KR100313668B1 - (ｒ)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (S)-3,4-에폭시부티르산염을 출발물질로 사용하고 이를 시안화반응 및 에스테르화반응을 연속적으로 수행하여 높은 수율로 우수한 광학순도를 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : R은 C1∼4의 선형 또는 가지형 알킬기, 또는 벤질기를 나타낸다.
Description
본 발명은 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (S)-3,4-에폭시부티르산염을 출발물질로 사용하고 이를 시안화반응 및 에스테르화반응을 연속적으로 수행하여 높은 수율로 우수한 광학순도를 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R은 C1∼4의 선형 또는 가지형 알킬기, 또는 벤질기를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 광학활성을 갖는 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르는 고지혈증 치료제의 제조에 사용하는 중요한 중간물질이다. 이에, 상기 화학식 1로 표시되는 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르를 이용하여 유용한 고지혈증 치료제를 제조하기 위한 다양한 연구가 진행되어 왔다.
문헌에 의거하여 상기 화학식 1로 표시되는 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르로부터 고지혈증 치료제를 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.
미합중국특허 제4,681,893호에서는 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르를 이용하여 '아토르바스타틴'이라는 고지혈증 치료제의 제조방법을 기술하고 있다.
Tetrahedron Letters, 33, 2279∼2282 (1992)에 의하면 HMG-CoA 환원효소의 저해제인 CI-981의 제조에 있어 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르를 출발물질로 사용하였다.
상기 문헌에서 보듯이 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르는 고지혈증 치료제의 제조에 있어 매우 중요한 물질이며 이의 경제적 제조방법 개발을 위해활발한 연구가 진행되어져 왔다.
미합중국 특허 제4,611,067호에 의하면 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르를 제조함에 있어 아스코르브산으로부터 D-스레오네이트 칼륨염을 제조하고, 이로부터 여러 반응단계를 거쳐 4-브로모-3-히드록시-부티르산 에스테르 만들고 3번위치의 히드록시 작용기를 실릴에테르 형태로 보호한 후 디메틸술폭사이드를 용매로 사용하고 시안화나트륨과의 반응에 의해 16시간동안 반응하여 제조하였다.그러나, 이 반응은 여러 반응단계를 거치는 단점이 있고 시안화 반응시간도 매우 길음은 물론이고, 시안화 반응용매로 디메틸술폭사이드를 사용하므로 용매 제거하는데 많은 어려움이 따르는 단점이 있다. 또한, 카르복시 작용기가 에스테르 형태이기 때문에 카르복시 작용기의 α-수소가 산성도가 높아 시안화 반응 도중에 3-히드록시기의 이탈에 의한 아크릴레이트 형태의 부반응도 진행되며, 에스테르의 가수분해반응도 상당량 진행된다. 그리고 에스테르기를 다양하게 제조하기가 용이하지 못하다.
이에 본 발명의 발명자들은 의약품 제조시에 매우 유용한 중간체로 사용되는 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르를 보다 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 찾기 위해 노력하였고, 그 결과 (S)-3,4-에폭시부티르산염을 출발물질로 사용하여 이를 시안화 반응 및 에스테르화 반응에 의해 높은 수율과 우수한 광학순도로 제조할 수 있는 신규 제법을 개발하므로써 본 발명을 완성하였다.
특히, 본 발명에 따른 제조방법에서의 광학활성을 갖는 (S)-3,4-에폭시부티르산 염으로부터 시아노 작용기를 도입하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르를 제조하는 기술은 아직까지 시도된 바 없으며, 그 신규성이나 응용성 및 용이성이 매우 선도적이라 할 수 있다.
본 발명은 (S)-3,4-에폭시부티르산염을 시안화 반응하여 중간체로서 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산염을 제조하고, 상기한 중간체를 에스테르화 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R은 C1∼4의 선형 또는 가지형 알킬기, 또는 벤질기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 제조방법에서의 시안화 반응은 수용액 조건하에서 진행하므로 매우 경제적인 방법이라 할 수 있으며, 시안화 반응 후에 수행되는 에스테르화 반응에 의해 다양한 에스테르 작용기를 도입할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조과정을 간략히 도시하면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서 : M은 알칼리금속 원자, 알칼리 토금속원자 또는 암모늄 이온을나타내고; R은 C1∼4의 선형 또는 가지형 알킬기, 또는 벤질기를 나타낸다.
