며, 바람직한 온도는 80-90℃이고 바람직한 촉매는 벤조산 및 2-에틸헥사노익산입니다.
초산나트륨을 염기로 쓸 경우 상 전달 촉매는 필요하지 않습니다. 이것이 과정의 바람직한 실시 예입니다.
화학식 VIII의 화합물은 다음 이성질체 또는 그것의 혼합물에서 발생할 수 있습니다.
Figure pct00020
화학식 VIII의 특정 이성질체 또는 이성질체 혼합물의 분리 또는 정제는 필요하지 않습니다. 화학식 VIII의 화합물 및 그 이성질체는 새로운 것으로서 특히 발명에 따른 과정을 위해 개발되었으며 따라서 발명의 추가 목적을 구성하고 있습니다.
반응 단계 f):
화학식 IX의 화합물은 알려져 있으며 상업적으로 이용 가능합니다. 본 화합물은 예를 들면, US-5,093,347에 공개되었습니다.
이 단계는 2가지 화학 변환으로 구성됩니다. 산염화물(예를 들면, 염화아세틸, 염화피바로일, 염화벤조일 또는 염화클로로아세틸) 또는 무수초산과 같은 산무수물로, 바람직하게는 염화피발로일과 함께 옥심 산소의 반응 후 산(보통 HCl 또는 MeSO3H 가장 바람직하게는 HCl)이 있는 상태에서 유리하게 화학식 IX의 화합물의 1 등가물과 반응하여 화학식 I의 화합물에 아실화 유도체의 현장 변환에 따른 옥심 산소 반응. 화학식 IX의 화합물에 대한 추가 등가물이 처음 아실화 단계(옥심 아실화)에 사용될 수 있습니다. 아실화제를 한 종류만 사용하는 것이 재순환 절차에 유리합니다. 아실화는 염기가 있는 상태에서 유리하게 실시됩니다. 염기는 화학식 IX의 화합물에 대해 1 내지 1.5 등가물량, 특히 등몰량에서 사용됩니다. 반응 단계 f)의 적절한 염기는 피리딘이나 트리에틸아민과 같은 삼차 아민입니다. 특히 트리에틸아민은 바람직한 염기입니다. 반응 단계 f)를 위한 바람직한 반응 온도는 60 내지 120℃로 특히 80-100℃, 가장 바람직하게는 85-95℃입니다. 적절한 용매는 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 크실렌, 클로로벤젠 또는 아세토니트릴입니다. 가장 바람직한 용매는 디옥산입니다.
반응 단계 ff)는 발명에 따른 과정에 대해 특히 바람직한 변이형입니다. 화학식 VIII의 화합물은 여분의 화학식 IX의 화합물과 직접적으로 반응합니다. 화학식 IX의 화합물은 여분의, 바람직하게는 2 내지 3 등가물량, 화학식 VIII의 화합물에 대해서는 바람직하게 2.1 등가물량에서 사용됩니다. 추가 아실화제의 사용은 이 변이형에는 필요없습니다. 이 과정의 변이형의 부산물로 형성된 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산이 복원되거나 화학식 IX의 화합물로 변환될 수 있습니다. 반응을 실시하는 데 추가 아실화제가 필요없기 때문에 이 과정의 변이형은 경제적으로 매우 유리합니다. 이 과정의 변이형은 산의 존재가 필요없습니다. 또한 반응은 약간의 수득률 감소(3 - 5%)와 함께 염기 없이 실시될 수 있습니다.
바람직한 과정 변이형은 다음과 같이 구성됩니다.
f) 용매와 아실화제가 있는 상태에서 화학식 VIII 화합물의 옥심 산소를 아실화시킨 후 마지막으로 여기서 얻어진 제품을 화학식 IX의 화합물과 반응시킵니다.
또 다른 바람직한 과정의 변이형은 ff) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX 화합물 여분의 2 내지 3 등가물과 반응시키는 것으로 구성됩니다.
발명 과정 중 특히 바람직한 변이형에서
반응 단계 a)는 촉매로 SnCl4, AlCl3 또는 FeCl3이 있는 상태에서 실시되고,
Pd/C, Pt/C, Rh/C 또는 레이니니켈이 반응 단계 b)에서 금속 촉매제로 사용되며,
NaBH4, 모노아세톡시보로하이드라이드(NaBH3OAc), LiAlH4, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al), 디이소부틸알루미늄수화물(DIBAL-H) 또는 보란(BH3 *SMe2, BH3 *테트라하이드로푸란)이 반응 단계 c)에서 환원제로 사용되고,
인산, 폴리인산, 농축 H2SO4, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산이 반응 단계 d)에서 산으로 사용되며,
히드록실아민은 반응 단계 e)에서 그 염산의 형태로 사용되고
단계 ff)에서는 화학식 VIII의 화합물이 화학식 IX의 화합물 여분의 2 내지 3 등가물과 직접적으로 반응합니다.
이 과정의 바람직한 변이형 중 반응 단계 a)는 AlCl3 또는 FeCl3이 촉매로 사용되고 디에틸에테르, 테트로하이드로푸란, 비스(2-메톡시에틸)에테르, 니트로메탄, 니트로벤젠 및 피리딘으로부터 선택된 공여 리간드가 있는 상태에서 바람직하게 실시됩니다.
발명의 과정 중 특히 바람직한 변이형에서
반응 단계 a)는 촉매로 AlCl3이 있는 상태에서 실시되고,
