KR20020025212A - 시클로헥산 카르복실산의 제조 방법 - Google Patents

시클로헥산 카르복실산의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020025212A
KR20020025212A KR1020027001573A KR20027001573A KR20020025212A KR 20020025212 A KR20020025212 A KR 20020025212A KR 1020027001573 A KR1020027001573 A KR 1020027001573A KR 20027001573 A KR20027001573 A KR 20027001573A KR 20020025212 A KR20020025212 A KR 20020025212A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
group
methoxy
Prior art date
Application number
KR1020027001573A
Other languages
English (en)
Inventor
앤 엠. 디더리히
앤 마리 엘드리지
로버트 제이. 밀스
반스 제이. 노박
Original Assignee
스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스, 스미스클라인 비참 코포레이션 filed Critical 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
Publication of KR20020025212A publication Critical patent/KR20020025212A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0212—Face masks
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/733—Alginic acid; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/81—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/8141—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • A61K8/8152—Homopolymers or copolymers of esters, e.g. (meth)acrylic acid esters; Compositions of derivatives of such polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/24—Thermal properties
    • A61K2800/242—Exothermic; Self-heating; Heating sensation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/42—Colour properties
    • A61K2800/43—Pigments; Dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 α,α-비스(2-할로에틸)-4-벤젠아세토니트릴을 디알킬 말로네이트로 처리하고, 생성된 디에스테르를 탈카르복실화하여 시클로헥산 고리를 형성함으로써 4-치환된-4-시아노시클로헥산 카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

시클로헥산 카르복실산의 제조 방법 {Method for Preparing Cyclohexane Carboxylic Acids}
본 발명의 방법은 포스포디에스테라제 4 효소의 이성질체형에 의해 조절되는 질환을 치료하는 데 유용한 화합물의 제조에 관한 것이다. 본 발명의 신규 중간체 및 방법은 PDE 4 억제제로 공지된 산을 제조하는 데 유용하다. 이는 다른 질병들 중에서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식과 같은 폐 질환 치료에 유용하다. 본 발명의 방법으로 제조되는 화합물은 예를 들면, 1996년 9월 3일 허여된 미국 특허 제5,554,238호에 기재되어 있다. 이 특허는 전문이 본원에 참고로 포함된다. 이들 화합물, 특히 4-시아노시클로헥산산은 생체외 호중구 화학주성 및 탈과립을 억제하는 호중구 활성에 영향을 준다. 동물 모델에서, 이들 화합물은 순환으로부터의 호중구 유출, 폐분리증 및 생체내 각종 염증성 발작에 대한 부종성 반응을 감소시킨다. 이들 화합물은 COPD를 앓는 인간, 및 아마도 다른 포유동물의 COPD 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
<발명의 개요>
첫번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 A의 디에스테르 또는 이산을 탈카르복실화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중,
R은 할로, C1-6알킬, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알케닐, 탄소수 3 내지 6의 -O-(CH2)m시클로알킬이고;
n은 1 내지 5이고;
m은 0 내지 6이고;
R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 CO(O)X (여기서, X는 수소 또는 C1-6알킬임)이고,
R1은 수소 또는 C1-6알킬-에스테르 형성기이다.
다른 측면에서 본 발명은 화학식 A의 화합물 그 자체에 관한 것이다.
세번째 측면에서 본 발명은 화학식 A의 디에스테르 또는 이산 제조에 유용한 특정한 다른 중간체의 제조 방법 및 그 중간체 자체, 즉 하기 화학식 B의 화합물 및 하기 화학식 C의 화합물에 관한 것이다.
