CN102574779A - 吡唑羧酸酰胺的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘基-5-基)-酰胺的工艺。

Description

吡唑羧酸酰胺的制备工艺
本发明涉及一种制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘基-5-基)-酰胺的工艺。 
化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘基-5-基)-酰胺及其微生物杀灭特性在WO2007/048556中有举例说明。 
从WO 2007/048556中可了解到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘基-5-基)-酰胺的制备过程。该化合物可根据线路1和4，通过以下过程制备：a)式A化合物发生反应 
Figure BDA0000133761930000011
在一种亚硝酸烷基酯和一种式B化合物存在的条件下 
Figure BDA0000133761930000012
生成式C化合物，其中R’和R”可为，如C1-C4烷基 
Figure BDA0000133761930000013
b)在一种适当金属催化剂存在的条件下，使式C化合物发生氢化反应，生成式D化合物 
Figure BDA0000133761930000022
c)使式D化合物发生臭氧化反应，随后用还原剂处理，生成式E化合物 
Figure BDA0000133761930000023
d)在三苯基膦/四氯化碳存在的条件下，使式E化合物发生反应，生成式F化合物2，9-二氯亚甲基-5-硝基-苯并降冰片烯 
Figure BDA0000133761930000024
e)在一种适当金属催化剂存在的条件下，使式F化合物发生氢化反应，生成式G化合物2，9-二氯亚甲基-5-氨基-苯并降冰片烯 
Figure BDA0000133761930000025
f)然后，使式G化合物和一种式H化合物发生反应 
生成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘基-5-基)-酰胺。 
此现有工艺具有明显缺点：臭氧化反应很难控制，并且反应步骤d)需要使用三苯基膦，使反应成本很高。这些缺点使得此工艺成本较高，尤其不适于大规模生产。 
因此，本发明的目的是，提供一种生产3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘基-5-基)-酰胺的新型工艺，避免现有工艺的缺点，以一种低成本方式制备高产优质的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘基-5-基)-酰胺。 
因此，根据本发明，提供了一种用于制备式I化合物的工艺， 
Figure BDA0000133761930000031
此工艺包括： 
a)在一种适当机溶剂中，有一种催化剂存在的条件下， 
Figure BDA0000133761930000032
使式II化合物与式III化合物发生反应， 
生成式IV化合物； 
b)在一种金属催化剂存在的条件下，使式IV发生氢化反应，生成式V化合物； 
Figure BDA0000133761930000041
c)在一种还原剂存在的条件下，使式V化合物发生还原反应，生成式VI化合物； 
Figure BDA0000133761930000042
d)在一种酸存在的条件下，使式VI化合物发生脱水反应，生成式VII化合物； 
Figure BDA0000133761930000043
e)使式VII化合物与羟胺反应，生成式VIII化合物； 
Figure BDA0000133761930000044
然后， 
f)在一种溶剂和一种酰化剂存在的条件下，使式VIII化合物的肟氧发生酰化反应，最后，使获得的产物与式IX化合物发生反应； 
Figure BDA0000133761930000045
或 
ff)使式VIII化合物与过量式IX化合物发生反应。 
反应步骤a)： 
