JP2005510486A - β−ケトエステル化合物の製造方法 - Google Patents

β−ケトエステル化合物の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2005510486A
JP2005510486A JP2003536209A JP2003536209A JP2005510486A JP 2005510486 A JP2005510486 A JP 2005510486A JP 2003536209 A JP2003536209 A JP 2003536209A JP 2003536209 A JP2003536209 A JP 2003536209A JP 2005510486 A JP2005510486 A JP 2005510486A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
general formula
alkyl
aqueous
acid solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2003536209A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4147190B2 (ja
Inventor
シン・ヒョンイク
チョイ・ボスン
チョイ・サンチョル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Chem Ltd
Original Assignee
LG Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LG Life Sciences Ltd filed Critical LG Life Sciences Ltd
Publication of JP2005510486A publication Critical patent/JP2005510486A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4147190B2 publication Critical patent/JP4147190B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、キノロン系抗生剤のシプロフロキサシン（Ciprofloxacin）、レボフロキサシン（Levofloxacin）、ジェミフロキサシン（Gemifloxacin）、トロバフロキサシン（Trovafloxacin）等の合成に中間体として有用な一般式（１）のβ−ケトエステル（beta-keto-esters）化合物の新しい製造方法に関する。前記一般式（１）の化合物から製造されるキノロン系抗生剤は強力な抗菌作用を示すので、ヒトや動物の細菌感染の治療用薬剤として非常に有用に使われている。

Description

本発明は、キノロン系抗生剤のシプロフロキサシン（Ciprofloxacin）、レボフロキサシン（Levofloxacin）、ジェミフロキサシン（Gemifloxacin）、トロバフロキサシン（Trovafloxacin）等の合成に中間体として有用な下記一般式（１）のβ−ケトエステル化合物の新しい製造方法に関するものである。
Figure 2005510486
 （１）
式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジルを示し、
Ｘ及びＹはそれぞれＣｌ、Ｆ、またはＮＯ２を示し、及び
ＱはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＮＯ２、またはＮを示す。

