TW584624B

TW584624B - Method for preparing cyclohexane carboxylic acids

Info

Publication number: TW584624B
Application number: TW089115652A
Authority: TW
Inventors: Ann M Diederich; Ann Marie Eldridge; Robert J Mills; Vance J Novak
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2004-04-21
Also published as: MXPA02001338A; IL147366A0; EP1200388A1; CN1367774A; IL147366A; CA2381011A1; HUP0202458A2; AU6523300A; CO5180573A1; CZ2002427A3; WO2001010817A1; PE20010483A1; ECSP003600A; HK1047079A1; HUP0202458A3; AU774567B2; KR20020025212A; JP2003506427A; PL353352A1; NO20020560L

Description

584624 A7 烷基； η為1至5 ; m為0至6 ;且

五、發明說明（2 ) 其中 R為卤素、Cw烷基、經1至4個鹵素取代之Ci 6燒基、Cm燒氧基、Cw烯基、3至6個碳原子之-0〜（(^\環 R及R，獨立為氫或C0(0)x而X為氫或Cl_6烷基其方法係包括將式（A)之二酯或二酸脫羧〇

(A)

Ri為氩或Cw烷基-酯形成的基團且R&n具式（ι) 的定義。相同另一方面，本發明係關於式（A)化合物本身。第三方面，本發明係關於製備特定的其他中間體，係有用於製備式⑴之二醋或二〜酸，及中間體其本身，、即· 式（B)之化合物

(B) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）五 A7 B7 、發明說明（3) 其中R及η具式（I)中相同的定義且Μ為0H、經活化的羥基或鹵素；且式（C)之化合物〇、

其R及η具式（I)中相同的定義。還有另一方面，本發明係提供製造式（C)化合物的方法’其係藉著將式（D)之腈 • 十. --------------裝--- (請先閱讀f.面之注音？事寫本頁)

CN (D) 其R及η具上述相同的定義，與2-氣乙基乙烯基醚及一鹼進行處理。強經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦提供製備式（I)化合物的方法，其係包括： a·將式（C)之乙烯基乙基醚

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584624 A7 B7 五、發明說明（4 ) ^ 其中Rn為函素、Cl-6烷基、經1至4個卤素取代之(V6

烧基、Cm烷氧基、烯基、3至6個碳原子之-(KCHA 環炫》基， η為1至5 ’ m為〇至6; 轉化成式（B)之化合物 Μ 中利 CN 喾代 --Rn丨5幺 (B) 其Μ為0H， b. 將式（Β)之羥基轉化成式（Β)中Μ為甲苯磺後醋、甲磺酸酯或三氟乙酸酯之化合物， c. 將式（Β)中之甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟乙酸醋轉化成式（Β)中Μ為鹵素之化合物， d. 將二-鹵化合物以二烷基丙二酸酯處理而獲得式（Α) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

I I 1 ϋ 一一^β 1 n 1 ϋ H -ϋ ϋ I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物心口化之

OR 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 584624 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 " 一 _ …_ B7 _ 發明說明（5 ) 其Ri為低級烷基， e·選擇地酯化式（A)之二酯以獲得式（A)fRi為氫之化合物，且 f·將式（A)中R!為氫或烷基之化合物脫羧以獲得式（I)中R’之一為氫且其他的為c〇(〇)x而χ為G 6烷基或氫之化合物。本發明之特定具艚你丨本發明係提供製備環己酸的方法^特別是，其提供一製備環己酸之替代方式，其係揭示於美國專利5, 554, 238 中而環己烷環之第四-位上有CN基團。本文中所用的“齒素”包括：氟、氣、漠及碳。，，由化物”包括：氟化物、氣化物、溴化物及碘化物。本文中所揭示之所有的化合物，較佳的具體例為一具有二個R基圏者，即n為2。最佳者為彼等化合物其一個R 基團係在苯環之第3位且第二個R基團係在第4位上。更特別是，較佳為各個R基團係獨立為匕6環烷基氧基或匕2 烧氧基不經取代的或被1或多個幽素所取代。以甲氧基、 Cl-2烷氧基被至多3個齒素所取代者、環丙基甲氧基或環戊氧基為最佳。最佳R基團為彼等其中第4位置之R基團為甲氧基，-0-CF3、-0-CHF2或CH2CHF2，且第3位上之 R基團為環丙基甲氧基或環戊氧基。於式（A)中最佳的匕基團為氫、曱基或乙基。於式（B)中最佳的Μ基團為〇H、甲苯磺醯基及碘基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背•面之注意事^ --裝—— ▼寫纟頁) *. 584624