式II化合物，例如在《化学通讯》20，1293(1971)中有所公开和说明。式II化合物可通过如下方法制备，即在一种从钌、铜、铁、钯和铑络合物中选择的催化剂存在的条件下，使环戊二烯与CCl4发生反应，生成式X化合物， 
Figure BDA0000133761930000051
然后，使式X化合物与一种碱在一种适当的溶剂中发生反应，生成式II化合物。 
式III化合物是一种已知化合物并可在市场上购买。 
式IV化合物(及其外型和内型异构体)是新型化合物，尤其是为本发明的工艺而开发出来的，因此构成本发明的另外一项权利要求目标。 
适用于反应步骤a)的惰性有机溶剂，例如可以是甲苯、二甲苯、苯、甲基环乙烷、二氯甲烷或氯苯，首选甲苯。反应可在路易斯酸作为催化剂存在的条件下有效进行。某些较强的布氏酸，如甲磺酸，还有固定在载体上的布氏酸，如AMBERLYST大孔树脂，也可以用作催化剂。路易斯酸比布氏酸的效果更好。 
适用的路易斯酸，例如可以是SnCl4、AlCl3或FeCl3。尤其是当使用AlCl3或FeCl3作为催化剂时，加入一种供体配位体可以提高产量。首选供体配位体为乙醚、四氢呋喃、硝基甲烷或硝基苯。用于反应步骤a)的首选催化剂是在四氢呋喃存在条件下的AlCl3(有效用量为1-100摩尔％，首选10-20摩尔％)。四氢呋喃的加入量为1到3当量，考虑 到所使用的AlCl3，首选用量为1.1当量。在一个本发明首选实施例中，上述首选催化剂可通过在-10℃至60℃，首选25℃的条件下，将四氢呋喃加入到AlCl3在一种溶剂(如，甲苯)的悬浮液中进行有效制备。可在-20℃至30℃，首选-10℃的条件下，将AlCl3/四氢呋喃溶液加入到式II和III化合物在一种溶剂(如，甲苯)的混合物中。可在-50℃至-30℃，首选-35℃的条件下，将AlCl3/乙醚溶液可加入到式II和III化合物在氯苯的混合物中。在本发明的另一个首选实施例中，可在上述温度条件下，将固态AlCl3加入到含有式II和III化合物及四氢呋喃或乙醚的反应混合物中。 
反应步骤b)： 
式V化合物(及其外型和内型异构体)是新型化合物，专为本发明的工艺而开发出来的，因此构成本发明的另外一项权利要求目标。 
适用于反应步骤b)的各种金属催化剂是分散良好的元素周期表中第8、第9和第10族金属，可附着于载体上，例如，活性炭、氧化铝或氧化钙，首选Pd/C、Pt/C、Rh/C或一种镍(合金)海绵催化剂(如，雷尼镍)。使用Pd/C、Pt/C和Rh/C作为催化剂，在氢压在1000至15000百帕，温度在0至60℃，首选30-35℃或室温的条件下，氢化反应可以很容易进行，但雷尼镍催化剂则需要更高的氢压，如1000至30000百帕。首选催化剂是Rh/C，首选加载量为0.03至0.5摩尔％，氢压为1000-15000百帕，首选氢压为2000-5000百帕，氢压为3000百帕尤佳。反应步骤b)是在有溶剂存在的条件下进行的。适用于反应步骤b)的有机溶剂是醇类、酯类、醚类，可为氯化芳烃和脂肪烃，例如，异丙醇、戊醇、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、醋酸乙酯或叔丁基甲醚，首选四氢呋喃。氢化反应在低温和高温条件下均可进行，首选温度在0至80℃之间，最好在20至60℃之间，在30至35℃之间尤佳。氢化反应也可在各类氢化催化剂(铱、铑或钌络合物，如(Ph3P)3RhCl)存在的条件下进 行，此外，氢化反应还可利用，如异丙醇、环己二烯或就地产生的二酰亚胺(HN＝NH)，通过转移氢化反应的方式进行。 
反应步骤c)： 
式VI化合物(及其外型和内型异构体)是新型化合物，专为本发明的工艺而开发出来的，因此构成本发明的另外一项权利要求目标。 
适用的还原剂，例如可以是带有一种金属催化剂的氢、NaBH4、单乙酰氧基氢硼化物(NaBH3OAc)、LiAlH4、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(Red-Al)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)或硼烷(BH3＊SMe2，BH3＊四氢呋喃)或一种来自甲酸盐或乙醇的转移氢化反应产物。NaBH4尤佳。在某些情况下，反应步骤c)也可使用反应步骤b)所使用的氢化催化剂进行反应。使用NaBH4作为催化剂进行的还原反应，可以很容易地在一种溶剂或溶剂混合物中进行，如，甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃/甲醇混合物、四氢呋喃/乙醇混合物，首选四氢呋喃/甲醇混合物。首选温度为-20至+40℃，0-30℃尤佳。也可在一种催化剂存在的条件下，使用氢作为还原剂。 
