BR112012002641B1 - Processo de preparação de amidas de ácido carboxílico pirazol, bem como compostos intermediários - Google Patents

Processo de preparação de amidas de ácido carboxílico pirazol, bem como compostos intermediários Download PDF

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Abstract

processo de preparação de amidas de ácido carboxílico pirazol. a presente invenção refere-se ao processo de preparação de (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftaleno-5-il)-amido de ácido 3-difluorometil-1-metil-1h-pirazol-4- carboxílico.

Description

(54) Título: PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE AMIDAS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO PIRAZOL, BEM COMO COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS (51) Int.CI.: C07C 251/44; C07D 231/14; C07C 45/62; C07C 45/64; C07C 45/66; C07C 45/69; C07C 49/693; C07C 49/743 (30) Prioridade Unionista: 04/09/2009 EP 09 1695501.5, 06/08/2009 EP 09 167363.2 (73) Titular(es): SYNGENTA PARTICIPATIONS AG (72) Inventor(es): DENIS GRIBKOV; ADRIAN MÜLLER; MARTIN LAGGER; FANNY GIORDANO
1/19
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE AMIDAS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO PIRAZOL, BEM COMO COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS.
A presente invenção refere-se a um processo de preparação de (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftaleno-5-il)-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico .
O composto (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metanonaftaleno-5-il)-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico e suas propriedades microbicidas é descrito no exemplo da WO
2007/048556.
A preparação de (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4metano-naftaleno-5-il)-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carboxílico é explicada na WO 2007/048556. O referido composto pode ser preparado de acordo com os esquemas 1 e 4:
a) fazendo reagir o composto da fórmula A
Figure BR112012002641B1_D0001
(A) na presença de um alquil nitrito com um composto da fórmula B R'\
R'
Figure BR112012002641B1_D0002
(B) no qual R’ e R” são, por exemplo, Ci-C4alquila, em um composto da fórmula C R'
Figure BR112012002641B1_D0003
b) hidrogenando o composto da fórmula C na presença de um catalisador metálico adequado em um composto da fórmula D R'
Figure BR112012002641B1_D0004
Petição 870180029422, de 12/04/2018, pág. 5/31
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c) ozonizando o composto da fórmula D e o tratamento subsequente com um agente redutor em um composto da fórmula E
Figure BR112012002641B1_D0005
O (E),
d) fazendo reagir o composto da fórmula E na presença de trifenilfosfina/tetracloreto de carbono em 2,9-diclorometilideno-5-nitrobenzonorborneno da fórmula F
Figure BR112012002641B1_D0006
(F),
e) hidrogenando o composto da fórmula F na presença de um catalisador metálico em 2,9-diclorometilideno-5-amino-benzonorborneno da fórmula G
Figure BR112012002641B1_D0007
f) e fazendo reagir um composto da fórmula G com um composto da fórmula H
Figure BR112012002641B1_D0008
(H), em (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftaleno-5-il)-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico .
A principal desvantagem deste processo científico é a reação de ozonólise que é difícil de conduzir e a dispendiosa etapa d) que requer o uso de trifenilfosfina. As referidas desvantagens tornam esse processo nãolucrativo e especialmente inadequado para uma produção em larga escala.
O objetivo da presente invenção é, portanto, fornecer um novo processo para a produção de
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3/19 (9-diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftaleno-5-il)amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico que evita as desvantagens do conhecido processo e torna possível preparar (9diclorometileno-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftaleno-5-il)-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico de alto rendimento e boa qualidade, de uma maneira economicamente vantajosa.
Assim, de acordo com a presente invenção, é fornecido um processo para a preparação do composto da fórmula I
Figure BR112012002641B1_D0009
cujo processo compreende
a) fazer a reação do composto da fórmula II
Figure BR112012002641B1_D0010
na presença de um catalisador em um solvente orgânico adequado com um composto da fórmula III O em um composto da fórmula IV
Ck .Cl
Figure BR112012002641B1_D0011
O (IV),
b) hidrogenação do composto da fórmula IV na presença de um catalisador metálico em um composto da fórmula V
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CK /Cl
Figure BR112012002641B1_D0012
(V),
c) redução do composto da fórmula V na presença de um agente redutor em um composto da fórmula VI
Ck .Cl
Figure BR112012002641B1_D0013
HO (VI),
d) desidratação do composto da fórmula VI na presença de um ácido em um composto da fórmula VII CK /Cl
Figure BR112012002641B1_D0014
(VII),
e) reação do composto da fórmula VII com hidroxilamina em um composto da fórmula VIII
Figure BR112012002641B1_D0015
(VIII),
f) acilação do oxima oxigênio do composto da fórmula VIII na presença de um solvente e um agente acilante e, finalmente, a reação do produto obtido com o composto da fórmula IX
Figure BR112012002641B1_D0016
(IX), ou ff) reação do composto da fórmula VIII com um excesso do comPetição 870180029422, de 12/04/2018, pág. 8/31
5/19 posto da fórmula IX.