본 발명에서 원료물질로 이용하는 (S)-3,4-에폭시부티르산염은 (S)-4-할로-3-히드록시부티르산 또는 그 에스테르로부터 제조할 수 있다. 예컨대, (S)-4-할로-3-히드록시부티르산을 1 ∼ 50% 농도의 수산화나트륨 수용액과 0.5 ∼ 10시간동안 -50 ∼ 50℃에서 반응시키면 (S)-3,4-에폭시티르산 염이 형성된다. 이는 핵자기 공명분석에 의해 95% 이상의 순도로 용액내에 존재함을 확인할 수 있다.
본 발명에서 카르복시기에 음이온의 형성은 매우 중요하다는 사실을 확인할 수 있었다. 일반적으로 알려진 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법은 4-할로-3-히드록시부티르산 에스테르에서 시아나이드의 친핵성 반응에 의해 제조된다. 이 경우 카르보닐기 α-위치의 수소가 산성도가 높아 염기에 의해서 쉽게 공격받아 3-위치의 히드록시기가 이탈되어 아크릴레이트 형태의 부반응 생성물이 상당량 생성된다. 그러나, 본 발명에 따른 반응에서는 상기한 바와 같은 부반응이 일어나지 않는 바, 그 이유는 카르복시기가 음이온을 띠는 경우에는 이 음이온의 영향으로 α-위치의 수소의 산성도가 크게 감소하여 염기에 의한 공격이 어려운 때문인 것으로 판단된다.
본 발명에 따른 시안화 반응은 시안화칼륨, 시안화나트륨, C1∼44급알킬암모늄 시아나이드 등에서 선택된 시안화 시약을 1.0 ∼ 5.0 당량 사용하여, 0 ∼ 100℃ 온도범위에서 30분 ∼ 5시간동안 수행한다. 이때, 시안화 반응용매로는 물 단독용매를 사용하거나 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용할 수도 있으며, 물과 함께 사용될 수 있는 유기용매로는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, C1∼4의 선형 또는 가지형 알콜, 테트라히드로퓨란, 벤젠, 톨루엔 등을 사용한다.
본 발명에 따른 에스테르화 반응은 상기 시안화 반응액을 황산, 염산, 인산, 질산 등의 산으로 산성화하고 용매를 증류한 후, ROH(이때, R은 C1∼4의 선형 또는 가지형 알킬기, 또는 벤질기를 나타냄)로 표시되는 적당한 알콜을 용매겸 반응시약으로 사용하여 0 ∼ 100℃ 온도범위에서 수행한다.
상기한 바와 같은 본 발명에 따른 제조방법을 수행한 결과, (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르는 90% 이상의 고수율 및 99.8% 이상의 광학적 순도로 얻을 수 있었다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산의 제조
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 500ℓ 3구 플라스크에 (S)-3-히드록시부티로락톤(102 g)과 30% 브롬산/아세트산 용액(675 g, 2.5 당량)을 넣고 40℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 완결후 상온으로 냉각하고 염화메탄(1000 ㎖)을 첨가하고 아세트산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 여과한 후 농축하였으며, 그 결과 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산 213 g(수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.1(s, 3H, CH3COO), 2.8∼2.9(dd, 2H, CH2COOH), 3.5∼3.6(dd, 2H, BrCH2CH), 5.3∼5.4(m,1H, BrCH2CH).