Rh/C는 반응 단계 b)에 대해 금속 촉매로 사용되며,
NaBH4는 반응 단계 c)에서 환원제로 사용되고,
농축 H2SO4는 반응 단계 d)에서 산으로 사용되며,
히드록실아민은 반응 단계 e)에서 그 염산의 형태로 사용되고
화학식 VIII의 화합물이 화학식 IX의 화합물 여분의 2 내지 3 등가물과 반응 단계 ff)에서 직접적으로 반응합니다.
화학식 VI의 화합물은 새로운 것으로서 발명의 추가 목적을 나타냅니다. 화학식 VI의 화합물은 화학식 X의 화합물로 전환될 수 있으며 이것은 화학식 XI의 화합물에 반응합니다. 이것은 다음의 반응 구성 1에 제시되어 있습니다.
반응 구성 1:
Figure pct00021
구성 1에서 R은 메틸, 삼차-부틸, CH2Cl 또는 페닐입니다. 여기서 X가 수소인 화학식 XI의 화합물은 또한 구성 2에서 보는 바와 같이 화학식 VIII의 화합물을 시작으로 조제될 수 있습니다.
구성 2:
Figure pct00022
구성 2에서 R은 메틸, 삼차-부틸, CH2Cl 또는 페닐입니다. 화학식 XI의 화합물은 화학식 I의 화합물 조제에 중요한 중간체입니다. 화학식 I의 화합물은 화학식 IX 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해 조제될 수 있습니다. 화학식 XI 화합물은 적합한 용매(예를 들면, 디옥산) 속에서 산(HCl)이 있는 상태에서 VIII을 가열하여 화학식 VIII 화합물로부터 직접(1단계) 조제될 수 있습니다. 또한 이러한 변환은 180℃에서, 트리글라임과 같은 고비점 용매에서, Pd/C(0.5 - 5 mol%) 촉매량이 있는 상태에서 VIII을 가열하여 실시될 수 있습니다.
조제 예:
예 P1: 화학식 IV 화합물 조제:
Figure pct00023
촉매 용액:
톨루엔(200 g) 내의 교반된 AlCl3(60.0 g, 0.45 mol) 혼탁액에 불활성 분위기(질소) 하에 20-25℃에서 테트라하이드로푸란(46.0 g, 0.64 mol)이 한 방울씩 추가되었습니다. 맑은 촉매 용액은 실내온도에서 보관하였습니다.
딜스 알더 부가 환화:
유리 반응기를 톨루엔 내의 6,6-디클로로풀벤 냉각 용액(858 g, 0.479 mol, 8.2%)과 1,4-벤조퀴논(56.9 g, 0.526 mol)과 함께 적재하였습니다. 반응기 함량은 불활성 분위기 하에서 교반되는 동안 -9℃에서 냉각되었습니다. 촉매 용액(40 g, 7.8 g AlCl3 함유)은 -9℃에서 30분 이내에 반응기로 추가한 후 촉매 용액 추가량(10 g, 2.0 g AlCl3 함유)을 60분 이내에 추가하였습니다. -9°에 3.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 -9℃에서 에탄올(70 ml)을 한 방울씩 추가하여 억제하였습니다. 반응 질량은 30분 동안 -9℃에서 교반된 후 여과되었습니다. 제품은 냉각 에탄올/톨루엔 혼합물(2:1, 360 ml)로 세척된 후 진공 상태에서 건조되었습니다. 수득률 102 g(83%).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.40(m, 2H), 4.09(m, 2H), 6.21(t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.66(s, 2H). 13C NMR(CDCl3, 75 MHz) δ 47.5, 49.6, 103.4, 134.8, 142.6, 147.6, 196.6.
예 P2: 화학식 V 화합물 조제:
Figure pct00024
1L 2구 플라스크에 화합물 IV 화합물(36.6 g, 0.143 mol)과 5%-Rh/C(3.0 g, 0.42 mol% Rh, 물 함량 58.0%)로 채웠습니다. 플라스크를 비운 후에 질소로 두 번 채우고 테트라하이드로푸란(600 ml)을 추가하였습니다. 이후 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란이 끓을 때까지 비운 후 풍선에서 2번 수소로 채웠습니다. 수소 소비는 기포 계수관을 이용하여 모니터하였습니다. 반응 혼합물의 집중적인 교반은 빠른 수소화를 위해 필수입니다. 전환은 1H NMR에 의해 모니터되며 7시간 후에 완료되었습니다. 이 때 수소 소비는 매우 늦추어 졌습니다. 반응 혼합물은 유리 프리트 여과기를 통해 여과되었습니다. 용해되지 않은 제품을 함유하고 있는 필터 케이크는 그것을 용해시키기 위해 여러 번 테트라하이드로푸란으로 세척하였습니다. 결합된 여과액은 증발되고 남아 있는 결정 잔류물은 주위 온도에서 15분 정도 메탄올(150 ml)로 교반된 후 냉욕조에서 냉각되고 추가 15분 동안 교반된 후 여과되어 메탄올로 세척되고 공기 중에 건조되었습니다. 수득률 32.7 g(88%).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.47 - 1.53(m, 2H), 1.72 - 1.79(m, 2H), 2.51 - 2.60(m, 2H), 2.82 - 2.92(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.37(m, 2H). 13C NMR(CDCl3, 100 MHz) δ 23.7, 38.8, 43.9, 50.5, 106.9, 144.0, 207.8.
