CN110423211A - 4-羟基吲哚的一种适应于工业化生产的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为有机合成技术领域，具体涉及了一种医药中间体4‑羟基吲哚的制备方法，以1,5,6,7‑四氢‑4H‑吲哚‑4‑酮作为原料，在碱的作用下发生亲核取代反应得到氨基保护产物(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)与卤代试剂反应得到α‑卤代酮(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)在碱的作用下发生消除反应脱去HX得到4‑羟基吲哚衍生物(Ⅲ)，最后化合物(Ⅲ)水解脱保护得到4‑羟基吲哚(Ⅳ)。本发明为4‑羟基吲哚提供一个简便的工业化生产路线，优点在于反应操作简单，避免了高温、高压、催化反应，成本较低。
Description
技术领域
本发明为有机合成技术领域，具体涉及4-羟基吲哚的一种适应于工业化生产的制备方法。
背景技术
羟基吲哚类化合物是合成许多天然化合物的原料，在众多发现的天然产物和药物活性化合物中，吲哚经常作为一个显著的结构单元，因此，为获得具有不同取代形式的新的合成该骨架的方法是当前有机合成的主要目标。
羟基吲哚等吲哚类衍生物也是重要的有机化工原料和药物中间体，可用来合成染料、香料及一些药物，还可以用作植物生长素、饲料添加剂等。特别是4-羟基吲哚是合成治疗心绞痛药物吲哚洛尔(Pindolol)和治疗精神类药物二甲-4-羟色胺(Psilocin)的重要中间体。
查阅文献，文献报道4-羟基吲哚衍生物的合成方法主要有下面几种：
方法一：Bulletin of the Chemical Society of Japan；vol.62；nb.11；(1989)；p.3742-3744。该文献报道了一种合成4-羟基吲哚的方法，以2,6-二硝基甲苯和多聚甲醛为起始原料，经过电化学方法合成2,6-二硝基苯乙醇，在5-13atm氢气条件下，Raney Ni还原2,6-二硝基苯乙醇得到2,6-二氨基苯乙醇，70％磷酸220℃环合生成4-羟基吲哚啉，经钯碳还原得到4-羟基吲哚。
该路线的缺点在于：起始原料2,6-二硝基甲苯是管制易爆品，反应需要用到昂贵的钯试剂，而且反应过程中还需要高温(220℃)高压，条件比较苛刻，无法实现工业化生产。
方法二：Chemical and Pharmaceutical Bulletin；vol.29；nb.11；(1981)；p.3145-3157。该文献同样以2,6-二硝基甲苯为原料，通过SN2反应得到2,6-二硝基-反-β-二甲基氨基苯乙烯，关环得到4-硝基-1H-吲哚-1-醇，醇还原得到4-硝基吲哚，甲酰化保护氨基后，将硝基还原为氨基，氨基在亚硝酸钠和盐酸作用下发生重氮化然后水解得到酚羟基，最后经过水解脱去甲酰基得到4-羟基吲哚。
该路线缺点在于：反应步骤较长，反应时间也较长，起始原料2,6-二硝基甲苯是管制易爆品，且甲酰化原料氯甲酸甲酯是剧毒品，禁止销售，无法实现工业化生产。
方法三、Journal of Organic Chemistry；vol.53；nb.6；(1988)；p.1170-1176。该文献以2-氨基-3-硝基苯酚为原料，经过重氮化取代得到2-溴-3-硝基苯酚，然后通过乙酰化得到2-溴-3-硝基苯乙酸酯、铁粉还原硝基为氨基，氨基用Tos保护后在钯催化剂下和有机锡试剂交叉偶联得到邻乙烯基苯胺，邻乙烯基苯胺在钯催化剂下环合、最后经过水解脱保护得到4-羟基吲哚。
该路线的缺点在于：总收率较低，且起始原料价格较贵，反应时间长，其中有两步使用到价格昂贵的钯催化剂，不利于工业化生产。
方法四、Journal of Organic Chemistry；vol.62；nb.17；(1997)；p.5838-5845。该文献与方法三类似，2-溴-3-硝基苯酚直接与有机锡试剂交叉偶联得到邻硝基苯乙烯。最后经过Cadogan反应关环得到4-羟基吲哚。
该路线缺点在于：第一步收率较低，关环这一步需要高压，条件比较苛刻，且两步都使用到价格昂贵的钯试剂，成本较高，不利于工业化生产。
方法五、Chemical and Pharmaceutical Bulletin；vol.29；nb.3；(1981)；p.726-738。该文献以1-苄氧基-2-甲基-3-硝基苯为原料，先经过SN2反应得到取代二甲基氨基苯乙烯，水解得到苯乙醛，最后经过还原脱苄基关环得到4-羟基吲哚。
该路线缺点在于：需要在高压下操作，反应条件比较苛刻，对设备要求高，且用到价格昂贵的钯试剂和铂试剂，不利于工业化生产。
