JP2003506427A - シクロヘキサンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

シクロヘキサンカルボン酸の製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、α，α−ビス（２−ハロエチル）−４−ベンゼンアセトニトリルをマロン酸ジアルキルで処理し、次いで、得られたジエステルを脱炭酸することによりシクロヘキサン環を形成することによる４−置換−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、４−置換−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関す
る。典型的な化合物はＰＤＥ４阻害剤として有用である。
【０００２】 発明の背景 本発明の方法は、ホスホジエステラーゼ４酵素のアイソフォーム（isoform）
によりモジュレートされる疾病の治療に有用な化合物の製造に関する。本発明の
新規中間体および方法は、ＰＤＥ４阻害剤として知られている酸の製造に有用で
ある。それらは、とりわけ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息のごとき
肺疾患の治療に有用である。本発明の方法により製造される化合物は、例えば、
１９９６年９月３日に付与された米国特許第５５４２３８号に記載されている。
その特許を出典明示により本明細書に一体化させる。それらの化合物、特に、４
−シアノシクロヘキサン酸は好中球活性に対して著しい影響を及ぼし、インビボ
において好中球化学走性および脱顆粒反応を阻害する。動物モデルにおいて、そ
れらの化合物は、循環系からの好中球溢出、肺のセクエストレーション（seques
tration）およびインビボにおける多くの炎症性損傷に対する浮腫性応答を減少
させる。それらの化合物はＣＯＰＤに罹病しているヒト、およびおそらく他の哺
乳動物におけるＣＯＰＤに治療に有用であることが見出されている。
【０００３】 発明の概要 第１の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１１】 ［式中、Ｒはハロ、Ｃ１−６アルキル、１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２） ｍ シクロアルキル（シクロアルキルは３ないし６個の炭素のもの）であり； ｎは１ないし５であり； ｍは０ないし６であり； Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはＣＯ（Ｏ）Ｘであり、ここにＸは水素
またはＣ１−６アルキルである］で示される化合物の製造方法に関し、該方法は
、式（Ａ）：
【化１２】 ［式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル−エステル形成基であり、Ｒおよび
ｎは式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示されるジエステルまたはジ酸（diacid）
を脱炭酸することを特徴とする。
【０００４】 さらなる態様において、本発明は式（Ａ）の化合物自体に関する。
【０００５】 第３の態様において、本発明は、式（Ａ）のジエステルまたはジ酸の製造に有
用なある種の他の中間体の製造、ならびに該中間体自体、すなわち、 式（Ｂ）：
【化１３】 ［式中、Ｒおよびｎは式（Ｉ）のものと同じであり、ＭはＯＨ、活性化されたヒ
ドロキシル基、またはハロである］で示される中間体；および 式（Ｃ）
【化１４】 ［Ｒおよびｎは式（Ｉ）のものと同じ］で示される中間体に関する。
【０００６】 さらなる態様において、本発明は、式（Ｄ）：
【化１５】 ［Ｒおよびｎは上記定義と同じ］で示されるニトリルを２−クロロエチルビニル
エーテルおよび強塩基で処理することによる式（Ｃ）の化合物の製造方法を提供
する。
【０００７】 また本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、該方法は、 ａ．式（Ｃ）：
【化１６】 ［式中、Ｒはハロ、Ｃ１−６アルキル、１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２） ｍ シクロアルキル（シクロアルキルは３ないし６個の炭素のもの）］で示される
ビニルエチルエーテルを式（Ｂ）：
【化１７】 ［式中、ＭはＯＨである］で示される化合物に変換し、 ｂ．式（Ｂ）のヒドロキシル基を変換して、Ｍがトシレート、メシレートまた
はトリフレートである式（Ｂ）の化合物とし、 ｃ．式（Ｂ）中のトシレート、メシレートまたはトリフレートを変換して、Ｍ