反应步骤d)： 
适用于反应步骤d)的酸是强酸，如磷酸、多聚磷酸、浓硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、固定化酸(固定在聚合物载体上)，如AmberlystTM，首选浓硫酸。根据所使用的酸，反应可在10℃至150℃的条件下进行。使用浓硫酸作为溶剂时的首选温度范围在10℃至25℃之间。使用时，初始原料与浓硫酸的重量比从1∶0.2到1∶10，首选1∶1，在需要使用一种溶剂并且首选温度范围在70-90℃之间的情况下，则初始原料与浓硫酸的重量比则更低。将式VI化合物以固体形式加入到酸中，或将酸加入到式VI化合物在一种有机溶剂的溶液中。反应可在水共沸蒸馏条件下进行，可选择减压条件，尤其是在使用了一定剂量的酸作为催化剂的情况下。 
适用于反应步骤d)的有机溶剂可为，例如甲苯、二甲苯、甲基环己烷、氯苯或二氯苯，首选甲苯。与所有消除反应一样，此反应可通过以下方式进行，先将羟基转化为一种适当的离去基团，如卤素(Br、Cl，例如通过与PCl5、PBr3、SOCl2反应)或磺酸盐(例如在有碱存在的条件下通过与甲基磺酰氯反应)，随后用碱、酸或路易斯酸(例如KOH、NaOH NaOtBu、KOtBu或叔胺，包括芳香族叔胺，如吡啶)来处理。 
式VII化合物可在下列同分异构体或混合物中产生： 
Figure BDA0000133761930000081
无需对式VII化合物的某个同分异构体或同分异构体混合物进行分离或提纯。式VII化合物及其同分异构体是新型化合物，专为本发明的工艺而开发出来的，因此构成本发明的另外一项权利要求目标。 
反应步骤e)： 
羟胺可在水中用作自由碱(有市售50％溶液)，或通过一种碱(如三乙胺、吡啶、NaOH、KOH、乙酸钠、碳酸钾、或碳酸钠)对羟胺盐(如盐酸盐或硫酸盐)处理就地产生。羟胺首选以其硫酸盐或盐酸盐的形式进行使用，用量为1到2个当量，对于式VII化合物，1.1到1.3个当量尤佳。适用于此反应步骤的碱可为，如吡啶、叔胺类(如三乙胺)、NaOH、KOH、乙酸钠、碳酸酸钾、或碳酸钠。首选碳酸钠和NaOH。碱的使用量为1到2个当量，对于式VII化合物，1-1.5个当量尤佳。使用的溶剂为醇类(首选无水醇)、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、 或CH3CN，首选无水乙醇或无水甲醇。无水乙醇尤佳。反应步骤e)可在10至40℃条件下很容易进行，首选25℃或室温。 
反应也可在50-100℃条件下，在一个两相体系中进行(有机溶剂/水，有机溶剂可为，如甲苯、二甲苯、甲基环己烷)，在从羧酸(例如乙酸、丙酸、异丁酸、特戊酸、戊酸、异戊酸、苯甲酸、2-乙基乙酸等类羧酸)中选择的相转移催化剂存在的条件下(用量为2-50摩尔％)，使用上文提及的羟胺源和碱。催化剂首选用量为5-10摩尔％，首选温度为80-90℃，首选催化剂为苯甲酸和2-乙基己酸。 
使用乙酸钠作为碱时，不需要使用相转移催化剂。此为首选工艺实施例。 
式VIII化合物可在下列同分异构体或混合物中产生： 
Figure BDA0000133761930000091
无需对式VIII化合物的某个同分异构体或同分异构体混合物进行分离或提纯。式VIII化合物及其同分异构体是新型化合物，专为本发明的工艺而开发出来的，因此构成本发明的另外一项权利要求目标 
反应步骤f)： 
式IX化合物是一种已知化合物并可在市场上购买。此化合物，如在US-5,093,347中有所公开。 