실시예 2 : (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산을 5ℓ 플라스크에 넣고 1N 수산화나트륨 수용액(3ℓ, 3 mol)을 반응액 내부 온도가 0℃를 넘지 않게 서서히 적가하였다. 적가 완료 후, 0℃ 온도를 유지하면서 1시간동안 추가 교반하였다. 반응액에 원하는 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염이 매우 순수한 상태로 존재함을 핵자기공명분석법을 이용해서 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.3∼2.5(m, 2H, CH2-CO2Na), 2.6∼2.9(m, 2H), 3.2∼3.3(m, 1H)
13C-NMR(D2O, ppm):δ40.87(-CH2-CO2Na), 48.24(4-CH2), 51.08(3-CH), 179.41(-CO2Na)
실시예 3 : (S)-3,4-에폭시부티르산 칼륨염의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산을 5ℓ 플라스크에 넣고 1N 수산화칼륨 수용액(3ℓ, 3 mol)을 반응액 내부 온도가 0℃를 넘지 않게 서서히 적가하였다. 적가 완료 후, 0℃ 온도를 유지하면서 1시간동안 추가 교반하였다. 반응액에 원하는 (S)-3,4-에폭시부티르산 칼륨염이 매우 순수한 상태로 존재함을 핵자기공명분석법을 이용해서 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.3∼2.5(m, 2H, CH2-CO2K), 2.6∼2.9(m, 2H), 3.2∼3.3(m, 1H)
13C-NMR(D2O, ppm) :δ40.87(-CH2-CO2K), 48.24(4-CH2), 51.08(3-CH), 179.41(-CO2K)
실시예 4 : (S)-3,4-에폭시부티르산 칼슘염의 제조
온도계, pH 측정기 및 교반기가 부착된 2ℓ 3구 플라스크에 증류수(1ℓ), (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산(90 g, 0.4 mol) 및 수산화칼슘(45 g, 0.6 mol)을 투입한 후, 0 ∼ 5℃에서 2시간동안 교반하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 칼슘염을 얻었다. (S)-3,4-에폭시부티르산 칼슘염의 존재는 핵자기 공명 분석법에 의하여 99% 이상으로 전환됨을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ 2.3∼2.4(m, 2H, CH2COOCa), 2.5∼2.8(m, 2H, 4-H), 3.2∼3.3(m, 1H, 3-H)
실시예 5 : (S)-3,4-에폭시부티르산 테트라부틸암모니움염의 제조
온도계, pH 측정기 및 교반기가 부착된 3ℓ 3구 플라스크에 증류수(1ℓ), (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산(90 g, 0.4 mol) 및 테트라부틸암모니움 히드록사이드의 1.0M 메탄올 용액(1.2ℓ, 1.2 mol)을 투입한 후, 0 ∼ 5℃에서 2시간동안교반하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 테트라부틸암모니움염을 얻었다. (S)-3,4-에폭시부티르산 테트라부틸암모니움염의 존재는 핵자기 공명 분석법에 의하여 99% 이상으로 전환됨을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ 2.2∼2.3(m, 2H, CH2COONBu4), 2.5∼2.8(m, 2H, 4-H), 3.2∼3.3(m, 1H, 3-H)
실시예 6 : (S)-3,4-에폭시부티르산 트리에틸아민염의 제조
온도계, pH 측정기 및 교반기가 부착된 2ℓ 3구 플라스크에 증류수(1ℓ), (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산(90 g, 0.4 mol) 및 트리에틸아민(121 g, 1.2 mol)을 투입한 후, 0 ∼ 5℃에서 2시간동안 교반하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 트리에틸아민염을 얻었다. (S)-3,4-에폭시부티르산 트리에틸아민염의 존재는 핵자기 공명 분석법에 의하여 99% 이상으로 전환됨을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ 2.2∼2.4(m, 2H, CH2COONEt3), 2.5∼2.8(m, 2H, 4-H), 3.1∼3.2(m, 1H, 3-H)
실시예 7 : (S)-3,4-에폭시부티르산 디이소프로필아민염의 제조
온도계, pH 측정기 및 교반기가 부착된 2ℓ 3구 플라스크에 증류수(1ℓ), (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산(90 g, 0.4 mol) 및 디이소프로필아민(121 g, 1.2mol)을 투입한 후, 0 ∼ 5℃에서 2시간동안 교반하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 디이소프로필아민염을 얻었다. (S)-3,4-에폭시부티르산 디이소프로필아민염의 존재는 핵자기 공명 분석법에 의하여 99% 이상으로 전환됨을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ 2.2∼2.4(m, 2H, CH2COONH2iPr2), 2.5∼2.8(m, 2H, 4-H), 3.1∼3.2(m, 1H, 3-H)
실시예 8 : (S)-3,4-에폭시부티르산 t-부틸아민염의 제조
온도계, pH 측정기 및 교반기가 부착된 2ℓ 3구 플라스크에 증류수(1ℓ), (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산(90 g, 0.4 mol) 및 t-부틸아민(88 g, 1.2 mol)을 투입한 후, 0 ∼ 5℃에서 2시간동안 교반하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 t-부틸아민염을 얻었다. (S)-3,4-에폭시부티르산 t-부틸아민염의 존재는 핵자기 공명 분석법에 의하여 99% 이상으로 전환됨을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ 2.1∼2.4(m, 2H, CH2COONH3But), 2.5∼2.8(m, 2H, 4-H), 3.1∼3.2(m, 1H, 3-H)