예 P3: 화학식 VI 화합물 조제:
Figure pct00025
화학식 V의 화합물(47.3 g, 0.183 mol), 메탄올(300 ml) 및 테트라하이드로푸란(300 ml) 혼합물이 냉욕조에서 0-5℃까지 냉각되었습니다. 보로수소화 나트륨(2.17 g, 0.0573 mol)이 1.5시간 동안 분량으로 추가되었습니다. 반응 혼합물은 주위 온도까지 따뜻해지도록 하였고 용매는 회전 증발에 의해 제거되었습니다. 잔류물은 메틸-삼차-부틸에테르(1000 ml)와 0.5N HCl(300 ml) 사이에서 분할되었습니다. 유기 상태는 분리되고 여과된 후 증발되었습니다. 잔류물은 진공 상태에서 건조되었습니다. 수득률 46.9 g(98%, 히드록실에서 이성질체의 9:1 혼합물).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ(주 이성질체) 1.58 - 1.72(m, 3H), 1.84(bs, 1H), 2.04(m, 2H), 2.20 - 2.35(m, 2H), 2.48 - 2.55(m, 1H), 2.74(m, 2H), 3.12(m, 1H), 3.28(m, 1H), 4.41(m, 1H).
예 P4: 화학식 VII 화합물 조제:
Figure pct00026
미세하게 분말화된 화학식 VI의 화합물(26.25 g, 0.1005 mol)을 주위 온도에서(물 욕조로 냉각) 집중적으로 교반된 96% 황산(80 ml)에 10분 이내로 추가하였습니다. 반응 혼합물은 30분 동안 같은 온도에서 교반된 후 천천히 얼음(200 g), 얼음처럼 차가운 물(200 ml) 및 메틸-삼차-부틸에테르(250 ml) 혼합물에 힘차게 교반하면서 천천히 부었습니다. 유기 상은 분리되었고 물 상은 메틸-삼차-부틸에테르(70 ml)와 함께 추출되었습니다. 혼합된 추출물은 중탄산 나트륨(150 ml) 3% 용액으로 세척한 후 염수(100 ml)로 세척하였습니다. 유기 상은 분리되었고 용매는 회전 증발에 의해 제거되었습니다. 잔류물은 비등 헥산으로 추출되었습니다(100 + 10 + 10 ml). 뜨거운 용액은 유리 프리트 여과기(약간 비움)를 통해 여과되었고 결정을 위해 주위 온도에 놓아두었습니다. 1시간 후 결정 혼합물이 0℃(냉욕조)까지 더 냉각되고 이 온도에서 30분 동안 유지합니다. 형성된 큰 결정체는 여과되고 헥산(30 ml)으로 세척된 후 공기 중에서 건조합니다. 모액은 15 ml 부피까지 농축되었고 추가 수확물이 수집되었습니다. 수득률 20.7 g(85%).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ(주 이성질체) 1.23 - 1.32(m, 2H), 1.88 - 2.14(m, 4H), 2.23 - 2.30(m, 1H), 2.35 - 2.57(m, 3H), 3.49(m, 1H), 3.87(m, 1H). 13C NMR(CDCl3, 100 MHz) δ 23.3, 24.2, 25.0, 25.7, 37.4, 42.2, 49.6, 102.3, 140.7, 149.2, 167.1, 193.7.
예 P5-a: 화학식 VIII 화합물 조제:
Figure pct00027
화학식 VII 화합물(24.6 g, 0.101 mol), 히드록실아민 염산(8.43 g, 0.121 mol), 피리딘(12.0 g, 0.152 mol) 및 무수에탄올 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였습니다. 반응 혼합물은 에틸 아세트산(500 ml) 및 물(500 ml) 사이에서 분할되었습니다. 유기 상은 분리되고 물(500 ml)로 두 번 세척한 후 증발되었습니다. 결정 잔류물은 진공 상태에서 건조되었습니다. 수득률 25.6 g(99%).
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(주 이성질체) 1.17(m, 1H), 1.32(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.77 - 1.92(m, 2H), 2.14 - 2.31(m, 3H), 2.50(m, 1H), 3.36(d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.64(d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.70(s, 1H).
예 P5-b: 화학식 VIII 화합물 조제(두 가지 상 시스템):