此步骤包括两个化学转化：肟氧和一种酰基氯(如乙酰氯、三甲基乙酰氯、苯甲酰氯或氯乙酰氯，首选三甲基乙酰氯)或酰基酸酐(如 乙酸酐)反应，随后在一种酸(通常为HCl或MeSO3H，首选HCl)存在的条件下，酰化衍生物与1当量式IX化合物很容易地发生反应，就地转化为式I化合物。第一步酰化反应时(肟酰化反应)，可以多加1当量式IX化合物。只使用一种类型的酰化剂对循环利用很有利。在一种碱存在的条件下，酰化反应很容易进行。对于式IX化合物，碱用量为1到1.5当量，首选等摩尔当量。适用于反应步骤f)的碱为吡啶或叔胺(如三乙胺)。选择三乙胺作为碱尤佳。反应步骤f)的首选反应温度为60到120℃，首选80到100℃，85到95℃尤佳。适用的溶剂为甲苯、二氧己烷、四氢呋喃、二甲苯、氯苯或乙腈。首选溶剂为二氧己烷。 
反应步骤ff)是本发明工艺的首选变体。式VIII化合物与过量式IX化合物发生反应。使用过量的式IX化合物，首选用量为2到3个当量，对于式VIII化合物，首选用量为2.1个当量。对于此变体，无需使用另外的酰化剂。在此工艺变体中作为副产物形成的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，可以被恢复和转化为式IX化合物。因为无需另外的酰化剂参与反应，所以此工艺变体非常节约成本。此工艺变体无需使用酸。此外，此反应还可在没有碱的情况下进行，收率有少量降低(3-5％)。 
一种首选工艺变体包括， 
f)在一种溶剂和一种酰化剂存在的条件下，使式VIII化合物的肟氧发生酰化反应，最后，使获得的产物与式IX化合物发生反应。 
另一个首选工艺变体包括，ff)将式VIII化合物与2到3个当量的过量式IX化合物发生反应。 
在一个本发明工艺尤为首选的变体中， 
反应步骤a)是在SnCl4、AlCl3或FeCl3作为催化剂存在的条件下进行的。 
Pd/C、Pt/C、Rh/C或雷尼镍作为金属催化剂用于反应步骤b)； 
NaBH4、单乙酸基氢硼化物(NaBH3OAc)、LiAlH4、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠(Red-Al)、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)或硼烷(BH3＊SMe2，BH3＊四氢呋喃)作为还原剂用于反应步骤c)； 
磷酸、多聚磷酸、、甲磺酸或对甲苯磺酸作为酸用于反应步骤d)； 
羟胺以其盐酸盐的形式用于反应步骤e)；和 
在反应步骤ff)中，式VIII化合物与2到3个当量的过量式IX化合物直接发生反应。 
此首选工艺变体的反应步骤a)，首选以AlCl3或FeCl3作为催化剂，并在一种供体配位体(从乙醚、四氢呋喃、双(2-甲氧基乙基)醚、硝基甲烷、硝基苯和吡啶中选择)存在的条件下进行。 
在一个本发明工艺尤为首选的变体中， 
反应步骤a)是在AlCl3作为催化剂存在的条件下进行的； 
Pd/C作为金属催化剂用于反应步骤b)； 
NaBH4作为还原剂用于反应步骤c)； 
浓硫酸作为酸用于反应步骤d)； 
羟胺以其盐酸盐的形式用于反应步骤e)； 
且式VIII化合物与2到3个当量的过量式IX化合物直接发生反应用于反应步骤ff)。 
式VI化合物为新型化合物并代表本发明的另一项权利要求目标。式VI化合物可被转化为式X化合物，式X化合物可以反应生成式XI化合物。此过程如以下反应线路1中所示。 
反应线路1： 
Figure BDA0000133761930000121
在反应线路1中，R是甲基、叔丁基、CH2Cl或苯基。式XI化合物(其中X是氢)也可以从如线路2中所示的式VIII化合物开始制备。 
线路2： 
在反应线路2中，R是甲基、叔丁基、CH2Cl或苯基。式XI化合物对于制备式I化合物是一种非常重要的中间体。式I化合物可通过式XI化合物与式IX化合物反应进行制备。式XI化合物也可通过在一种酸(HCl)存在的条件下，在适当的溶剂(如二氧己烷)中加热式VIII从化合物VIII中直接(一步法)制备。此过程也可通过存在一定Pd/C催化剂量(0.5-5摩尔％)的条件下，在高沸点溶剂中(三甘醇二甲醚)，在180℃条件下加热式VIII化合物而完成。 
制备实例： 
实例P1：式IV化合物的制备： 
Figure BDA0000133761930000131
催化剂溶液： 
在20-25℃和惰性气氛(氮气)条件下，向一种经过搅拌的AlCl3(60.0克，0.45摩尔)甲苯(200克)悬浮液中滴加四氢呋喃(46.0克，0.64摩尔)。此透明催化剂溶液在室温条件下储存。 
