JP2004244374A - １−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステル及びその製法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、新規な１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステル及びその製法を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明の課題は、一般式（１）
【化１】

（式中、Ｒは、反応に関与しない炭化水素基を示す。）
で示される１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルによって解決される。
本発明の課題は、又、一般式（２）
【化２】

（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルとメチルヒドラジンとを反応させることを特徴とする、請求項１記載の１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製法によっても解決される。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗狭心症薬（ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤）の合成中間体として有用な、新規な１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステル及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、本発明の１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルは、新規な化合物であり、その存在及び製法は全く知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、新規な１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステル及びその製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００５】
【化３】

【０００６】
（式中、Ｒは、反応に関与しない炭化水素基を示す。）
で示される１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルによって解決される。
【０００７】
本発明の課題は、又、一般式（２）
【０００８】
【化４】

【０００９】
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルとメチルヒドラジンとを反応させることを特徴とする、１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製法によっても解決される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の新規な１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒは、反応に関与しない炭化水素基であるが、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基を示す。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１１】
なお、前記の１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルは、一般式（３）
【００１２】
【化５】

【００１３】
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される工程によって４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドに導くことが出来（後の参考例３〜４に記載）、導かれた４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドは、抗狭心症薬（ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤）として有用な、一般式（４）
【００１４】
【化６】

【００１５】
で示されるピラゾロピリミジノン化合物の合成原料として利用出来る（例えば、特許文献１参照）。
【００１６】
【特許文献１】
特開平６−４１１３３号公報
【００１７】
本発明の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒは、前記と同義である。なお、３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルは、一般式（５）
【００１８】
【化７】

【００１９】
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示されるように、２，４−ジオキソヘプタン酸エステルとアルキルナイトライトを反応させることによって得ることが出来る化合物である（後の参考例２に記載）。
【００２０】
本発明の反応において使用するメチルヒドラジンの量は、３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステル１モルに対して、好ましくは０．１〜１０モル、更に好ましくは０．５〜５モルである。なお、メチルヒドラジンは水溶液として使用しても良い。
【００２１】
本発明の反応において使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２２】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステル１ｇに対して、好ましくは０．１〜５００ｍｌ、更に好ましくは１〜１００ｍｌである。
【００２３】
本発明の反応は、例えば、３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステル、メチルヒドラジン及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−５０〜１００℃、更に好ましくは−２０〜７０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２４】
本発明の反応によって得られる１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルは、反応終了後、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００２５】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
参考例１（２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、ナトリウムメトキシド粉末５．９４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）及びトルエン２７．６ｇを加え、攪拌しながら氷浴下で５℃まで冷却した。次いで、２−ペンタノン８．６１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジメチル１１．８１ｇ（１００ｍｍｏｌ）及びトルエン９．２ｇトルエンの混合液を、液温が１０℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、７０℃まで加熱し、還流下（６８〜７２℃）、攪拌しながら１時間反応させた。反応終了後、１０℃以下まで冷却し、５ｍｏｌ／ｌ塩酸２２ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）を加えて中和した後に、分液して有機層を取り出した。この有機層を減圧下で濃縮し、暗褐色液体として、純度９５％の２，４−ジオキソヘプタン酸メチル１５．９ｇを得た（単離収率：８８％）。
２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００２７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；０．９７（３Ｈ，ｔ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｔ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．３７（１Ｈ，ｓ）、１４．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００２８】
参考例２（３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度９５％の２，４−ジオキソヘプタン酸メチル９．０６ｇ（５０ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル４０ｍｌを加えた。次いで、攪拌しながら室温にてｎ−ブチルナイトライト５．６７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を滴下、その後、濃塩酸０．６３ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下して、攪拌しながら室温で３０分間反応させた。反応終了後、酢酸エチル８０ｍｌ及び水４０ｍｌを加えた後、分液して有機層を取り出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色液体として、純度９０％の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチル１１．１ｇを得た（単離収率：９９％）。
３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００２９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；０．９７（３Ｈ，ｔ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｔ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）
【００３０】
実施例１（１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、３５質量％メチルヒドラジン水溶液１．３８ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら氷浴下で０℃まで冷却した。次いで、参考例２と同様な方法で合成した純度９０％の３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸メチル２．２３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を、液温が５℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、攪拌しながら氷冷下（０〜５℃）で３０分間、室温で３０分間反応させた。反応終了後、反応液をトルエン１０ｍｌで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（容量比））で精製し、青色液体として、１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチル１．０８ｇを得た（単離収率：５１％）。
１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチル以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００３１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｔ）、４．１２（３Ｈ，ｓ）、４．１５（３Ｈ，ｓ）
【００３２】
参考例３（１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、実施例１と同様な方法で合成した１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸メチル１０．５６ｇ（５０ｍｍｏｌ）及びメタノールを加え、氷浴下で５℃まで冷却した。次いで、１４質量％アンモニア／メタノール溶液７．３ｇ（６０ｍｍｏｌ）を、液温が５℃を超えないようにゆるやかに滴下した。滴下終了後、攪拌しながら氷冷下（０〜５℃）で２時間、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾過物を少量の冷却したメタノールで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、青色固体として１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド９．５２ｇを得た（単離収率：９７％）。
１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
【００３３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｔ）、４．３３（３Ｈ，ｓ）、６．１０（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）
【００３４】
参考例４（４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの合成）
攪拌装置、温度計及び水素を充填した風船を備えた内容積１００ｍｌのフラスコに、参考例３と同様な方法で合成した１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド１．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、５質量％Ｐｄ／Ｃ ０．２５ｇ（５０％含水品；パラジウム金属換算として０．０５９ｍｍｏｌ）及びメタノール６０ｍｌを加え、水素雰囲気下、攪拌しながら室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡褐色固体として４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミド１．６４ｇを得た（単離収率：９０％）。
４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸アミドの物性値は以下の通りであった。
【００３５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；０．８９（３Ｈ，ｔ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｔ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）、７．４２（２Ｈ，ｓ）
【００３６】
【発明の効果】
本発明により、抗狭心症薬（ｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤）として有用なピラゾロピリミジノン化合物の合成原料として利用出来る、新規な１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステル及びその製法を提供することが出来る。

Claims (3)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒは、反応に関与しない炭化水素基を示す。）
   で示される１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステル。
2. 一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒは、前記と同義である。）
   で示される３−ヒドロキシイミノ−２，４−ジオキソヘプタン酸エステルとメチルヒドラジンとを反応させることを特徴とする、請求項１記載の１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製法。
3. 反応を溶媒中で行う請求項２記載の１−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステルの製法。