식 중, R 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, M은 OH, 활성화된 히드록실기 또는 할로이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 D의 니트릴을 2-클로로에틸 비닐 에테르 및 강염기로 처리하는 화학식 C의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
식 중, R 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은
a. 하기 화학식 C의 비닐에틸 에테르를 하기 화학식 B의 화합물로 전환시키고,
b. 화학식 B의 히드록실기를 M이 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트인 화학식 B의 화합물로 전환시키고,
c. 화학식 B의 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트를 M이 할로인 화학식 B의 화합물로 전환시키고,
d. 디-할로 화합물을 디알킬 말로네이트로 처리하여 하기 화학식 A의 화합물을 얻고,
e. 임의로 화학식 A의 디에스테르를 비누화반응에 의해 R1이 수소인 화학식 A의 화합물을 얻고,
f. R1이 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 A의 화합물을 탈카르복실화시켜 R'과 R'' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 CO(O)X (여기서, X는 C1-6알킬 또는 수소임)인 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 C>
<화학식 B>
<화학식 A>
식 중, R은 할로, C1-6알킬, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알케닐, 탄소수 3 내지 6의 -O-(CH2)m시클로알킬이고;
n은 1 내지 5이고;
m은 0 내지 6이고;
M은 OH이고;
R1은 저급 알킬이다.
본 발명은 4-치환된-4-시아노시클로헥산카르복실산의 제조 방법에 관한 것이다. 예시한 화합물들은 포스포디에스테라제(PDE) 4 억제제로서 유용하다.
본 발명은 시클로헥산산을 제조하는 방법을 제공한다. 특히 시클로헥산 고리상의 4-위치에서 CN기를 갖는 미국 특허 제5,554,238호에 기재된 시클로헥산산을 제조하는 별도의 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 "할로"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다. "할로겐화물"에는 플루오르화물, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물이 포함된다.
본원에 기재된 모든 화합물에 대해서, 2개의 R기가 있는, 즉, n이 2인 화합물이 바람직한 실시태양이다. 한개의 R기가 벤젠 고리의 3 위치에 있고 두번째 R기가 4 위치에 있는 화합물이 가장 바람직하다. 각각의 R기가 치환되지 않거나 독립적으로 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C4-6시클로알킬옥시 또는 C1-2알콕시인 화합물이 특히 바람직하다. 메톡시, 3개 이하의 플루오로 원자로 치환된 C1-2알콕시, 시클로프로필메톡시 또는 시클로펜틸옥시가 더욱 바람직하다. R기는 4-위치의 R기가 메톡시, -O-CF3, -O-CHF2또는 -O-CH2CHF2이고 3-위치의 R기가 시클로프로필메톡시 또는 시클로펜틸옥시인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 A에서 R1기는 수소, 메틸 또는 에틸이 가장 바람직하다.
화학식 B에서 M기는 OH, 토실 및 요오도가 가장 바람직하다.
본 발명의 방법의 생성물은 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐 치환패턴을 갖는 화합물이 가장 바람직하다.
하기 반응식 I은 본 발명에서 사용된 중간체 및 화학의 개략적인 도식을 제공한다.
출발 물질인 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤젠아세토니트릴은 공지된 화합물이다. 예를 들어 미국 특허 제5,449,686호 참조. 2-클로로에틸비닐 에테르는 시판된다 (알드리치). 반응을 진행시키기 위해서, 비닐 에테르가 첨가된 적합한 비극성 용매를 포함하는 반응 용기에 강염기를 채운다. 이 혼합물을 약 30 내지 70 ℃로 가열하고 염기로서 동일한 용매중에 미리 용해시킨 벤젠아세토니트릴 (A) 및 비닐 에테르를 채운다. 용매로서 톨루엔이 바람직하다. 염기는 나트륨 아미드가 바람직하다. 염기의 양은 몰 기준으로 비닐 에테르와 동일하다. 모두 기질에 비해 약 3배 과량으로 사용한다. 벤젠아세토니트릴을 반응 플라스크에 채운 후에 이 용액을 약 80 ℃ 정도로 더 가열한다. 보통 반응은 약 30분 내지 2 시간 내에 완결된다. 표준 방법을 사용하여 생성물 (1-1)을 단리한다.
앞 단락의 방법으로 제조한 비닐 에테르 잔기를 수성 용매 중에서 강무기산으로 처리하여 비스 2-히드록시에틸 화합물 (1-2)을 제조한다. 예를 들면, 조합물을 약 70 내지 90 ℃로 가열한 다음 HCl 등과 같은 과몰량의 무기산을 첨가하면서 2-(에테닐옥시)에틸 화합물 (1-1)에 물을 첨가할 수 있다. 2-(에테닐옥시)에틸을 물로 처리하고 약 80 ℃ 정도로 가열한 다음 과몰량의 50 % 진한 HCl을 첨가하는 조건이 바람직하다. 이러한 조건 하에서 반응은 5 내지 20분 내에 완결된다.