迪尔斯-阿尔德环加成反应： 
在一个玻璃反应器中放入一种冷却的6，6-二氯富烯甲苯溶液(858克，0.479摩尔，8.2％)和1，4-苯醌(56.9克，0.526摩尔)。将反应器中的物质在惰性气氛(氮气)条件下冷却至-9℃，同时搅拌。将催化剂溶液(40克，含有7.8克AlCl3)在-9℃条件下，在30分钟内加入到反应器中，然后在60分钟内再加入一定量催化剂溶液(10克，含有2.0克AlCl3)。在-9℃条件下搅拌3.5小时后，在-9℃条件下向反应混合物中滴加乙醇(70毫升)。在-9℃条件下搅拌反应物料30分钟并过滤。产物用冷却的乙醇/甲苯混合物(2∶1，360毫升)清洗并在真空中干燥。收率102克(83％)。 
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.40(m，2H)，4.09(m，2H)，6.21(t，J＝2.0Hz，2H)，6.66(s，2H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ47.5，49.6，103.4，134.8，142.6，147.6，196.6。 
实例P2：式V化合物的制备： 
在1升双颈烧瓶中装入式IV化合物(36.6克，0.143摩尔)和5％Rh/C(3.0克，0.42摩尔％Rh，含水量58.0％)。将烧瓶抽空并用氮气再充注两次，随后加入四氢呋喃(600毫升)。然后，抽空反应混合物，直至四氢呋喃沸腾，并通过气瓶用氮气再充注两次。消耗的氢用气泡计监测。强烈搅拌反应混合物对于加快氢化反应十分关键。转化过程由1H NMR监测，并在7小时后完成。此时的氢消耗变得十分缓慢。反应混合物用玻璃粉过滤器过滤。含有未溶解产物的滤饼用四氢呋喃清洗几次将其溶解。蒸发合并滤液，剩下的晶体残留物在室温条件下在甲醇(150毫升)中搅拌约15分钟，然后在冰浴中冷却，再搅拌15分钟，过滤，用甲醇清洗并在空气中干燥。收率32.7克(88％)。 
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.47-1.53(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，2.51-2.60(m，2H)，2.82-2.92(m，2H)，3.20(m，2H)，3.37(m，2H)。13CNMR(CDCl3，100MHz)δ23.7，38.8，43.9，50.5，106.9，144.0，207.8。 
实例P3：式VI化合物的制备： 
Figure BDA0000133761930000141
将一种式V化合物(47.3克，0.183摩尔)、甲醇(300毫升)和四氢呋喃(300毫升)的混合物在冰浴中冷却至0-5℃。在1.5小时内分批加入硼氢化钠(2.17克，0.0573摩尔)。反应混合物可允许回温至室温，通过旋转蒸发除去溶剂。残留物在甲基叔丁醚(1000毫升)和0.5NHCl(300毫升)之间被分成两部分。将有机相分开，过滤并蒸发。残留物在真空中干燥。收率46.9克(98％，羟基比为9∶1的同分异构体混合物)。 
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(主要同分异构体)1.58-1.72(m，3H)，1.84(bs，1H)，2.04(m，2H)，2.20-2.35(m，2H)，2.48-2.55(m，1H)，2.74(m，2H)，3.12(m，1H)，3.28(m，1H)，4.41(m，1H)。 
实例P4：式VII化合物的制备： 
在室温条件下(用水浴冷却)将制成细粉末的式VI化合物(26.25克，0.1005摩尔)，在10分钟内加入到带有强烈搅拌的96％硫酸(80毫升)中。反应混合物在相同温度条件先搅拌30分钟，然后缓慢倒入一种由冰(200克)、冰水(200毫升)和甲基叔丁基醚(250毫升)组成的混合物中，同时强力搅拌。将有机相分离，水相用甲基叔丁基醚(70毫升)萃取。合并萃取物用3％的碳酸氢钠溶液(150毫升)清洗，然后用盐水(100毫升)清洗。将有机相分离，通过旋转蒸发除去溶剂。用沸腾的己烷(100+10+10毫升)萃取残留物。得到的热溶液用玻璃粉过滤器过滤(稍加抽空)，并在室温条件下放置结晶。1小时后，结晶的混合物被进一步冷却至0℃(冰浴)，并在此温度条件下保持30分钟。将形成的大晶体过滤，用己烷(30毫升)清洗并在空气中干燥。将母液浓缩至15毫升，并收集更多产物。收率20.7克(85％)。 