실시예 9 : (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산의 제조방법
상기 실시예 2에서 얻은 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염(1 mol) 수용액에 30% 시안화나트륨 수용액(1.0 mol, 163 g)을 넣고 60℃에서 3시간동안 교반하여(R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 나트륨염을 제조하였다. 시안화반응의 완결은 핵자기 공명분석법에 의해 확인하였는 바, 에폭사이드 99% 이상이 시아노화합물으로 변환되었음을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ4.1(m, 1H, CH-OH), 2.5∼2.7(m, 2H, CH2), 2.3(d, 2H, CH2)
상기에서 제조한 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 나트륨염 반응액에 진한 황산을 첨가하여 반응액의 pH를 1로 조절하였다. 반응용액을 농축한 후 생성된 염을 에탄올을 넣어 여과하였다. 여과된 에탄올 용액을 증류하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산을 얻었다. 얻어진 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산은 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 에스테르화 반응에 그대로 사용하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.5∼2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
실시예 10 : (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산의 제조방법
상기 실시예 2에서 얻은 (S)-3,4-에폭시부티르산 나트륨염(1 mol) 수용액에 테트라에틸암모니움 시아나이드(1.0 mol, 156 g)를 넣고 60℃에서 3시간동안 교반하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 나트륨염을 제조하였다. 시안화반응의 완결은 핵자기 공명분석법에 의해 확인하였는 바, 에폭사이드 99% 이상이 시아노화합물으로 변환되었음을 확인하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ4.1(m, 1H, CH-OH), 2.5∼2.7(m, 2H, CH2), 2.3(d, 2H, CH2)
상기에서 제조한 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 나트륨염 반응액에 진한 황산을 첨가하여 반응액의 pH를 1로 조절하였다. 반응용액을 농축한 후 생성된 염을 에탄올을 넣어 여과하였다. 여과된 에탄올 용액을 증류하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산을 얻었다. 얻어진 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산은 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 에스테르화 반응에 그대로 사용하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.5∼2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
실시예 11 : (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산의 제조방법
상기 실시예 4에서 얻은 (S)-3,4-에폭시부티르산 칼슘염(1 mol) 수용액에 30% 시안화나트륨 수용액(1.0 mol, 163 g)을 넣고 60℃에서 3시간동안 교반하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 칼슘염을 제조하였다. 시안화반응의 완결은 핵자기 공명분석법에 의해 확인하였는 바, 에폭사이드 99% 이상이 시아노화합물으로 변환되었음을 확인하였다.
상기에서 제조한 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 칼슘염 반응액에 진한 황산을 첨가하여 반응액의 pH를 1로 조절하였다. 반응용액을 농축한 후 생성된 염을 에탄올을 넣어 여과하였다. 여과된 에탄올 용액을 증류하여(R)-4-시아노-3-히드록시부티르산을 얻었다. 얻어진 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산은 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 에스테르화 반응에 그대로 사용하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.5∼2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
실시예 12 : (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산의 제조방법
상기 실시예 5에서 얻은 (S)-3,4-에폭시부티르산 테트라부틸암모니움염(1 mol) 수용액에 30% 시안화나트륨 수용액(1.0 mol, 163 g)을 넣고 60℃에서 3시간동안 교반하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 테트라부틸암모니움염을 제조하였다. 시안화반응의 완결은 핵자기 공명분석법에 의해 확인하였는 바, 에폭사이드 99% 이상이 시아노화합물으로 변환되었음을 확인하였다.
상기에서 제조한 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 테트라부틸암모니움염 반응액에 진한 황산을 첨가하여 반응액의 pH를 1로 조절하였다. 반응용액을 농축한 후 생성된 염을 에탄올을 넣어 여과하였다. 여과된 에탄올 용액을 증류하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산을 얻었다. 얻어진 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산은 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 에스테르화 반응에 그대로 사용하였다.