がハロである式（Ｂ）の化合物とし、 ｄ．そのジハロ化合物をマロン酸ジアルキルで処理して、式（Ａ）：
【化１８】 ［式中、Ｒ１は低級アルキルである］で示される化合物を得て、 ｅ．所望により式（Ａ）のジエステルをケン化して、Ｒ１が水素である式（Ａ
）の化合物を得て、次いで、 ｆ．Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキルである式（Ａ）の化合物を脱炭酸して
、Ｒ’の一方が水素であり他方がＣＯ（Ｏ）Ｘ（ここに、ＸはＣ１−６アルキル
または水素）である式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【０００８】 本発明の特定の具体例 本発明はシクロヘキサン酸の製造方法を提供する。詳細には、本発明は、シク
ロヘキサン環の４−位がＣＮ基を有する場合の米国特許第５５５４２３８号に開
示されたシクロヘキサン酸の製造方法の別法を提供するものである。
【０００９】 本明細書の用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含す
る。「ハライド」はフッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物を包含する。 本明細書に開示したすべての化合物に関し、好ましい具体例は、２個のＲ基が
存在するもの、すなわち、ｎが２であるものである。１のＲ基がベンゼン環の３
位にあり、第２のＲ基がベンゼン環の４位にある化合物が最も好ましい。より詳
細には、各Ｒ基は独立して、未置換あるいは１個またはそれ以上のハロゲンによ
り置換されたＣ４−６シクロアルキルオキシまたはＣ１−２アルコキシである。
メトキシ、３個までのフッ素原子により置換されたＣ１−２アルコキシ、シクロ
プロピルメトキシまたはシクロペンチルオキシがより好ましい。より好ましいＲ
基は、４−位のＲ基がメトキシ、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨＦ２、または−Ｏ−
ＣＨ２ＣＨＦ２であり、３−位のＲ基がシクロプロピルメトキシまたはシクロペ
ンチルオキシであるＲ基である。 式（Ａ）において、最も好ましいＲ１基は水素、メチルまたはエチルである。 式（Ｂ）において、最も好ましいＭ基はＯＨ、トシルおよびヨードである。 本発明方法の最も好ましい生成物は、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル置換パターンを有する化合物である。
【００１０】 反応スキームＩは本発明に使用する中間体および化学反応を図式的に示したも
のである。
【化１９】
【化２０】
【００１１】 出発材料３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンゼンアセトニトリルは
既知化合物である。例えば、米国特許第５４４９６８６号参照。２−クロロエチ
ルビニルエーテルは市販されている（Aldrich社）。反応を行うために、適当な
無極性溶媒を入れた反応容器に強塩基を加え、それにビニルエーテルを添加する
。この混合物を約３０ないし７０℃に加熱し、塩基およびビニルエーテルと同じ
溶媒に前もって溶解されたベンゼンアセトニトリル（Ａ）を入れる。トルエンが
好ましい溶媒である。好ましい塩基はナトリウムアミドである。塩基の量はビニ
ルエーテルと同モル当量である。基質に対して約３倍過剰の両物質を用いる。ベ
ンゼンアセトニトリルを反応フラスコに添加した後、さらに溶液を約８０℃また
はそれ未満に加熱する。通常には、約３０分ないし２時間で反応が完了する。標
準的方法を用いて生成物（１−１）を単離する。
【００１２】 前段落のようにして調製したビニルエーテル部分を水性溶媒中で強い無機酸で
処理することによりビス２−ヒドロキシエチル化合物（１−２）を調製する。例
えば、２−（エテニルオキシ）エチル化合物（１−１）に水を添加し、その混合
物を約７０ないし９０℃に加熱し、次いで、１モル過剰のＨＣｌ等のごとき無機
酸を添加することができる。好ましい条件のセットは、２−（エテニルオキシ）
エチルが水で処理され、約８０℃またはそれ未満に加熱され、次いで、５０％モ
ル過剰の濃塩酸が添加されるものである。これらの条件下において、反応は５な
いし２０分で完了する。
【００１３】 ハロゲン化された化合物１−４を得るために、ジオールをハライドイオンによ
り置換されうる基に変換する。例えば、トシレート等を生成する試薬および条件
にてジオールを処理することによりジオールをトシレート、メシレート等に変換
することができる。例えば、ジオールを有機溶媒に溶解し、室温で３ないし７時
間、過剰の塩化ｐ−トリエンスルホニルで処理する。好ましくは、約２ないし５