Etapa a) da reação:
O composto da fórmula II é conhecido e publicado, por exemplo, nas Chemical Communications, 20, 1293 (1971). O composto da fórmula II pode ser, por exemplo, preparado pela reação de ciclopentadieno com CCl4 na presença de um catalisador metálico selecionado a partir de complexos de rutênio, cobre, ferro, paládio e ródio em um composto da fórmula X CCL (X),e pela reação do composto da fórmula X com uma base no solvente apropriado no composto da fórmula II.
O composto da fórmula III é conhecido e comercialmente disponível.
O composto da fórmula IV (e seus endo e exoisômeros) é novo e foi especialmente desenvolvido para o processo, de acordo com a invenção e, portanto, constitui um componente adicional da invenção.
São exemplos de solventes orgânicos inertes da etapa a) da reação: tolueno, xileno, benzeno, metil ciclohexano, diclorometano ou clorobenzeno, preferencialmente, o tolueno. A reação pode ser executada com vantagem na presença de ácidos de Lewis como catalisadores. Também podem ser usados como catalisadores alguns ácidos de Bronsted fortes, por exemplo, o ácido Metanosulfônico, bem como imobilizados em ácidos de Bronsted de suporte sólido como, por exemplo, os AMBERLYSTs. Os ácidos de Lewis foram mais eficazes do que os ácidos de Bronsted.
Os ácidos de Lewis apropriados são, por exemplo, o SnCl4, AlCl3 ou FeCl3. Um ligante doador pode ser adicionado ao resultado, especialmente se for usado AlCl3 ou FeCl3 como catalisador. Os ligantes doadores preferidos são o dietiléter, tetra-hidrofurano, nitrometano ou nitrobenzeno. O catalisador preferido na etapa a) da reação é o AlCl3 (usado com vantagem em uma proporção de 1 - 100 mol%, preferencialmente, em uma proporção de 10-20 mol%) na presença de tetra-hidrofurano. Pode ser adicionado tetrahidrofurano em uma proporção de 1 to 3 equivalentes, particularmente em
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1,1 equivalentes com relação ao AICI3 utilizado. Na incorporação preferida da invenção, o referido catalisador de preferência pode ser preparado com vantagem pela adição de tetra-hidrofurano a uma suspensão de AlCl3 em um solvente (por exemplo, em tolueno) a -10°C até 60°C, de preferência, a 25°C. A solução de tetra-hidrofurano/AICl3 pode ser adicionada à mistura de compostos das fórmulas II e III em um solvente (por exemplo, em tolueno) a uma temperatura de -20°C até 30°C, preferencialmente, a -10°C. A solução de dietiléter/AlCl3 pode ser adicionada à mistura de compostos das fórmulas
II e III em clorobenzeno a uma temperatura de -50°C até -30°C, preferencialmente, a -35°C. Em outra incorporação da invenção, pode ser adicionado AlCl3 no estado sólido à mistura que contém os compostos das fórmulas II e
III e tetra-hidrofurano ou dietiléter, às temperaturas mencionadas acima.
Etapa b) da reação:
O composto da fórmula V e seus isômeros são novos e foram especialmente desenvolvidos para o processo, de acordo com a invenção e, portanto, constituem um componente adicional da invenção.
Catalisadores metálicos heterogêneos adequados para a etapa b) da reação são metais finos dispersos dos grupos 8, 9 e 10 da tabela periódica de elementos, opcionalmente em um suporte sólido, como, por exemplo, o carbono ativo, óxido de alumínio ou óxido de carbono, preferencialmente, Pd/C, Pt/C, Rh/C ou um catalisador esponjoso de (de liga) Níquel (por exemplo, Níquel de Raney). Com o Pd/C, Pt/C e o Rh/C, a hidrogenação pode ser executada com vantagem à pressão de 1000 - 15000 hPa de hidrogênio e entre 0 e 60°C, preferencialmente, entre 30-35°C ou à temperatura ambiente; enquanto que o Níquel de Raney requer pressão de hidrogênio mais alta, por exemplo, entre 1000 - 30000 hPa. Um catalisador preferencial é o Rh/C, especialmente com 0,03 - 0,5 mol% de carga e a uma pressão de hidrogênio de 1000 - 15000 hPa, preferencialmente, a uma pressão de hidrogênio de 2000 - 5000 hPa, particularmente, a uma pressão de hidrogênio de 3000 hPa. E a etapa b) da reação é executada na presença de um solvente. Os solventes orgânicos adequados da etapa b) da reação são, por exemplo, alcoóis, ésteres, éteres, opcionalmente aromático clorado
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7/19 e hidrocarbonetos alifáticos como, por exemplo, o propano-2-ol, pentanol, tetra-hidrofurano, tolueno, xileno, ácido acético etil-éster ou butil-metil-éter terciário, particularmente, o tetra-hidrofurano. A reação da hidrogenação pode ser executada entre temperaturas baixas ou altas, preferencialmente, entre 0 e 80°C, ainda mais preferencialmente, entre 20 e 60 °C, particularmente, entre 30-35 °C. A hidrogenação pode também ser atingida com catalisadores de hidrogenação homogênea (complexos de Irídio, Ródio ou Rutênio como, por exemplo, (Ph3P)3RhCI), bem como a reação de hidrogenação por transferência que utiliza, p.ex., propano-2-ol, ciclohexadieno ou diimida (HN=NH) gerado in situ.