前記一般式（１）の化合物から製造されるキノロン系抗生剤は強力な抗菌作用を示すので、ヒトや動物の細菌感染の治療用薬剤として非常に有用に使われている。
一般式（１）の化合物は従来下記反応式１に示されたように、３段階の製造工程を通じて製造される。
反応式１
Figure 2005510486
 式中、Ｒ１，Ｘ，Ｙ及びＱは前記同義であり、
Ｒは金属、ＨまたはＲ１を示し、及び
ＨＡは酸を意味する。
前記反応式１によると、化合物（２）の二トリル基を加水分解反応してカルボキシル基に転換させ（参照：ヨーロッパ特許０３３３０２０Ａ２，１９８９；米国特許５，２０４，４７８，１９９３）、生成された化合物（３）を塩化チオニルと反応させてアシルクロリド化合物（４）を得た。化合物（４）はマロン酸ジエチル及びマグネシウムエトキシドと共に反応させるか（参照：Chem. Pharm. Bull. Jpn., 1990, 38, 3211）、エチルマロン酸及ｎ−ブチルリチウムと共に反応させるか（参照: J. Med. Chem., 1986, 29, 2363）、マロン酸エチルカリウム及びメチルマグネシウムブロミドと共に反応させるか、マロン酸エチルカリウム、リチウムクロリド及びクロロトリメチルシランと共に反応させるか（参照:大韓民国特許公開第98-47902号）、マグネシウムクロリド及びマロン酸エチルカリウムと共に反応させて（参照: J. Org. Chem., 1985, 50, 2622; Synthesis., 1993, 290; Org. Prep. Proc. Int., 1997, 29,231; European Patent No. 0449445 A2,1991）、目的とするβ−ケトエステル化合物（１）を形成する。
ヨーロッパ特許０３３３０２０Ａ２ 米国特許５，２０４，４７８ 大韓民国特許公開第98-47902号 ヨーロッパ特許0449445 A2 Chem. Pharm. Bull. Jpn., 1990, 38, 3211 J. Med. Chem., 1986, 29, 2363 J. Org. Chem., 1985, 50, 2622 Synthesis, 1993, 290 Org. Prep. Proc. Int., 1997, 29,231 J. Org. Chem., 1983, 48, 3833 Tetrahedron, Asymmetry, 1998, 9, 805 J. Org. Chem., 1983, 48, 3833
本発明者らはより便利で有効的な方法によって前記３段階製造工程を改善して、一般式（１）の化合物を製造しようと努力した。本発明者らは、ブレーズ（Blaise）反応（参照: J. Org. Chem., 1983, 48, 3833）を利用すれば、前記３段階製造工程をワンポット方法に単純化することができると予測した。
しかし、一般的に知らされたブレーズ反応では、反応に使われる亜鉛金属を予め別途の活性化段階を通じて活性化しなければならない。その典型的な方法は、亜鉛金属を酸水溶液で洗浄、濾過し、有機溶媒で洗浄した後、乾燥する複雑な方法である（参照: Tetrahedron, Asymmetry, 1998, 9, 805; J. Org. Chem., 1983, 48, 3833）。さらに、出発物質に対して亜鉛金属は５〜１５倍モル量、そして、アルキルα−ハロアセテートは３〜５倍モル量をそれぞれ使用しているので、大量の副産物が生成され、この方法を大量生産に適用することは不適切であった。
それで、本発明者らは前記言及したブレーズ反応の問題点を解決するために集中的な研究を行なった。その結果、反応液に触媒量の有機酸またはその誘導体を加えて、亜鉛金属を同一反応系(in situ)で活性化させれば、亜鉛金属の活性化のための複雑な別途の段階を避けることができ、反応に使用される亜鉛金属とアルキルα−ハロアセテートの量をそれぞれ、出発物質に対して、等モル量〜２．０倍モル量に減少でき、収率も安定的に保持できることを確認し、本発明を完成した。
従って、本発明は、一般式（１）のβ−ケトエステル化合物を製造する有効的な製造方法を提供することを目的とする。以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明は、下記一般式（２）のニトリル化合物を溶媒中で亜鉛金属、触媒量の有機酸またはその誘導体の存在下に下記一般式（５）のアルキルα−ハロアセテート化合物と反応させた後、これを酸水溶液存在下で加水分解することを特徴とする、下記一般式（１）の化合物を製造する方法に関する。
Figure 2005510486
 （１）
Figure 2005510486
 （２）
Figure 2005510486
 （５）