モル過剰の塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いてピリジン中で反応を行う。
【００１４】 トシレート（またはメシレート、トリフレート等）（１−３）を極性溶媒に溶
解し、弱塩基およびハライド塩を添加することにより、トシレート（またはメシ
レート、トリフレート等）（１−３）をジ−ハロ１−４に変換する。この混合物
を加熱して長時間、例えば一晩還流させる。好ましい溶媒はアセトンまたはジメ
チルホルムアミドである。好ましいハライド塩はヨウ化ナトリウムまたはヨウ化
リチウムであるが、フッ素、塩素および臭素の他のナトリウムまたはカリウム塩
も同様に使用できる。２ないし６倍過剰のハライドが好ましい。通常には、一晩
還流することにより反応が完了する。
【００１５】 双極性非プロトン性溶媒中のマロン酸ジアルキルまたはマロン酸および弱塩基
の溶液にジ−ハロ化合物（１−４）を加えることによりシクロヘキサンジカルボ
ン酸またはジ酸１−５および１−６を生成させる。このスラリーを昇温して長時
間、例えば一晩撹拌する。より詳細には、ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中
で炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムをマロン酸ジメチル類と混合する。次いで
、ジ−ハロ１−４を添加し、得られたスラリーを約７５ないし９５℃で一晩撹拌
する。ジ−ハロ化合物に対して約１：１のモル比のマロネートを添加する。
【００１６】 ジエステルをケン化してジ酸を得てもよいが、この工程はスキーム１には説明
されていない。水混和性溶媒中でジエステルを水性塩基で処理することによりこ
れを行う。例えば、テトラヒドロフラン等を入れた反応容器にジエステルを入れ
、これに水および水酸化リチウムのごときアルカリ水酸化物を添加する。この溶
液を還流状態で長時間、例えば一晩加熱する。
【００１７】 ジエステルをジメチルスルホキシド等に溶解し、ほぼ同モル当量のピリジンの
ごとき塩基、約３当量の水および約３当量の塩化リチウムのごとき塩を添加する
ことにより、ジエステルまたはジ酸を脱炭酸してモノ−エステルまたはモノ−酸
を得る。この溶液を１００ないし１５０℃で数時間または約４ないし８時間撹拌
する。生成物を酸性水溶液から抽出し、慣用的手段によりさらに精製する。生成
物は約１：１のモル比のシスおよびトランス異性体の混合物である。異性体混合
物を低級アルカノールに溶解し、その溶液をアルカノールのアルカリ金属で処理
することにより、シス型のエステルまたは酸を豊富化させることができる。好ま
しいアルカノールはｔ−ブタノールであり、好ましいアルカリ金属塩はカリウム
ｔ−ブタノールである。塩基を用いてエステルをケン化し、次いで、生じた塩を
無機酸を用いて酸性にすることにより酸を得てもよい。 下記実施例は本発明を説明するためのものである。これらの典型的な実施例は
クレイムされた本発明を何ら限定するものではない。
【００１８】 実施例 実施例１ ３−（シクロペンチルオキシ）−α，α−ビス［２−（エテニルオキシ）エチル
］−４−メトキシベンゼンアセトニトリルの製造 １Ｌのフラスコに１５０ｍｌのトルエン、ナトリウムアミド（１６．５ｇ，０
．３８ｍｏｌｅ，２．９当量）、および２−クロロエチルビニルエーテル（４１
．９ｇ，０．３９ｍｏｌｅ，３．０当量）を入れた。懸濁液を５０℃に加熱し、
次いで、１５０ｍＬのトルエン中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベ
ンゼンアセトニトリル（３０ｇ，０．１３ｍｏｌｅ，１．０当量）の溶液を入れ
た。次いで、反応物を注意深く８０℃に加熱した。反応進行をＨＰＬＣ（６５／
３５の割合のアセトニトリル／０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液、１５ｃｍのBe
ckman ODS Ultrasphere、２ｍＬ／分、２１５ｎｍ ＵＶ）により追跡した。６０
分後、溶液を１Ｌの水および３００ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル中に注いだ
。層を分離させ、有機層を水、次いで、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧除去し
て褐色油状物質（５２．１ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（２３０−４
００メッシュシリカゲル、１０／１ ヘキサン／酢酸エチル）により標記化合物