Etapa c) da reação:
O composto da fórmula VI e seus isômeros são novos e foram especialmente desenvolvidos para o processo, de acordo com a invenção e, portanto, constituem um componente adicional da invenção.
Os agentes redutores adequados são, por exemplo, o hidrogênio com um catalisador metálico, o NaBHU, monoacetoxiborohidrato (NaBHsOAc), LÍAIH4, sódio ó/s(2-metoxietóxi)hidrato de alumínio (Alum. Vermelho), hidrato de diisobutil-alumínio (DIBAL-H) ou borano (BH3*SMe2, BH3*tetra-hidrofurano) ou uma hidrogenação por transferência, a partir de formiato ou álcool. É especialmente preferido o NaBHk Em alguns casos, a etapa de redução c) também pode ser executada na presença do catalisador de hidrogenação da etapa b). A redução com NaBHU é efetuada com vantagem em um solvente ou misturas de solventes, por exemplo, em um álcool com metanol, etanol, isopropanol, tetra-hidrofurano/mistura de metanol, tetra-hidrofurano/mistura de etanol, preferencialmente, em metanol/tetrahidrofurano. As temperaturas preferidas são de -20 até +40°C, especialmente, de 0-30°C. Também é possível usar o hidrogênio na presença de um catalisador como agente redutor.
Etapa d) da reação:
Os ácidos adequados da etapa d) da reação são os ácidos fortes como o ácido fosfórico, os ácidos polifosfóricos, H2SO4 concentrado, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos imobilizados (fixados
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8/19 em portadores poliméricos) como, por exemplo, o Amberlyst™, de preferência, H2SO4 concentrado. Dependendo do ácido utilizado, a reação pode ser efetuada a temperaturas entre 10°C e 150 °C. Um intervalo de temperatura mais indicado para o uso de H2SO4 concentrado como solvente fica entre 10 e 25°C. Para o H2SO4concentrado, a proporção de peso do material inicial no concentrado de H2SO4 é a partir de 1: 0,2 a 1: 10, preferencialmente, 1: 1 ou menos, em caso de necessidade de um solvente, e a temperatura fica entre 70-90°C. O composto da fórmula VI é adicionado ao ácido na forma sólida ou o ácido é adicionado a uma solução do composto da fórmula VI em um solvente orgânico. A reação pode ser suportada pela destilação azeotrópica da água, opcionalmente, sob pressão reduzida, especialmente se for usado um volume catalisado do ácido.
Os solventes orgânicos adequados da etapa d) da reação são, por exemplo, o tolueno, xileno, metil ciclohexano clorobenzeno ou diclorobenzeno, preferencialmente, o tolueno. Como qualquer eliminação, esta reação pode ser feita convertendo-se o hidroxil em um grupo de saída adequado, como, por exemplo, o halogênio (Br, Cl, através da reação, por exemplo, com PCl5, PBr3, SOCl2) ou o sulfonato (através da reação, por exemplo, com o cloreto de metosulfonil na presença da base), seguido do tratamento com uma base, ácido ou ácido de Lewis (por exemplo, KOH, NaOH NaOfBu, KOfBu ou aminas terciárias, incluindo aromáticos, tais como a piridina).
O composto da fórmula VII pode ocorrer nos seguintes isômeros ou suas misturas:
Figure BR112012002641B1_D0017
Não é necessário o isolamento ou purificação de um isômero específico ou uma mistura isomérica da fórmula VII. O composto da fórmula VII e seus isômeros são novos e especialmente desenvolvidos para o processo, de acordo com a invenção e, portanto, constituem um componente adicional da invenção.