A7 _B7_____五、發明說明（6 )本發明方法之最佳的產物為彼等具有3-環戊氧基-4-甲氧基苯基取代模式之化合物。反應圖I提供中間體之圖示概要及本發明中所使用的化學。圖I

J

CN

OMe

Cl B

CN 中利丨 S 1 v，：津理丨 T人甲苯 NaNH〇 χ> (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) --裝 OMe

A

OMe

OH ,j〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1-2

TsC! 吡啶 1-2

1-3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584624 A7 B7 五、發明說明（7

1-3 .1蔡專: !中利丨

Nal 丙酮

OMe

(請先閱讀背面之注意事S

〇〇〇 Ο

RP v % C 1-4 〇〇

1-5,1-6 1寫本頁) -裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1-5,1-6 UCI吡啶

DMSO 〇

CX)(0)R1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584624 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _______B7___ 五、發明說明（8 ) 啟動物質3-環戊氧基-4-甲氧基苯乙腈係為已知的化合物。參閲例如，美國專利5, 449, 686。2-氣乙基乙烯基為市售者（Aldrich)。將強鹼裝入含有適當的非-極性溶劑之反應容器中，再將乙烯基醚加至其中使反應起作用。將該混合物加熱至介於約30至70°C間且將預溶解於相同溶劑中之本乙腊（A)作為驗及乙稀基謎加入其中。以甲苯為較佳的溶劑。較佳的驗為醯胺納。驗之量係以莫耳計相當於乙烯基醚者。二者皆以相對於基質約3-倍過量使用。苯乙腈裝入反應瓶後，將溶液進一步加熱至約8〇艺左右。通常反應係在約30分鐘至2小時内完成。用標準程序將產物 U -1)分離出來。雙2-羥基乙基化合物（1-2)係藉著將根據前段製得之乙烯基趟部份與強無機酸於水性溶劑中處理而製備。例如，可將水加至2-(乙烯基氧基）乙基化合物（丨-丨）中，將組合物加熱至約7〇至9〇°C且然後加入莫耳過量之無機酸，例如，liCl或類似者。較佳的條件組合為一其係將2一 (乙烯基氧基）乙基與水處理且加熱至約8〇〇c左右，接著加入50%莫耳過量之濃ΗΠ者。在此等條件下，反應於5至 20分鐘内完成。 --------------.— (請先閱讀t面之注意事寫本頁) 訂· 將二醇轉化成可被齒化物離子取代之基團而獲得鹵化 =化合物卜4。例如，藉著將二醇與試劑且在形成甲苯磺酸 S曰等之條件下處理，二醇可被轉化成甲苯磺酸酯、甲磺酸面曰或類似者。以實例引述，二醇係溶解於有機溶劑中且與過量之對—甲苯伽基氣化物在室溫下處理達3至 7小時0