を単離した。 質量スペクトル分析によりｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。 (1H NMR, 300 MHz, CDCl3, δ ppm) δ1.55-1.65 (m, 2H, 環 C
H2), δ 1.70-2.00 (m, 6H, 環 CH2's), δ 2.2-3.5 (m, 4 H,(CH2)2CCN), δ
3.50-3.85 (m, 4H, CH2O), δ3.85 (s, 3H, OCH2), δ 3.95-4.10 (m. 4H, CH
2, アルケン δ 4.8 (m, 1H, 環 CH), δ 6.30-6.40 (m, CH, アルケン), δ
6.85-7.0 (m, 3H, 芳香族)
【００１９】 実施例２ ３−（シクロペンチルオキシ）−α，α−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−
メトキシベンゼンアセトニトリルの製造 精製された３−（シクロペンチルオキシ）−α，α−ビス［２−（エテニルオ
キシ）エチル］−４−メトキシベンゼンアセトニトリル（５ｇ，１３．５ｍｍｏ
ｌ）を、水（５０ｍＬ）で処理し、急速に撹拌しながら８０℃に加熱した。濃塩
酸（１．８５ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。溶
液を氷水（５０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）中に注いだ。層を分離さ
せ、水層を塩化メチレンで１回抽出した。一緒にした有機層を水、次いで、ブラ
インで洗浄し、濃縮してうす黄色油状物質を定量的な収率で得た。構造および純
度を１Ｈ ＮＭＲにより確認した。 (1H NMR, 300 MHz, CDCl3, δ ppm) 1.55-1.70 (m, 2H, 環 CH2), δ 1.75-
1.95 (m, 6H, 環 CH2's), δ2.10-2.40 (m, 4H, (CH2)2CCN), δ 3.55-3.85 (
m, 4H, CH2O), 3.88 (s, 3H, OMe), δ 4.8 (m, 1H, 環 CH), δ 6.80-7.00 (m,
3H, 芳香族)
【００２０】 実施例３ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−α，α−ビス［２−［［（４−
メチルフェニル）スルホニル］オキシ］エチル］ベンゼンアセトニトリルの製造 ２５０ｍＬのフラスコに３−（シクロペンチルオキシ）−α，α−ビス（２−
ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンゼンアセトニトリル（６．４ｇ，２０．
１ｍｍｏｌ）、ピリジン（６５ｍＬ）、および塩化ｐ−トルエンスルホニル（９
．５６ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）を入れた。溶液がわずかに温まり（発熱）、その
後室温で５時間撹拌した。ＨＰＬＣ（６５／３５の割合のアセトニトリル／０．
１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液、１５ｃｍ Beckman ODS Ultrasphere、２ｍＬ／分
、２１５ｎｍ ＵＶ）により反応完了とみなした。反応物を１００ｍＬの５％ Ｈ
Ｃｌおよび５０ｍＬの塩化メチレン中に注いだ。層を分離させ、有機層を中性に
なるまで５％ ＨＣｌで洗浄した。次いで、中和された有機層をブラインで１回
洗浄し、濃縮した。エタノールおよびｔ−ブチルメチルエーテルからの再結晶化
により標記化合物を白色固体として単離した。 質量スペクトル分析によりｍ／ｚ＝６４５（ｍ＋ＮＨ４＋）＋を得た。 (2H NMR, 300 MHz, CDCl3, δ ppm) δ 1.55-1.70 (m, 2H, 環 CH2), δ 1.7
2-2.0 (m, 6H, 環 CH2's), δ2.20-2.45 (m, 4H, (CH2)2CCN), 2.45 (s, 3H,
ar-CH3), 3.85 (s, 3H, OMe), δ 3.85-4.28 (m, 4H, CH2O), δ 4.75 (m, 1H,
環 CH), δ6.75-7.75 (11H indicated, 芳香族)
【００２１】 実施例４ ３−（シクロペンチルオキシ）−α，α−ビス（２−ヨードエチル）−４−メト
キシベンゼンアセトニトリルの製造 ２５０ｍＬのフラスコに３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−α，
α−ビス［２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］エチル］ベン