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Etapa e) da reação:
A hidroxilamina pode ser usada como base livre em água (a solução em 50% está comercialmente disponível) ou gerada in situ a partir de sais como, por exemplo, o cloridrato ou sulfato, através de tratamento com uma base (por exemplo, a trietilamina, piridina, NaOH ou KOH, acetato de sódio, potássio ou carbonato de sódio). A hidroxilamina é usada, preferencialmente, na forma de seu sulfato ou cloridrato e em uma quantidade de 1 a 2 equivalentes, particularmente em 1,1 a 1,3 equivalentes com relação ao composto da fórmula VII. As bases adequadas desta etapa da reação são, por exemplo, a piridina, aminas terciárias como a trietilamina, NaOH ou KOH, acetato de sódio, carbonato de potássio ou de sódio. Especialmente preferido é o acetato de sódio e NaOH. A base é usada em uma quantidade de 1 a 2 equivalentes, preferencialmente, 1-1,5 equivalentes com relação ao composto da fórmula VII. Os solventes adequados são alcoóis (de preferência, anidros), dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona ou CH3CN, particularmente, o etanol anidro ou o metanol anidro. Um solvente especialmente preferido é o etanol anidro. A etapa e) da reação pode ser executada com vantagem a temperaturas entre 10 e 40°C, preferencialmente, a 25°C ou à temperatura ambiente.
A reação pode também ser executada em um sistema bifásico (solvente orgânico/água, sendo os solventes orgânicos, por exemplo: tolueno, xileno, metilciclohexano) a temperaturas entre 50 -100°C, utilizando as fontes de hidroxilamina acima mencionadas, na presença de catalisadores de transferência de fase selecionados a partir de ácidos carboxílicos (por exemplo, acético, propiônico, isobutírico, piválico, valérico, isovalérico, benzoico, 2-etil-hexanoico) usados na proporção entre 2-50 mol% . Uma proporção de catalisador preferida é de 5-10 mol%, uma temperatura adequada é entre 80-90°C e os catalisadores preferidos são o ácido benzoico e o ácido
2-etil-hexanoico.
Tendo o acetato de sódio como base, não é necessário um catalisador de transferência de fase. Esta é uma incorporação ideal do processo.
O composto da fórmula VIII pode ocorrer nos seguintes isômeros
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10/19 ou misturas daí derivadas:
Figure BR112012002641B1_D0018
Não é necessário o isolamento ou purificação de um isômero específico ou uma mistura isomérica da fórmula VIII. O composto da fórmula VII e seus isômeros são novos e especialmente desenvolvidos para o processo, de acordo com a invenção e, portanto, constituem um componente adicional da invenção.
Etapa f) da reação:
O composto da fórmula IX é conhecido e comercialmente disponível. O composto é publicado, por exemplo, no US-5,093,347.
Esta etapa consiste em duas transformações químicas: a reação do oxigênio oxima com um cloreto ácido (por exemplo, o cloreto acetila, cloreto pivaloila, cloreto benzoil ou cloreto cloroacetil) ou acil anidrido como o anidrido acético, preferencialmente, o cloreto pivaloil seguido da transformação in situ do derivado acilado do composto da fórmula I, pela reação com 1 equivalente do composto da fórmula IX, com vantagem na presença de um ácido (normalmente, o HCl ou MeSO3H, mais preferencialmente, o HCl). Um equivalente adicional do composto da fórmula IX pode ser usado na etapa da primeira acilação (acilação oxima). O uso de um único tipo de reagente de acilação é vantajoso no procedimento de reciclagem. A acilação é executada com vantagem na presença de uma base. A base é usada em uma quantidade de 1 a 1,5 equivalentes com relação ao composto da fórmula IX, particularmente, em quantidades equimolares. As bases adequadas da etapa f) da reação são a piridina ou as aminas terciárias como a trietilamina. A trietilamina é especialmente preferida como base. As temperaturas de reação preferidas na etapa f) da reação ficam entre 60 e 120°C, particularmente, entre 80-100 °C, ainda mais preferencialmente, entre 85-95 °C. Os sol12/04/2018, pág. 14/31
11/19 ventes adequados são o tolueno, dioxano, tetra-hidrofurano, xileno, clorobenzeno ou acetonitrila. O solvente mais preferido é o dioxano.
A etapa ff) da reação é uma variante especialmente preferida do processo, de acordo com a invenção: o composto da fórmula VIII é reagido diretamente com um excesso do composto da fórmula IX. O composto da fórmula IX é usado em um excesso, preferencialmente, em uma quantidade de 2 a 3 equivalentes, de preferência, 2,1 equivalentes em relação ao composto da fórmula VIII. Não é necessário o uso de agentes de acilação adicionais nesta variante. O 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-ácido carboxílico formado como subproduto desta variante de processo pode ser recuperado e transformado no composto da fórmula IX. Como nenhum agente de acilação adicional é necessário para executar a reação, esta variação de processo é economicamente muito vantajosa. Esta variante de processo não requer a presença de um ácido. Além disso, a reação também pode ser executada sem uma base, com uma ligeira redução do rendimento (3-5%).