式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ及びＱはそれぞれ前記同義であり、
ＷはＢｒまたはＩを示す。
本発明に係る前記方法は、従来の３段階製法をブレーズ反応（参照: J.Org.Chem. 1983, 48, 3833）を利用してワンポット反応に単純化すると同時に、亜鉛金属を新しい方式で、反応溶液内で直接活性化させて安定した収率の提供と亜鉛金属及びα−ハロアセテートの使用量を減らし、経済的利点を向上させる長所を持っている。
本発明者らは、下記反応式２に示したように、一般式（２）のニトリル化合物を活性化された亜鉛金属及び一般式（５）のアルキルα−ハロアセテート化合物と反応させてエナミノエステル（enamino esters）中間体を形成し、このエナミノエステル中間体を酸水溶液で処理して目的とする一般式（１）のβ−ケトエステル化合物が形成されることを確認した。
反応式２
Figure 2005510486
本発明に係る方法では、まず、溶媒中で亜鉛金属に触媒量の有機酸またはその誘導体を添加してから、還流攪拌して亜鉛金属を活性化させる。次ぎに、一般式（２）のニトリル化合物を加えた後、一般式（５）のアルキルα−ハロアセテート化合物を滴下した。反応完了後、生成混合物は酸水溶液を使用して加水分解反応させて所望の一般式（１）の化合物を得た。以下で、詳しく、その具体的反応条件を説明した。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン及びエーテルよりなる群から選択された１つ以上を使用できる。純度及び収率面で最も好ましくはテトラヒドロフランを使用する。
一般式（５）のアルキルα−ハロアセテート化合物は０．５〜２時間かけて滴下し、滴下時間を１〜１．５時間範囲にしたときに、最も満足できる純度及び収率が得られた。一般式（５）の化合物は一般式（２）の化合物に対して等モル〜２．０倍モル量を使用することが好ましい。特に、一般式（５）の化合物は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルの化合物を使用することが好ましく、これらの中でも、メチルまたはエチルハロアセテートよりイソプロピルハロアセテートを使用する場合、収率が良い。しかし、イソプロピルハロアセテートよりはｔ−ブチルハロアセテートがさらに良い。
亜鉛金属はダストまたはパウダー形態で好ましく使用され、一般式（２）の化合物に対して等モル〜２．０倍モル量の量を使用することが好ましい。亜鉛金属を溶媒と共に還流攪拌する温度は、通常６０〜１２０℃の範囲内である。亜鉛金属の活性化に添加する有機酸またはその誘導体としては、ＲＣＯ２Ｈ、ＲＳＯ３Ｈ、ＲＣＯ２ＴＭＳ、ＲＳＯ３ＴＭＳ及び（ＲＳＯ３）２ＮＨ（ここで、Ｒは水素、ハロゲンにより任意に置換された炭素数１〜６の飽和または不飽和アルキル、またはハロゲンにより任意に置換された炭素数６〜１２の飽和または不飽和アリールを示す。）よりなる群から選択された１つ以上を使用することが好ましい。有機酸またはその誘導体は一般式（２）の化合物に対して０．００１〜０．１倍モル量の触媒量を使用することが好ましい。
エナミノエステル中間体を加水分解する段階では、塩酸または硫酸の酸水溶液を使用することができる。前記酸の使用量は一般式（２）の化合物に対して、２〜５倍モル量とすることが純度及び収率面で好ましい。酸水溶液は０〜１０℃温度範囲で滴下し、加水分解反応は２０〜３０℃の温度範囲で遂行することが好ましい。

特に、一般式（２）の化合物で、Ｘ及びＹがそれぞれＣｌ、ＱがＮを示す下記一般式（２ａ）の化合物を反応し、酸水溶液で加水分解して固体生成物を得た後、簡単な濾過及び洗浄によって下記一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。
Figure 2005510486
 （２ａ）
Figure 2005510486
 （１ａ）