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(主要同分异构体)1.23-1.32(m，2H)，1.88-2.14(m，4H)，2.23-2.30(m，1H)，2.35-2.57(m，3H)，3.49(m，1H)，3.87(m，1H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ23.3，24.2，25.0，25.7，37.4，42.2，49.6，102.3，140.7，149.2，167.1，193.7。 
实例P5-a：式VIII化合物的制备： 
Figure BDA0000133761930000152
将一种由式VII化合物(24.6克，0.101摩尔)、盐酸羟胺(8.43克，0.121摩尔)、吡啶(12.0克，0.152摩尔)和无水乙醇组成的混合 物在室温条件下搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯(500毫升)和水(500毫升)之间被分成两部分。将有机相分离，用水(500毫升)清洗两次并蒸发。剩下的结晶残留物在真空中干燥。收率25.6克(99％)。 
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(主要同分异构体)1.17(m，1H)，1.32(m，1H)，1.67(m，2H)，1.77-1.92(m，2H)，2.14-2.31(m，3H)，2.50(m，1H)，3.36(d，J＝3.4Hz，1H)，3.64(d，J＝3.3Hz，1H)，10.70(s，1H)。 
实例P5-b：式VIII化合物的制备(在两相体系中)： 
在一个玻璃反应器中，将一种由式VII化合物(30.0克，0.123摩尔)、硫酸羟胺(12.15克，0.074摩尔)、乙酸钠(12.15克，0.148摩尔)、甲苯(100毫升)和水(15毫升)组成的混合物，在85℃条件下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(30毫升)，随后滴加氢氧化钠水溶液(18.1克，0.136摩尔，30％)，同时温度保持在80-85℃之间。将水相分离(热)，并将有机相部分蒸发(除去65毫升甲苯)。将得到的悬浮液冷却至-10℃，并在此温度条件下搅拌一小时并过滤。用冷却的甲苯(20毫升)清洗产物，并在60℃条件下的真空中干燥。收率29.6克(92％，99％-纯度)。 
实例P6：式I化合物的制备(反应步骤f)： 
Figure BDA0000133761930000161
将一种由式VIII化合物(5.16克，0.02摩尔)、三甲基乙酰氯(2.41克，0.02摩尔)、三乙胺(2.04克，0.02摩尔)和二氧己环(80毫升)组成的混合物，在40℃条件下搅拌30分钟。然后加入一种HCl在二氧己环(2毫升，0.01摩尔，2.0M)和DFPA-Cl(式IX化合物)(3.89克，0.02摩尔)中的溶液。在85℃条件下加热反应混合物1.5小时。冷 却至室温后，大部分溶剂通过旋转蒸发除去，残留物在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之间被被分成两部分。将有机相分离，用1N NaOH(100毫升)清洗，然后用水(100毫升)清洗两次并蒸发。剩下的残留物在真空中干燥。收率6.60克(70％，85％纯度，1H NMR定量分析)。 
在80℃条件下，将粗产物(5.00克)溶解在一种由二甲苯(10毫升)和甲基环己烷(5毫升)组成的混合物中。将溶液缓慢冷却至5℃(冰浴)，同时搅拌。将沉淀物过滤，用冷却的二甲苯(1克)清洗并在真空中干燥。收率3.0克(50％，99+％纯度，1H NMR定量分析)。 