ゼンアセトニトリル（５．０ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）、アセトン（７５ｍＬ）、
および重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）を入れた。この溶液を十分に撹拌しながら
ヨウ化ナトリウム（５．９８ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、一晩加
熱して還流させた。反応物を塩化アンモニウムおよび重炭酸ナトリウムの水溶液
中に注ぎ、次いで、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、次いで、濃縮して無色透明油状物質を得た。標記化合物をｔ−
ブチルメチルエーテルおよびヘキサンから結晶化させて白色固体を得た。 質量スペクトル分析によりｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ＋）＋を得た。 (1H NMR, 300 MHz, CDCl3, δ ppm) δ 1.55-1.70 (m, 2H, 環 CH2), δ 1.75
-2.05 (m, 6H, 環 CH2's), δ 2.35-2.62 (m, 4H, (CH2)2CCN), δ 2.8 (m, 2
H, CH2I), δ 3.15 (m, 2H, CH2I), 3.87 (s, 3H, OMe), δ 4.8 (m, 1H, 環 CH
), δ 6.85 (s, 1H, 芳香族), δ 7.18-7.30 (m, 2H, 芳香族)
【００２２】 実施例５ ４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−
１，１−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチルおよび４−シアノ−４−［３−（
シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，１−シクロヘキサンジ
カルボン酸ジエチルの製造 １２５ｍＬのフラスコに６０ｍＬのジメチルホルムアミド、炭酸カリウム（５
．０２ｇ，３６．４ｍｍｏｌ，３．６当量）、マロン酸ジメチル（１．３３ｇ，
１０．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を入れ、次いで、３−（シクロペンチルオキシ
）−α，α−ビス（２−ヨードエチル）−４−メトキシベンゼンアセトニトリル
（６．０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を入れた。スラリーを８０℃で一
晩撹拌した。完了した反応物を５０ｍＬの水および５０ｍＬのｔ−ブチルメチル
エーテル中に注いだ。有機層を水で３回抽出し、次いで、ブラインで１回抽出し
た。カラムクロマトグラフィー（フラッシュシリカ（２３０−４００メッシュ）
、８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）により生成物を単離した。別法として、
ヘキサン／酢酸エチル（３／１）から生成物を結晶化させて白色結晶を得た。同
じ方法を用いてジエチル誘導体を調製した。 ジメチルエステル： 質量スペクトル分析によりｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ＋）＋を得た。 CHN 分析 計算値 C23H29NO6 として(539.12): C 66.49, H 7.04, N 3.37;
実測値: C 66.24, H 6.94, N, 3.33. (1H NMR, 300 MHz, CDCl3, δ ppm) δ 1.55-1.67 (m, 2H, 環 CH2), δ 1.7
5-2.60 (m, 14H, 環 CH2's), 3.75 (s, 3H, CO2Me), 3.78 (s, 3H, CO2Me), 3.
82 (s, 3H, OMe), δ 4.8 (m, 1H, ring CH), δ 6.80-7.02 (m, 3H, 芳香族) ジエチルエステル： 質量スペクトル分析によりｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ＋）＋を得た。 融点７４．０−７４．５℃ (1H NMR, 300 MHz, CDCl3, δ ppm) δ 1.20-1.38 (m, 6H, エチル CH3), δ
1.50-2.60 (m, 16H, 環 CH2's), 3.85 (s, 3H, OMe), δ 4.65-4.85 (m,4H,
エチル CH2), δ 4.8 (m, 1H, 環 CH), δ 6.80-7.05 (m, 3H, 芳香族).