方法六、Liebigs Annalen der Chemie；(1988)；p.203-208。该文献使用1-苄氧基-3-硝基苯和4-氯苯氧基乙腈通过加成反应得到2-苄氧基-6-硝基苯乙腈，最后经过还原关环脱苄基得到4-羟基吲哚。
该路线的缺点在于：起始原料价格较高，同样需要高压反应和价格昂贵的钯试剂，不利于工业化生产。
方法七、Chemistry Letters；(1980)；p.1603-1604。该文献是使用钯碳还原1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮一步合成4-羟基吲哚。
该路线缺点在于：同样使用了钯试剂，后处理复杂，且反应温度过高，不利于工业化生产。
从以上文献报道的4-羟基吲哚的7种方法可以看到，有的反应温度高，反应条件苛刻，有的用到比较贵的催化剂，有的反应路线长，收率低的缺点，工业化生产上都有一定的缺陷。
发明内容
为了解决目前文献中存在的问题，寻求一种更简单、方便的合成方法，并降低生产成本，我们对化合物的合成步骤进一步的研究，找到一个适用于工业化生产的低成本路线，为国内外仿制药企业提供一个新的合成方法。
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种4-羟基吲哚的制备方法，以1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮作为原料，在碱的作用下发生亲核取代反应得到氨基保护产物(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)与卤代试剂反应得到α-卤代酮(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)在碱的作用下发生消除反应脱去HX得到4-羟基吲哚衍生物(Ⅲ)，最后化合物(Ⅲ)水解脱保护得到4-羟基吲哚(Ⅳ)。
本发明为吲哚衍生物提供了新的制备方法，反应简单方便，条件比较温和，收率较高，能够实现稳定的工业化生产制备。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种4-羟基吲哚的制备方法，以1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮作为原料，在碱的作用下发生亲核取代反应得到氨基保护产物(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)与卤代试剂反应得到α-卤代酮(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)在碱的作用下发生消除反应脱去HX得到4-羟基吲哚衍生物(Ⅲ)，最后化合物(Ⅲ)水解脱保护得到4-羟基吲哚(Ⅳ)；
合成路线如下：
其中R为Bz、特戊酰基、乙酰基或丙酰基；X为Br或I。
进一步的，该制备方法具体包括以下步骤：
步骤1)原料1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮，在碱性条件下，通过亲核取代反应得到Ⅰ；
步骤2)化合物Ⅰ与卤代试剂通过卤化反应得到化合物Ⅱ；
步骤3)化合物Ⅱ在碱的作用下发生消除反应得到化合物Ⅲ；
步骤4)化合物Ⅲ脱除保护基团R得到化合物Ⅳ。
进一步的，步骤1)中，所用碱为氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂中的任意一种。
进一步的，步骤1)中，所用溶剂为乙腈、DMF、DCM中的任意一种或多种；反应温度为0-20℃，反应时间为1-3h。
进一步的，步骤2)中，所用卤代试剂为液溴、氢溴酸、碘的任意一种或多种。
进一步的，步骤2)中，所用溶剂为DMF、氯仿、乙酸、乙醚的任意一种；反应温度为20℃，反应时间为1-3h。
进一步的，步骤3)中，所用溶剂为THF、DMSO、DCM中的任意一种；所用碱为DBU。
进一步的，步骤3)中，反应温度为20-60℃，反应时间为1-2h。
进一步的，步骤4)中，脱保护试剂为氢氧化钠、氢氧化钾的任意一种。
进一步的，步骤4)中，反应温度为0-25℃，反应时间为1-2h。
有益效果：
本发明提供的4-羟基吲哚的制备方法，有利于工业化生产，具体表现为以下几个方面：反应简单、方便，反应条件比较温和，反应收率较高，避免了使用价格昂贵的钯试剂，胺基保护反应利用酰胺的形式，容易去除。卤代反应使用了氢溴酸、液溴或者碘，简化了操作，消除反应使用DBU，不仅降低了成本，而且简化了操作步骤，且最后一步脱保护不使用溶剂就能得到很高的收率，这对于研发4-羟基吲哚的制备方法并放大化生产，具有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