M4624 A7

五'發明說明（9 ) 較佳係在吡啶與約2· 5莫耳過量之對-甲苯磺醯基氣化物中進行反應。該甲苯磺酸酯（或甲磺酸酯，三氟乙酸酯等）（卜3)係藉著將其溶解於極性非質子性的溶劑中，且加入一弱鹼及一鹵化物鹽而轉化成二—齒1—4。將該混合物加熱至迴流達數小時，例如，過夜。較佳的溶劑為丙酮或二甲基甲醯胺。較佳的豳化物鹽為碘化鈉或碘化鋰，雖然亦可用其他氟化物，氣化物及溴化物之鈉鹽或鉀鹽。以2至6-倍過量之鹵化物鹽為較佳。迴流過夜通常影響反應之完成。形成的環己烷二羧酸酯或二酸1-5及1-6係藉著將二 -鹵化合物（1-4)加至二烷基丙二酸酯之溶液或丙二酸及弱鹼於二極性非質子性的溶劑中作用。將該漿狀物於上升溫度下繼續攪拌一段時間，例如，過夜。更特別是，碳酸鈉或碳酸鉀與二甲基丙二酸酯類似物係合併於溶劑，例如，二甲基甲醯胺中。然後加入二-鹵1-4且產生的漿狀物係在約75-95°C左右下攪拌過夜。丙二酸酯係以約1 : 1莫耳比率加至二-齒化合物中。二酯可被皂化而獲得二酸，雖然該步驟並未闡明於圖1 中。其係藉著將二酯與水性鹼於水-可溶混的溶劑中處理而完成。例如，將二酯裝進含有四氫呋喃同類物之反應容器中，加入水及鹼金屬的氫氧化物鹼，例如，氩氡化鋰。該溶液係在迴流下加熱達數小時，例如，過夜。二酯或二酸脫羧以得到單-酯或一元酸係藉著將二醋溶解於二甲基亞颯類似物中，加入約等量的鹼，例如，啦 -11 - ί紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀#面之注意事寫本頁：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584624 A7 五、發明說明（1 0) 咬，約3當量的水及約3當董的鹽，例如，氣化經而完成。將該溶液於100至15(rc下授拌數小時或大約達4至8 小時左右。產物係自酸化之水溶液中萃取出來且進一步以習用的方式純化。產物係為順式與反式異構物以約i : i比率的混合物。酿或酸之順式型式可藉著將異構物之混合物溶解於低級燒醇中且將該溶液與院醇之驗金屬鹽處理而濃縮。較佳的烷醇為第三-丁醇且較佳的鹼金屬鹽為第三_丁醇斜。酸可以例如’藉著使用驗將醋皂化且然後用無機酸將產生的鹽酸化而獲得。下列實例係提供為闡明本發明。此等闡明的實例係非以任一方式加以限制本發明所請求者。實例實例1 環戍氧基2-α，α-雙[2-(乙烯基氧基）乙基]-4-甲氧篡t 乙腈之盤備將150毫升甲苯，醯胺鈉（16· 5克，〇· 38莫耳，2. 9 當量）’及2_氣乙基乙烯基醚（41·9克，0.39莫耳，3. 0 當量）裝入1升燒瓶中。將懸浮液加熱至5〇°C，然後將3-環戊氧基-4-甲氧基苯乙腈（3〇克，0.13莫耳，1.0當量）加至150毫升甲苯之溶液中。然後將反應小心加熱至8〇 °C。該過程接著係為HPLC(65/35之乙腈/〇· 1N水性醋酸銨’ 15厘米貝克曼〇ds超球體，2毫升/分鐘，215毫微米 UV)。60分鐘後，將溶液倒入1升水及300毫升第三-丁基甲基醚中。液層被分離，將有機層用水，然後鹽水清洗。 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I I · ϋ n «ϋ I I n l a n ϋ 1· n n ϋ 1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584624 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（u) 於減壓下將溶劑移除而獲得棕色油（52. 1克）。標題化合物係藉著柱型色層分離法（230-400篩網矽膠，10/1之己烷/ 醋酸乙醋）分離出來。以質譜法獲得m/z=372(M+H+)+ ('H NMR^300 MHz ^ CDCh >5ppm) 5L55-1. 65(m，2H，環 CH2)，ά 1· 70-2· 00(m，6H，環 CH2，s)， 6 2· 2-3· 5(m，4H，（CH2)2CCN)，5 3· 50-3· 85(m，4H， CH2〇)，(5 3.85(s，3H，OCH3)，5 3.95-4.10(m，4H，CH2 烯），5 4.8(111，111，環（：11)，5 6.30-6.40(111，（：11，烯）， 56,85-7.0(111，311，芳族）實例2 k(環戊氧基）-〇c, α-雙（2-羥基乙基）-4-甲氧基笨乙腈之製簠將純化的3-(環戊氧基）-α，α-雙[(2-乙烯基氧基）乙基]-4-甲氧基苯乙腈（5克，13· 5毫莫耳）與水（50毫升）處理且以快速授拌加熱至80°C。加入濃縮的氫氣酸（1. 85毫升，22· 2毫莫耳）且持績挽掉1〇分鐘。將溶液倒入冰水 (50毫升）及二氣甲烷（5〇毫升）中。液層被分離，且水層係用二氣甲烷萃取一次。混合的有機層係用水，然後鹽水清洗。且濃縮成淡黃色油於定量產量中。其結構及純度係經 4 NMR確認。 NMR > 300 MHz ^ CDCh ^ (5ppm) δ 1. 55- 1· 70(m，2Η，環 CH2)，51· 75-1· 95(m，6Η ,環 CH2，s)， -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂--------- 584624 A7