할로겐화된 화합물 (1-4)을 얻기 위해서, 디올을 할라이트 이온으로 치환될 수 있는 기로 전환시킨다. 예를 들면, 토실레이트 등이 형성되는 시약 및 조건으로 디올을 처리함으로써, 디올은 토실레이트, 메실레이트 등으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 디올을 유기 용매에 용해시키고 실온에서 과량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 3 내지 7 시간 동안 처리한다. 반응은 피리딘 중에서 약 2.5 몰과량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드에 의해 수행하는 것이 바람직하다.
이러한 토실레이트 (또는 메실레이트, 트리플레이트 등) (1-3)는 이를 극성 비양자성 용매 중에 용해시키고 약염기 및 할로겐화 염을 첨가함으로써 디-할로 (1-4)로 전환시킨다. 이 혼합물을 수시간 동안, 예를 들어 밤새도록 환류 가열한다. 용매로는 아세톤 또는 디메틸 포름아미드가 바람직하다. 할로겐화 염은 요오드화 나트륨 또는 리튬이 바람직하나, 불소, 염소 및 브롬의 다른 나트륨 또는 칼륨염도 또한 사용할 수 있다. 할로겐화 염을 2 내지 6배 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 밤새도록 환류하면 보통 반응이 완결된다.
디-할로 화합물 (1-4)을 쌍극성 비양자성 용매 중 디알킬 말로네이트 또는 말론산 및 약염기의 용액에 채움으로써 시클로헥산 디카르복실레이트 또는 이산 (1-5) 및 (1-6)이 형성된다. 이 슬러리를 승온에서 오랜 시간 동안, 예를 들면 밤새도록 교반한다. 더욱 구체적으로는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 디메틸 말로네이트류와 합한다. 그다음 디-할로 (1-4)를 첨가하고 생성된 슬러리를 약 75 내지 95 ℃에서 밤새도록 교반한다. 말로네이트를 디-할로 화합물과 약 1:1의 몰비로 첨가한다.
디에스테르에서 비누화 반응으로 디산을 얻을 수 있으나, 이 단계는 반응식 I에 나타내지 않았다. 이 반응은 디에스테르를 수혼화성 용매 중에서 수성 염기로 처리함으로써 달성된다. 예를 들면, 디에스테르를 물 및 수산화리튬과 같은 알칼리 수산화물 염기가 첨가된 테트라히드로푸란류를 포함하는 반응 용기에 채운다. 이 용액을 수시간 동안, 예를 들면 밤새도록 환류 상태로 가열한다.
디에스테르 또는 이산을 탈카르복실화하여 모노-에스테르 또는 모노-산을 얻는 것은 디메틸술폭시드류에 디에스테르를 용해시키고, 피리딘과 같은 염기 약 1 당량, 물 약 3 당량 및 염화리튬과 같은 염 3 당량을 첨가함으로써 달성된다. 이 용액을 수시간 동안 100 내지 150 ℃에서 교반하거나 그 이후에 4 내지 8 시간 동안 교반한다. 생성물을 산성화된 수용액으로부터 추출하고 통상의 방법으로 더 정제한다. 생성물은 약 1:1 비율의 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물이다. 에스테르 또는 산의 시스형은 이성질체 혼합물을 저급 알칸올에 용해시키고 이 용액을 알칸올의 알칼리 금속염으로 처리함으로써 증가될 수 있다. 알칸올은 t-부탄올이 바람직하고 알칼리 금속염은 칼륨 t-부탄올이 바람직하다. 예를 들면, 염기를 사용하여 에스테르를 비누화반응시킨 다음 생성된 염을 무기산을 사용하여 산성화함으로써 산을 얻을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 이러한 예시적인 실시예는 어떠한 식으로든 청구된 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
3-(시클로펜틸옥시)-α,α-비스[2-(에테닐옥시)에틸]-4-메톡시벤젠아세토니트릴의 제조
톨루엔 150 ㎖, 나트륨 아미드 (16.5 g, 0.38 몰, 2.9 당량) 및 2-클로로에틸 비닐 에테르 (41.9 g, 0.39 몰, 3.0 당량)를 1 ℓ 플라스크에 채웠다. 현탁액을 50 ℃로 가열한 다음, 톨루엔 150 ㎖ 중 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤젠아세토니트릴 (30 g, 0.13 몰, 1.0 당량)로 채웠다. 그 다음 이 반응물을 조심스럽게 80 ℃로 가열하였다. 이 과정을 HPLC (65/35의 아세토니트릴/0.1 N 암모늄 아세테이트 수용액, 15 ㎝ Beckman ODS Ultrasphere, 2 ㎖/분, 215 ㎚ UV)로 확인하였다. 60분 후에, 용액을 물 1 ℓ및 t-부틸 메틸 에테르 300 ㎖에 부었다. 층이 분리되었고, 유기층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 갈색 오일 (52.1 g)을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (230 내지 400 메쉬 실리카겔, 10/1 헥산/에틸 아세테이트)로 표제 화합물을 단리하였다.