유리 반응기에서 화학식 VII(30.0 g, 0.123 mol), 히드록실아민 황산염(12.15 g, 0.074 mol), 초산나트륨(12.15 g, 0.148 mol), 톨루엔(100 ml) 및 물 15 ml 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 교반하였습니다. 물(30 ml)을 반응 혼합물에 추가한 후 온도를 80-85℃ 범위로 유지하면서 수성 수산화 나트륨 용액(18.1 g, 0.136 mol, 30%)을 한 방울씩 추가하였습니다. 물 상은 분리되었고(뜨거운 부분) 유기 상이 부분적으로 증발되었습니다(톨루엔 65 ml 제거됨). 결과 현탁액은 -10℃에서 냉각되고 이 온도에서 한 시간 동안 교반한 후 여과되었습니다. 제품은 차가운 톨루엔(20 mL)으로 세척되었고 60℃에서 진공 상태로 건조되었습니다. 수득률 29.6 g(92%, 99%-순제품).
예 P6: 화학식 I 화합물 조제(반응 단계 f):
Figure pct00028
화학식 VIII 화합물(5.16 g, 0.02 mol), 염화피발로일(2.41 g, 0.02 mol), 트리에틸아민(2.04 g, 0.02 mol) 및 디옥산(80 ml) 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였습니다. 그 후 디옥산(2 ml, 0.01 mol, 2.0M) 및 DFPA-Cl(화학식 IX 화합물)(3.89 g, 0.02 mol) 속에서 HCl 용액이 추가되었습니다.
반응 혼합물을 85°에서 1.5시간 동안 가열하였습니다. 주위 온도까지 냉각시킨 후 용매의 주요 부분이 회전 증발에 의해 제거되고 잔류물은 에틸초산(100 ml)과 물(100 ml) 사이에서 분할되었습니다. 유기 상은 분리되고 1N NaOH(100 ml)로 세척하여 물(100 ml)로 두 번 세척한 후 증발되었습니다. 남아 있는 잔류물은 진공 상태에서 건조되었습니다. 수득률 6.60 g(70%, 정량적 1H NMR에 의해 85% 순도).
원료(5.00 g)가 80℃에서 크실렌(10 ml)과 메틸시클로헥산(5 ml) 혼합물에 용해되었습니다. 용액은 5℃(냉욕조)에서 교반하여 천천히 냉각되었습니다. 침전물은 여과되고 차가운 크실렌(1 g)으로 세척한 후 진공 속에서 건조되었습니다. 수득률 3.0 g(50%, 정량적 1H NMR에 의해 99+% 순도).
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.37(m, 1H), 1.49(m, 1H), 2.09(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.94(m, 1H), 4.07(m, 1H), 6.91(t, J H-F = 54.2 Hz, 1H), 7.02(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 8.15(m, 1H).
예 P7: 화학식 I 화합물 조제(반응 단계 ff):
화학식 VIII 화합물(5.00 g, 0.0193 mol)과 디옥산(25 ml)에 있는 트리에틸아민((1.76 g, 0.0174 mol)의 교반된 용액에 온도를 25 - 35℃ 범위로 유지하면서 15분 동안 화학식 IX 화합물(7.91 g, 0.0406 mmol)을 추가하였습니다. 반응 혼합물을 82° 온도까지 천천히 가열하고 이 온도를 3시간 동안 유지하였습니다. 주위 온도까지 냉각시킨 후 대부분의 용매는 회전 증발에 의해 제거되고 잔류물을 메틸-삼차-부틸에테르(150 ml)와 물(35 ml)과 함께 25분 동안 교반하였습니다. 물(10 ml) 속에 있는 NaOH(2.4 g, 0.06 mol) 용액이 추가되었고 혼합물이 추가 30분 동안 교반되었습니다. 물 상은 분리되었고 유기 상은 1N NaOH(5 ml)와 함께 추출되었습니다. 혼합된 물 추출물은 32% HCl(5 ml, 0.05 mol)로 산성화되었고 0℃까지 냉각된 후 결과 현탁액을 이 온도에서 30분 동안 교반하였습니다. 하얀 침전물을 여과하고 물(20 mL)로 세척한 후 99%-순수 DFPA-산을 제공하기 위해 건조하였습니다. 수득률 3.60 g(96%).
유기 상은 1N HCl(50 ml, 0.05 mol)로 세척하고 그 후 물(50 ml)로 세척하였습니다. 용매는 회전 증발로 천천히 제거되고 남아 있는 결정 잔류물은 50℃에서 진공 상태로 건조되었습니다. 수득률 7.66 g(96%, 95% 순도).
이 물질은 메틸시클로헥산(50 ml)으로 환류에서 30분 동안 교반되었습니다. 현탁액은 45℃로 천천히 냉각되었습니다. 결정 물질은 여과되고 메틸시클로헥산으로 세척한 후 순수한 화학식 I 화합물을 제공하기 위해 공기 중에서 건조되었습니다. 수득률 7.07 g(92%, 정량적 1H NMR에 따른 99% 순수 물질).
화학식 IX 화합물의 순도에 따라 최종 제품은 적은 양의 화학식 B1 및 B2의 부산물을 함유할 수 있습니다.
Figure pct00029