五、發明說明（12) ^2.10-2. 40(m>4H>(CH2)2CCN)^3. 55-3. 85(m.4H 6.80-7.00(!11，31{，芳族）經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製實例3 某茉基）確酿基，述基1乙基1茉乙將3-(環戊氧基）-α，α-雙（2一經基乙基)一4一甲氧基苯乙腈（6.4克，20· 1毫莫耳），ϋ比咬（65毫升），及對一甲苯績醯基氣化物（9. 56克，50· 2毫莫耳）裝入25()毫升燒瓶中。將溶液輕微地加熱（放熱），然後於室溫下攪拌5小時。反應係以HPLC(63/35之乙腈/〇· in水性醋酸錄，15 厘米貝克曼ODS超球體，2毫升/分鐘，215亳微米UV)視為完成。將100毫升5% HC1及50毫升二氣甲燒倒入反應中。液層被分離，且有機層係用5%HC1清洗直到中和。然後將中和的有機層用鹽水清洗一次且濃縮。標題化合物係以結晶法自乙醇及第三-丁基甲基醚中分離出來之白色固體。以質譜法獲得m/z=645(M+H+)+ GH NMR，300 MHz，CDC13，5ρριη)ά1·55-1· 70(m，2Η，環 CH2)，（51· 72-2· 0(m，6Η，環 CH2，s)，δ 2· 20-2· 45(m，4H，（CH2)2CCN)，2· 45(s，3H , ar-CH3), 3· 85(s，3H，OMe)，ά 3· 85-4· 28(m，4H，CH2〇)，5 4.75(111，111，環(：1〇，（56.75-7.75(1111所示的，芳族）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁) 裝 « — — 111 —

584624 A7 _ B7 五、發明說明（1 3) 實例4 3-(環戊氧基）-α，α-雙（2-碘篡乙基）_4_甲氣基笨乙腊之f Ά 將3-（環戊氧基）-4-甲氧基-α，α-雙[2-[[(4-甲基苯基）磺醯基]氧基]乙基]笨乙腈（5.0克，7. 97毫莫耳），丙酮（75毫升），及碳酸氫鈉（50毫克）裝入250毫升燒瓶中。當碘化鈉（5· 98克，39. 9毫莫耳）加入時，將該溶液充分攪拌，然後加熱至迴流過夜。將水性氣化銨及亞硫酸氫鈉倒入反應中，然後用第三-丁基甲基醚萃取。將有機層乾燥於硫酸鈉上，然後濃縮成清澈無色的油。標題化合物係為自第三-丁基甲基醚及己烷中結晶出來而得之白色固體。以質譜法獲得m/z=540(M+H+)+