一种化合物，所述化合物为4-羟基吲哚，化学结构式如下：
制备方法如下：以1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮作为原料，通过亲核反应得到化合物(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)通过卤化反应得到化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)通过消除、脱保护得到4-羟基吲哚(Ⅳ)。
合成路线如下：
其中R为Bz、特戊酰基、乙酰基或丙酰基；X为Br或I。
实施例一：
将NaH(2.64g)和DMF(120mL)加入到反应瓶中，然后在0℃滴加1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(13.5g)的DMF溶液。搅拌片刻滴加乙酰氯(8.6mL)，滴加完毕升温到室温反应3h，加入蒸馏水(200mL)，EtOAc(2×100mL)萃取。有机相用盐水(200mL)洗，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到17.2g油状物Ⅰ(收率97％)。1H-NMR(DMSO)δ7.41(d,1H),6.54(d,1H),3.24(t,2H),3.06(t,2H),2.86(m,2H),2.60(s,3H)。
实施例二：
将化合物Ⅰ(17.2g)的氯仿溶液(200mL)冷却到0℃，滴加液溴(1g)，滴加完毕室温搅拌，反应完毕后倒入冰水中，分液，有机相用5％饱和碳酸氢钠洗，饱和碳酸钠溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗品，乙醚-异丙醇精制得到24.3g化合物Ⅱ(收率98％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.47(d,1H),6.61(d,1H),2.48(m,2H),4.46(t,1H),2.54(m,2H),2.60(s,3H)。
实施例三：
氮气条件下，将化合物Ⅱ(24.3g)、DBU(14.5g)和THF(200mL)加入到反应瓶中，50℃搅拌2h，反应完毕，冷却到0℃，加入戊烷(600mL)，过滤，600mL THF和戊烷(1:1)冲洗滤饼，蒸馏浓缩得到16g化合物Ⅲ(收率96％)。1H-NMR(CDCl3)2.31(s,3H),5.25(s,1H),6.48-7.84(m,5H)。
实施例四：
将化合物Ⅲ(16g)加入反应瓶中，然后在0℃滴加90mL 1M氢氧化钠。搅拌1h,TLC分析显示化合物Ⅲ反应完毕，产物溶于150mL乙酸乙酯中，有机相用1M盐酸洗(200mL)，水洗(200mL)，盐水洗(200mL)，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到11.5g化合物Ⅳ(收率95％)。1H NMR(DMSO)δ10.91(s,1H),9.27(s,1H)，7.15(t,1H)，6.84(m,2H)，6.48(m,1H)，6.34(d,1H)。
实施例五：
将叔丁醇钾(12.3g)和乙腈(120mL)加入到反应瓶中，加入DMAP(0.13g)，然后在0℃滴加1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮(13.5g)的乙腈溶液。搅拌片刻滴加苯甲酰氯(16.8g)，滴加完毕升温到室温反应2h，加入蒸馏水(200mL)，EtOAc(2×100mL)萃取。有机相用盐水(200mL)洗，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到17g固体Ⅰ(收率96％)。1H-NMR(CDCl3):δ2.12-2.21(t,2H),2.49-2.54(m,2H),3.17(t,2H),6.56(d,1H),6.84(d,1H),7.46-7.70(m,5H)。
实施例六：
将化合物Ⅰ(17g)的乙酸溶液(200mL)冷却到0℃，滴加液溴(15.3g)，48％氢溴酸(16g)，滴加完毕室温搅拌2h，反应完毕后倒入饱和碳酸钠溶液中，乙酸乙酯萃取，水洗，Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗品，乙醚-异丙醇精制得到24.3g化合物Ⅱ(收率99％)。1H-NMR(δ2.48(m,2H),3.45(m,2H),4.59(t,1H),6.61(d,1H),6.91(d,1H),7.49-7.77(m,5H)。
实施例七：