【００２３】 実施例６ ジエチルステルのジ酸（diacid）への加水分解 ２５ｍＬのフラスコにテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、ジエチルエステル（Ｓ
Ｂ２２０５２３，０．５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）、水（５ｍＬ）、
および水酸化リチウム１水和物（０．９５ｇ，２２．６ｍｍｏｌ，２０当量）を
入れた。溶液を１８時間還流させた。ＨＰＬＣ（１５ｃｍ Supelcocil LC-ABZ，
４０／６０／０．１［アセトニトリル／水／ＴＦＡ］、１．５ｍＬ／分、２１５
ｎｍ ＵＶ）により反応が完了したとみなした。次いで、反応溶液を冷却し、１
０％ ＨＣｌおよびｔ−ブチルメチルエーテルで希釈した。層を分離させ、水層
をｔ−ブチルメチルエーテルで１回洗浄した。有機層を一緒にし、水、次いで、
ブラインで洗浄した。次いで、溶液を濃縮して黄褐色固体を得た。アセトニトリ
ルとともに再濃縮して水分を除去した。約９０％の収率で粗生成物を得た。ＨＰ
ＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによれば、粗生成物にはエチルエステルが残留していた
（＜５％）。 (1H NMR, 300 MHz, CDCl3, δ ppm) δ 1.55-1.70 (m, 2H, 環 CH2), δ 1.7
5-2.35 (m, 12H, 環 CH2's), δ 2.52-2.63 (m, 2H, 環 CH2), 3.85 (s, 3H, O
Me), δ 4.8 (m, 1H, 環 CH), δ 6.8-7.0 (m, 3H, 芳香族)
【００２４】 実施例７ ジエステルの脱炭酸：４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−シクロヘキサンカルボン酸エチル １００ｍＬのフラスコにジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）、４−シアノ−４
−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，１−シクロ
ヘキサンジカルボン酸ジメチル（３．５ｇ，８．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）、
水（０．４５５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ピリジン（０．６６ｇ，
８．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）、および塩化リチウム（１．０７ｇ，２５．３
ｍｍｏｌ，３．０当量）を入れた。溶液を１３０℃で６．５時間撹拌した。次い
で、反応溶液を冷却し、１％ ＨＣｌおよびｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し
た。層を分離させ、有機層を水で２回そしてブラインで１回洗浄した。溶液を濃
縮して透明油状物質を得た。メタノールとともに１回濃縮することにより水分を
除去した。定量的収率で生成物を透明油状物質として、ほぼ１：１の割合のシス
およびトランス異性体の混合物として得た。 質量スペクトル分析によりｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ＋）＋を得た。 (1H NMR, 300 MHz, CDCl3, δ ppm) δ 1.29 (t, 3H, エチル CH3), δ 1.55-
1.70 (m, 2H, 環 CH2), δ 1.75-2.30 (m, 14H, 環 CH2's), δ 2.75-2.80 (m,
1H, CHCO2Et), 3.85 (s, 3H, OMe), δ 4.13-4.22 (q, 2H, エチル CH2), δ
4.8 (m, 1H, 環 CH), δ 6.8-7.0 (m, 3H, 芳香族)
【００２５】 実施例８ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シク
ロヘキサンカルボン酸の製造 実施例５において製造されたメチルエステルの異性体混合物（ほぼ１：１の割
合）（２．９４ｇ，８．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を、窒素雰囲気下でｔ−ブタ
ノール（３０ｍＬ）に溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（１．８ｇ，１６．５
ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、混合物を６ないし１８時間撹拌して、トラン
スに対するシスの割合を１対１４とした。同じ方法を用いてエチルエステルを処
理して、１対８の割合とした。ＨＰＬＣ（１５ｃｍ Supelcocil LC-ABZ，４０／
６０／０．１［アセトニトリル／水／ＴＦＡ］，１．５ｍＬ／分、２１５ｎｍ
ＵＶ）を用いて割合をモニターした。 平衡に達したエステル生成物を加水分解するために、２滴の水を反応溶液に添
加し、エステルが検出されなくなるまで溶液を撹拌した。次いで、反応物をｔ−
ブチルメチルエーテルおよび５％ ＨＣｌで希釈した（水層のｐＨは１ないし２