Ci8H23N〇2l2(539· 12) : C 40· 10，Η 4. 30，N 2. 60 ; 經CHN分析法計算發現：C 40. 06，既30，Ν 2. 45。 NMR ^ 300 MHz ^ CDCh ^ (5ppm)5L55- 1· 70(m，2H，環 CH2)，5 1· 75-2· 05(m，6H，環 CH2，s)， 6 2· 35-2· 62(m，4H，（CH2)2CCN)，5 2· 8(m , 2H， CH2I)，53. 15(m，2H，CH2I)，3· 87(s，3H，OMe)，5 4.8(m，1H，環 CH)，<5 6.85(s，1H，芳族），d7· 18一 7.30(m，2H，芳族）實例5 4-氪基-4-「3-(環戊氧基）-4-甲氧基茉基~|-] τ 環己惊二叛莖^甲酯與4-氮基-4-[3-(環戊氡基）- 4-甲筚篡苹等1一 1. 1_環己烷二羧酸二乙醢之 -15 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 --------訂--------- 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584624 A7 _____ B7 _ 五、發明說明（1 4) 將60毫升二甲基甲醯胺，碳酸鉀（5· 〇2克，36.4毫莫耳，3.6當量），二甲基丙二酸酯（ι·33克，10. 1毫莫耳，1· 0當量）且然後3-(環戊氧基）-α，α-雙（2-碘基乙基）-4-甲氧基苯乙腈（6· 0克，11.1毫莫耳，ι·ι當量），裝入125毫升燒瓶中。於80°C時將漿狀物攪拌過夜。將50 毫升水及50亳升第三-丁基甲基醚倒入完成的反應中。有機層用水萃取三次，然後用鹽水萃取一次。產物係以型色層分離法（閃蒸矽[230-400篩網]，80/20之己烷/醋酸乙酯）分離出來。或者係自己烷/醋酸乙酯（3/1)中結晶出來而獲得白色結晶。二乙基衍生物係以相同的方法製備。二甲基酯：以質譜法獲得m/z=416(M+H+)+ C23H29N〇6(539· 12) ·· C 66· 49，Η 7. 04，N 3. 37 ;經 CHN 分析法計算發現：C 66. 24，Η6. 94，Ν 3. 33。 (4 NMR ’ 300 MHz，CDCI3，5 ppm) 5 1· 55-1· 67(m， 2H，環 CH2)，51· 75-2· 60(m，14H，環 CH2，s)， 3· 75(s，3H，COzMe)，3· 78(s，3H，C〇2Me)，3. 82(s， 3H，OMe)，6 4· 8(m，1H，環 CH)，5 6· 80-7· 02(m，3H，芳族）二乙基酯以質譜法獲得m/z=444(M+r)+ 熔點 74.0-74. 5 GH NMR，300 MHz，CDCI3，3ppm) 6 1· 20-1· 38(m， 6H，乙基 CH3)，51· 50-2· 60(m，16H，環 CH2，s)，3· 85 -16 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 · ! ! ! I 訂---------· 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M4624 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------— B7 --------— 五、發明說明Q 5) (s，3H，OMe)，5 4· 65-4· 85(m，4H，乙基 CH2)，δ 4· 8 (瓜，1Η，環 CH)，（56. 80-7. 〇2(ffl，3Η，芳族）二乙基酯水邀將四氫呋喃（5毫升），二乙基酯（SB 220523，〇· 5 克，1· 13毫莫耳，ι· 〇當量），水（5毫升）及氫氧化鋰一水合物（〇· 95克，22· 6毫莫耳，20當量）裝入25毫升燒瓶中。將溶液迴流攪拌18小時。反應係以HPLCC15厘米 Supelcocil LC-ABZ，40/60/0· 1 [乙腈/水/TFA]，1· 5 毫升/分鐘，215毫微米UV)視為完成。然後將反應溶液冷卻且用10% HC1及第三-丁基甲基醚稀釋。液層被分離且水層係用第三-丁基甲基醚清洗一次。有機層係用水且然後用鹽水交互清洗。然後將溶液濃縮成黃褐色固體。藉著與乙腈再濃縮一次而將水移除。可獲得約90%產量之粗產物。粗產物係藉HPLC及1H NMR顯示殘留的乙基酯（<5%) (W NMR ’ 300 MHz，CDCI3，5ppm) 5 1· 55-1· 70 (m，2H，環 CH2)，5 1· 75-2· 35(m，12H，環 CH2，s)，5 2· 52-2· 63(m，2H，環 CH2)，3. 85(s，3H，OMe)，5 4.8(m，1H，環 CH)，5 6·8-7.0(m，3H，芳族）實例7 二酯之脫羧也用：4-氮基-4-(3-環成氳基-4-甲氣基茉基）-環己烷羧酸乙酷 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------*—--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 584624 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1 6) 將二甲基亞飆(35毫升），4-氰基-4-[3-(環戊氧基）-4-甲氧基苯基]-1，1 -環己烷二羧酸二甲酯（3.5克，8.43 毫莫耳，1.0當量），水（0.455克，25.3毫莫耳，3.0當量），吡啶（0· 66克，8.43毫莫耳，1.0當量），及氣化鋰 (1· 07克，25· 3毫莫耳，3· 0當量），裝入1〇〇毫升燒瓶中。於130°C下將溶液攪拌6· 5小時。然後將反應溶液冷卻且以1% HC1及第三-丁基甲基醚稀釋。液層被分離且有機層係用水清洗二次及鹽水清洗一次。將溶液濃縮成清澈的油。藉著與甲醇再浪縮一次而將水移除。所獲得之產物係為以定量產量之清澈的油且為順式及反式異構物係以約 1 : 1比率的混合物。以質譜法獲得m/z=372(M+r)+ CH NMR，300 MHz，CDCh，（5 ppm) 5 1· 29(r，3H，乙基 CH3) ’ 5 1· 55-1· 70(m，2H，環 CH2)，d 1· 75-2· 30 (m，14H，環 CH2，s)，5 2· 75-2· 80(m，1H，CHCOzEt)， 3.85(s，3H，OMe)，64· 13-4.22(q，2H，乙基 CH2)，5 4.8(m，1H，環 CH)，（5 6.8-7.0(m，3H，芳族）實例8