질량 분석법으로 m/z=372 (M+H+)+이었다.
실시예 2
3-(시클로펜틸옥시)-α,α-비스(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤젠아세토니트릴의 제조
정제된 3-(시클로펜틸옥시)-α,α-비스[2-(에테닐옥시)에틸]-4-메톡시벤젠아세토니트릴 (5 g, 13.5 mmol)을 물 (50 ㎖)로 처리하고, 빠르게 교반하면서 80 ℃로 가열하였다. 진한 염산 (1.85 ㎖, 22.2 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 용액을 빙수 (50 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드 (50 ㎖)에 부었다. 층이 분리되었고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 한번 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 농축하여 연황색 오일을 정량의 수율로 얻었다. 구조 및 순도는1H NMR로 확인하였다.
실시예 3
3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시-α,α-비스[2-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]에틸]벤젠아세토니트릴의 제조
3-(시클로펜틸옥시)-α,α-비스(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤젠아세토니트릴 (6.4 g, 20.1 mmol), 피리딘 (65 ㎖) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (9.56 g, 50.2 mmol)를 250 ㎖ 플라스크에 채웠다. 용액이 서서히 따뜻해진 다음 (발열반응), 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 HPLC (65/35의 아세토니트릴/0.1 N 수성 암모늄 아세테이트, 15 ㎝ Beckman ODS Ultrasphere, 2 ㎖/분, 215 ㎚ UV)로 확인하였다. 반응물을 5 % HCl 100 ㎖ 및 메틸렌 클로라이드 50 ㎖에 부었다. 층이 분리되었고, 유기층을 5 % HCl로 중화될 때까지 세척하였다. 그다음 중화된 유기층을 염수로 한번 세척하고 농축하였다. 에탄올 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고형분으로 단리하였다.
질량 분석법으로 m/z=645 (M+NH4 +)+이었다.
실시예 4
3-(시클로펜틸옥시)-α,α-비스(2-요오도에틸)-4-메톡시벤젠아세토니트릴의 제조
3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시-α,α-비스[2-[[(4-메틸페닐)술포닐]옥시]에틸]벤젠아세토니트릴 (5.0 g, 7.97 mmol), 아세톤 (75 ㎖) 및 중탄산나트륨 (50 ㎎)을 250 ㎖ 플라스크에 채웠다. 요오드화나트륨 (5.98 g, 39.9 mmol)을 첨가하면서 이 용액을 잘 교반한 다음, 밤새도록 환류 가열하였다. 이 반응물을 염화암모늄 수용액 및 아황산수소 나트륨에 부은 다음, t-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 투명한 무색 오일로 농축하였다. t-부틸 메틸 에테르 및 헥산으로부터 표제 화합물을 결정화하여 백색 고형분을 얻었다.
질량 분석법으로 m/z=540 (M+H+)+이었다.
C18H23NO2I2(539.12)에 대한 CHN 분석 계산치: C 40.10, H 4.30, N 2.60; 측정치: C 40.06, H 4.30, N 2.45.