Claims (8)

  1. 화학식 I 화합물 조제 과정
    Figure pct00030

    이 과정은 다음으로 구성됩니다.
    a) 화학식 II의 화합물을
    Figure pct00031

    촉매가 있는 상태에서, 그리고 화학식 III의 화합물이 포함된 적절한 유기 용매에서
    Figure pct00032

    화학식 IV의 화합물로 반응시킵니다.
    Figure pct00033

    b) 금속 촉매가 있는 상태에서 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 수소화합니다.
    Figure pct00034

    c) 환원제가 있는 상태에서 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 환원시킵니다.
    Figure pct00035

    d) 산이 있는 상태에서 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 탈수화합니다.
    Figure pct00036

    e) 히드록실아민과 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 반응시킵니다.
    Figure pct00037

    그리고
    f) 용매와 아실화제가 있는 상태에서 화학식 VIII 화합물의 옥심 산소를 아실화시킨 후 마지막으로 여기서 얻어진 제품을 화학식 IX의 화합물과 반응시킵니다.
    Figure pct00038

    또는
    ff) 화학식 VIII의 화합물과 여분의 화학식 IX의 화합물을 반응시킵니다.
  2. 청구항 1에 따른 과정으로 이 과정은 다음으로 구성됩니다.
    f) 용매와 아실화제가 있는 상태에서 화학식 VIII 화합물의 옥심 산소를 아실화시킨 후 마지막으로 여기서 얻어진 제품을 화학식 IX의 화합물과 반응시킵니다.
  3. ff) 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX 화합물 여분의 2 내지 3 등가물의 반응으로 구성된 청구항 1에 따른 과정.
  4. 화학식 IV의 화합물
    Figure pct00039

    및 그 이성질체들.
  5. 화학식 V의 화합물
    Figure pct00040

    및 그 이성질체들.
  6. 화학식 VI의 화합물
    Figure pct00041

    및 그 이성질체들.
  7. 화학식 VII의 화합물
    Figure pct00042

    및 그 이성질체들.
  8. 화학식 VIII의 화합물
    Figure pct00043

    및 그 이성질체들.
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