JP2004323457A - 4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの製法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗狭心症薬(cGMP PDE阻害剤)の合成中間体として有用な、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの製法に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドを製造する方法としては、例えば、1−メチル−4−ニトロ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドを、塩化第一スズ二水和物を用いて還元して、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドを製造する方法が知られている(例えば、特許文献1参照)。しかしながら、この方法では、多量の塩化第一スズ二水和物を使用しなければならないために、操作や後処理が繁雑となるという問題があり、工業的製法としては有利な方法ではなかった。
【0003】
【特許文献1】
特開平6−41133号公報
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドを製造することが出来る、工業的に好適な4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの製法を提供するものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、式(1)
【0006】
【化3】
【0007】
で示される1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドを還元反応させることを特徴とする、式(2)
【0008】
【化4】
【0009】
で示される4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの製法によって解決される。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドは、例えば、式(3)
【0011】
【化5】
【0012】
で示されるように、2,4−ジオキソヘプタン酸メチルとアルキルナイトライトを反応させて3−ヒドロキシイミノ−2,4−ジオキソヘプタン酸メチルとした後、これにメチルヒドラジンを反応させて1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸メチルを得、次いで、アンモニアを反応させることによって得ることが出来る化合物である(後の参考例2〜4に記載)。
【0013】
本発明の反応によって得られる4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドは、抗狭心症薬(cGMP PDE阻害剤)として有用な、式(4)
【0014】
【化6】
【0015】
で示されるピラゾロピリミジノン化合物の合成原料として利用出来る(例えば、特許文献1参照)。
【0016】
【特許文献1】
特開平6−41133号公報
【0017】
本発明の還元反応は、複素環式芳香族化合物に直接結合しているニトロソ基をアミノ基に還元出来る方法ならば特に限定はされないが、金属触媒の存在下、水素雰囲気にて行うのが好ましい。
【0018】
前記金属原子としては、パラジウム、白金及びニッケルからなる群より選ばれた少なくともひとつの金属原子を含むものであり、具体的には、例えば、パラジウム/炭素、パラジウム/硫酸バリウム、水酸化パラジウム/炭素、白金/炭素、硫化白金/炭素、パラジウム−白金/炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられるが、好ましくはパラジウム/炭素、白金/炭素、パラジウム−白金/炭素が使用される。なお、これらの金属触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【0019】
前記金属触媒の使用量は、金属原子換算で、1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド1モルに対して、好ましくは0.01〜10g、更に好ましくは0.05〜1gである。
【0020】
前記水素の使用量は、1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド1モルに対して、好ましくは3〜50モル、更に好ましくは3〜10モルである。
【0021】
本発明の反応は溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、水;メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【0022】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド1gに対して、好ましくは1〜500ml、更に好ましくは2〜100mlである。
【0023】
本発明の還元反応は、例えば、水素ガスの存在下(不活性ガスで希釈されていても良い)にて、1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド、金属触媒及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−50〜100℃、更に好ましくは−20〜80℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【0024】
本発明の還元反応によって得られる4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドは、反応終了後、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【0025】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【0026】
参考例1(2,4−ジオキソヘプタン酸メチルの合成)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、ナトリウムメトキシド粉末5.94g(110mmol)及びトルエン27.6gを加え、攪拌しながら氷浴下で5℃まで冷却した。次いで、2−ペンタノン8.61g(100mmol)、シュウ酸ジメチル11.81g(100mmol)及びトルエン9.2gトルエンの混合液を、液温が10℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、70℃まで加熱し、還流下(68〜72℃)、攪拌しながら1時間反応させた。反応終了後、10℃以下まで冷却し、5mol/l塩酸22ml(110mmol)を加えて中和した後に、分液して有機層を取り出した。この有機層を減圧下で濃縮し、暗褐色液体として、純度95%の2,4−ジオキソヘプタン酸メチル15.9gを得た(単離収率:88%)。
2,4−ジオキソヘプタン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【0027】
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm));0.97(3H,t)、1.70(2H,m)、2.47(2H,t)、3.90(3H,s)、6.37(1H,s)、14.5(1H,brs)
【0028】
参考例2(3−ヒドロキシイミノ−2,4−ジオキソヘプタン酸メチルの合成)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、参考例1と同様な方法で合成した純度95%の2,4−ジオキソヘプタン酸メチル9.06g(50mmol)及び酢酸エチル40mlを加えた。次いで、攪拌しながら室温にてn−ブチルナイトライト5.67g(55mmol)を滴下、その後、濃塩酸0.63ml(7.6mmol)をゆるやかに滴下して、攪拌しながら室温で30分間反応させた。反応終了後、酢酸エチル80ml及び水40mlを加えた後、分液して有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色液体として、純度90%の3−ヒドロキシイミノ−2,4−ジオキソヘプタン酸メチル11.1gを得た(単離収率:99%)。
3−ヒドロキシイミノ−2,4−ジオキソヘプタン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【0029】
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm));0.97(3H,t)、1.71(2H,m)、2.07(1H,s)、2.81(2H,t)、3.91(3H,s)
【0030】