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.37(m，1H)，1.49(m，1H)，2.09(m，2H)，3.90(s，3H)，3.94(m，1H)，4.07(m，1H)，6.91(t，JH-F＝54.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.3Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.15(m，1H)。 
实例P7：式I化合物的制备(反应步骤ff)： 
向经过搅拌的一种式VIII化合物(5.00克，0.0193摩尔)和三乙胺(1.76克，0.0174摩尔)的二氧己烷(25毫升)溶液中加入式IX化合物(7.91克，0.0406摩尔)，用时15分钟，同时温度保持在25-35℃之间。将反应混合物缓慢加热至82并保温3小时。冷却至室温后，大部分溶液通过旋转蒸发除去，并将残留物与甲基叔丁基醚(150毫升)和水(35毫升)一起搅拌25分钟。加入NaOH(2.4克，0.06摩尔)水(10毫升)溶液，并将化合物再搅拌30分钟。将水相分离，并用1N NaOH(5毫升)萃取有机相。将合并的水萃取物用32％HCl(5毫升，0.05摩尔)酸化处理，冷却至0℃，并将得到的悬浮液在此温度条件下搅拌30分钟。将白色沉淀物过滤，用水(20毫升)清洗并干燥，得到99％纯度的DFPA酸。收率3.60克(96％)。 
将有机相用1N HCl(50毫升，0.05摩尔)清洗，然后用水(50毫升)清洗。通过旋转蒸发将溶剂去除，在50℃真空条件下，将剩下的晶体残留物干燥。收率7.66克(96％，95％纯度)。 
将此产物与甲基环己烷(50毫升)一起搅拌并回流30分钟。将悬浮液缓慢冷却至45℃。将结晶产物过滤，用甲基环己烷清洗并在空气中干燥，得到纯的式I化合物。收率7.07克(92％，99％纯度，1H NMR定量分析)。 
根据式IX化合物的纯度，终产物可含有少式B1和B2量副产物。 
Figure BDA0000133761930000181

Claims (8)

1.一种制备式I化合物的工艺，
Figure RE-FDA0000150301570000011
此工艺包括：
a)在一种适当有机溶剂中有一种催化剂存在的条件下，
使式II化合物与式III化合物发生反应，
Figure RE-FDA0000150301570000013
生成式IV化合物；
Figure RE-FDA0000150301570000014
b)在一种金属催化剂存在的条件下，使式IV发生氢化反应，生成式V化合物；
Figure RE-FDA0000150301570000015
c)在一种还原剂存在的条件下，使式V化合物发生还原反应，生成式VI化合物；
d)在一种酸存在的条件下，使式VI化合物发生脱水反应，生成式VII化合物；
Figure RE-FDA0000150301570000022
e)使式VII化合物与羟胺反应，生成式VIII化合物；
Figure RE-FDA0000150301570000023
且
f)在一种溶剂和一种酰化剂存在的条件下，使式VIII化合物的肟氧发生酰化反应，最后，使所得的产物与式IX化合物发生反应；
Figure RE-FDA0000150301570000024
或
ff)使式VIII化合物与过量式IX化合物发生反应。
2.一种根据权利要求1的工艺，此工艺包括， 
f)在一种溶剂和一种酰化剂存在的条件下，使式VIII化合物的肟氧发生酰化反应，最后，使所得的产物与式IX化合物发生反应。
3.一种根据权利要求1的工艺，此工艺包括，ff)使式VIII化合物与2到3个当量的过量式IX化合物发生反应。
4.式IV化合物
Figure FDA0000133761920000031
及其同分异构体。
5.式V化合物
Figure FDA0000133761920000032
及其同分异构体。
6.式VI化合物
及其同分异构体。
7.式VII化合物 
Figure FDA0000133761920000041
及其同分异构体。
8.式VIII化合物
Figure FDA0000133761920000042
及其同分异构体。 
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