）。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄した。２０ｍＬのヘキサン／酢酸エ
チル（３／１）からシス／トランス混合物を結晶化させることにより、トランス
酸に対するシス酸の割合がさらに改善された（１に対して１２１）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，ＥＥ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 アン・マリー・エルドリッジ アメリカ合衆国19401ペンシルベニア州ノ リスタウン、コールズ・ブールバード2312 番 (72)発明者 ロバート・ジェイ・ミルズ アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州カ レッジビル、リトル・クリーク・レイン 1475番 (72)発明者 バンス・ジェイ・ノバク アメリカ合衆国19333ペンシルベニア州デ ボン、デボン・ステイト・ロード838番 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC26 AC54 BA03 BA37 BA51 BC10 BC31 BC34 BC35 QN30 4H039 CA19 CA70 CG40

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒはハロ、Ｃ１−６アルキル、１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２） ｍ シクロアルキル（シクロアルキルは３ないし６個の炭素のもの）であり； ｎは１ないし５であり； ｍは０ないし６であり； Ｒ’およびＲ’’は独立して水素またはＣＯ（Ｏ）Ｘであり、ここにＸは水素
    またはＣ１−６アルキルである］で示される化合物の製造方法であって、 式（Ａ）： 【化２】 ［式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキル−エステル形成基であり、Ｒおよび
    ｎは式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示されるジエステルまたはジ酸（diacid）
    を脱炭酸することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 適当な溶媒中でジエステルまたはジ酸が約１当量の塩基、約
    ３当量の水および約３当量のアルカリ塩と混合され、約１００ないし１５０℃で
    約４ないし８時間加熱される請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、塩基がピリジンで
    あり、塩が塩化リチウムである請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒｎ中のｎが２であり、一方の基が３位で置換しており、他
    方の基が４位で置換している請求項１ないし３のいずれか１項の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒ１がメチルであり、Ｒｎの一方がメトキシ、−Ｏ−ＣＦ３ 、−Ｏ−ＣＨＦ２、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２であり、他方がＣ４−６シクロ
    アルキルオキシである請求項１ないし４のいずれか１項の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒｎ中のｎが２であり、１のＲｎ基が３−シクロペンチルオ
    キシであり、もう１つのＲｎ基が４−メトキシである請求項１ないし５のいずれ
    か１項の方法。
  7. 【請求項７】 式（Ａ）： 【化３】 ［式中、Ｒはハロ、Ｃ１−６アルキル、１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２） ｍ シクロアルキル（シクロアルキルは３ないし６個の炭素原子のもの）であり； ｎは１ないし５； ｍは０ないし６； Ｒ１は水素または１ないし６個の炭素原子のＣ１−６アルキル−エステル形成
    基である］で示される化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒｎ中のｎが２であり、一方のＲｎがメトキシ、−Ｏ−ＣＦ ３ 、−Ｏ−ＣＨＦ２、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２であり、他方のＲｎがＣ４− ６ シクロアルキルオキシである請求項７の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒｎ中のｎが２であり、一方のＲｎ基が３−シクロペンチル
    オキシであり、他方のＲｎ基が４−メトキシである請求項７または８のいすれか
    １項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式（Ｂ）： 【化４】 ［式中、Ｒはハロ、Ｃ１−６アルキル、１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２） ｍ シクロアルキル（シクロアルキルは３ないし６個の炭素原子のもの）であり； ｎは１ないし５； ｍは０ないし６； ＭはＯＨ、活性化されたヒドロキシル基、またはハロである］で示される化合