氮气条件下，将化合物Ⅱ(24.3g)、DBU(14.5g)和DCM(200mL)加入到反应瓶中，回流搅拌2h，反应完毕，冷却到0℃，加入戊烷(600mL)，过滤，600mL THF和戊烷(1:1)冲洗滤饼，蒸馏浓缩得到16g化合物Ⅲ(收率96％)。1H-NMR(CDCl3)5.25(s,1H),6.48-7.84(m,5H),7.49-7.77(m,5H)。
实施例八：
将化合物Ⅲ(16g)加入反应瓶中，然后在0℃滴加90mL 1M氢氧化钾。室温搅拌2h,TLC分析显示化合物Ⅲ反应完毕，产物溶于150mL乙酸乙酯中，有机相用1M盐酸洗(200mL)，水洗(200mL)，盐水洗(200mL)，Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到11.6g化合物Ⅳ(收率96％)。1HNMR(DMSO)δ10.91(s,1H),9.27(s,1H)，7.16(t,1H)，6.85(m,2H)，6.47(m,1H)，6.36(d,1H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
缩略语对照表
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DBU | 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 |
| HX | 卤代烷 |
| THF | 四氢呋喃 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| Bz | 苯甲酰基 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| <sup>1</sup>H-NMR | 核磁共振氢谱 |
| TLC | 薄层色谱分析法 |
Claims (10)
1.一种4-羟基吲哚的制备方法，其特征在于，以1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮作为原料，在碱的作用下发生亲核取代反应得到氨基保护产物(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)与卤代试剂反应得到α-卤代酮(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)在碱的作用下发生消除反应脱去HX得到4-羟基吲哚衍生物(Ⅲ)，最后化合物(Ⅲ)水解脱保护得到4-羟基吲哚(Ⅳ)；
合成路线如下：
其中R为Bz、特戊酰基、乙酰基或丙酰基；X为Br或I。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1)原料1,5,6,7-四氢-4H-吲哚-4-酮，在碱性条件下，通过亲核取代反应得到Ⅰ；
步骤2)化合物Ⅰ与卤代试剂通过卤化反应得到化合物Ⅱ；
步骤3)化合物Ⅱ在碱的作用下发生消除反应得到化合物Ⅲ；
步骤4)化合物Ⅲ脱除保护基团R得到化合物Ⅳ。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所用碱为氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所用溶剂为乙腈、DMF、DCM中的任意一种或多种；反应温度为0-20℃，反应时间为1-3h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所用卤代试剂为液溴、氢溴酸、碘的任意一种或多种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所用溶剂为DMF、氯仿、乙酸、乙醚的任意一种；反应温度为20℃，反应时间为1-3h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所用溶剂为THF、DMSO、DCM中的任意一种；所用碱为DBU。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，反应温度为20-60℃，反应时间为1-2h。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，脱保护试剂为氢氧化钠、氢氧化钾的任意一种。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，反应温度为0-25℃，反应时间为1-2h。
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