Uma variante de processo preferida compreende
f) acilação do oxima oxigênio do composto da fórmula VIII na presença de um solvente e um agente acilante e, finalmente, a reação do produto obtido com um composto da fórmula IX.
Outra variante de processo preferida compreende a reação ff) do composto da fórmula VIII com um excesso de 2 a 3 equivalentes do composto da fórmula IX.
Em uma variante específica preferida do processo da invenção a etapa a) da reação é executada na presença de SnCl4, AlCl3 ou FeCl3 como catalisador;
Pd/C, Pt/C, Rh/C ou Níquel de Raney é usado como catalisador metálico na etapa b) da reação;
NaBH4, monoacetoxiborohidrato (NaBH3OAc), LiAlH4, sódio b/s(2-metoxietóxi) hidrato de alumínio (Alum.Vermelho), hidrato de diisobutilalumínio (DIBAL-H) ou borano (BH3*SMe2, BH3*tetra-hidrofurano) é utilizado como agente redutor na etapa c) da reação;
ácido fosfórico, ácidos polifosfóricos, H2SO4 concentrado, ácido
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12/19 metanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico é utilizado como o ácido da etapa d) da reação;
a hidroxilamina é utilizada na forma de seu cloridrato na etapa e) da reação; e na etapa ff), o composto da fórmula VIII é reagido diretamente com um excesso de 2 a 3 equivalentes do composto da fórmula IX.
A etapa a) da reação desta variante preferida do processo é executada, de preferência, com AlCl3 ou FeCl3 como catalisador e na presença de um ligante doador selecionado a partir de dietil-éter, tetrahidrofurano, biso(2-metoxietil)éter, nitrometano, nitrobenzeno e piridina.
Em uma variante especialmente preferida do processo da invenção a etapa a) da reação é executada na presença de AlCI3 como catalisador;
Rh/C é usado como catalisador metálico na etapa b) da reação;
NaBH4 é usado como agente redutor na etapa c) da reação;
H2SO4 concentrado é usado como ácido na etapa d) da reação; a hidroxilamina é utilizada na forma de seu cloridrato na etapa e) da reação;
e o composto da fórmula VIII é reagido diretamente na reação ff) com um excesso de 2 a 3 equivalentes do composto da fórmula IX.
O composto da fórmula VI é novo e representa um componente adicional da invenção. O composto da fórmula VI pode ser convertido em um composto da fórmula X, que pode ser reagido no composto da fórmula XI. Isto é mostrado no seguinte esquema 1 da reação.
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13/19
Esquema 1 da reação:
Figure BR112012002641B1_D0019
equiv. H;NOH [50%em água)
MeOH 70°C, 18 h
Figure BR112012002641B1_D0020
Figure BR112012002641B1_D0021
RC[O)CI ou (RCOfeO ácido
Figure BR112012002641B1_D0022
X = H,C[O)R
No esquema 1 da reação, R é metila, terc-butila, CH2CI ou fenila. O composto da fórmula XI, em que X é hidrogênio, também pode ser prepa5 rado começando pelo composto da fórmula VIII, conforme mostrado no esquema 2:
Esquema 2:
Figure BR112012002641B1_D0023
Figure BR112012002641B1_D0024
[de base ou de ácido)
No esquema 2 da reação, R é metila, terc-butila, CH2CI ou fenil . O composto da fórmula XI é um valioso intermediário na preparação do composto da fórmula I. O composto da fórmula I pode ser preparado pela reação do composto da fórmula XI com o composto da fórmula IX. O composto XI pode também ser preparado diretamente (etapa um), a partir do composto VIII, aquecendo VIII na presença de um ácido (HCI) em solvente
Petição 870180029422, de 12/04/2018, pág. 17/31
14/19 adequado (por exemplo, o dioxano). Esta transformação também pode ser feita aquecendo VIII na presença de uma quantidade catalisadora de Pd/C (0,5 - 5 mol%) em solvente fervente, como o triglimo, a 180°C.
Exemplos de preparação:
Exemplo P1 : Preparação do composto da fórmula IV:
Figure BR112012002641B1_D0025
O (IV),
Solução catalisadora:
Em uma suspensão agitada de AlCl3 (60,0 g, 0,45 mol) em tolueno (200 g), foi adicionado tetra-hidrofurano (46,0 g, 0,64 mol) em gotas, a 20-25 °C em atmosfera inerte (nitrogênio). A solução clara do catalisador foi armazenada à temperatura ambiente.