실시예 5
디메틸 4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,1-시클로헥산디카르복실레이트 및 디에틸 4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,1-시클로헥산디카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 60 ㎖, 탄산칼륨 (5.02 g, 36.4 mmol, 3.6 당량), 디메틸말로네이트 (1.33 g, 10.1 mmol, 1.0 당량) 및 3-(시클로펜틸옥시)-α,α-비스(2-요오도에틸)-4-메톡시벤젠아세토니트릴 (6.0 g, 11.1 mmol, 1.1 당량)을 125 ㎖ 플라스크에 채웠다. 이 슬러리를 80 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 완결된 반응물을 물 50 ㎖ 및 t-부틸 메틸 에테르 50 ㎖에 부었다. 유기층을 물로 3회 추출한 다음 염수로 한번 추출하였다. 컬럼 크로마토그래피 (플래쉬 실리카[230 내지 400 메쉬], 80/20 헥산/에틸 아세테이트)로 생성물을 단리하였다. 별법으로 헥산/에틸아세테이트 (3/1)로부터 결정화하여 백색 결정을 얻었다. 동일한 방법을 사용하여 디에틸 유도체를 제조하였다.
디메틸 에스테르:
질량 분석법으로 m/z=416 (M+H+)+이었다.
C23H29NO6(539.12)에 대한 CHN 분석 계산치: C 66.49, H 7.04, N 3.37; 측정치: C 66.24, H 6.94, N 3.33.
디에틸 에스테르
질량 분석법으로 m/z=444 (M+H+)+이었다.
융점 74.0 내지 74.5
실시예 6
디에틸 에스테르의 이산으로의 가수분해
테트라히드로푸란 (5 ㎖), 디에틸 에스테르 (SB 220523, 0.5 g, 1.13 mmol, 1.0 당량), 물 (5 ㎖) 및 수산화리튬 일수화물 (0.95 g, 22.6 mmol, 20 당량)을 25 ㎖ 플라스크에 채웠다. 용액을 18 시간 동안 환류 상태로 교반하였다. HPLC (15 ㎝ Supelcocil LC-ABZ, 40/60/0.1 [아세토니트릴/물/TFA], 1.5 ㎖/분, 215 ㎚ UV)로 반응이 완결된 것을 확인하였다. 그다음 반응 용액을 냉각시키고, 10 % HCl 및 t-부틸 메틸 에테르로 희석하였다. 층이 분리되었고 수성층을 t-부틸 메틸 에테르로 한번 세척하였다. 유기층을 모으고 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 그다음 용액을 농축하여 갈색 고형분을 얻었다. 아세토니트릴로 한번 재농축시켜 물을 제거하였다. 조생성물을 약 90 %의 수율로 얻었다. HPLC 및1H NMR에서 조생성물에 잔류 에틸 에스테르 (5 % 미만)가 있는 것이 나타났다.
실시예 7
디에스테르의 탈카르복실화 반응: 에틸 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산카르복실레이트
디메틸술폭시드 (35 ㎖), 디메틸 4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,1-시클로헥산디카르복실레이트 (3.5 g, 8.43 mmol, 1 당량), 물 (0.455 g, 25.3 mmol, 3.0 당량), 피리딘 (0.66 g, 8.43 mmol, 1.0 당량) 및 염화리튬 (1.07 g, 25.3 mmol, 3.0 당량)을 100 ㎖ 플라스크에 채웠다. 이 용액을 130 ℃에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 용액을 냉각하고 1 % HCl 및 t-부틸 메틸 에테르로 희석하였다. 층이 분리되었고 유기층을 물로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 용액을 맑은 오일로 농축하였다. 메탄올로 한번 재농축시켜 물을 제거하였다. 생성물을 정량적인 수율의 투명한 오일 및 약 1:1 비율의 시스와 트랜스 이성질체의혼합물로 얻었다.
질량 분석법으로 m/z=372 (M+H+)+이었다.
실시예 8
4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산카르복실산의 제조
실시예 5에서 제조한 메틸 에스테르 (2.94 g, 8.2 mmol, 1.0 당량)의 이성질체 혼합물 (약 1 대 1 비율)을 질소 분위기 하에서 t-부탄올 (30 ㎖)에 용해시켰다. 칼륨 t-부톡시드 (1.8 g, 16.5 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 6 내지 18 시간 동안 교반하여 시스 대 트랜스 이성질체의 비가 14 대 1이 되었다. 동일한 방법을 사용하여 에틸 에스테르를 처리하고 8 대 1의 비율을 얻었다. HPLC (15 ㎝ Supelcocil LC-ABZ, 40/60/0.1 [아세토니트릴/물/TFA], 1.5 ㎖/분, 215 ㎚ UV)를 사용하여 이 비율을 모니터링하였다.