1H-NMR(D2O, ppm) : δ2.5∼2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
실시예 13 : (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 메틸에스테르의 제조방법
(R)-4-시아노-3-히드록시부티르산(1 mol)에 메탄올(500 ㎖)를 넣고 5시간동안 환류하였다. 환류반응 종결 후 반응액에 탄산나트륨을 넣어 반응액을 중화하였다. 생성된 염을 여과하고 반응용매를 증류하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 메틸에스테르(130 g, 91%)를 얻었다. 진공증류를 실시하여 순수한 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 메틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.6∼2.7(m, 4H, 2CH2), 3.7(s, 3H, OCH3), 4.4(m, CH-OH)
실시예 14 : (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에틸에스테르의 제조방법
(R)-4-시아노-3-히드록시부티르산(1 mol)에 에탄올(500 ㎖)를 넣고 5시간동안 환류하였다. 환류반응 종결 후 반응액에 탄산나트륨을 넣어 반응액을 중화하였다. 생성된 염을 여과하고 반응용매를 증류하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에틸에스테르(141 g, 90%)를 얻었다. 진공증류를 실시하여 순수한 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ1.2(t, 3H, CH3), 2.5∼2.6(m, 4H, 2CH2), 4.1(q, 2H, OCH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
실시예 15 : (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 이소프로필에스테르의 제조방법
(R)-4-시아노-3-히드록시부티르산(1 mol)에 이소프로판올(500 ㎖)를 넣고 5시간동안 환류하였다. 환류반응 종결 후 반응액에 탄산나트륨을 넣어 반응액을 중화하였다. 생성된 염을 여과하고 반응용매를 증류하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 이소프로필에스테르(163 g, 90%)를 얻었다. 진공증류를 실시하여 순수한 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 이소프로필에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ1.4(d, 6H, 2CH3), 2.6(m, 4H, 2CH2), 4.4(m, 1H, CH-OH), 5.1(m, 1H, CH-(CH3)2)
실시예 16 : (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 이소부틸에스테르의 제조방법
(R)-4-시아노-3-히드록시부티르산(1 mol)에 이소부탄올(500 ㎖)을 넣고 5시간동안 환류하였다. 환류반응 종결 후 반응액에 탄산나트륨을 넣어 반응액을 중화하였다. 생성된 염을 여과하고 반응용매를 증류하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 이소부틸에스테르(157 g, 92%)를 얻었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 순수한 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 이소부틸에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ0.8(d, 6H, 2CH3), 1.9(m, 1H, CH-(CH3)2), 2.6∼2.7(m, 4H, 2CH2), 3.9(d, 2H, O-CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
실시예 17 : (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 벤질에스테르의 제조방법
(R)-4-시아노-3-히드록시부티르산(1 mol)에 아세토니트릴(500 ㎖)에 녹인 후 벤질알콜(216 g, 2 당량)을 넣고 5시간동안 환류하였다. 환류반응 종결 후 반응액에 탄산나트륨을 넣어 반응액을 중화하였다. 생성된 염을 여과하고 반응용매를 증류하여 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 벤질에스테르(157 g, 92%)를 얻었다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 순수한 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 벤질에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.6∼2.7(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH), 5.2(s, 2H, CH2-Ph), 7.2∼7.3(m, 5H, Ph)
본 발명에 따른 제조방법은 (S)-3,4-에폭시부티르산염으로부터 시안화반응, 에스테르화반응에 의해 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르를 제조하는 것으로서 기존의 제조방법에 비해 부반응생성물이 적고, 짧은 반응 시간과 높은 수율로 얻을 수 있는 효과를 가진다. 또한 에스테르화반응을 반응과정의 마지막단계에서 실시함으로써 다양한 에스테르를 제조할 수 있는 장점이 있다.
Claims (5)
- (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법에 있어서, 다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-에폭시부티르산염을 시안화 반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 중간체를 제조하고,상기 화학식 3으로 표시되는 중간체를 에스테르화 반응하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 (R)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법.화학식 1상기 화학식에서 : M은 알칼리금속 원자, 알칼리토금속원자 또는 C1∼4의 암모늄이온을 나타내고; R은 C1∼4의 선형 또는 가지형 알킬기, 또는 벤질기를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 시안화 반응에 사용되는 시약으로는 시안화나트륨, 시안화칼륨 또는 C1∼44급알킬암모늄 시아나이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 시안화 반응에 사용되는 반응용매가 물 단독용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 물과의 혼합용매로 사용되는 유기용매가 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, C1∼4의 선형 또는 가지형 알콜, 테트라히드로퓨란, 벤젠 또는 톨루엔인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 시안화 반응은 0 ∼ 100℃ 온도범위내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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