Ufl基-4-(3_環戊氣基-4-甲氡基苯基）-環己烷羧酸之繁蓝將實例5(2.94克，8.2毫莫耳，1.0當量）中所製備之甲基酯之異構混合物（約1對1之比率）於氮氣壓力下溶解於第三-丁醇（30毫升）中。將第三-丁醇鉀（1.8克， -18 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾--------II---------#· 584624 A7 五、發明說明（1 7 ) 16· 5毫莫耳，2· 0當量）加入且將混合物攪拌6至18小時而獲得順式對反式異構物比率為14對丨者。以相同的方法處理乙基酯且獲得8對1之比率。比率係用HPLC(15厘米

Supelcocil LC-ABZ，40/60/0· 1 [乙腈/水/TFA]，1· 5 毫升/分鐘，215毫微米UV)監測。將二滴水加至反應溶液中且將溶液攪拌直到不能檢出酯以水解經平衡之酯產物。然後以第三_丁基甲基醚及 5%HC1(水層之pH為1至2間）稀釋反應。液層分離且有機層係用鹽水清洗。藉著自2〇毫升之己烷/醋酸乙酯（3/1)中將順/反混合物結晶出來而更進一步改善順式及反式酸之比率（至121對1)。 -------；——--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

584624 1公告

六、申請專利範圍 B8專利申請案第89115652號 dS〇C Patent Appln.No.89115652 參正後翻劃線之申請專利範圍中文本-附件f二、 Amenaed Claims in (Jiimese - tincl ------’ (民國92年12月K日送呈） (Submitted on December , 2003) 種製備式（I)化合物的方法，

年 /1 Pi ··〆 ·:〆_ i— γ大其中 R為齒素、Cm烷基、經1至4個鹵素取代之Cm烷基、Cm烧氧基、一烯基、3至6個碳原子之-〇-(CH2)n 環烷基； η為1至5 ; m為0至6 ;且、 R’及R"獨立為氫或C0(0)X雨X為氫或烷基；其方法係包括將式（A)之二酸或二酯脫羧基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中Ri為氫或1至6個碳原子Cm烷基-酯形成的基團且R及η係如式（I)中者。 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）89398B- 接 2 6 84 5 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2. 如申請專利範圍第1項的方法，其中二酯或二酸係與1 當量的鹼，3當量的水及1當量的鹼金屬鹽於適當的溶劑中合併且加熱至100至150°C間4至8小時。 3. 如申請專利範圍第1項的方法，其中R!為氫、甲基或乙基且鹼為啶且鹽為氣化鋰。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的方法，其中Rn 中的η為2且一基團係在第3位上經取代且其他的基團係在第4位上經取代。 5. 如申請專利範圍第1項的方法，其中匕為曱基，Rn之一為甲氧基、-0-CF3、_0-CHF2或-0-CH2CHF2且其他的為 C4-6環烷基氧基。訂 6. 如申請專利範圍第1項的方法，、其中Rn中的η為2，且一為3-環戊基氧基而第二個Ri基團為4-甲氧基。 7. —種式（B)之化合物，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(B) 其中 R為鹵素、Cl-6烧基、經1至4個鹵素取代之Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、Cl-6稀基、3至6個碳原子之-〇-(CH2)b 環烷基； -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