Cicloadição Diels-Alder.
Um reator de vidro foi carregado com uma solução resfriada de 6,6-diclorofulveno em tolueno (858 g, 0,479 mol, 8.2%) e 1,4-benzoquinona (56,9 g, 0,526 mol). O conteúdo do reator foi resfriado a -9 °C, enquanto era agitado em atmosfera inerte (nitrogênio). A solução catalisadora (40 g, contendo 7,8 g AlCl3) foi adicionada no reator dentro de 30 min. a -9 °C, depois, foi adicionada uma quantidade adicional de solução catalisadora (10 g, contendo 2,0 g AlCl3) dentro de 60 min. Após a agitação por 3,5 horas a -9 °C, a mistura da reação foi temperada pela adição de gotas de etanol (70 ml) a -9 °C. O volume da reação foi agitado a -9 °C por 30 min. e filtrado. O produto foi lavado com uma mistura de etano/tolueno resfriado (2:1, 360 ml) e seco a vácuo. Rendimento de 102 g (83%).
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 3,40 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,21 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,66 (s, 2H). 13C RMN (CDCla, 75 MHz) δ 47,5, 49,6, 103,4, 134,8, 142,6, 147,6, 196,6.
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15/19
Exemplo P2: Preparação do composto da fórmula V:
Figure BR112012002641B1_D0026
Um frasco de dois gargalos de 1L foi enchido com o composto da fórmula IV (36,6 g, 0,143 mol) e 5%-Rh/C (3,0 g, 0,42 mol% Rh, 58,0% de conteúdo aquoso). O frasco foi evacuado e novamente enchido com nitrogênio por duas vezes, seguido da adição de tetra-hidrofurano (600 ml). Depois, a mistura da reação foi evacuada até que o tetra-hidrofurano fervesse e novamente enchida com hidrogênio de um balão por duas vezes. O consumo do hidrogênio foi monitorado, utilizando um contador de bolhas. É essencial a agitação intensa da mistura da reação para rápida hidrogenação. A conversão foi monitorada por 1H RMN e foi concluída após 7 horas. Neste momento, o consumo de hidrogênio ficou muito lento. A mistura da reação foi filtrada através de um filtro de fibra de vidro. O bolo de filtração, que continha o produto não dissolvido, foi lavado algumas vezes com tetra-hidrofurano para dissolvê-lo. O filtrado combinado foi evaporado e o resíduo cristalino remanescente foi agitado com metanol (150 ml) por cerca de 15 min. à temperatura ambiente, e depois, resfriado em um banho de gelo, agitado por mais 15 min., filtrado, lavado com metanol e seco com ar. Rendimento de 32,7 g (88%).
1H RMN (CDCla, 400 MHz) δ 1.47 - 1,53 (m, 2H), 1,72 - 1,79 (m, 2H), 2,51 - 2,60 (m, 2H), 2,82 - 2,92 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,37 (m, 2H). 13C RMN (CDCla, 100 MHz) δ 23,7, 38,8, 43,9, 50,5, 106,9, 144,0, 207,8.
Exemplo P3: Preparação do composto da fórmula VI:
Ck /Cl
Figure BR112012002641B1_D0027
H0 (VI).
Uma mistura do composto da fórmula V (47,3 g, 0,183 mol), me12/04/2018, pág. 19/31
16/19 tanol (300 ml) e tetra-hidrofurano (300 ml) foi resfriado a 0-5 °C em um banho de gelo. Boro-hidrato de sódio (2,17 g, 0,0573 mol) foi adicionado em porções durante 1,5 horas. A mistura da reação foi deixada para ser aquecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido por evaporação giratória. O resíduo foi dividido entre metil-butil-éter-terciário (1000 ml) e 0,5N HCl (300 ml). A fase orgânica foi separada, filtrada e evaporada. O resíduo foi seco a vácuo. Rendimento de 46,9 g (98%, mistura de isômeros a 9:1 no hidroxil).
1H RMN (CDCla, 400 MHz) δ (principal isômero) 1,58 - 1,72 (m, 3H), 1,84 (bs, 1H), 2,04 (m, 2H), 2,20 - 2,35 (m, 2H), 2,48 - 2,55 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 4,41 (m, 1H).