カラムクロマトグラフィーのように大量生産に適用するのが難しい精製段階を使用せず、簡単な濾過及び洗浄工程で目的物を精製することができるので、この方法は工業的用途において非常に有利である。このとき、最良の結果は、−５〜１０℃の温度範囲で静置し、低温度（−５〜１０℃）エタノールまたはエタノールと水の混合溶媒（７：３〜４：１混合物，ｖ／ｖ）を使用してろ過ケーキを洗浄した後、生成物を濾過することから得られる。
前記説明したように反応を行なった結果、一般式（２）のニトリル化合物から一般式（１）のβ−ケトエステル化合物を有効的に得ることができた。本発明に係るブレーズ反応に使われる亜鉛金属は、 同一反応系(in situ)で少量の有機酸またはその誘導体を利用し活性化されているので、亜鉛金属を活性化させるための別途の方法の要求条件を避けることができた。さらに、亜鉛金属及び反応物の当量を最小化し、酸加水分解のとき、未反応亜鉛金属の分解によって生成される水素発生量を減らすことが出来た。従って、反応の安全性面が改善された。
従って、本発明に係る方法は、以前の方法と比較して安定した収率と単純な操作上の便利を提供し、生産性の向上、及びコストの節減を強化した。
以下、本発明を下記実施例に基づいてより具体的に説明する。しかし、これらの実施例は本発明の理解を助けるためにだけであって、これらが本発明の請求範囲を何ら制限するものではない。
実施例１
エチル ３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソプロパノエートの製造
Figure 2005510486
 亜鉛末（zinc dust）１．０３ｇにテトラヒドロフラン１０．０ｍＬとメタンスルホン酸６．０ｍｇを加え、混合物を還流攪拌した。混合物に２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジルカルボニトリル２．０ｇを加えた後、ブロモ酢酸エチル２．２７ｇを１時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物をさらに０．５時間還流攪拌した。反応混合物を０〜１０℃に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬを加え、混合物をゆっくり常温まで暖めた。反応液を２時間攪拌して生成された固体は０〜５℃で２時間静置した。このようにして得られた固体を濾過し、同じ温度のエタノール及び水の混合溶媒（７：３，ｖ／ｖ）で洗浄して表題化合物を７８％（２．３ｇ）の収率で得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ
エノール形態 (80%): 12.55 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H)
ケト形態 (20%): 7.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H)
質量 (APCI, m/z): 278 (M-H, 43), 264 (38), 232 (24), 214 (100)
比較例１
エチル ３−（２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソプロパノエートの製造
活性化された亜鉛金属３．４ｇとテトラヒドロフラン１５ｍＬを反応容器に導入して混合物を還流攪拌した。混合物にブロモ酢酸エチルを数滴滴下し、混合物を１時間攪拌した。２，６−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジルカルボニトリル１ｇとブロモ酢酸エチル３．５ｇを１時間かけてゆっくり滴下した後、混合物を３０分間さらに還流攪拌して常温まで冷却した。反応混合物を０〜１０℃に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）を加えて、混合物をゆっくり常温まで暖めた。反応溶液を２時間攪拌した。ＴＬＣで反応完結を確認した後、テトラヒドロフランを減圧蒸留下で除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン＝１／１０，ｖ／ｖ）で精製して表題化合物を８８％（１．３ｇ）の収率で得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ
エノール形態 (90%): 12.55 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.6Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.27 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.33 (t, J= 7.2Hz, 3H)
ケト形態 (10%): 7.82 (d, J= 7.6Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.24 (t, J= 7.2Hz, 3H)
質量(APCI): 278 (M-H, 43), 264 (38), 232 (24), 214 (100)
実施例２
エチル２，４，５−トリフルオロベンゾイルアセテートの製造
Figure 2005510486
 テトラヒドロフラン５．０ｍＬ中の亜鉛末（zinc dust）１２５ｍｇの攪拌された懸濁液にメタンスルホン酸１．０ｍｇを加え、混合物を還流攪拌した。混合物に２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル２００ｍｇを加えた後、ブロモ酢酸エチル２７６ｍｇを１時間かけて滴下した。滴下終了後、混合物をさらに０．５時間還流攪拌した。反応混合物を０〜１０℃に冷却し、３Ｎ塩酸水溶液１ｍＬを加え、混合物をゆっくり常温まで暖めた。反応溶液を２時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧蒸留下に除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：エチルアセテート／ノーマルヘキサン＝１／１０，ｖ／ｖ）で精製して表題化合物を８０％（２５０ｍｇ）収率で得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ
エノール形態 (75%): 12.15 (s, 1H), 7.47 (q, J=7.8Hz, 1H), 7.04 (q, J=7.8Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.26 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.2Hz, 3H)
ケト形態 (25%): 7.66 (q, J=7.8Hz, 1H), 7.04 (q, J= 7.8Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H)
質量 (FAB, m/z): 247 (M+H)
一般式（１）の化合物の製造するための新しいワンポット方法は、安定的な収率、生産性の向上、且つ生産コストの節減という面で従来の３段階工程に比べて優れている。

Claims (17)