평형화된 에스테르 생성물을 가수분해하기 위해서, 반응 용액에 물 2 방울을 첨가하고 에스테르가 전혀 검출될 수 없을 때까지 이 용액을 교반하였다. 그다음 반응물을 t-부틸 메틸 에테르 및 5 % HCl (수성층의 pH는 1 내지 2임)로 희석하였다. 층이 분리되었고 유기층을 염수로 세척하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (3/1) 20 ㎖로부터 시스/트랜스 혼합물을 결정화하여 트랜스 산에 대한 시스 산의 비가 더욱 증가되었다 (121 대 1).

Claims (19)

  1. 하기 화학식 A의 이산 또는 디에스테르를 탈카르복실화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 A>
    식 중,
    R은 할로, C1-6알킬, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알케닐, 탄소수 3 내지 6의 -O-(CH2)m시클로알킬이고;
    n은 1 내지 5이고;
    m은 0 내지 6이고;
    R' 및 R''은 독립적으로 수소 또는 CO(O)X (여기서, X는 수소 또는 C1-6알킬임)이고,
    R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 C1-6알킬-에스테르 형성기이다.
  2. 제1항에 있어서, 디에스테르 또는 이산을 적합한 용매 중에서 염기 약 1 당량, 물 약 3 당량 및 알칼리 염 약 3 당량과 합하고, 약 4 내지 8 시간 동안 약 100 내지 150 ℃에서 가열하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고, 염기가 피리딘이며, 염은 염화리튬인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Rn에서의 n이 2이고, 하나의 기는 3 위치에서 치환되고, 다른 기는 4 위치에서 치환되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸이고, Rn중 하나는 메톡시, -O-CF3, -O-CHF2또는 -O-CH2CHF2이며, 다른 Rn은 C4-6시클로알킬옥시인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Rn에서의 n이 2이고, 하나의 Rn기는 3-시클로펜틸옥시이고, 다른 Rn기는 4-메톡시인 방법.
  7. 하기 화학식 A의 화합물.
    <화학식 A>
    식 중,
    R은 할로, C1-6알킬, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알케닐, 탄소수 3 내지 6의 -O-(CH2)m시클로알킬이고;
    n은 1 내지 5이고;
    m은 0 내지 6이고;
    R1은 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 6의 C1-6알킬-에스테르 형성기이다.
  8. 제7항에 있어서, Rn에서의 n이 2이고, 하나의 Rn은 메톡시, -O-CF3, -O-CHF2또는 -O-CH2CHF2이며, 다른 Rn은 C4-6시클로알킬옥시인 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, Rn에서의 n이 2이고, 하나의 Rn기는 3-시클로펜틸옥시이며, 다른 Rn기는 4-메톡시인 화합물.
  10. 하기 화학식 B의 화합물.
    <화학식 B>
    식 중,
    R은 할로, C1-6알킬, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알케닐, 탄소수 3 내지 6의 -O-(CH2)m시클로알킬이고;
    n은 1 내지 5이고;
    m은 0 내지 6이고;
    M은 OH, 활성화된 히드록실기 또는 할로이다.
  11. 제10항에 있어서, Rn에서의 n이 2이고, 하나의 Rn은 메톡시, -O-CF3, -O-CHF2또는 -O-CH2CHF2이며, 다른 Rn은 C4-6시클로알킬옥시인 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, Rn에서의 n이 2이고, 하나의 Rn기는 3-시클로펜틸옥시이며, 다른 Rn기는 4-메톡시인 화합물.
  13. 하기 화학식 C의 화합물.
    <화학식 C>
    식 중,
    R은 할로, C1-6알킬, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알케닐, 탄소수 3 내지 6의 -O-(CH2)m시클로알킬이고;
    n은 1 내지 5이고;
    m은 0 내지 6이다.
  14. 제13항에 있어서, Rn에서의 n이 2이고, 하나의 Rn은 메톡시, -O-CF3, -O-CHF2또는 -O-CH2CHF2이며, 다른 Rn은 C4-6시클로알킬옥시인 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, Rn에서의 n이 2이고, 하나의 Rn기는 3-시클로펜틸옥시이고, 다른 Rn기는 4-메톡시인 화합물.
  16. 하기 화학식 D의 니트릴을 2-클로로에틸 비닐 에테르 및 강염기로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 C의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 C>
    <화학식 D>
    식 중,
    R은 할로, C1-6알킬, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알케닐, 탄소수 3 내지 6의 -O-(CH2)m시클로알킬이고;
    n은 1 내지 5이고;
    m은 0 내지 6이다.
  17. a. 하기 화학식 C의 비닐에틸 에테르를 하기 화학식 B의 화합물로 전환시키고,
    b. 화학식 B의 히드록실기를 M이 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트인 화학식 B의 화합물로 전환시키고,
    c. 화학식 B의 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트를 M이 할로인 화학식 B의 화합물로 전환시키고,
    d. 디-할로 화합물을 디알킬 말로네이트로 처리하여 하기 화학식 A의 화합물을 얻고,
    e. 임의로 화학식 A의 디에스테르를 비누화 반응에 의해 R1이 수소인 화학식 A의 화합물을 얻고,
    f. R1이 수소 또는 C1-6알킬인 화학식 A의 화합물을 탈카르복실화시켜 R'과 R'' 중 하나는 수소이고 다른 하나는 CO(O)X (여기서, X는 C1-6알킬 또는 수소임)인 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 C>
    <화학식 B>
    <화학식 A>
    식 중, R은 할로, C1-6알킬, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알케닐, 탄소수 3 내지 6의 -O-(CH2)m시클로알킬이고;
    n은 1 내지 5이고;
    m은 0 내지 6이고;
    M은 OH이고;
    R1은 저급 알킬이다.
  18. 제17항에 있어서, Rn에서의 n이 2이고, 하나의 Rn은 메톡시, -O-CF3, -O-CHF2또는 -O-CH2CHF2이고, 다른 Rn은 C4-6시클로알킬옥시이며, M은 토실레이트이고 그 이후에는 요오드이고, R1은 메틸 또는 에틸인 방법.
  19. Rn에서의 n이 2이고, 하나의 Rn은 3-시클로펜틸옥시이며, 다른 Rn은 4-메톡시인 제17항 또는 제18항에 따른 화합물.
KR1020027001573A 1999-08-06 2000-08-04 시클로헥산 카르복실산의 제조 방법 KR20020025212A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14757899P 1999-08-06 1999-08-06
US60/147,578 1999-08-06
PCT/US2000/021434 WO2001010817A1 (en) 1999-08-06 2000-08-04 Method for preparing cyclohexane carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020025212A true KR20020025212A (ko) 2002-04-03

Family

ID=22522131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027001573A KR20020025212A (ko) 1999-08-06 2000-08-04 시클로헥산 카르복실산의 제조 방법

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6296840B1 (ko)
EP (1) EP1200388A4 (ko)
JP (1) JP2003506427A (ko)
KR (1) KR20020025212A (ko)
CN (1) CN1192017C (ko)
AR (1) AR031221A1 (ko)
AU (1) AU774567B2 (ko)
BR (1) BR0013026A (ko)
CA (1) CA2381011A1 (ko)
CO (1) CO5180573A1 (ko)
CZ (1) CZ2002427A3 (ko)
EC (1) ECSP003600A (ko)
HK (1) HK1047079A1 (ko)
HU (1) HUP0202458A3 (ko)
IL (2) IL147366A0 (ko)
MX (1) MXPA02001338A (ko)
MY (1) MY123552A (ko)
NO (1) NO20020560D0 (ko)
NZ (1) NZ516406A (ko)
PE (1) PE20010483A1 (ko)
PL (1) PL353352A1 (ko)
TR (1) TR200200308T2 (ko)
TW (1) TW584624B (ko)
WO (1) WO2001010817A1 (ko)
ZA (1) ZA200200966B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040161435A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-19 Gupta Shyam K. Skin Firming Anti-Aging Cosmetic Mask Compositions
US20070148111A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Remy Simpson Peel off synthetic body paint
US20070148112A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Avon Products, Inc. Foaming, color-changing topical composition and method of imparting a cosmetic effect