申請專利範圍 η為1至5 ; m為0至6 ;且 Μ為0H、磺酸鹽、或_素。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Rn中的以2且 R"為甲氧基、-〇-CF3、-〇售2或_〇_CH2CHF2且其他的匸4-6壤院基氧基。 # 9. 如申請專利範圍第7或8項之化合物，其中Rn中的η為 2且一為3-環戊氧基而第二個Rn基團為甲最 10. -種式⑹之化合物 n 裝其中

(c) 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R為鹵素、Ci-e烧基、經1至4個鹵素取代之& 烧基、Cl-6烧氧基、Cl-6烯基、3至6個碳原子之一〇— (CH2)n環烷基； η為1至5 ;且 m為0至6。 11·如申請專利範圍第10項之化合物，其中L中的〇為2 且Rn為曱氧基、-〇-CF3、_0-CHF2或-〇-CH2CHF2且其他的為C4-6環烧基氧基® ， 1-6 -22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2U);x297公釐） 584624 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 12. 如申請專利範圍第10或11項之化合物，其中Rn中的 η為2且一係為3-環戊氧基而第二個Rn基團為4-甲氧基。 13. —種製備式（C)化合物的方法其中、CNU~Rn (C) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R為鹵素、Cm烷基、經1至4個鹵素取代之Cm 烷基、Cw烷氧基、Cw烯基、3至6個碳原子之-0- V (012)»環烷基； . η為1至5 ;且 m為0至6 ; 其係包括將式（D)之乙腈，

與2-氣乙基乙烯基醚及強鹼進行處理於式（D)中： R為鹵素、Cm烷基、經1至4個鹵素取代之α 烧基、Cl-6烧氧基、Cl-6稀基、3至6個碳原子之_0_ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584624 A8 ) B8 C8 ? _D8_ 六、申請專利範圍 (CH2)n環烷基； η為1至5 ;且 m為0至6。 14. 一種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物的方法，其方法係包括： a.將式（C)之乙烯基乙基醚

其中Rn為鹵素、Cw烷基、經1，至4個鹵素取代之烷基、Cw烷氧基、Cw烯基、3至6個碳原子之-0-(CH2)n環烷基； η為1至5 ; m為0至6 ; 轉化成式（B)之化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OH 為 Μ 其

B) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 62經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 84 六申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 b·將式（B)之經基轉化成式（幻中Μ為甲苯磺酸酯、曱磺酸酯或三氟乙酸酯之化合物， C·將式（Β)中之甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟乙酸酯轉化成式（Β)中Μ為自素之化合物， d·將二-南化合物以二烷基丙二酸酯處理而獲得式（A)之化合物

其匕為Cw烷基，、 e·選擇地酯化式（A)之二酯以獲得式（A)中匕為氫之化合物，且 f·將式（八）中R!為氫或ClHJ烷基之化合物脫羧以獲得式（I)中R’之-為氫且其他的為_)χ而义為& 6烧基或氫之化合物。 15.如申請專利範圍第Η項的方法，其中Rn中的4 2且 Rn為曱氧基' -0-CF3、-_或-_肌且其他的為C[6環烧基氧基，M為甲苯續酸醋且其後為攀基匕為曱基或乙基。 16·如申請專利範圍第14或15項之方法，其中匕中的為2且一為3 一環戊氧基而第二個為4-甲^基/ 、η -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公爱） 4 訂