  1. 下記一般式（２）のニトリル化合物を、溶媒中で亜鉛金属、触媒量の有機酸またはその誘導体の存在下に、下記一般式（５）のアルキルα−ハロアセテート化合物と反応させた後、これを酸水溶液存在下に加水分解することを特徴とする下記一般式（１）の化合物を製造する方法：
    Figure 2005510486
     （１）
    Figure 2005510486
     （２）
    Figure 2005510486
     （５）
    式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジルを示し、
    Ｘ及びＹはそれぞれ独立にＣｌ、ＦまたはＮＯ２を示し、
    ＷはＢｒまたはＩを示し、及び
    ＱはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＮＯ２またはＮを示す。
  2. ワンポット反応（one-pot reaction）として進行する請求項１に記載の方法。
  3. 溶媒がテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン及びエーテルよりなる群から選択された１つ以上である請求項１に記載の方法。
  4. 溶媒がテトラヒドロフランである請求項３に記載の方法。
  5. 一般式（５）のアルキルα−ハロアセテート化合物で、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 一般式（５）のアルキルα−ハロアセテート化合物が一般式（２）の化合物に対して等モル〜２．０倍モル量で使われる請求項５に記載の方法。
  7. 亜鉛金属が一般式（２）の化合物に対して等モル〜２．０倍モル量で使われる請求項１に記載の方法。
  8. 亜鉛金属がダストまたはパウダー形態である請求項１または７に記載の方法。
  9. 有機酸またはその誘導体がＲＣＯ２Ｈ、ＲＳＯ３Ｈ、ＲＣＯ２ＴＭＳ、ＲＳＯ３ＴＭＳ及び（ＲＳＯ３）２ＮＨ（ここで、Ｒは水素、ハロゲンにより場合により置換された炭素数１〜６の飽和または不飽和アルキル、またはハロゲンにより場合により置換された炭素数６〜１２の飽和または不飽和アリールを示す）よりなる群から選択された１つ以上である請求項１に記載の方法。
  10. 有機酸またはその誘導体が一般式（２）の化合物に対して０．００１〜０．１倍モル量の触媒量で使われる請求項１または９に記載の方法。
  11. 酸水溶液が塩酸水溶液または硫酸水溶液である請求項１に記載の方法。
  12. 酸水溶液が塩酸水溶液である請求項１１に記載の方法。
  13. 酸が一般式（２）の化合物に対して２〜５倍モル量で使われる請求項１１に記載の方法。
  14. 酸水溶液を０〜１０℃温度範囲で滴下し、加水分解反応を２０〜３０℃の温度範囲で遂行する請求項１１に記載の方法。
  15. 一般式（２）の化合物で、Ｘ及びＹがそれぞれＣｌ、ＱがＮである下記一般式（２ａ）の化合物を反応し、加水分解して固体生成物を得た後、濾過及び洗浄して下記一般式（１ａ）の化合物を得る方法：
    Figure 2005510486
     （２ａ）
    Figure 2005510486
     （１ａ）
  16. エタノールまたはエタノールと水の混合溶媒を使用して洗浄を行なう請求項１５に記載の方法。
  17. エタノールと水の混合溶媒で混合比率が７：３〜４：１（ｖ／ｖ）である請求項１６に記載の方法。
JP2003536209A 2001-10-15 2002-10-14 β−ケトエステル化合物の製造方法 Expired - Fee Related JP4147190B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20010063349 2001-10-15
PCT/KR2002/001918 WO2003033469A1 (en) 2001-10-15 2002-10-14 A process for preparing beta-ketoester compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005510486A true JP2005510486A (ja) 2005-04-21
JP4147190B2 JP4147190B2 (ja) 2008-09-10