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2398575A (en) * 1946-04-16 Theib manufacture
US4014995A (en) * 1973-09-19 1977-03-29 The Quaker Oats Company Cosmetics containing finely divided oat flour
US4965071A (en) * 1988-10-19 1990-10-23 The Gillette Company Wrinkle masking composition of sodium polystyrene sulfonate and process for use
SK279958B6 (sk) * 1992-04-02 1999-06-11 Smithkline Beecham Corporation Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
US5567420A (en) * 1994-11-16 1996-10-22 Mceleney; John Lotion which is temporarily colored upon application
US5618850A (en) * 1995-03-09 1997-04-08 Focal, Inc. Hydroxy-acid cosmetics

Also Published As

Publication number Publication date
BR0013026A (pt) 2002-04-16
JP2003506427A (ja) 2003-02-18
NO20020560L (no) 2002-02-05
HUP0202458A3 (en) 2003-11-28
CZ2002427A3 (cs) 2002-06-12
MY123552A (en) 2006-05-31
NO20020560D0 (no) 2002-02-05
CN1192017C (zh) 2005-03-09
HUP0202458A2 (hu) 2002-11-28
CN1367774A (zh) 2002-09-04
PE20010483A1 (es) 2001-06-15
TW584624B (en) 2004-04-21
AU774567B2 (en) 2004-07-01
TR200200308T2 (tr) 2002-06-21
ECSP003600A (es) 2002-03-25
AR031221A1 (es) 2003-09-17
US6296840B1 (en) 2001-10-02
PL353352A1 (en) 2003-11-17
IL147366A0 (en) 2002-08-14
HK1047079A1 (zh) 2003-02-07
AU6523300A (en) 2001-03-05
EP1200388A1 (en) 2002-05-02
MXPA02001338A (es) 2002-07-22
CO5180573A1 (es) 2002-07-30
IL147366A (en) 2006-08-20
NZ516406A (en) 2004-02-27
CA2381011A1 (en) 2001-02-15
ZA200200966B (en) 2002-10-30
WO2001010817A1 (en) 2001-02-15
EP1200388A4 (en) 2004-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101116686B1 (ko) 2-디할로아실-3-아미노-아크릴산 에스테르 및3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법
BRPI0714571A2 (pt) processo para a produÇço de um composto, e, composto
KR20110106840A (ko) 광학 활성 카르복실산의 제조 방법
USRE27592E (en) Chxchjxx
KR20020025212A (ko) 시클로헥산 카르복실산의 제조 방법
US3953490A (en) Preparation of (3-trifluoromethylphenoxy)(4-chlorophenyl)acetonitrile
JPH03372B2 (ko)
KR102196587B1 (ko) 트라보프로스트의 제조 방법
US6740765B1 (en) Method for preparing cyclohexane carboxylic acids
IE45008B1 (en) Allethrolone sulphonates
US6136977A (en) Processes for producing phenoxy propionic acid derivatives
SU614746A3 (ru) Способ получени аналога простагландина
EP1200394B1 (en) Process for preparing acids via alpha-chloroepoxy esters
NZ523052A (en) Method for preparing cyclohexane carboxylic acids
US4211720A (en) Preparation of cyano-substituted cyclopropane derivatives
PT1599442E (pt) Processo para preparar gama-cialotrina
JP6345499B2 (ja) （２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの製造方法
JPH0124782B2 (ko)
SU1581219A3 (ru) Способ получени производных пиретроида
JPH09157222A (ja) ２，３−ジエステル誘導体の異性化方法
JP2762643B2 (ja) ４―ヒドロキシシクロペンテノン誘導体の製造方法
KR100480544B1 (ko) 페녹시프로피온산유도체의제조방법
KR20020033802A (ko) 4-시아노치환된 시클로헥산산을 제조하기 위한 방법 및중간체
JPH01221349A (ja) α−芳香族基置換アルカンカルボン酸類の製造方法
MXPA98010166A (en) Procedures for producing fenoxipropion acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application