    物。
  11. 【請求項１１】 Ｒｎ中のｎが２であり、一方のＲｎがメトキシ、−Ｏ−Ｃ
    Ｆ３、−Ｏ−ＣＨＦ２、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２であり、他方のＲｎがＣ４ −６ シクロアルキルオキシである請求項１０の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒｎ中のｎが２であり、一方のＲｎ基が３−シクロペンチ
    ルオキシであり、他方のＲｎ基が４−メトキシである請求項１０または１１のい
    すれか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 式（Ｃ）： 【化５】 ［式中、Ｒはハロ、Ｃ１−６アルキル、１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２） ｍ シクロアルキル（シクロアルキルは３ないし６個の炭素原子のもの）であり； ｎは１ないし５； ｍは０ないし６である］で示される化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒｎ中のｎが２であり、一方のＲｎがメトキシ、−Ｏ−Ｃ
    Ｆ３、−Ｏ−ＣＨＦ２、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２であり、他方のＲｎがＣ４ −６ シクロアルキルオキシである請求項１３の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒｎ中のｎが２であり、一方のＲｎ基が３−シクロペンチ
    ルオキシであり、他方のＲｎ基が４−メトキシである請求項１３または１４のい
    すれか１項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式（Ｃ）： 【化６】 ［式中、Ｒはハロ、Ｃ１−６アルキル、１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２） ｍ シクロアルキル（シクロアルキルは３ないし６個の炭素原子のもの）であり； ｎは１ないし５； ｍは０ないし６である］で示される化合物の製造方法であって、式（Ｄ）： 【化７】 ［式中、Ｒはハロ、Ｃ１−６アルキル、１ないし４個のハロゲンで置換されたＣ １−６ アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、−Ｏ−（ＣＨ２） ｍ シクロアルキル（シクロアルキルは３ないし６個の炭素原子のもの）であり； ｎは１ないし５； ｍは０ないし６である］で示されるニトリルを２−クロロエチルビニルエーテ
    ルおよび強塩基で処理することを特徴とする方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法で
    あって、下記工程： ａ．式（Ｃ）： 【化８】 ［式中、式中、Ｒはハロ、Ｃ１−６アルキル、１ないし４個のハロゲンで置換さ
    れたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ
    Ｈ２）ｍシクロアルキル（シクロアルキルは３ないし６個の炭素原子のもの）で
    あり； ｎは１ないし５； ｍは０ないし６である］で示されるビニルエチルエーテルを式（Ｂ）： 【化９】 ［式中、ＭはＯＨである］で示される化合物に変換し、 ｂ．式（Ｂ）のヒドロキシル基を変換して、Ｍがトシレート、メシレートまた
    はトリフレートである式（Ｂ）の化合物とし、 ｃ．式（Ｂ）中のトシレート、メシレートまたはトリフレートを変換して、Ｍ
    がハロである式（Ｂ）の化合物とし、 ｄ．そのジハロ化合物をマロン酸ジアルキルで処理して、式（Ａ）： 【化１０】 ［式中、Ｒ１は低級アルキルである］で示される化合物を得て、 ｅ．所望により式（Ａ）のジエステルをケン化して、Ｒ１が水素である式（Ａ
    ）の化合物を得て、次いで、 ｆ．Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキルである式（Ａ）の化合物を脱炭酸して
    、Ｒ’の一方が水素であり他方がＣＯ（Ｏ）Ｘ（ここに、ＸはＣ１−６アルキル
    または水素）である式（Ｉ）の化合物を得る ことを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】 Ｒｎ中のｎが２であり、一方のＲｎがメトキシ、−Ｏ−Ｃ
    Ｆ３、−Ｏ−ＣＨＦ２、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨＦ２であり、他方のＲｎがＣ４ −６ シクロアルキルオキシであり、Ｍがトシレート、その後ヨードであり、Ｒ１ がメチルまたはエチルである請求項１７の方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒｎ中のｎが２であり、一方のＲｎ基が３−シクロペンチ
    ルオキシであり、他方のＲｎ基が４−メトキシである請求項１７または１８に記
    載の化合物。
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