Exemplo P4: Preparação do composto da fórmula VII:
Figure BR112012002641B1_D0028
O pó refinado do composto da fórmula VI (26,25 g, 0,1005 mol) foi adicionado dentro de 10 min. em ácido sulfúrico 96% agitado intensamente (80 ml) à temperatura ambiente (resfriando com um banho de água). A mistura da reação foi agitada à mesma temperatura por 30 min. e, depois, despejada devagar em uma mistura de gelo (200 g), água descongelada (200 ml) e metil-butil-éter-terciário (250 ml) sob vigorosa agitação. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com metil-butil-éterterciário (70 ml). O extrato combinado foi lavado com 3% de solução de bicarbonato de sódio (150 ml) e, depois, com salmoura (100 ml). A fase orgânica foi separada e o solvente foi removido por evaporação giratória. O resíduo foi extraído em hexano fervente (100 + 10 +10 ml). O solução quente foi filtrada através de um filtro de fibra de vidro (evacuação leve) e deixada para cristalização à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a mistura da cristalização foi resfriada por mais tempo a 0 °C (banho de gelo) e mantida nesta temperatura por 30 min.. Os cristais grandes assim formados foram filtrados, lavados com hexano (30 ml) e secos no ar. O licor-mãe foi concentrado em
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17/19 um volume de 15 ml e foi coletada uma cultura adicional. Rendimento de 20,7 g (85%).
1H RMN (CDCla, 400 MHz) δ (isômero principal) 1,23 - 1,32 (m, 2H), 1,88 - 2,14 (m, 4H), 2,23 - 2,30 (m, 1H), 2,35 - 2,57 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,87 (m, 1H). 13C RMN (CDCla, 100 MHz) δ 23,3, 24,2, 25,0, 25,7, 37,4, 42,2, 49,6, 102,3, 140,7, 149,2, 167,1, 193,7.
Exemplo P5-a: Preparação do composto da fórmula VIII:
Figure BR112012002641B1_D0029
Uma mistura do composto da fórmula VII (24,6 g, 0,101 mol), cloridrato de hidroxilamina (8,43 g, 0,121 mol), piridina (12,0 g, 0,152 mol) e etanol absoluto foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura da reação foi dividida entre etil acetato (500 ml) e água (500 ml). A fase orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (500 ml) e evaporada. O resíduo cristalino remanescente foi seco a vácuo. Rendimento de 25,6 g (99%).
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ (isômero principal) 1,17 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,77 - 1,92 (m, 2H), 2,14 - 2,31 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 3,36 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H). Exemplo P5-b: Preparação do composto da fórmula VIII (no sistema de duas fases):
Em um reator de vidro, uma mistura do composto VII (30,0 g, 0,123 mol), sulfato de hidroxilamina (12,15 g, 0,074 mol), acetato de sódio (12,15 g, 0,148 mol), tolueno (100 ml) e 15 ml de água foi agitada a 85°C por 3 horas. Foi adicionada água (30 ml) à mistura da reação, seguida da adição, em gotas, de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (18,1 g, 0,136 mol, 30%) enquanto era mantida uma temperatura entre 80-85 °C. A fase aquosa foi separada (quente) e a fase orgânica foi parcialmente evaporada (65 ml de tolueno foram removidos). A suspensão resultante foi resfriada a 10°C, agitada a esta temperatura por uma hora e filtrada. O produto foi lavado com tolueno frio (20 ml) e seco a vácuo a 60°C. Rendimento de 29,6 g
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18/19 (92%, 99%-produto puro).
Exemplo P6: Preparação do composto da fórmula I (etapa f) da reação):
Figure BR112012002641B1_D0030
Uma mistura do composta da fórmula VIII (5,16 g, 0,02 mol), cloreto de pivaloil (2,41 g, 0,02 mol), trietilamina (2,04 g, 0,02 mol) e dioxano (80 ml) foi agitada a 40 °C por 30 min.. Depois, foram adicionadas uma solução de HCl em dioxano (2 ml, 0,01 mol, 2,0M) e DFPA-Cl (composto da fórmula IX) (3,89 g, 0,02 mol). A mistura da reação foi aquecida a 85 °C por 1,5 horas. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a parte principal do solvente foi removida por evaporação giratória e o resíduo foi dividido entre etil acetato (100 ml) e água (100 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com 1N NaOH (100 ml) e, depois, duas vezes com água (100 ml) e evaporada. O resíduo remanescente foi seco a vácuo. Rendimento de 6,60 g (70%, 85% puro em 1H RMN quantitativo).
O material bruto (5,00 g) foi dissolvido em uma mistura de xileno (10 ml) e metilciclohexano (5 ml) a 80 °C. A solução foi resfriada lentamente por agitação a 5°C (banho de gelo). O precipitado foi filtrado, lavado com xileno frio (1 g) e seco a vácuo. Rendimento de 3,0 g (50%, 99%+ puro em 1H RMN quantitativo).
1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,37 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 6,91 (t, Jh-f = 54,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,15 (m, 1H).