Family

ID=19715116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003536209A Expired - Fee Related JP4147190B2 (ja) 2001-10-15 2002-10-14 β−ケトエステル化合物の製造方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6987199B2 (ja)
EP (1) EP1436263B1 (ja)
JP (1) JP4147190B2 (ja)
KR (1) KR100589966B1 (ja)
CN (1) CN1308309C (ja)
AT (1) ATE373641T1 (ja)
DE (1) DE60222574T2 (ja)
DK (1) DK1436263T3 (ja)
ES (1) ES2294179T3 (ja)
PT (1) PT1436263E (ja)
WO (1) WO2003033469A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4790809B2 (ja) * 2005-09-16 2011-10-12 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド β−ケトエステル化合物の製造方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100968576B1 (ko) * 2008-06-10 2010-07-08 이화여자대학교 산학협력단 2-아실-3-아미노-2-알케노에이트의 제조방법
CN101774967B (zh) * 2010-01-27 2011-07-27 常州寅盛药业有限公司 一种制备2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
EP0333020A3 (en) * 1988-03-18 1991-03-20 Abbott Laboratories Process for the preparation of substituted pyridines
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
US5204478A (en) * 1992-08-20 1993-04-20 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid and 2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl chloride
KR100372563B1 (ko) 1996-12-16 2003-11-20 주식회사 엘지생명과학 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법
KR19980047902U (ko) * 1996-12-28 1998-09-25 박병재 차량의 자동변속기 유온 예측 장치

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4790809B2 (ja) * 2005-09-16 2011-10-12 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド β−ケトエステル化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE60222574D1 (de) 2007-10-31
WO2003033469A1 (en) 2003-04-24
KR100589966B1 (ko) 2006-06-15
ES2294179T3 (es) 2008-04-01
CN1308309C (zh) 2007-04-04
EP1436263A4 (en) 2005-11-02
EP1436263A1 (en) 2004-07-14
US20040249163A1 (en) 2004-12-09
ATE373641T1 (de) 2007-10-15
CN1571771A (zh) 2005-01-26
JP4147190B2 (ja) 2008-09-10
PT1436263E (pt) 2007-12-17
KR20030031433A (ko) 2003-04-21
DE60222574T2 (de) 2008-01-31
EP1436263B1 (en) 2007-09-19
DK1436263T3 (da) 2007-11-05
US6987199B2 (en) 2006-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4147190B2 (ja) β−ケトエステル化合物の製造方法
JP4790809B2 (ja) β−ケトエステル化合物の製造方法
JP4252037B2 (ja) ５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサン酸誘導体の新規な製造方法
JPH0959290A (ja) フェロセニルジフェニルホスフィン誘導体、該配位子金属錯体によるヒドロシリル化
JP3869531B2 (ja) ビフェニル誘導体の製造法
KR100843125B1 (ko) 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법
JP3819473B2 (ja) ４，４−ビスハロメチル−３−オキソアルカンカルボン酸誘導体とそれを用いる３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸誘導体の製造方法
JP4831897B2 (ja) （２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法
JP2582809B2 (ja) 新規ピロリジン誘導体およびその製法
JP4483183B2 (ja) ６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボン酸誘導体の製法及びその中間体
JP4937442B2 (ja) ５−フルオロオキシインドールの製造法
JP2001247514A (ja) α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法、及びジフルオロケテンシリルアセタールの製造方法、並びに光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法
JP5071689B2 (ja) ３−アルコキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリン化合物、及びその製造方法。
JP3563406B2 (ja) ４−オキソ−２−アルケン酸エステルの製造方法
JPH09208566A (ja) 光学活性オキサゾリン化合物及び不斉アリル酸化反応
JPH09221445A (ja) トランス置換ビシクロヘプタンジオン誘導体の立体選択的製造法
KR20030077183A (ko) 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법
JPH1087547A (ja) 光学活性合成中間体の製造法
KR20020073751A (ko) 베타-치환-감마-부티로락톤 및 그의 제조방법
JPH02221241A (ja) １，３―シクロペンタンジオンの製造方法
JPH07278052A (ja) ２，４−ペンタンジオン誘導体
JPH0931058A (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
JP2000297081A (ja) ２−［（アリールオキシカルボニル）アミノ］−３−ケトエステル類、その製造方法及びそれを用いる４−アルコキシカルボニル−２−オキサゾリノン類の製造方法
JP2004244374A (ja) １−メチル−４−ニトロソ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボン酸エステル及びその製法
JP2000505427A (ja) 置換ピリジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080129

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20080131

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080402

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080610

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080623

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110627

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120627

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120627

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130627

Year of fee payment: 5

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees