JP2000505427A - 置換ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は、水素、ベンジルまたは式（Ａ）： (式中、ｎは、１ないし２０であり、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはトリフルオロメチルである)の基であり;ｍは、０ないし５であり；Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシであり；Ｒ¹⁰は、ＣＲ²＝ＣＲ³−Ｒ⁴またはＣＨＲ²−ＣＨＲ³−Ｒ⁴基（ここで、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁴は、シアノまたはＣＯ₂Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルである）である］で示される置換ピリジン誘導体またはそれらの塩の新規製造方法であって、式（II）： （式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ⁸およびＲ⁹は、式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｒ⁷は、脱離基である）の化合物から開始し、パラジウム触媒ビニル置換反応による方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ピリジン誘導体の製造方法 本発明は、置換ピリジン誘導体の新規な製造方法に関する。置換ピリジン誘導 体は、乾癬などの様々な疾患の治療に有用な医薬として、ＷＯ９３／０６０８５ において開示されている。 これらの医薬の様々な製造方法もまた、ＷＯ９３／０６０８５およびＷＯ９５ ／００４８７において開示されている。特に、ＷＯ９５／００４８７は、パラジ ウム触媒ビニル置換反応によるピリジン誘導体の製造方法を開示する。 本発明の目的は、チオエーテル前駆体において行う有機金属結合化学を用いる ＷＯ９５／００４８７に開示される方法の別法を提供することである。本発明の 特有の有利性は、望ましくないシス−オレフィンを有する化合物の形成が避けら れることである。さらに、二価硫黄が一般に触媒毒であると知られているため、 チオエーテル化合物の存在下で有機金属結合が効率的に進むことは、驚くべきこ とである。 それゆえ、第一の態様において本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は、水素、ベンジルまたは式（Ａ）： （式中、ｎは、１ないし２０であり、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル コキシまたはトリフルオロメチルである） の基であり； ｍは、０ないし５であり； Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたは Ｃ_1-6アルコキシであり； Ｒ¹⁰は、ＣＲ²＝ＣＲ³−Ｒ⁴またはＣＨＲ²−ＣＨＲ³−Ｒ⁴基（ここで、Ｒ²お よびＲ³は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁴は、シアノまたは ＣＯ₂Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルである）である］ で示される化合物またはそれらの塩の製造方法であって、 式（II）： （式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ⁸およびＲ⁹は、式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｒ⁷ は、脱離基である） の化合物を式（III）： （式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式（Ｉ）における記載と同意義である） の化合物またはその塩と、有機金属触媒の存在下に結合させ、その後任意に ・式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する ・医薬上許容される塩を形成させる ことからなる方法を提供する。 適当な有機金属触媒は、例えば、パラジウム触媒を包含する。当業者において は、パラジウム触媒を所望によりインサイチュー（in situ）で形成できること が認識されるであろう。本発明の方法は、事前に調製した触媒またはインサイチ ューで形成した触媒を用いて行うことができる。好ましい触媒は、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂ 、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂／(ｏ−ｔｏｌ)₃Ｐ、Ｐｄ(ＯＡＣ)₂／Ｐｈ₃Ｐ、Ｐｄ(ＯＡｃ)₂ ／トリ(２−フリル)ホスフィン、(Ｐｈ₃Ｐ)₂ＰｄＣｌ₂およびＰｄＣｌ₂／Ｐｈ₃ Ｐなどのパラジウム（II）触媒である。もっとも好ましくは、触媒は、Ｐｄ(Ｏ Ａｃ)₂／Ｐｈ₃Ｐである。 好ましくは、Ｒ¹は、Ｒ⁵が水素である式（Ａ）の基である。 適当には、ｎは１ないし２０であり、好ましくは、ｎは２ないし８であり、も っとも好ましくは、ｎは２である。 適当には、ｍは０ないし５であり、好ましくは、ｍは０である。 適当には、Ｒ²およびＲ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、好ましくは、 Ｒ²およびＲ³は、ともに水素である。 式（III）の化合物において、Ｒ⁴は、適当には、シアノまたはＣＯ₂Ｒ⁶（ここ でＲ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルである）である。好ましくは、Ｒ⁴は、Ｒ⁶がメ チル、エチルまたはブチルなどのＣ_1-6アルキルであるＣＯ₂Ｒ⁶である。 適当には、Ｒ⁷は、ハロゲン、ＯＴｆまたはＯＳＯ₂Ａｒ（ここにＡｒは任意に 置換されていてもよいアリール基である）などの脱離基である。Ａｒ基の適当な 置換基には、例えばメチルなどのＣ_1-6アルキルが包含される。好ましくは、Ｒ⁷ は、ハロゲン、特にブロモまたはヨードである。 式（Ｉ）の化合物を、標準的な手法を用いて式（Ｉ）の他の化合物に変換でき る。例えば、水素化により、Ｒ¹がベンジルである式（Ｉ）の化合物をＲ¹が水素 である式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。標準的なエステル加水分解手法を用 いて、Ｒ⁴がＣＯ₂Ｒ⁶（ここでＲ⁶はＣ_1-6アルキルである）である式（Ｉ）の化 合物をＲ⁴がＣＯ₂Ｈである式（Ｉ）の化合物に変換できる。水素化により、点線 が二重結合を表す、すなわちＣＲ²＝ＣＲ³−Ｒ⁴基を形成する式（Ｉ）の化合物 をＣＨＲ²−ＣＨＲ³−Ｒ⁴基を有する対応する飽和化合物に変換できる。 前記の方法を用いて製造できる好ましい式（Ｉ）の化合物には： ［[１−チア−２−[６−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）５−フェニルエチルオ キシ-２−ピリジル]]エチル］−２，６−ジクロロベンゼンおよびその塩 が包含される。 有機金属結合反応を適当な溶媒または溶媒の混合物中で、好ましくは、高温で 行う。好ましくは、結合反応をジメチルアセトアミドまたはＤＭＦ、特に、水性 ジメチルアセトアミドまたはＤＭＦ中において、約８０ないし約１６０℃、好ま しくは、約１４０℃で行う。存在する水の量は、適当には約０．２ないし約１５ ％、好ましくは約０．２ないし約１０％、さらに好ましくは約５％である。プロ パン−１，２−ジオールなどのジオール溶媒もまた用いることができる。 ナトリウムまたはカリウムなどの金属イオンである）である式（III）の化合物 のカルボン酸塩を意味する。かかる化合物の例には、ナトリウムおよびカリウム アクリル酸塩が包含される。 式（Ｉ）の化合物の塩を、無機または有機酸と処理することにより、または、 Ｒ⁴がＣＯ₂Ｈである場合には無機または有機塩基と処理することにより、製造で きる。 式（II）および（III）の化合物は、商業的に利用可能であり、または、当業 者に周知の標準的な方法を用いて製造できる。 例えば、Ｒ¹がベンジルまたは式（Ａ）の基である式（II）の化合物を式（IV ）： （式中、Ｒ¹はベンジルまたは式（Ａ）の基であり、Ｒ⁷は式（II）における記載 と同意義であり、Ｘは脱離基である） の化合物と式（Ｖ）：（式中、ｍ、Ｒ⁸およびＲ⁹は、式（Ｉ）における記載と同意義である） の化合物を反応させて、製造することができる。 適当には、脱離基Ｘには、例えばハロ、メタンスルホニルなどのＣ_1-6アルキ ルＳＯ₂またはＡｒＳＯ₂（ここで、Ａｒは例えばｐ−トルエンスルホニルなどの 任意に置換されたフェニルである）が包含される。好ましくは、Ｘは、ハロ、特 にクロロである。Ｘがハロである式（IV）の化合物をＸがヒドロキシである対応 する化合物から、例えばチオニルクロライドで処理することにより、インサイチ ューで製造することができる。 医薬における使用のため、式（Ｉ）の塩は、医薬上許容されるものでなければ ならないことが認識されるであろう。医薬上許容される塩の例には、塩酸塩、臭 化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸 塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、または、類似の医薬 上許容される無機または有機酸付加塩などの、無機および有機酸付加塩が包含さ れる。Ｒ⁴がＣＯ₂Ｈである場合、好ましい塩にはナトリウムおよびカリウム塩が 包含される。 他の非−医薬上許容される塩を、例えば中間体または最終生成物の単離におい て用いてもよく、本発明の範囲に包含する。Ｒ⁴がＣＯ₂Ｈである場合、塩を、無 機または有機塩基と反応させて製造することができる。 さらなる態様において、本発明は、前記した方法により製造することのできる 式（Ｉ）の化合物、特に、前記した方法により製造される［[１−チア−２−[６ −（Ｅ−２−カルボキシエテニル）５−フェニルエチルオキシ-２−ピリジル]] エチル］−２，６−ジクロロベンゼンおよびその塩を提供する。 以下の実施例は、本発明を例示する。 実施例１ １−ブロモ−５−［(２，６−ジクロロフェニル)チオメチル］−２−（２−フェ ネチルオキシ）ピリジン ２−ブロモ−６−ヒドロキシメチル-３−（２−フェニルエチル）オキシピリ ジンＳＢ−２２１７８７（５．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタン（ ５０ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（１滴）を添加した。チオニルクロライド（２． ３４ｍｌ、3．８１ｇ、３２ｍｍｏｌｅ）を添加し、溶液を周囲温度で３０分間 攪拌した。溶液を蒸発して乾燥させ、残渣をトルエン（５０ｍｌ）中に溶解し、 この溶液を蒸発して乾燥させた。残渣をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解した。 水酸化カリウム（２．２９ｇ、３４．７ｍｍｏｌｅ）をエタノール（５０ｍｌ ）中に溶解した。この溶液に２，６−ジクロロチオフェノール（２．９０ｇ、１ ６．２ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物をすべての固体が溶解するまで攪拌した。 この溶液に、上記のクロロメチルピリジンの溶液を添加した。反応を周囲温度で ２時間攪拌した。エタノールのほとんどを蒸発させ、水（６０ｍｌ）およびジク ロロメタン（６０ｍｌ）を添加した。層を振盪し分離させた。水層を再度ジクロ ロメタンで抽出した。合した有機層を１０％重炭酸ナトリウム溶液で、および、 水で洗浄し；ついで乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、固体（６．７４ｇ ）を得た。この固体をエタノールから再結晶し、標記化合物（５．９１ｇ、７８ ％）を得て、これを周囲温度で真空下乾燥させた。融点７０−８０℃。 ＩＲ（nujol mull）１６００、１５５２、１５００、１４２５、１３００、１２ ７５、１０７５、１０１５、８２８、７７５、７５０、７４０、７００ｃｍ^-1。 Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）δ(ｐｐｍ)：３．１５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ)、４．１０( ２Ｈ，ｓ)、４．１５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ)、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ ｚ)、６．９８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ)、7．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８ Ｈｚ)、７．２０−７．４０(７Ｈ)。 実施例２ （Ｅ）−エチル３−［−［[2，６−ジクロロフェニル）チオメチル］−３−（２ −フェネチルオキシ-２−ピリジニル］−２-プロペノエート塩酸塩 １−ブロモ−５−［(２，６−ジクロロフェニル)チオメチル］−２−（２−フ ェネチルオキシ）ピリジン(４．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌｅ)、テトラ−ｎ−ブ チルアンモニウムヨウ化物（３．６９ｇ、１０．０ｍｍｏｌｅ）および酢酸カリ ウム（２．４５ｇ、１０．０ｍｍｏｌｅ）をフラスコに充填し、ジメチルアセト アミド（１７ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中に溶解した。この溶液に酢酸パラ ジウム(０．０９ｇ)０．４ｍｍｏｌｅ)、トリフェニルホスフィン（０．２１ｇ 、０．８ｍｍｏｌｅ）およびアクリル酸エチル（３．２５ｍｌ、３．００ｇ、３ ０ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を窒素下に置き、攪拌し、１４０℃に１時間 加熱した。反応物を冷却し、水（２５ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）を添 加した。層を振盪し分離した。水相を再度酢酸エチルで抽出した(２×１２ｍｌ) 。合した有機層を水で洗浄し(３×１５ｍｌ)、セライトを通して濾過した。濾液 を蒸発させて茶色シロップ（５．０５ｇ）とした。これをシリカ上トルエン、つ いでトルエン中５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより 精製し、標記化合物（３．９０ｇ、８０％）を油として得た。 ＩＲ（フィルム）１７２２、１６４０、１５７２、１５５２、１４５５、１４２ ５、１３１０、１２７０(ｂｒ)、１１７０(ｂｒ)、１１１０、１０３０、９９０ 、８８０、８３０、７８０、７５０、７００ｃm^-1。 Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）δ(ｐｐｍ)：１．３６(３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ)、３．１４( ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ)、4．１２(２Ｈ，ｓ)、４．１７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ) 、４．２５(２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ)、６．６４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ)、７． ００−７．２０(３Ｈ)、７．２０−７．４０(７Ｈ)、７．９４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １５Ｈｚ)。 実施例３ ［[１−チア−２−[６−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）５−フェニルエチルオ キシ-２−ピリジル]]エチル］−２，６−ジクロロベンゼン 遮光された反応容器中で、前記のエステル、(Ｅ)−エチル３−［−［[２，６ −ジクロロフェニル）チオメチル］−３−（２−フェネチルオキシ−２−ピリジ ニル］−２−プロペノエート（５．０５ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）をエタノール（３ ０ｍｌ）中に溶解し、５Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍｌ、１５ｍｍｏ ｌｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流しながら３０分間加熱した。溶液を冷却 し、エタノールのほとんどを蒸発させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５ ０ｍｌ）を残渣に添加した。水相を濃塩酸を用いてｐＨ４．１に合わせ、混合物 をセライトを通して濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽 出した。合した有機層を水で洗浄し(３×２０ｍｌ)、大気圧で４５ｍｌの容積ま で蒸留した。溶液をヘキサン（４５ｍｌ）で希釈し、播種し、氷／水浴中で１時 間冷却した。固体を濾別し、１：１酢酸エチル：ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し 、真空下周囲温度で一晩乾燥させ、標記化合物（３．４ｇ、７４％）を得た。 融点１４３−５℃。 ＩＲ１６８６、１６３３、１５７１、１５５２、１２６３、１１１０、７７７、 ７５２、６９７ｃｍ^-1。 Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）δ(ｐｐｍ)：３．１４(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ)、４．１５( ２Ｈ，ｓ)、４．１９(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ)、６．６３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ ｚ)、７．０８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．１６(１Ｈ，ｍ)、７．１８(１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．２２−７．３８(７Ｈ)、８．０３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１６Ｈｚ)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シェルドレイク，ピーター・ウィリアム イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、オールド・パウダー・ ミルズ・ニア・リー、スミスクライン・ビ ーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は、水素、ベンジルまたは式（Ａ）： （式中、ｎは、１ないし２０であり、Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル コキシまたはトリフルオロメチルである） の基であり； ｍは、０ないし５であり； Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたは Ｃ_1-6アルコキシであり； Ｒ¹⁰は、ＣＲ²=ＣＲ³−Ｒ⁴またはＣＨＲ²−ＣＨＲ³−Ｒ⁴基（ここで、Ｒ²およ びＲ³は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁴は、シアノまたはＣ Ｏ₂Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-6アルキルである）である］ で示される化合物またはそれらの塩の製造方法であって、 式（II）：（式中、ｍ、Ｒ¹、Ｒ⁸およびＲ⁹は、式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｒ⁷ は、脱離基である） の化合物を式（III）： （式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式（Ｉ）における記載と同意義である） の化合物またはその塩と、有機金属触媒の存在下に結合させ、その後任意に ・式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する ・医薬上許容される塩を形成させる ことからなる製造方法。 ２．触角がパラジウム誘導体である請求項１記載の方法。 ３．触媒がＰｄ(ＯＡｃ)₂／Ｐｈ₃Ｐである請求項２記載の方法。 ４．パラジウム結合を水性ジメチルアセトアミドまたはＤＭＦ中で行う、請求項 １ないし３のいずれか一つに記載の方法。 ５．Ｒ¹が、式（Ａ）（ここで、ｎは２ないし８である）の基である請求項１な いし４のいずれか一つに記載の方法。 ６．Ｒ⁴がＣＯ₂Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルである）である 請求項１ないし５のいずれか一つに記載の方法。 ７．Ｒ⁵が水素である請求項１ないし７のいずれか一つに記載の方法。 ８．製造される化合物が： ［[１−チア−２−[６−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）５−フェニルエチルオ キシ−２−ピリジル]]エチル］−２，６−ジクロロベンゼンまたはその塩 である請求項１記載の方法。 ９.請求項１ないし７のいずれか一つに記載の方法を用いて製造される［[１−チ ア−２−[６−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）５−フェニルエチルオキシ-２− ピリジル]]エチル］−２，６−ジクロロベンゼンまたはその塩。