Exemplo P7: Preparação do composto de fórmula I (etapa ff) da reação):
Em uma solução agitada do composto da fórmula VIII (5,00 g, 0,0193 mol) e trietilamina (1,76 g, 0,0174 mol) em dioxano (25 ml), foi adicionado o composto da fórmula IX (7,91 g, 0,0406 mmol) durante 15 min., enquanto foi mantida a temperatura em um intervalo de 25 - 35 °C. A mistura
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19/19 da reação foi aquecida lentamente a uma temperatura de 82° e mantida nesta temperatura por 3 h. Depois de resfriada à temperatura ambiente, a maior parte do solvente foi removida por evaporação giratória e o resíduo foi agitado com metil-butil-éter-terciário (150 ml) e água (35 ml) por 25 min. Foi adi5 cionada uma solução de NaOH (2,4 g, 0,06 mol) em água (10 ml) e a mistura foi agitada por mais 30 min. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi extraída com 1N NaOH (5 ml). Os extratos aquosos combinados foram acidificados com 32% de HCI (5 ml, 0,05 mol), resfriados a 0 °C a suspensão resultante foi agitada nesta temperatura por 30 min.. O precipitado branco foi filtrado, lavado com água (20 ml) e seco, para produzir ácido DFPA 99% puro. Rendimento de 3,60 g (96%).
A fase orgânica foi lavada com 1N HCI (50 ml, 0,05 mol) e, depois, com água (50 ml). O solvente foi lentamente removido por evaporação giratória e o resíduo cristalino remanescente foi seco a vácuo a 50 °C. Ren15 dimento de 7,66 g (96%, 95% de pureza).
Este material foi agitado com metilciclohexano (50 ml) em refluxo durante 30 min.. A suspensão foi resfriada lentamente a 45 °C. O material cristalino foi filtrado, lavado com metilciclohexano e seco no ar para produzir o composto puro da fórmula I. Rendimento de 7,07 g (92%, 99% de pureza, de acordo com o 1H NMRquantitativo).
Dependendo da pureza do composto da fórmula IX, o produto final pode conter pequenas quantidades de subprodutos da fórmula B1 e B2:
Cl
O.
Figure BR112012002641B1_D0031
N-N
CH.
(B1) e HC
N-N z
(B2).
Petição 870180029422, de 12/04/2018, pág. 23/31
1/4

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a preparação do composto da fórmula I
    Cl (I), caracterizado pelo fato de que o processo compreende
    a) fazer a reação do composto da fórmula II CK Xl (II),
    5 na presença de um catalisador em um solvente orgânico adequado com um composto da fórmula III O em um composto da fórmula IV
    Ck /Cl O (IV),
    b) hidrogenação do composto da fórmula IV na presença de um catalisador metálico em um composto da fórmula V
    CK /Cl O (V),
    10 c) redução do composto da fórmula V na presença de um agente redutor em um composto da fórmula VI
    Petição 870180029422, de 12/04/2018, pág. 24/31
  2. 2/4
    CK zCI
    HO (VI),
    d) desidratação do composto da fórmula VI na presença de um ácido em um composto da fórmula VII
    e) reação do composto da fórmula VII com hidroxilamina em um composto da fórmula VIII (VIII), e
    f) acilação do oxima oxigênio do composto da fórmula VIII na presença de um solvente e um agente acilante e, finalmente, a reação do produto obtido com o composto da fórmula IX (IX), ou ff) reação do composto da fórmula VIII com um excesso do composto da fórmula IX.
    2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende
    f) acilação do oxima oxigênio do composto da fórmula VIII na presença de um solvente e um agente acilante e, finalmente, a reação do produto obtido com um composto da fórmula IX.
    Petição 870180029422, de 12/04/2018, pág. 25/31
  3. 3/4
    3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o processo compreende na reação ff) do composto da fórmula VIII com um excesso de 2 a 3 equivalentes do composto da fórmula IX.
  4. 4. Composto caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da (IV), e seus estereoisômeros.
  5. 5. Composto caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula V
    CK /Cl O 00, e seus estereoisômeros.
  6. 6. Composto caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da fórmula VI
    Ck /Ci
    HO (VI).
    e seus estereoisômeros.
  7. 7. Composto caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da (VII),
    15 e seus estereoisômeros.
    Petição 870180029422, de 12/04/2018, pág. 26/31
    ΑΙΑ
  8. 8. Composto caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da e seus estereoisômeros.
    (VIII),
    Petição 870180029422, de 12/04/2018, pág. 27/31
BR112012002641-0A 2009-08-06 2010-07-07 Processo de preparação de amidas de ácido carboxílico pirazol, bem como compostos intermediários BR112012002641B1 (pt)

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