参考例3(1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸メチルの合成)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、35質量%メチルヒドラジン水溶液1.38g(10.5mmol)を加え、攪拌しながら氷浴下で0℃まで冷却した。次いで、参考例2と同様な方法で合成した純度90%の3−ヒドロキシイミノ−2,4−ジオキソヘプタン酸メチル2.23g(10.0mmol)を、液温が5℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、攪拌しながら氷冷下(0〜5℃)で30分間、室温で30分間反応させた。反応終了後、反応液をトルエン10mlで2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1(容量比))で精製し、青色液体として、1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸メチル1.08gを得た(単離収率:51%)。
1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【0031】
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm));0.94(3H,t)、1.50(2H,m)、2.50(2H,t)、4.12(3H,s)、4.15(3H,s)
【0032】
参考例4(1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの合成)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積50mlのフラスコに、参考例3と同様な方法で合成した1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸メチル10.56g(50mmol)及びメタノールを加え、氷浴下で5℃まで冷却した。次いで、14質量%アンモニア/メタノール溶液7.3g(60mmol)を、液温が5℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、攪拌しながら氷冷下(0〜5℃)で2時間、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾過物を少量の冷却したメタノールで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、青色固体として1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド9.52gを得た(単離収率:97%)。
1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
【0033】
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm));0.94(3H,t)、1.48(2H,m)、2.52(2H,t)、4.33(3H,s)、6.10(1H,s)、8.70(1H,s)
【0034】
実施例1(4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの合成)
攪拌装置、温度計及び水素を充填した風船を備えた内容積100mlのフラスコに、参考例4と同様な方法で合成した1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド1.96g(10mmol)、5質量%Pd/C 0.25g(50%含水品;パラジウム金属換算として0.059mmol)及びメタノール60mlを加え、水素雰囲気下、攪拌しながら室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色固体として4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド1.64gを得た(単離収率:90%)。
4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
【0035】
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm));0.89(3H,t)、1.54(2H,m)、2.43(2H,t)、3.85(3H,s)、4.08(2H,s)、7.42(2H,s)
【0036】
【発明の効果】
本発明により、抗狭心症薬(cGMP PDE阻害剤)として有用なピラゾロピリミジノン化合物の合成原料として利用出来る、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの製法を提供することが出来る。
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗狭心症薬(cGMP PDE阻害剤)の合成中間体として有用な、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの製法に関する。
【0002】
【従来の技術】
従来、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドを製造する方法としては、例えば、1−メチル−4−ニトロ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドを、塩化第一スズ二水和物を用いて還元して、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドを製造する方法が知られている(例えば、特許文献1参照)。しかしながら、この方法では、多量の塩化第一スズ二水和物を使用しなければならないために、操作や後処理が繁雑となるという問題があり、工業的製法としては有利な方法ではなかった。
【0003】
【特許文献1】
特開平6−41133号公報
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドを製造することが出来る、工業的に好適な4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの製法を提供するものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、式(1)
【0006】
【化3】
【0007】
で示される1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドを還元反応させることを特徴とする、式(2)
【0008】
【化4】
【0009】
で示される4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの製法によって解決される。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドは、例えば、式(3)
【0011】
【化5】
【0012】
で示されるように、2,4−ジオキソヘプタン酸メチルとアルキルナイトライトを反応させて3−ヒドロキシイミノ−2,4−ジオキソヘプタン酸メチルとした後、これにメチルヒドラジンを反応させて1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸メチルを得、次いで、アンモニアを反応させることによって得ることが出来る化合物である(後の参考例2〜4に記載)。
【0013】
本発明の反応によって得られる4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドは、抗狭心症薬(cGMP PDE阻害剤)として有用な、式(4)
【0014】
【化6】
【0015】
で示されるピラゾロピリミジノン化合物の合成原料として利用出来る(例えば、特許文献1参照)。
【0016】
【特許文献1】
特開平6−41133号公報
【0017】
本発明の還元反応は、複素環式芳香族化合物に直接結合しているニトロソ基をアミノ基に還元出来る方法ならば特に限定はされないが、金属触媒の存在下、水素雰囲気にて行うのが好ましい。
【0018】
前記金属原子としては、パラジウム、白金及びニッケルからなる群より選ばれた少なくともひとつの金属原子を含むものであり、具体的には、例えば、パラジウム/炭素、パラジウム/硫酸バリウム、水酸化パラジウム/炭素、白金/炭素、硫化白金/炭素、パラジウム−白金/炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられるが、好ましくはパラジウム/炭素、白金/炭素、パラジウム−白金/炭素が使用される。なお、これらの金属触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【0019】
前記金属触媒の使用量は、金属原子換算で、1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド1モルに対して、好ましくは0.01〜10g、更に好ましくは0.05〜1gである。
【0020】
前記水素の使用量は、1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド1モルに対して、好ましくは3〜50モル、更に好ましくは3〜10モルである。
【0021】
本発明の反応は溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定されず、例えば、水;メタノール、エタノール、n−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【0022】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等によって適宜調節するが、1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド1gに対して、好ましくは1〜500ml、更に好ましくは2〜100mlである。
【0023】
本発明の還元反応は、例えば、水素ガスの存在下(不活性ガスで希釈されていても良い)にて、1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド、金属触媒及び溶媒を混合して攪拌させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−50〜100℃、更に好ましくは−20〜80℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【0024】
本発明の還元反応によって得られる4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドは、反応終了後、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【0025】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【0026】
参考例1(2,4−ジオキソヘプタン酸メチルの合成)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、ナトリウムメトキシド粉末5.94g(110mmol)及びトルエン27.6gを加え、攪拌しながら氷浴下で5℃まで冷却した。次いで、2−ペンタノン8.61g(100mmol)、シュウ酸ジメチル11.81g(100mmol)及びトルエン9.2gトルエンの混合液を、液温が10℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、70℃まで加熱し、還流下(68〜72℃)、攪拌しながら1時間反応させた。反応終了後、10℃以下まで冷却し、5mol/l塩酸22ml(110mmol)を加えて中和した後に、分液して有機層を取り出した。この有機層を減圧下で濃縮し、暗褐色液体として、純度95%の2,4−ジオキソヘプタン酸メチル15.9gを得た(単離収率:88%)。
2,4−ジオキソヘプタン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【0027】
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm));0.97(3H,t)、1.70(2H,m)、2.47(2H,t)、3.90(3H,s)、6.37(1H,s)、14.5(1H,brs)
【0028】
参考例2(3−ヒドロキシイミノ−2,4−ジオキソヘプタン酸メチルの合成)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、参考例1と同様な方法で合成した純度95%の2,4−ジオキソヘプタン酸メチル9.06g(50mmol)及び酢酸エチル40mlを加えた。次いで、攪拌しながら室温にてn−ブチルナイトライト5.67g(55mmol)を滴下、その後、濃塩酸0.63ml(7.6mmol)をゆるやかに滴下して、攪拌しながら室温で30分間反応させた。反応終了後、酢酸エチル80ml及び水40mlを加えた後、分液して有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色液体として、純度90%の3−ヒドロキシイミノ−2,4−ジオキソヘプタン酸メチル11.1gを得た(単離収率:99%)。
3−ヒドロキシイミノ−2,4−ジオキソヘプタン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【0029】
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm));0.97(3H,t)、1.71(2H,m)、2.07(1H,s)、2.81(2H,t)、3.91(3H,s)
【0030】
参考例3(1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸メチルの合成)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのフラスコに、35質量%メチルヒドラジン水溶液1.38g(10.5mmol)を加え、攪拌しながら氷浴下で0℃まで冷却した。次いで、参考例2と同様な方法で合成した純度90%の3−ヒドロキシイミノ−2,4−ジオキソヘプタン酸メチル2.23g(10.0mmol)を、液温が5℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、攪拌しながら氷冷下(0〜5℃)で30分間、室温で30分間反応させた。反応終了後、反応液をトルエン10mlで2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1(容量比))で精製し、青色液体として、1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸メチル1.08gを得た(単離収率:51%)。
1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【0031】
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm));0.94(3H,t)、1.50(2H,m)、2.50(2H,t)、4.12(3H,s)、4.15(3H,s)
【0032】
参考例4(1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの合成)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積50mlのフラスコに、参考例3と同様な方法で合成した1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸メチル10.56g(50mmol)及びメタノールを加え、氷浴下で5℃まで冷却した。次いで、14質量%アンモニア/メタノール溶液7.3g(60mmol)を、液温が5℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、攪拌しながら氷冷下(0〜5℃)で2時間、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾過物を少量の冷却したメタノールで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、青色固体として1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド9.52gを得た(単離収率:97%)。
1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
【0033】
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm));0.94(3H,t)、1.48(2H,m)、2.52(2H,t)、4.33(3H,s)、6.10(1H,s)、8.70(1H,s)
【0034】
実施例1(4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの合成)
攪拌装置、温度計及び水素を充填した風船を備えた内容積100mlのフラスコに、参考例4と同様な方法で合成した1−メチル−4−ニトロソ−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド1.96g(10mmol)、5質量%Pd/C 0.25g(50%含水品;パラジウム金属換算として0.059mmol)及びメタノール60mlを加え、水素雰囲気下、攪拌しながら室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色固体として4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミド1.64gを得た(単離収率:90%)。
4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
【0035】
1H−NMR(CDCl3,δ(ppm));0.89(3H,t)、1.54(2H,m)、2.43(2H,t)、3.85(3H,s)、4.08(2H,s)、7.42(2H,s)
【0036】
【発明の効果】
本発明により、抗狭心症薬(cGMP PDE阻害剤)として有用なピラゾロピリミジノン化合物の合成原料として利用出来る、4−アミノ−1−メチル−3−n−プロピルピラゾール−5−カルボン酸アミドの製法を提供することが出来る。
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